CN1374314A - 阿德福韦酯无定形固化物及制备方法 - Google Patents

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张磊
李辉
夏文戟
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Abstract

本发明涉及阿德福韦酯无定形固化物及制备方法。本发明公开的阿德福韦酯无定形固化物是指将阿德福韦酯无定形油状物经过一定的方法使其固化,形成粉状固体,该固体经X－射线衍射检测至少80%是以无定形形式存在。本发明公开的阿德福韦无定形固化物容易过滤和干燥,具有良好的流动性能或堆积密度性能,使含阿德福韦酯药物的组合物的制造和配制变得更容易,适用于工业化生产。

Description

阿德福韦酯无定形固化物及制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿德福韦酯无定形固化物及制备方法。
背景技术
阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)其化学名为：9-[2-[双(特戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤。阿德福韦酯是一种新型的抗病毒药物，它可用于治疗人或动物反转录病毒感染(HIV、SIV、FIV)、乙型肝炎病毒或其他肝炎病毒、DNA病毒感染(人细胞巨化病毒或疱疹病毒，如HSV1或HSV2)等。欧洲专利EP481214；Starrett等，J.Med.Chem.，1994，37：1857-1864；Starrett等，Antiviral Res.，1992，19：267-273；Benzaria等，J.Med.Chem.，1996，39：4958-4965；张勇等，沈阳药科大学学报，2001，18(2)：95～97均有报道。通常阿德福韦酯均以油状物形式获得，给药物的制备造成一定困难，即使有关于结晶的报道也是操作繁琐、成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、易得的阿德福韦酯无定形固化物，使其具有良好的流动性及堆积密度性，以利于药物组合物的制造和配制。
本发明公开的阿德福韦酯无定形固化物是指将阿德福韦酯无定形油状物经过一定的方法使其固化，形成粉状固体，该固体经X-射线衍射检测至少80％是以无定形形式存在。该固体用Cu-Kα靶测定的X-射线衍射谱图上在2θ＝20°处有一较宽衍射峰(如图1所示)，为阿德福韦酯无定形固化物的特征衍射峰。
本发明上述的阿德福韦酯无定形固化物，经X-射线衍射检测至少90％是以无定形形式存在。
本发明所要解决的另一技术问题是公开上述阿德福韦酯无定形固化物的制备方法。
本发明公开的阿德福韦酯无定形固化物制备方法包括下列步骤：
在阿德福韦酯无定形油状物中加入1～3倍溶剂溶解，冷却至-120～-30℃固化，-120～0℃真空冷冻干燥24～48小时，然后升温至-10～10℃干燥，即得，经X-射线衍射检测至少80％是以无定形形式存在。
本发明所要解决的再-技术问题是公开阿德福韦酯在制备药物组合物中的应用。
本发明的阿德福韦酯无定形固化物可与药用赋形剂以一定比例配制成各种医学上可接受的口服制剂。本发明所述的药用赋形剂包括：稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂等，如：乳糖、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等。
本发明公开的阿德福韦无定形固化物容易过滤和干燥，具有良好的流动性能或堆积密度性能，使含阿德福韦酯药物的组合物的制造和配制变得更容易，且操作方便，成本低，适用于工业化生产。
附图说明
图1 X射线衍射谱图
具体实施方式
实施例1
阿德福韦酯油状物(5g)加入至冻干瓶中，加入乙醇(10ml)于15～20℃溶解，然后冷却至-75℃旋转固化。维持-60～-50℃真空冷冻干燥，最后阶段可升温至-10～0℃进行干燥。所得阿德福韦酯无定形固化物，其中约93％以无定形的形式存在。
实施例2
用三氯甲烷(5ml)代替乙醇(10ml)，其他与实施例1相同，得阿德福韦酯无定形固化物，其中约90％以无定形的形式存在。
实施例3
阿德福韦酯油状物(5g)加入至冻干瓶中，加入苯(10ml)于15～20℃溶解，然后冷却至-10℃旋转固化。维持-10～0℃真空冷冻干燥，最后阶段可升温至5～10℃进行干燥。所得阿德福韦酯无定形固化物，其中约95％以无定形的形式存在。实施例4
按下述方法用几种药用赋形剂将阿德福韦酯无定形固化物配制成每片含5mg阿德福韦酯的片剂。
  阿德福韦酯无定形固化物               5g
  乳    糖                             140g
  微晶纤维素                           40g
  交联羧甲基纤维素钠                   9g
  无水乙醇                             40ml
  微粉硅胶                             4g
  硬脂酸镁                             2g
  制    成                             1000片
含阿德福韦酯无定形固化物的片剂的制造方法是将阿德福韦酯无定形固化物、乳糖、微晶纤维素和交联纤维素钠在制粒机中混合均匀，然后加入无水乙醇制成软材，真空干燥后，过筛整粒，然后加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀压片。
实施例5
按下述方法用几种药用赋形剂将阿德福韦酯无定形固化物配制成每片含10mg阿德福韦酯的片剂。
   阿德福韦酯无定形固化物                 10g
   乳  糖                                 135g
   微晶纤维素                             40g
   交联羧甲基纤维素钠                     9g
   无水乙醇                               40ml
   微粉硅胶                               4g
   硬脂酸镁                               2g
   制    成                               1000片制造方法与实施例4相同。

Claims (4)

1、一种阿德福韦酯无定形固化物，其特征在于该固体经X-射线衍射检测至少80％是以无定形形式存在。
2、一种如权利要求1所述的阿德福韦酯无定形固化物，其特征在于该固体经X-射线衍射检测至少90％是以无定形形式存在。
3、一种如权利要求1或2所述的阿德福韦酯无定形固化物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
在阿德福韦酯无定形油状物中加入1～3倍溶剂溶解，冷却至-120～-30℃固化，-120～0℃真空冷冻干燥24～48小时，然后升温至-10～10℃干燥，即得。
4、一种如权利要求1或2所述的阿德福韦酯无定形固化物在制备药物组合物中的应用。
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