CN100415756C - 草酸阿地福韦酯及其晶型和制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明是草酸阿地福韦酯及其晶型和制备方法及用途，它具有性质稳定，流动性好，易于纯化，操作方便的特点，式I所示的化合物，即草酸9-[2-[[双(新戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤及其晶型，用KBr压片测得的红外吸收图谱约在3090，2975，1754，1697，1597cm-1处有吸收峰；用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约3.9、15.6、19.6、23.6、27.5处有特征峰。本发明适于工业化生产，可广泛应用于制备治疗病毒性肝炎的药品中。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是式I表示的草酸9-[2-[[双(新戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(简称草酸阿地福韦酯)和其晶型以及它们的制备方法和用途。另外，本发明还涉及它们作为活性成分用于制备治疗病毒性肝炎药物中的用途以及含有它们的药用组合物。
背景技术：
阿地福韦酯具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒作用，并且还具有免疫调节作用。在阿地福韦酯的制备中，通常制备得到其油状物，不利于生产、贮存和作为药物的应用。
CN1251592A提供了阿地福韦酯的四种晶型形态，并且提供了部分的阿地福韦酯结晶盐包括如半硫酸、氢溴酸、盐酸等无机酸盐和甲磺酸、乙磺酸等有机酸盐。CN1374314A提供了阿地福韦酯无定形固化物及其制备方法，CN1396170A提供了阿地福韦酯的一种晶型及其制备方法。上述三篇专利均未涉及草酸阿地福韦酯。
发明内容：
本发明的目的是提供草酸阿地福韦酯及其草酸阿地福韦酯的晶型，同时提供草酸阿地福韦酯及其晶型的制备方法和其用途。
本发明的草酸阿地福韦酯晶型，用KBr压片测得的红外吸收图谱见附图1，其特征在3090、2975、1754、1697、1597cm-1处有吸收峰。
本发明的草酸阿地福韦酯晶型使用Cu-Ka辐射，其粉末X-射线衍射图谱见附图2，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在约3.9、15.6、19.6、23.6、27.5处有特征峰。
本发明优选的草酸阿地福韦酯晶型，其红外图谱与附图1基本一致。
本发明优选的草酸阿地福韦酯晶型，其X-射线粉末衍射图谱与附图2基本一致。
本发明还提供了草酸阿地福韦酯及其晶型的制备方法，包括将阿地福韦酯油状物加入有机溶剂中，搅拌，使之溶解。将适量的草酸溶解于有机溶剂中，滴加至阿地福韦酯溶液中，搅拌，析晶，制得草酸阿地福韦酯。
草酸的用量是阿地福韦酯的1～5倍摩尔当量，优选1～2倍摩尔当量。
优选的有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈。
反应可在少量水的存在下进行，但优选为无水条件下进行。
反应通常是0-60℃下进行，优选的反应温度为20～40℃。
根据本发明的草酸阿地福韦酯及其晶型可作为活性成分在制备治疗病毒性肝炎的药品中应用，本发明也提供含有草酸阿地福韦酯及其晶型的药用组合物，该组合物含有草酸阿地福韦酯作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种口服制剂，如片剂，胶囊剂，颗粒剂或混悬液。
本发明的药用组合物优选为5～250mg的草酸阿地福韦酯及其晶型的片剂和胶囊剂。
本发明的优点是：将阿地福韦酯油状物与草酸成盐，得到性质稳定，流动性好，易于纯化、过滤、干燥的草酸阿地福韦酯晶型，制备方法易于操作，更适合于工业化生产。可广泛应用于制备治疗病毒性肝炎的药品中。
附图说明：
图1草酸阿地福韦酯的红外吸收图谱
图2草酸阿地福韦酯的X-射线粉末衍射图谱
具体实施方式：
以下的实施例旨在阐述本发明而不是限制本发明。
实施例1草酸阿地福韦酯晶型的制备
将阿地福韦酯油状物10g加至50mL丙酮中，室温搅拌溶解，滴加草酸1.8g的20mL丙酮溶液，完毕，室温搅拌，慢慢析出白色晶型状固体，0～5℃放置过夜，抽滤，丙酮洗至中性，干燥，即得草酸阿地福韦酯10.6g，为类白色粉末，收率90％。
熔点：173～175℃
DSC：175℃
元素分析：
实测值C 44.73％，H 5.79％，N 11.64
