KR20100128322A - 고체 분산체와 그 의약 조성물, 그리고 그들의 제조 방법 - Google Patents

고체 분산체와 그 의약 조성물, 그리고 그들의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

초임계 유체로 처리하지 않고, 물에 대하여 난용성인 활성 성분의 유기 용매 용액을, 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열했을 때, 감량이 4 중량％ 이하인 다공질 규소계 담체 (구상 다공질 실리카 등의 구 형상 규소계 담체 등) 를 함유하는 분말 형상 다공질 담체에 함침시키고, 유기 용매를 제거하여, 상기 활성 성분이 상기 다공질 담체에 담지된 고체 분산체를 얻는다. 다공질 규소계 담체는, 평균 세공경 10 ∼ 40 ㎚, 흡유량 175 ∼ 500 ㎖/100 g 을 갖는 구 형상 실리카로 해도 된다. 고체 분산체와 약학적으로 허용 가능한 담체로 의약 조성물 (예를 들어, 정제, 과립제 또는 캡슐제) 을 조제할 수 있다. 본 발명은, 물에 대하여 난용성인 활성 성분 (피브레이트계 화합물 등) 의 용출성 및 생물학적 이용능을 개선할 수 있는 고체 분산체, 의약 조성물 (또는 의약 제제) 을 제공한다.

Description

고체 분산체와 그 의약 조성물, 그리고 그들의 제조 방법{SOLID DISPERSION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME, AND PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF BOTH}
본 발명은 분말 형상 다공질 담체를 사용한 고체 분산체에 있어서, 물에 대하여 난용성인 활성 성분 (피브레이트계 활성 성분 등) 의 용출성이 개선된 고체 분산체, 이 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물, 그리고 그들의 제조 방법에 관한 것이다.
물에 대하여 난용성인 활성 성분 (피브레이트계 활성 성분 등) 은 용출성 또는 분산성이 낮기 때문에, 생물학적 이용능 (생물학적 이용성 또는 바이오 어베일러빌리티) 이 현저하게 저하된다. 이와 같은 활성 성분의 용출성을 개선하기 위해서, 여러 제제 처방, 예를 들어 활성 성분의 미세화, 활성 성분을 가용화하는 담체 중에 활성 성분을 분산시킨 고체 분산체, 분말 형상 다공질 담체에 활성 성분을 함침 담지한 고체 분산체 등이 검토되어 있다.
예를 들어, 유럽 공개 EP330532호 (특허문헌 1) 에는, 계면 활성제 (특히, 라우릴황산나트륨) 와 페노피브레이트를 공미분쇄 (共微粉碎) 함으로써, 페노피브레이트의 생물학적 이용능을 향상시키는 것이 개시되어 있다. 국제 공개공보 제WO98/31361호 팜플렛 (특허문헌 2) 에는, 불활성 담체에, 미분화한 페노피브레이트 및 계면 활성제를 현탁시킨 친수성 폴리머를 부착시킴으로써, 페노피브레이트의 생물학적 이용능을 향상시키는 것이 개시되어 있다. 그러나, 이들 제제에서는, 여전히 약물의 용출성 또는 분산성이 충분하지 않고, 생물학적 이용능도 충분히 만족할 만한 것은 아니다. 또, 활성 성분의 입자경이 미세화됨에 따라 취급성이 저하된다.
일본 공표특허공보 2003-500439호 (특허문헌 3) 에는, 피브레이트 및 스타틴 등의 지질 조정제와 폴리에틸렌글리콜 등의 부형제가 공융 혼합물을 생성한 조성물이 개시되어 있다. 일본 공개특허공보 2007-161588호 (특허문헌 4) 에는, 페노피브레이트를 폴리에틸렌글리콜과 함께 융해 혼합한 후, 고화시킴으로써 조제한 고체 분산체로서, 고체 분산체에 대한 페노피브레이트의 비율이 50 질량％ 이상인 고체 분산체가 개시되어 있다. 그러나, 이들 고체 분산체에서는, 약리 활성 성분의 종류에 따라 사용 가능하고 용융 가능한 담체 성분이 크게 제약된다. 또, 약리 활성 성분과 담체 성분을 용융 혼합하기 때문에, 열적으로 안정된 성분에만 적용할 수 있다.
다공성 담체를 이용한 고체 분산체에 대하여, 예를 들어 「케미칼 앤드 파마슈티칼 불러틴 (Chemical & Pharmaceutical Bulletin)」(일본), 35(9), 1987년, p3800-3806 (비특허문헌 1) 에서는, 담체로서 다공성 분체의 하나인 콜로이달 실리카를 사용하고, 수계로부터의 분무 건조에 의해 난용성 약물의 용해성을 개선시키고 있다. 일본 약학회 연회 강연 요지집, 121, 1999년, p103 (비특허문헌 2) 에서는, 인도메타신 또는 톨부타미드에 담체 콜로이달 실리카를 첨가하여 주약의 결정성을 변화시키고, 용출성을 개선시키고 있다. 일본 공개특허공보 2004-10575호 (특허문헌 5) 에서는, 이트라코나졸에 무기 다공성 물질 (규산칼슘, 경질 무수규산 등) 을 배합하여 이트라코나졸의 용출성을 개선시키고 있다. 일본 공개특허공보 2004-238348호 (특허문헌 6) 에서는, 규산 또는 그 염으로 이루어지는 심 (芯) 물질에 이트라코나졸 용액을 흡착 및/또는 피복하여 이트라코나졸의 생물학적 이용능을 개선시키고 있다. 일본 공개특허공보 2006-506388호 (특허문헌 7) 에는, 소수성이며 고도로 분산성인 이산화규소를 함유하는 의약 조성물 및 화장품 조성물에 있어서, 이산화규소가 70 ∼ 400 g/ℓ 의 다짐 밀도를 갖는 의약 조성물 및 화장품 조성물이 개시되고, 이산화규소의 BET 비표면적이 50 ∼ 400 ㎡/g 인 것도 기재되어 있다. 일본 공개특허공보 2006-248922호 (특허문헌 8) 에는, 인도메타신, 아세트아미노펜 등의 약물과 실리카를 분무 건조한 복합 입자와, 다른 성분의 혼합물을 타정한 정제가 개시되어 있다.
그러나, 무수규산 등의 다공질 담체가 부피가 크기 때문에, 고체 분산체를 압축 성형해도 고형 제제가 대형화된다. 특히 압축 성형하면, 무수규산 등의 다공질 담체가 강하게 결합하기 때문에, 고형 제제의 분산성 또는 붕괴성이 저하되고, 오히려 활성 성분의 용출성이 저하된다.
국제 공개공보 제WO 2004/096280호 팜플렛 (특허문헌 9) 에는, 초난 (超難) 수용성 약물과 다공체를 함유하는 조성물을, 이산화탄소의 초임계 액체 또는 아임계 액체로 처리하여 얻어지는 약물 함유 조성물이 개시되어 있다. 이 문헌에는, 규산 또는 그 염으로서 「사이리시아」(후지 사이리시아 (주) 제조) 와 함께 진구 형상 다공성 실리카 「산스페아 H-51」(아사히 유리 (주) 제조) 을 사용한 예도 기재되고, 조성물로부터의 약물의 용출성이 향상되는 것이 기재되어 있다. 그러나, 약물의 용출성을 향상시키기 위해서는, 내압성 용기에 약물과 다공체를 넣어 이산화탄소를 충진하고, 가열 가압하여 이산화탄소의 초임계 액체 또는 아임계 액체로 처리할 필요가 있다. 그 때문에, 제조 공정이 복잡화되어 공업적으로 불리하다. 게다가, 상기 조성물을 압축 성형하면, 제제의 분산성 또는 붕괴성이 저하되어, 약물의 용출성이 저하되는 경우가 있다.
국제 공개공보 제WO 2005/034920호 팜플렛 (특허문헌 10) 에는, 소수성, 친수성 또는 수혼화성인 비히클 (폴리에틸렌글리콜 등의 비히클) 중에 용해시킨 피브레이트를 함유하는 고체 경구 투여 형태, 또한 부형제를 함유하는 고체 투여 형태가 개시되고, 담체 또는 부형제 (흡유 재료) 로서 Aeroperl (상표) 300 (Degussa 사) 도 기재되어 있다. 이 문헌에는, 비히클을 액체 형태로 하고, 피브레이트의 융점 미만의 온도에서 액체 비히클을 유지하고, 비히클 중에 원하는 양의 피브레이트를 용해시켜, 얻어진 용액을 비히클의 융점 미만의 온도를 갖는 고체 담체 상에 스프레이하고, 얻어진 조성물을 기계적으로 처리하여 입자를 얻은 후, 상기 미립자 재료를 관용 방법에 제공하여 고체 경구 투여 형태를 제조하는 방법도 기재되어 있다. 그러나, 이 방법에서는, 피브레이트를 비히클에 가열하여 용해시킴으로써 고체 분산체를 조제하고, 이 용융 상태의 고체 분산체를 담체에 스프레이할 필요가 있어, 특수한 스프레이 장치를 필요로 함과 함께, 조작이 번잡하다. 또, 고체 분산체를 조제하기 위해서는, 피브레이트에 대하여 비교적 많은 비히클을 필요로 한다. 또한, 비히클의 융점 미만의 온도를 갖는 고체 담체 상에 용융된 고체 분산체를 스프레이하여 침착시키기 때문에, 담체의 표면에 활성 성분이 편재됨과 함께, 고체 투여 형태로부터의 피브레이트의 용출성은 피브레이트와 비히클의 용융 고체 분산체에 의해 지배되어, 피브레이트의 용출성을 크게 향상시킬 수 없다. 그 때문에, 제제를 소형화하면서, 적은 함량으로 피브레이트의 생물학적 이용능을 크게 개선시키는 것이 곤란하다.
유럽 공개 EP330532호 (특허청구범위) 국제 공개공보 제WO98/31361호 팜플렛 (특허청구범위) 일본 공표특허공보 2003-500439호 (특허청구범위) 일본 공개특허공보 2007-161588호 (특허청구범위) 일본 공개특허공보 2004-10575호 (특허청구범위) 일본 공개특허공보 2004-238348호 (특허청구범위) 일본 공개특허공보 2006-506388호 (특허청구범위) 일본 공개특허공보 2006-248922호 (특허청구범위) 국제 공개공보 제WO 2004/096280호 팜플렛 (특허청구범위) 국제 공개공보 제WO 2005/034920호 팜플렛 (특허청구범위)
「케미칼 앤드 파마슈티칼 불러틴 (Chemical & Pharmaceutical Bulletin)」(일본), 35(9), 1987년, p3800-3806 「일본 약학회 연회 강연 요지집」, 121, 1999년, p103
따라서, 본 발명의 목적은 물에 대하여 난용성인 활성 성분 (피브레이트계 화합물 등) 의 용출성 또는 분산성, 그리고 생물학적 이용능을 종래 제제와 비교하여 함유량이 적은 활성 성분에도 불구하고 현저하게 개선할 수 있는 고체 분산체 및 그 제조 방법, 그리고 상기 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물 (또는 의약 제제) 을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 제제를 소형화할 수 있는 고체 분산체 및 그 제조 방법, 그리고 상기 고체 분산체를 함유한 의약 조성물 (또는 의약 제제) 을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 압축 성형해도 활성 성분의 용출성을 향상시킬 수 있는 고체 분산체 및 그 제조 방법, 그리고 상기 고체 분산체를 함유한 의약 조성물 (또는 의약 제제) 을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 고체 분산체 그리고 상기 고체 분산체를 함유한 의약 조성물을 간편하고 또한 용이하게 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 검토한 결과, 물에 대하여 난용성인 활성 성분 (피브레이트계 화합물 등) 을 함유하는 고체 분산체에 있어서, 다공질 담체로서 특정한 다공질 규소계 담체를 사용하면, 초임계 유체 등으로 처리하지 않고, 압축 성형해도 상기 활성 성분의 용출성 및 생물학적 이용능을 크게 개선할 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 고체 분산체는, 물에 대하여 난용성인 활성 성분과, 이 활성 성분을 함침하여 담지하는 분말 형상 다공질 담체를 함유한 고체 분산체로서, 상기 다공질 담체가, 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열하였을 때, 감량이 작은 다공질 규소계 담체를 함유한다. 즉, 상기 다공질 규소계 담체는, 유기 또는 무기질 커플링제 등에 의한 표면 처리, 소성 등의 열 처리에 의해 실란올기의 농도가 저감되어 있다. 예를 들어, 건조시켜 수분을 제거한 후, 일본 약국방 2.43 「강열 감량 시험법」등의 시험법에 따라 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열하였을 때, 다공질 규소계 담체의 감량 (작열 (灼熱) 감량) 은, 4 중량％ 이하 (예를 들어, 3.5 중량％ 이하, 특히 3.0 중량％ 이하) 이다. 분말 형상 다공질 담체는 적어도 상기 특성의 다공질 규소계 담체를 함유하면 된다. 또, 이 고체 분산체는, 초임계 유체 또는 아임계 유체로 처리하지 않고 조제되어 있다. 또, 매트릭스 성분 중에 활성 성분이 분자상 또는 미립자상의 형태로 용해 또는 분산된 고체 분산체의 용융물을 다공질 담체에 분무하지 않고, 본 발명의 고체 분산체를 얻을 수 있다. 활성 성분은 다공질 담체에 함침하여 담지되어 있어도 되고, 통상, 균일하게 담지되어 있다. 상기 가열 감량 특성을 갖는 다공질 규소계 담체는 구 형상 다공질 규소계 담체를 함유하여도 되고, 상기 다공질 규소계 담체는 소성 실리카 (퓸드·실리카) 등이어도 된다. 상기 가열 감량 특성을 갖는 다공질 규소계 담체의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 3800 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I0, 파수 3650 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I1, 파수 3600 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I2, 파수 3550 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I3, 파수 3500 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I4, 파수 3450 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I5, 파수 3400 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I6, 파수 3350 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I7, 파수 3300 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I8, 파수 3200 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I9, 파수 3100 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I10 으로 하였을 때, 다공질 규소계 담체가 이하의 적어도 1 개의 강도비를 나타낸다.
(1-2) 강도비 (I2/I0) : 8 ∼ 18
(1-3) 강도비 (I3/I0) : 10 ∼ 40
(1-4) 강도비 (I4/I0) : 15 ∼ 70
(1-5) 강도비 (I5/I0) : 20 ∼ 95
(1-6) 강도비 (I6/I0) : 15 ∼ 75
(1-7) 강도비 (I7/I0) : 10 ∼ 45
(1-8) 강도비 (I8/I0) : 8 ∼ 25
(2-2) 강도비 (I4/I1) : 6 ∼ 10.5
(2-3) 강도비 (I5/I1) : 7 ∼ 15
(2-4) 강도비 (I6/I1) : 6.5 ∼ 12
(2-5) 강도비 (I7/I1) : 3.5 ∼ 6.7
(3-1) 강도비 (I4/I2) : 3 ∼ 3.9
(3-2) 강도비 (I5/I2) : 3.5 ∼ 5.6
(3-3) 강도비 (I6/I2) : 3 ∼ 4.5
다공질 규소계 담체는, 평균 세공경 5 ∼ 40 ㎚ (예를 들어 10 ∼ 40 ㎚), JIS K 5101 에 준한 흡유량 75 ∼ 500 ㎖/100 g (예를 들어 175 ∼ 500 ㎖/100 g) 을 갖고 있어도 된다. 또한, 다공질 규소계 담체는, 레이저 회절법에 의한 평균 입경 1 ∼ 50 ㎛, BET 법에 의한 비표면적 250 ∼ 1200 ㎡/g, 세공 용적 0.5 ∼ 5 ㎖/g 을 갖고 있어도 된다. 다공질 규소계 담체는, 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열 후의 감량 3.0 중량％ 이하, 흡유량 200 ∼ 400 ㎖/100 g, 비표면적 300 ∼ 1000 ㎡/g 을 갖는 구 형상 실리카이어도 된다. 다공질 규소계 담체는, 내부에 나노미터 단위의 미세공을 무수히 갖고, 입자 체적의 50 ∼ 85 ％ 를 공간이 차지하는 단분산 입자이어도 된다. 다공질 규소계 담체는, 정치법에 의한 침강 용적 (외관 비중) 10 ∼ 50 ㎖/5 g 을 갖고 있어도 된다. 다공질 규소계 담체는 구 형상 실리카 (구 형상 이산화규소 등) 이어도 된다. 또한, 다공질 담체는 상기 가열 감량 특성을 갖는 다공질 규소계 담체 단독으로 함유하여도 되고, 상기 가열 감량 특성을 갖는 다공질 규소계 담체와, 다른 다공질 담체를 함유하여도 된다. 다공질 규소계 담체와 다른 다공질 담체의 비율은, 예를 들어 전자/후자 = 50/50 ∼ 100/0 (중량비) 정도이어도 된다.