理论值(C20H32N5O8P.C2O4H2)C 44.67％，H 5.75％，N11.84
草酸阿地福韦酯晶型的性质
(1)红外吸收图谱(附图1)
在3090，2975，1754，1697，1516，1480，1461，1414，1271，1228，1137，1056，1027，969，888，706cm-1
(2)X-射线粉末衍射图谱(XRPD)(附图2)
以度表示的2θ在3.9，11.7，14.9，15.6，16.4，18.4，19.6，23.6，24.3，25.8，27.5有吸收峰。
(3)溶解度研究：
根据中国药典2000年版二部凡例七(2)规定测定草酸阿地福韦酯在二甲基亚砜(DMSO)、水、甲醇、乙醇等不同溶剂中的溶解度，结果见下表。
草酸阿地福韦酯溶解度(温度25±2℃)
(4)稳定性研究：
草酸阿地福韦酯分别经光照(4500Lx)、高温(60℃)、高湿(92.5％)条件试验考察10天，试验结果表明含量无下降，有关物质、酸度、干燥失重、熔点均无明显变化，草酸阿地福韦酯在此条件下稳定。
实施例2草酸阿地福韦酯晶型的制备
以甲醇代替实施例1中的丙酮，其他与实施例1相同，得到草酸阿地福韦酯，收率80％。
实施例3草酸阿地福韦酯晶型的制备
以乙腈代替实验例1中的丙酮，其他与实施例1相同，得到草酸阿地福韦酯，收率85％。
实施例4草酸阿地福韦酯片剂的制备
草酸阿地福韦酯 11.8g
乳糖 70.0g
羧甲基淀粉钠 16.0g
硬脂酸镁 2.0g
10％PVP95％乙醇溶液 适量
共制1000片，每片重0.1g，含主药以阿地福韦酯计0.01g。
片剂制备工艺
将草酸阿地福韦酯、乳糖、羧甲基淀粉钠等分别干燥，粉碎，原料药过100目筛，辅料过80目筛备用；准确称取处方量的原料药、乳糖及处方量一半的羧甲基淀粉钠(内加)，混合均匀，加10％PVP的95％乙醇溶液制软材，过20目筛制成湿颗粒，60℃烘箱烘干，再将处方量的硬脂酸镁和剩余的羧甲基淀粉钠(外加)加入，混匀，过20目筛整粒，测定颗粒主药的含量，确定片重，压片机压片，质检，包装即得。
实施例5草酸阿地福韦酯胶囊的制备
草酸阿地福韦酯 11.8g
乳糖 80.0g
羧甲基淀粉钠 8.0g
10％PVP水溶液 适量
共制1000粒，每粒含主药以阿地福韦酯计0.01g。
胶囊制备工艺
将草酸阿地福韦酯、乳糖、羧甲基淀粉钠等分别干燥，粉碎，草酸阿地福韦酯过100目筛，辅料过80目筛备用；准确称取处方量的草酸阿地福韦酯、乳糖及羧甲基淀粉钠，混合均匀，加10％PVP的水溶液制软材，过20目筛制成湿颗粒，于60℃烘箱烘干，过20目筛整粒，测定颗粒草酸阿地福韦酯含量，确定装量，装胶囊即得。
Claims (7)
1. 草酸阿地福韦酯，其特征在于：式I所示的化合物，即草酸9-[2-[[双(新戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤；
用KBr压片测得的红外吸收图谱约在在3090，2975，1754，1697，1516，1480，1461，1414，1271，1228，1137，1056，1027，969，888，706cm-1处有吸收峰；用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在3.9，11.7，14.9，15.6，16.4，18.4，19.6，23.6，24.3，25.8，27.5处有特征峰。
2. 一种如权利要求1所述的草酸阿地福韦酯的制备方法，其特征在于：将阿地福韦酯油状物加入有机溶剂中，搅拌，使之溶解；将适量的草酸溶解于有机溶剂中，滴加至阿地福韦酯溶液中，搅拌，析晶，制得草酸阿地福韦酯。
3. 根据权利要求3所述的草酸阿地福韦酯的制备方法，其特征在于：草酸的用量是阿地福韦酯的1～5倍摩尔当量。
4. 根据权利要求3所述的草酸阿地福韦酯的制备方法，其特征在于：其中所述的有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈。
5. 一种如权利要求1所述的草酸阿地福韦酯的用途，其特征在于：作为活性成分用于制备治疗病毒性肝炎疾病的药物。
6. 根据权利要求5所述的草酸阿地福韦酯的用途，其特征在于：所述的药物为药用组合物，包含权利要求1中任何一项的草酸阿地福韦酯，以及药学上可接受的赋形剂。
7. 根据权利要求6所述的草酸阿地福韦酯的用途，其特征在于：所述的药用组合物为含5～250mg的草酸阿地福韦酯的片剂和胶囊剂。
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