상기 활성 성분은, 생리 활성 성분이어도 되고, 약리 활성 성분이어도 된다. 약리 활성 성분으로는, 고지혈증 치료약, 고혈압 치료약, 항비만약, 이뇨약, 항혈전약, 당뇨병 치료약, 당뇨병성 합병증 치료약 등을 예시할 수 있다. 상기 약리 활성 성분은, 피브레이트계 화합물, 예를 들어 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 에토피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 시무피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트 또는 이들의 유리산, 혹은 활성 대사물 혹은 그들의 염에서 선택된 적어도 1 종이어도 된다. 상기 활성 성분의 담지량은, 분말 형상 다공질 담체 1 중량부에 대하여 0.01 ∼ 5 중량부 정도이어도 된다.
본 발명의 고체 분산체에 있어서, 결정성 활성 성분은, 결정, 반결정 또는 비정질의 형태로 다공질 담체에 담지되어 있어도 된다. 결정성 활성 성분은, 비정질의 형태로 담지되어 있는 경우가 많다.
또한, 다공질 담체에는 상기 활성 성분에 추가하여 수용성 첨가제 성분이 추가로 담지되어 있어도 된다. 다공질 담체에는, 상기 활성 성분에 추가하여, 수용성 고분자, 당류, 계면 활성제 및 지질 중 적어도 1 종의 첨가제 성분이 추가로 담지되어 있어도 된다. 첨가제 성분은, 비닐피롤리돈의 단독 또는 공중합체, 폴리비닐알코올, 아크릴산의 단독 또는 공중합체, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스에테르류, 당류, 당알코올류, 아니온성 계면 활성제 및 비이온성 계면 활성제에서 선택된 적어도 1 종이어도 된다. 또한, 각 첨가제 성분의 비율은, 물에 대하여 난용성인 활성 성분 100 중량부에 대하여 1 ∼ 30 중량부이어도 되고, 첨가제 성분의 총량은, 물에 대하여 난용성인 활성 성분 100 중량부에 대하여 1 ∼ 50 중량부 (예를 들어 3 ∼ 50 중량부, 특히 5 ∼ 30 중량부) 이어도 된다. 물에 대하여 난용성인 활성 성분 및 첨가제 성분 (수용성 첨가제 성분) 은, 통상, 다공질 담체의 전체에 걸쳐 균일하게 함침되어 담지되어 있다.
본 발명의 방법에서는, 초임계 유체 (초임계 이산화탄소 유체 등) 또는 아임계 유체 (아임계 이산화탄소 유체 등) 로 처리하지 않고, 물에 대하여 난용성인 활성 성분이 분말 형상 다공질 담체에 담지된 고체 분산체를 제조한다. 이 방법에 있어서, 상기 난용성인 활성 성분의 유기 용매 용액 (실온, 특히 온도 10 ℃ 에서 액체 용액) 을, 상기 가열 감량 특성을 갖는 다공질 규소계 담체를 함유하는 분말 형상 다공질 담체에 함침시키고, 유기 용매를 제거함으로써, 상기 활성 성분이 상기 다공질 담체에 담지된 고체 분산체를 제조할 수 있다. 유기 용매 용액은, 수용성 고분자, 당류 및 계면 활성제에서 선택된 적어도 1 종의 성분을 함유하고 있어도 된다. 유기 용매 용액은, 통상, 온도 10 ℃ 에서 액체이며, 실온에서 유기 용매 용액에 분말 형상 다공질 담체를 침지하고, 분말 형상 다공질 담체에 유기 용매 용액을 함침시키고, 혼합물을 건조시켜 유기 용매를 제거해도 된다. 보다 구체적으로는, 활성 성분의 유기 용매 용액과 분말 형상 다공질 담체의 혼합액을 분무 건조시킴으로써 고체 분산체를 제조할 수 있다.
본 발명은, 상기 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물도 포함한다. 이 의약 조성물은, 복수의 활성 성분을 함유하고, 적어도 1 개의 활성 성분이 물에 대하여 난용성의 활성 성분인 의약 조성물이어도 된다. 이와 같은 의약 조성물에 있어서, 적어도 물에 대하여 난용성인 활성 성분이 상기 가열 감량 특성을 갖는 다공질 규소계 담체를 함유하는 분말 형상 다공질 담체에 담지되어 있어도 된다. 또, 투여량이 많은 활성 성분과 투여량이 적은 활성 성분을 함유하고, 적어도 투여량이 많은 활성 성분이 물에 대하여 난용성의 활성 성분인 의약 조성물이어도 된다. 이와 같은 의약 조성물에 있어서, 적어도 물에 대하여 난용성인 활성 성분이 상기 분말 형상 다공질 담체에 담지되어 있어도 된다. 예를 들어, 피브레이트계 화합물과 스타틴계 화합물을 함유하고, 적어도 피브레이트계 화합물이 상기 가열 감량 특성을 갖는 다공질 규소계 담체를 함유하는 분말 형상 다공질 담체에 담지된 의약 조성물이어도 된다. 의약 조성물은, 추가로 부형제, 결합제, 붕괴제 및 활택제에서 선택된 적어도 1 종의 담체 성분을 함유하고 있어도 된다. 본 발명에서는, 상기 고체 분산체를 사용하기 때문에, 압축 성형해도 활성 성분의 용출성이 저하되는 경우가 없다. 그 때문에, 의약 조성물은 고체 분산체가 압축 성형된 제제 (고형 제제) 인 것이 바람직하다. 본 발명의 방법에서는, 상기 고체 분산체를 적어도 압축하는 공정을 거쳐 의약 조성물을 제조한다.
한편, 본 명세서에 있어서 「고체 분산체」란, 다공질 매트릭스로서의 고체 다공질 담체에, 활성 성분이 미립자 또는 분자 상태로 분산되어 담지된 분산체를 의미하며, 용융 가능한 유기 고체 매트릭스 (비다공질 매트릭스) 중에 활성 성분이 미립자 또는 분자 상태로 용해 또는 분산된 용융 가능한 분산체 (고체 분산체) 가, 고체 다공질 담체에 담지된 형태를 포함하지 않는다. 본 명세서에서는, 상기 가열 감량 특성을 갖는 다공질 규소계 담체를 간단히 「제 1 다공질 담체」라고 하며, 다른 다공질 담체를 간단히 「제 2 다공질 담체」라고 하는 경우가 있다.
본 발명에서는, 고체 분산체의 다공질 담체로서 제 1 다공질 담체 (특정한 다공질 규소계 담체) 를 사용하기 때문에, 물에 대하여 난용성인 활성 성분의 용출성 또는 분산성을 크게 개선할 수 있고, 종래 제제와 비교하여 적은 활성 성분의 함량에도 불구하고 생물학적 이용능을 대폭 향상시킬 수 있다. 또, 제 1 다공질 담체를 사용하기 때문에, 제제 (의약 조성물 또는 의약 제제) 를 소형화할 수 있어, 환자의 컴플라이언스를 개선할 수 있다. 또한, 압축 성형해도 활성 성분의 용출성을 크게 향상시킬 수 있다. 또, 초임계 유체 (초임계 이산화탄소 유체 등) 또는 아임계 유체 (아임계 이산화탄소 유체 등) 로 처리하지 않고, 함침, 건조라는 간단한 조작으로 고체 분산체 그리고 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물을 용이하게 제조할 수 있다.
도 1 은 실시예 1 ∼ 7 에서 사용한 제 1 다공질 담체의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 2 는, 실시예 4 ∼ 7 에서 사용한 제 2 다공질 담체의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 3 은 실시예 1 ∼ 7 의 정제 및 대조 제제의 용출 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 실시예 3 의 정제와 대조 제제의 흡수성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 실시예 8 에서 사용한 제 1 다공질 담체의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 6 은 실시예 8 의 정제 및 대조 제제의 용출 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7 은 실시예 11 및 비교예 1 의 정제의 용출 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8 은 실시예 25 에서 사용한 제 1 다공질 담체의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 9 는 실시예 25 의 정제 및 대조 제제의 용출 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
[고체 분산체]
본 발명의 고체 분산체는, 물에 대하여 난용성인 활성 성분과, 이 활성 성분을 함침하여 담지하는 분말 형상 다공질 담체를 함유한다. 활성 성분은, 통상, 다공질 매트릭스로서의 분말 형상 다공질 담체에 함침 또는 침투하여 담지되어 있고, 분말 형상 다공질 담체의 전체에 걸쳐 균일하게 담지되어 있다. 또, 본 발명의 고체 분산체는, 물에 대하여 난용성인 활성 성분과 분말 형상 다공질 담체를 함유하는 조성물을 초임계 유체 (초임계 이산화탄소 유체 등) 또는 아임계 유체 (아임계 이산화탄소 유체 등) 로 처리하지 않고 조제되어 있으며, 또한 용융 가능한 유기 고체 매트릭스 중에 활성 성분이 미립자 또는 분자 상태로 용해 또는 분산된 용융 가능한 분산체 (고체 분산체) 를 가열하여 용융시키고, 용융시킨 고체 분산체를 고체 다공질 담체에 분무하여 담지시키지 않고 조제되어 있다. 또한, 물에 대한 난용성의 활성 성분의 용해도는, 온도 25 ℃ 에 있어서, 1 ㎎/㎖ 이하, 바람직하게는 0.1 ㎎/㎖ 이하, 더욱 바람직하게는 0.01 ㎎/㎖ 이하이다.
난용성의 활성 성분은, 생리 활성을 갖고 있어도 되고, 약리 활성을 갖고 있어도 된다. 난용성의 활성 성분의 종류는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 고지혈증 치료약, 협심증 치료약, 고혈압 치료약, 저혈압 치료약, 항비만약, 심부전 치료약, 심근경색 치료약, 항부정맥약, 당뇨병 치료약, 당뇨병성 합병증 치료약, 소화성 궤양 치료약, 해열제, 진통제, 항염증약, 건위 (健胃)·소화·제산·제토약, 진해 거담약, 기관지 천식 치료약, 변비 치료약, 설사 치료약, 간 질환 치료약, 담도·비장계 치료약, 치질 치료약, 갑상선 질환 치료약, 고요산혈증 치료약, 류머티즘 치료약, 항생 물질, 항우울약, 항알레르기약, 항결핵약, 전립선 비대증 치료약, 골다공증 치료약, 알츠하이머병 치료약 등을 들 수 있다.
고지혈증 치료약으로는, HMG-CoA 환원 효소 저해제, 예를 들어 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로스바스타틴, 세리바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 또는 그들의 염 (예, 나트륨염, 칼슘염 등) 등의 스타틴계 화합물, 피브레이트계 화합물, 프로부콜, 니코틴산계 약제 (예를 들어 니코몰, 니세리트롤 등), 이코사펜트산에틸, 식물 스테롤 (예를 들어 소이스테롤 등), 소장 콜레스테롤 트랜스포터 저해제 (예를 들어 에제티미브), 음이온 교환 수지 (콜레스티미드, 콜레스티라민) 등을 예시할 수 있다.
고혈압 치료약으로는, 예를 들어 안지오텐신 변환 효소 저해제 (예를 들어 테모카프릴, 시라자프릴, 트란드프릴 또는 그들의 염 등), 안지오텐신 Ⅱ 길항제 (예를 들어 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 바르산탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄메독소밀, 타소사르탄 또는 그들의 염 등), 칼슘 길항제 (예를 들어 마니디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 에포니디핀 또는 그들의 염 등), 칼륨 채널 개구약 (예를 들어 레브크로마칼림 등), 염산클로니딘, 염산브나조신 등을 들 수 있다.
항비만약으로는, 예를 들어 중추성 항비만약 (예를 들어 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 등), 췌리파아제 저해약 (예를 들어 오르리스타트 등), β3 아고니스트, 펩티드성 식욕 억제약 (예를 들어 렙틴, CNTF (모양체 신경 영양 인자) 등), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예를 들어 린티트립트 등) 등을 들 수 있다.
심부전 치료약으로는, 예를 들어 크산틴 유도체 (예를 들어 살리실산나트륨테오브로민, 살리실산칼슘테오브로민 등), 티아지드계 화합물 (예를 들어 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤질하이드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 비 (非) 티아지드계 화합물 (메티크란, 트리파미드 등), 항알도스테론계 화합물 (예를 들어 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수소 효소 저해제 (예를 들어 아세타졸라미드 등), 클로르벤젠술폰아미드계 화합물 (예를 들어 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 들 수 있다.
심근경색 치료약으로는, 예를 들어 헤파린 (예를 들어 헤파린나트륨, 헤파린칼슘, 달테파린나트륨 (dalteparin sodium) 등), 와파린, 항트론빈약 (예를 들어 아르가트로반 (argatroban) 등), 혈전 용해약 (예를 들어 우로키나아제 (urokinase), 티소키나아제 (tisokinase), 알테플라제 (alteplase), 나테플라제 (nateplase), 몬테플라제 (monteplase), 파미테플라제 (pamiteplase) 등), 혈소판 응집 억제약 (예를 들어 디피리다몰, 실로스타졸 (cilostazol), 에이코사펜트산에틸 등), 아스피린 등을 들 수 있다.
당뇨병 치료약으로는, 예를 들어 인슐린 제제, α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어 보글리보오스, 아카르보오스 등), 비구아나이드제 (예를 들어 펜포르민 또는 그들의 염 등), 인슐린 분비 촉진제 [술포닐우레아제 (예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세트헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피자이드, 글리부졸 등), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 그 칼슘염 수화물 등], 디펩티딜펩티다아제 Ⅳ 저해제, β3 아고니스트, 아미린아고니스트 (예를 들어 프람린티드 등), 포스포티로신포스파타아제 저해제 (예를 들어 바나딘산 등), 당 신생 저해제 (예를 들어 글리코겐포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제 등), SGLUT (sodium-glucose cotransporter) 저해제 (예를 들어 T-1095 등), 인슐린 저항성 개선제 (염산피오글리타존 등) 등을 들 수 있다.
당뇨병성 합병증 치료약으로는, 예를 들어 알도오스 환원 효소 저해제 (예를 들어 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트 등), 신경 영양 인자 (예를 들어 NGF, NT-3 등), 신경 영양 인자 산생·분비 촉진제, PKC 저해제, AGE 저해제, 활성 산소 소거약 (예를 들어 티옥트산 등), 뇌혈관 확장제를 들 수 있다.
소화성 궤양 치료약으로는, 예를 들어 프로톤 펌프 저해제 (예를 들어 오메프라졸, 란소프라졸 등), 방어 인자 증강제 (예를 들어 테프레논, 메토클로프라미드, 소팔콘 등) 등을 들 수 있다.
류머티즘 치료약으로는, 예를 들어 면역 억제제 (예를 들어 레플루노미드, 메토트렉사트 등), 살라조술파피리딘, 오라노핀 등을 들 수 있다.
항알레르기약으로는, 예를 들어 항히스타민제 (예를 들어 푸마르산클레마스틴, 로라타딘, 메퀴타진, 에바스틴, 옥사토미드, 프란루카스트 수화물, 베실산베포타스틴 등) 등을 들 수 있다.
또한 필요에 의해, 생약, 비타민류 (비타민 A, 비타민 B, 비타민 B12 (메코발라민), 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E 등), 미네랄류, 아미노산류 등을 사용해도 된다.
이들 활성 성분은, 광학 활성체이어도 되고 라세미체이어도 된다. 이들 활성 성분은 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
약리 활성 성분 중 상기 피브레이트계 화합물로는, 예를 들어 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 에토피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 시무피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트 또는 이들의 염 (예를 들어 클로피브레이트알루미늄 등) 등을 예시할 수 있다. 피브레이트계 화합물에는, 활성 화합물의 유도체 (에스테르, 함수염, 수화물 등) 나 프로드러그, 유리산 또는 활성 대사물 (피브린산, 클로피브린산, 페노피브린산 등) 혹은 그들의 염도 포함된다. 예를 들어, 피브레이트계 화합물은, 페노피브레이트 및 페노피브레이트에 대응하는 유리산 또는 활성 대사물 (페노피브린산) 이어도 된다.
상기 피브레이트계 화합물은, 광학 활성체이어도 되고 라세미체이어도 된다. 피브레이트계 화합물은, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 또, 피브레이트계 화합물은, 다른 활성 성분 (예를 들어, 피브레이트계 화합물을 제외한 다른 고지혈증 치료약 (HMG-CoA 환원 효소 저해제 (스타틴계 화합물) 등), 고혈압 치료약, 항비만약, 이뇨약, 항혈전약, 당뇨병 치료약, 당뇨병성 합병증 치료약 등에서 선택된 적어도 1 종) 과 조합하여 사용해도 된다.
피브레이트계 화합물은, 간장에서의 트리글리세리드 합성 또는 분비를 억제함으로써, 저밀도 리포 단백 결합성 (LDL) 콜레스테롤 및 트리글리세리드 (TG) 를 저하시킴과 함께 고밀도 리포 단백 결합성 (HDL) 콜레스테롤을 상승시켜, 고지혈증의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 피브레이트계 화합물 중, 지질 개선 작용, 특히 LDL 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 저하 작용이 큰 페노피브레이트가 바람직하다.
또한, 상기 활성 성분은 비정질이어도 되고 결정성이어도 된다. 결정성 활성 성분이어도, 본 발명의 고체 분산체에서는 용출성을 크게 개선할 수 있다. 그 때문에, 활성 성분의 사용량이 적어도, 생물학적 이용능을 크게 향상시킬 수 있다.
본 발명에서는, 용출성 및 생물학적 이용능이 낮고, 투여량이 많은 활성 성분이어도, 제형을 소형화할 수 있음과 함께, 투여량을 저감시켜도 생물학적 이용능을 높일 수 있다. 그 때문에, 본 발명은 물에 대하여 난용성이고 생물학적 이용능이 낮은 활성 성분에 적용하는 것이 바람직하며, 투여량이 적은 활성 성분 (예를 들어, 1 회의 투여량이 0.1 ∼ 15 ㎎, 바람직하게는 0.5 ∼ 10 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 5 ㎎ 정도) 에 적용해도 된다. 특히 물에 대하여 난용성이고 생물학적 이용능이 낮으며, 게다가 투여량이 많은 활성 성분 (예를 들어, 1 회의 투여량이 25 ∼ 1000 ㎎, 바람직하게는 30 ∼ 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 50 ∼ 300 ㎎ 정도) 에 적용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 투여량이 많은 활성 성분으로는, 고지혈증 치료약 (예를 들어 피브레이트계 화합물 (예를 들어 페노피브레이트 등), 프로부콜, 니코틴산계 약제 등), 항비만약, 심부전 치료약, 심근경색 치료약, 당뇨병 치료약, 당뇨병성 합병증 치료약 등을 예시할 수 있다. 투여량이 많은 활성 성분과 투여량이 적은 활성 성분의 중량 비율은, 예를 들어 전자/후자 = 1000/1 ∼ 5/1, 바람직하게는 500/1 ∼ 10/1, 더욱 바람직하게는 300/1 ∼ 20/1 (예를 들어 100/1 ∼ 25/1) 정도이어도 되고, 20/1 ∼ 5/1 정도이어도 된다.
또한, 본 발명에서는 복수의 활성 성분을 다공질 담체에 담지시켜도 되고, 예를 들어, 투여량이 많은 활성 성분 (예를 들어 페노피브레이트 등의 피브레이트계 화합물) 과 투여량이 적은 활성 성분 (예를 들어 피타바스타틴 (또는 피타바스타틴칼슘) 등의 스타틴계 화합물 등) 의 쌍방이 다공질 담체에 담지되어 있어도 된다.
또한 고체 분산체에 있어서, 상기 난용성 활성 성분이 상기 다공질 담체에 담지되어 있으면 되고, 상기 난용성 활성 성분 및 수용성 활성 성분이 상기 다공질 담체에 담지되어 있어도 된다.
본 발명에서는, 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열하였을 때, 감량이 4 중량％ 이하인 다공질 규소계 담체 (제 1 다공질 담체) 를 함유하는 분말 형상 다공질 담체를 사용한다. 즉, 분말 형상 다공질 담체는, 적어도 상기 가열 감량 특성을 갖는 제 1 다공질 담체 (다공질 규소계 담체) 를 함유한다. 제 1 다공질 담체는, 무기 규소 화합물, 예를 들어 산화규소 (이산화규소, 함수 이산화규소, 실리카 등), 규산 화합물 [예를 들어 규산 (예를 들어 경질 무수규산 등), 규산염 (예를 들어 규산칼슘, 규산마그네슘, 규산알루미늄, 규산마그네슘알루미늄, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 등)] 등을 함유할 수 있다. 제 1 다공질 담체는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 이들 제 1 다공질 담체는, 이산화규소 (함수 이산화규소를 포함한다) 또는 실리카를 함유하는 경우가 많다.
규소계 담체는, 미처리이어도 되고, 실란올기 (예를 들어, 전체에 대하여 2 ∼ 5.5 중량％, 바람직하게는 2.5 ∼ 5 중량％ 정도의 실란올기) 를 갖고 있어도 된다. 또한, 많은 실란올기를 갖는 담체를 압축 성형하면, 담체의 결합능 (부형능) 이 높아져, 부형제로서 사용하기에 적합하다. 그러나, 결합능이 높은 담체를 사용하여 압축 성형하면, 활성 성분의 용출성을 크게 저감시킨다. 그 때문에, 규소계 담체는, 예를 들어 실란올기의 농도가 전체에 대하여 0.5 ∼ 4 중량％, 바람직하게는 1 ∼ 3.5 중량％, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 3 중량％ (예를 들어 1.5 ∼ 2.5 중량％) 정도로 저감 또는 조정된 담체이어도 된다. 압축 성형에서의 규소계 다공체의 결합력을 저감시키기 위해서, 규소계 담체는, 표면 처리제 또는 표면 개질제 (커플링제 등) 에 의한 표면 처리 및/또는 소성 등의 열처리에 의해, 실란올기의 농도를 저감 또는 조정해도 된다.
표면 처리제 또는 표면 개질제는 유기 커플링제 (유기 카르복실산 또는 그 산무수물, 산할라이드 등의 유기산류, 지방족 (폴리)이소시아네이트, 방향족 (폴리)이소시아네이트 등의 (폴리)이소시아네이트 화합물, 지방족 (폴리)아민, 방향족 (폴리)아민 등의 (폴리)아민류, 에폭시 화합물 등) 이어도 되고, 무기 커플링제이어도 된다. 무기 커플링제로는, 예를 들어 알콕시실란류 [테트라메톡시실란, 테트라에톡시실란 등의 테트라 C1 -4 알콕시실란, 메틸트리메톡시실란, 에틸트리에톡시실란 등의 모노 C1 -4 알킬트리 C1 -4 알콕시실란, 디메틸디메톡시실란, 디에틸디에톡시실란 등의 디 C1 -4 알킬디 C1 -4 알콕시실란, 트리메틸모노메톡시실란, 트리에틸모노에톡시실란 등의 트리 C1 -4 알킬모노 C1 -4 알콕시실란 등] ; 아릴알콕시실란류 [페닐트리메톡시실란, 페닐트리에톡시실란 등의 모노아릴트리 C1 -4 알콕시실란, 디페닐디메톡시실란, 디페닐디에톡시실란 등 디아릴디 C1 -4 알콕시실란 등] ; 3-클로로프로필트리에톡시실란 등의 할로알킬기를 갖는 알콕시실란 ; 3-메르캅토프로필트리메톡시실란, 3-메르캅토프로필트리에톡시실란 등의 메르캅토기를 갖는 알콕시실란 ; 2-카르복시에틸트리메톡시실란, 3-카르복시프로필트리에톡시실란 등의 카르복실기를 갖는 알콕시실란 ; 3-아미노프로필트리메톡시실란, 3-아미노프로필트리에톡시실란 등의 아미노기 또는 치환 아미노기를 갖는 알콕시실란 ; 글리시딜옥시에틸트리메톡시실란, 글리시딜옥시프로필트리에톡시실란, 시클로헥센옥사이드에틸트리메톡시실란 등의 에폭시기를 갖는 알콕시실란 ; 3-(메트)아크릴옥시프로필디메틸메톡시실란 등의 비닐기 또는 (메트)아크릴로일기를 갖는 알콕시실란 ; 2-(2-하이드록시에톡시)에틸트리메톡시실란, 3-(2-하이드록시에톡시)프로필트리메톡시실란, 이들 하이드록실기에 알킬렌옥사이드 (에틸렌옥사이드 등) 가 부가된 부가체 등의 하이드록실기를 갖는 알콕시실란 ; 이들 알콕시실란의 알콕시기의 적어도 일부가 할로겐 원자 (염소 또는 브롬 원자) 로 치환된 할로실란 (디메틸클로로메톡시실란 등) 등의 실란 커플링제를 들 수 있고, 이들 실란 커플링제에 대응하는 알루미늄 커플링제, 티탄 커플링제, 지르코늄 커플링제 등이어도 된다. 이들 표면 처리제의 사용량은, 부형성을 저해하지 않는 범위에서 선택할 수 있다. 또, 표면 처리제의 사용량은, 적외선 흡수 스펙트럼을 지표로 하여 평가할 수 있다.
소성 등의 열처리는, 산소 함유 가스 (공기 등), 불활성 가스 (예를 들어 질소 가스, 헬륨 가스, 아르곤 가스 등의 희가스, 이산화탄소 가스 등), 수소 가스 등의 분위기 중에서, 온도 500 ∼ 2000 ℃ (바람직하게는 800 ∼ 1700 ℃, 더욱 바람직하게는 1000 ∼ 1500 ℃) 정도의 온도에서 실시할 수 있다. 열처리 시간은, 예를 들어 10 분 ∼ 24 시간 (예를 들어 30 분 ∼ 12 시간, 특히 1 ∼ 6 시간) 정도이어도 된다. 이와 같은 열처리에 의해 실란올기의 탈수 반응이 진행되고, 실란올기의 농도를 저감시킬 수 있다. 그 때문에, 제 1 다공질 담체는 소성 실리카 (퓸드·실리카) 이어도 된다. 또, 제 1 다공질 담체는 조립 (造粒) 되어 있어도 된다. 조립에는, 전동 조립, 유동층 조립 등의 관용의 조립법을 이용할 수 있고, 상기 표면 처리 및/또는 열 처리에 수반하여 조립해도 된다.
제 1 다공질 담체는, 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열하였을 때, 가열 감량 (작열 감량) 이 4 중량％ 이하 (바람직하게는 3.5 중량％ 이하, 더욱 바람직하게는 3.0 중량％ 이하, 특히 2.5 중량％ 이하, 예를 들어 2 중량％ 이하) 이어도 된다. 예를 들어, 가열 감량 (작열 감량) 은 0.3 ∼ 3.5 중량％ (예를 들어 0.5 ∼ 3 중량％) 정도이어도 되고, 0 ∼ 2.5 중량％ (예를 들어 0 ∼ 2 중량％) 정도이어도 된다. 이와 같은 가열 감량 (작열 감량) 은, 건조 (105 ℃ 에서 2 시간에 걸쳐 건조) 시켜 수분 (예를 들어 흡착수) 을 제거한 후, 일본 약국방 2.43 「강열 감량 시험법」등의 시험법에 따라 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열하고, 가열 후의 담체의 중량 감소를 산출함으로써 측정할 수 있다.
상기 제 1 다공질 담체는 입자상이면 되고, 제 1 다공질 담체의 형상은, 무정형, 구 형상, 타원 형상, 다면체 형상, 각기둥 형상 등이어도 되며, 통상, 구 형상, 타원 형상 (특히 구 형상) 인 경우가 많다. 구 형상의 제 1 다공질 담체를 사용하면, 높은 유동성 및 작은 부피 밀도에 의해 제제를 소형화할 수 있음과 함께, 취급성, 타정 등의 공정도 포함시켜 제제의 제조 작업성을 향상시킬 수 있다.
제 1 다공질 담체 (규소계 담체) 는, 통상, 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 3400 ∼ 3500 ㎝-1 (예를 들어, 파수 3440 ∼ 3480 ㎝-1) 에 있어서 흡수 피크를 나타낸다. 또한, 측정 조건에 따라서는, 상기 파수역에서는 흡수 강도가 변동되는 경우가 있다. 제 1 다공질 담체는, 경질 무수규산과 비교하여, 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서, 적어도 파수 3100 ∼ 3550 ㎝-1, 특히 3200 ∼ 3400 ㎝-1 (예를 들어 3300 ∼ 3350 ㎝-1) 의 영역에서의 흡수 강도가 작다는 특색을 갖고 있다.
제 1 다공질 담체의 적외선 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 3800 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I0, 파수 3650 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I1, 파수 3600 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I2, 파수 3550 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I3, 파수 3500 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I4, 파수 3450 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I5, 파수 3400 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I6, 파수 3350 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I7, 파수 3300 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I8, 파수 3200 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I9, 파수 3100 ㎝-1 에서의 흡수 강도를 I10 으로 하였을 때, 적어도 1 개의 강도비는 이하와 같아도 된다.
(1) 흡수 강도 I0 에 대한 강도비
(1-1) 강도비 (I1/I0) : 1 ∼ 7 (예를 들어 2 ∼ 6.7), 바람직하게는 3 ∼ 6.5 (예를 들어 3.5 ∼ 6.5), 더욱 바람직하게는 3.7 ∼ 6.3 (예를 들어 4 ∼ 6.2), 특히 4.5 ∼ 6.3 (예를 들어 5 ∼ 6.2) 정도
(1-2) 강도비 (I2/I0) : 1 ∼ 19 (예를 들어 2 ∼ 18.5, 특히 5 ∼ 18.5), 바람직하게는 8 ∼ 18 (예를 들어 8.5 ∼ 17.5), 더욱 바람직하게는 9 ∼ 17 (예를 들어 9.2 ∼ 16.7), 특히 10 ∼ 18 (예를 들어 11 ∼ 17) 정도
상기 강도비 (I2/I0) 는 이하와 같아도 된다. 강도비 (I2/I0) : 1 ∼ 6, 바람직하게는 2 ∼ 5 (예를 들어 2.5 ∼ 4.5), 더욱 바람직하게는 2.8 ∼ 4.2 (예를 들어 3 ∼ 4) 정도, 특히 3.5 ∼ 4 정도
(1-3) 강도비 (I3/I0) : 2.5 ∼ 42 (예를 들어 7.5 ∼ 40), 바람직하게는 10 ∼ 40 (예를 들어 12 ∼ 38), 더욱 바람직하게는 15 ∼ 37 (예를 들어 17 ∼ 35) 정도, 통상 20 ∼ 40 (예를 들어 22 ∼ 37), 특히 23 ∼ 36 정도
(1-4) 강도비 (I4/I0) : 3 ∼ 75 (예를 들어 10 ∼ 70), 바람직하게는 15 ∼ 70 (예를 들어 20 ∼ 65), 더욱 바람직하게는 25 ∼ 62 (예를 들어 27 ∼ 61), 통상 30 ∼ 75 (예를 들어 35 ∼ 73), 특히 예를 들어 38 ∼ 70 정도
강도비 (I4/I0) 는 이하와 같아도 된다. 강도비 (I4/I0) : 3 ∼ 15 (예를 들어 4 ∼ 12), 바람직하게는 4.5 ∼ 10 (예를 들어 5 ∼ 10), 더욱 바람직하게는 5.5 ∼ 9 (예를 들어 6 ∼ 8.5) 정도, 특히 6.5 ∼ 8 정도
(1-5) 강도비 (I5/I0) : 5 ∼ 105 (예를 들어 10 ∼ 100), 바람직하게는 20 ∼ 95 (예를 들어 25 ∼ 90), 더욱 바람직하게는 30 ∼ 87 (예를 들어 35 ∼ 86) 정도. 통상 40 ∼ 110 (예를 들어 45 ∼ 105), 특히 50 ∼ 100 정도
(1-6) 강도비 (I6/I0) : 3.5 ∼ 75 (예를 들어 10 ∼ 75), 바람직하게는 15 ∼ 75 (예를 들어 20 ∼ 73), 더욱 바람직하게는 25 ∼ 72 (예를 들어 28 ∼ 70) 정도. 통상 35 ∼ 85 (예를 들어 40 ∼ 80), 특히 45 ∼ 75 정도
강도비 (I6/I0) 는 이하와 같아도 된다. 강도비 (I6/I0) : 3.5 ∼ 20 (예를 들어 4 ∼ 15), 바람직하게는 4.5 ∼ 13 (예를 들어 5 ∼ 12), 더욱 바람직하게는 5.5 ∼ 10 (예를 들어 6 ∼ 9), 특히 6.5 ∼ 8.5 정도
(1-7) 강도비 (I7/I0) : 2.5 ∼ 47 (예를 들어 5 ∼ 45), 바람직하게는 10 ∼ 45 (예를 들어 12 ∼ 42), 더욱 바람직하게는 15 ∼ 40 (예를 들어 18 ∼ 38) 정도. 통상 20 ∼ 50 (예를 들어 23 ∼ 47), 특히 25 ∼ 45 정도
(1-8) 강도비 (I8/I0) : 1.5 ∼ 27 (예를 들어 5 ∼ 26), 바람직하게는 8 ∼ 25 (예를 들어 9 ∼ 23), 더욱 바람직하게는 10 ∼ 22 (예를 들어 11 ∼ 21) 정도. 통상 13 ∼ 30 (예를 들어 14 ∼ 27), 특히 15 ∼ 25 정도
강도비 (I8/I0) 는 이하와 같아도 된다. 강도비 (I8/I0) : 1.5 ∼ 10 (예를 들어 2 ∼ 8), 바람직하게는 2.5 ∼ 7 (예를 들어 3 ∼ 6), 더욱 바람직하게는 3.5 ∼ 5.5 (예를 들어 4 ∼ 5) 정도
(1-9) 강도비 (I9/I0) : 1 ∼ 12 (예를 들어 3 ∼ 11), 바람직하게는 4.5 ∼ 10.5 (예를 들어 5 ∼ 10), 더욱 바람직하게는 5.5 ∼ 9.5 (예를 들어 5.6 ∼ 9), 통상 6.0 ∼ 12 (예를 들어 6.2 ∼ 11), 특히 6.2 ∼ 10 정도
강도비 (I9/I0) 는 이하와 같아도 된다. 강도비 (I9/I0) : 1 ∼ 5 (예를 들어 1.5 ∼ 4.5), 바람직하게는 2 ∼ 4 (예를 들어 2.5 ∼ 3.5) 정도
(1-10) 강도비 (I10/I0) : 0.5 ∼ 4.5 (예를 들어 1 ∼ 4.5), 바람직하게는 1.2 ∼ 4.3 (예를 들어 1.3 ∼ 4.2), 더욱 바람직하게는 1.3 ∼ 4 (예를 들어 1.5 ∼ 3.7) 정도
강도비 (I10/I0) 는 이하와 같아도 된다. 강도비 (I10/I0) : 0.5 ∼ 3 (예를 들어 1 ∼ 3), 바람직하게는 1.2 ∼ 2.5 (예를 들어 1.5 ∼ 2.5), 특히 1.2 ∼ 2.0 정도.
(2) 흡수 강도 I1 에 대한 강도비
(2-1) 강도비 (I3/I1) : 3.5 ∼ 5.8 (예를 들어 3.7 ∼ 5.7), 바람직하게는 3.8 ∼ 5.8 (예를 들어 3.9 ∼ 5.7), 더욱 바람직하게는 4 ∼ 5.8 (예를 들어 4.2 ∼ 5.7), 특히 4.5 ∼ 5.8 (예를 들어 4.6 ∼ 5.7) 정도
(2-2) 강도비 (I4/I1) : 6 ∼ 10.5, 바람직하게는 6.3 ∼ 10.3 (예를 들어 6.5 ∼ 10.3), 더욱 바람직하게는 6.7 ∼ 10.2 (예를 들어 6.8 ∼ 10), 특히 7.7 ∼ 10.5 (예를 들어 7.8 ∼ 10) 정도
(2-3) 강도비 (I5/I1) : 7 ∼ 15, 바람직하게는 7.5 ∼ 14.7 (예를 들어 8 ∼ 14.5), 더욱 바람직하게는 8.5 ∼ 14.3 (예를 들어 9 ∼ 14), 통상 9.5 ∼ 15 (예를 들어 9.8 ∼ 14.8), 특히 10 ∼ 14.5 정도
(2-4) 강도비 (I6/I1) : 6.5 ∼ 12 (예를 들어 6.7 ∼ 11.7), 바람직하게는 7 ∼ 11.5 (예를 들어 7.2 ∼ 11.2), 더욱 바람직하게는 7.5 ∼ 11.1 (예를 들어 7.5 ∼ 11), 통상 8 ∼ 12 (예를 들어 8.2 ∼ 12), 특히 8 ∼ 11.5 정도
(2-5) 강도비 (I7/I1) : 3.5 ∼ 6.7 (예를 들어 3.7 ∼ 6.6), 바람직하게는 4 ∼ 6.5 (예를 들어 4.3 ∼ 6.5), 더욱 바람직하게는 4.5 ∼ 6.3 정도. 통상 4.6 ∼ 6.7 (예를 들어 4.8 ∼ 6.6), 특히 4.8 ∼ 6.5 정도
(2-6) 강도비 (I8/I1) : 2.3 ∼ 3.8 (예를 들어 2.5 ∼ 3.7), 바람직하게는 2.6 ∼ 3.5 (예를 들어 2.7 ∼ 3.5), 더욱 바람직하게는 2.8 ∼ 3.4 (예를 들어 2.9 ∼ 3.3) 정도
(2-7) 강도비 (I9/I1) : 1 ∼ 1.7, 바람직하게는 1.1 ∼ 1.6 (예를 들어 1.1 ∼ 1.5) 정도.
(3) 흡수 강도 I2 에 대한 강도비
(3-1) 강도비 (I4/I2) : 3 ∼ 3.9 (예를 들어 3.2 ∼ 3.9), 바람직하게는 3.2 ∼ 3.8 (예를 들어 3.1 ∼ 3.7), 특히 3.3 ∼ 3.9 (예를 들어 3.4 ∼ 3.8) 정도
(3-2) 강도비 (I5/I2) : 3.5 ∼ 5.6, 바람직하게는 3.7 ∼ 5.5, 더욱 바람직하게는 3.8 ∼ 5.4 (예를 들어 4 ∼ 5.4), 통상 4.2 ∼ 5.6 (예를 들어 4.3 ∼ 5.5), 특히 4.4 ∼ 5.4 정도
(3-3) 강도비 (I6/I2) : 3 ∼ 4.5, 바람직하게는 3.1 ∼ 4.4, 더욱 바람직하게는 3.2 ∼ 4.2 (예를 들어 3.3 ∼ 4.1), 특히 3.5 ∼ 4.5 (예를 들어 3.6 ∼ 4.3) 정도
(3-4) 강도비 (I7/I2) : 1.5 ∼ 2.5 (예를 들어 1.7 ∼ 2.5), 바람직하게는 1.8 ∼ 2.5, 더욱 바람직하게는 1.9 ∼ 2.4 (예를 들어 2 ∼ 2.3), 특히 2.1 ∼ 2.5 정도
(3-5) 강도비 (I8/I2) : 1 ∼ 1.4, 바람직하게는 1.1 ∼ 1.4, 더욱 바람직하게는 1.2 ∼ 1.3 정도.
상기 강도비에 관하여, (1) 흡수 강도 I0 에 대한 강도비 (바람직하게는 특히 강도비 (1-1) ∼ (1-10) 중 적어도 1 개의 강도비, 특히 강도비 (1-1) ∼ (1-9) 중 적어도 1 개의 강도비, 그 중에서도 강도비 (1-2) ∼ (1-8) 중 적어도 1 개의 강도비) 및 (2) 흡수 강도 I1 에 대한 강도비 (특히 강도비 (2-1) ∼ (2-6) 중 적어도 1 개의 강도비, 특히 강도비 (2-2) ∼ (2-5) 중 적어도 1 개의 강도비) 는, 실란올기 또는 하이드록실기의 농도가 높은 다공질 규소계 담체 (예를 들어 경질 무수규산 등의 무정형 다공질 담체) 와 식별하는 데에 있어서 유용하다. 또, (3) 흡수 강도 I2 에 대한 강도비 (특히 강도비 (3-1) ∼ (3-5) 중 적어도 1 개의 강도비, 특히 강도비 (3-1) ∼ (3-3) 중 적어도 1 개의 강도비) 도 제 1 다공질 담체를 식별하는 데에 유용한 지표가 될 수 있다.
또한, 제 1 다공질 담체는, 적어도 1 개의 상기 강도비를 나타내면 되고, 복수의 강도비 (예를 들어, 강도비 (I2/I0) 및 강도비 (I3/I0) 등의 2 개의 강도비) 또는 전부의 강도비를 나타내도 된다.
또한, 적외선 흡수 스펙트럼에 의한 상기 강도비는, KBr 법에 따라, KBr 약 200 ㎎ 과 담체 약 2 ㎎ 을 유발로 혼합하고, 플레이트를 조제하여 측정하고, 각 파수에서의 흡수 강도에 기초하여 산출할 수 있다. 소정의 파수에서의 흡수 강도는, 적외선 흡수 스펙트럼 차트에서 베이스 라인으로부터의 높이로 나타낼 수 있다. 상기 강도비의 산출에 있어서, 작은 흡수 강도의 값 (예를 들어, 흡수 강도 I0, I1 등) 은, 적외선 흡수 스펙트럼을 확대함으로써 흡수 강도를 정확하게 측정할 수 있고, 흡수 강도가 변동되는 영역에서의 흡수 강도의 값 (예를 들어, 흡수 강도 I5, I6 등) 은, 적외선 흡수 스펙트럼의 변동역의 강도를 평균화하고, 전체적으로 완만한 곡선 또는 직선을 그어 소정 파수와의 교점을 강도로서 사용할 수 있다.
제 1 다공질 담체의 평균 세공경은, 예를 들어, 평균 세공경 5 ∼ 40 ㎚, 바람직하게는 7 ∼ 35 ㎚, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 30 ㎚ (예를 들어, 15 ∼ 25 ㎚) 정도이다. 활성 성분의 용출성을 높이기 위해서는, 제 1 다공질 담체의 평균 세공경이 어느 정도 큰 것이 바람직하고, 예를 들어, 10 ∼ 40 ㎚, 바람직하게는 12 ∼ 35 ㎚, 더욱 바람직하게는 13 ∼ 30 ㎚ (예를 들어, 15 ∼ 25 ㎚) 정도인 것이 유리하다.
제 1 다공질 담체의 흡유량 (JIS K 501 에서 규정하는 방법으로 측정, 단위 : ㎖/100 g) 은, 예를 들어, 75 ∼ 500 (바람직하게는 100 ∼ 450, 더욱 바람직하게는 150 ∼ 400, 특히 200 ∼ 380 (예를 들어, 220 ∼ 350)) 정도이고, 통상적으로 230 ∼ 320 정도이다. 활성 성분의 담지량을 증대시킴과 함께 용출성을 개선하기 위해, 제 1 다공질 담체의 흡유량은 많은 것이 바람직하고, 예를 들어, 175 ∼ 500 (바람직하게는 190 ∼ 450, 더욱 바람직하게는 200 ∼ 400, 특히 220 ∼ 380 (예를 들어, 230 ∼ 350)) 정도이고, 통상적으로 230 ∼ 320 정도이다.
또한 레이저 회절법에 의한 제 1 다공질 담체의 평균 입경은, 예를 들어, 1 ∼ 50 ㎛, 바람직하게는 2 ∼ 45 ㎛ (예를 들어, 3 ∼ 40 ㎛), 더욱 바람직하게는 3 ∼ 35 ㎛ (예를 들어, 5 ∼ 30 ㎛) 정도이어도 된다. 또, 제 1 다공질 담체의 평균 입경은, 예를 들어, 1 ∼ 25 ㎛ (예를 들어, 7 ∼ 25 ㎛), 바람직하게는 2 ∼ 20 ㎛ (예를 들어, 8 ∼ 15 ㎛), 더욱 바람직하게는 3 ∼ 15 ㎛ (예를 들어, 9 ∼ 13 ㎛) 정도이어도 되고, 8 ∼ 22 ㎛ (예를 들어, 10 ∼ 12 ㎛) 정도이어도 된다. 제 1 다공질 담체의 BET 법에 의한 비표면적 (단위 : ㎡/g) 은, 예를 들어, 250 ∼ 1200 (바람직하게는 300 ∼ 1000, 더욱 바람직하게는 350 ∼ 900, 특히 400 ∼ 800 (예를 들어, 400 ∼ 600) 정도이다. 또, 제 1 다공질 담체의 세공 용적 (단위 : ㎖/g) 은, 예를 들어, 0.5 ∼ 5 (바람직하게는 0.7 ∼ 3, 더욱 바람직하게는 0.8 ∼ 2.5, 특히 1 ∼ 2 정도이다. 또, 정치 (靜置) 법에 의한 제 1 다공질 담체의 침강 용적 (외관 비중, 단위 : ㎖/5 g) 은, 예를 들어, 10 ∼ 50 (바람직하게는 15 ∼ 45, 더욱 바람직하게는 20 ∼ 40) 정도이다.
또한, 제 1 다공질 담체는 내부에 나노미터 단위 (상기 평균 세공경) 의 미세공을 무수히 갖고, 입자 체적의 50 ∼ 85 ％ (예를 들어, 55 ∼ 83 ％, 바람직하게는 60 ∼ 80 ％, 더욱 바람직하게는 65 ∼ 80 ％ (예를 들어, 70 ∼ 80 ％) 정도) 를 공간이 차지하고 있어도 된다. 또한, 제 1 다공질 담체의 입도 분포는 다분산이어도 되지만, 단분산인 것이 바람직하다. 특히, 제 1 다공질 담체는, 단분산 입자 (예를 들어, 체적 기준의 입도 분포에 있어서, 누적 도수 10 ％ 의 입경을 D10, 누적 도수 90 ％ 의 입경을 D90 으로 했을 때, 입도 분포폭 D90/D10 이 1.2 ∼ 3, 바람직하게는 1.3 ∼ 2.7, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 2.5 (예를 들어, 1.85 ∼ 2.3)) 정도이어도 된다.
또한, 제 1 다공질 담체의 5 중량％ 물 슬러리의 pH 는 4 ∼ 8 (예를 들어, 5 ∼ 7) 정도이어도 된다.
제 1 다공질 담체로서 평균 세공경, 비표면적 및 흡유량이 비교적 큰 담체를 사용하면, 활성 성분의 용출성을 개선하는 데에 유리하다. 이와 같은 담체의 평균 세공경은 12 ∼ 35 ㎚, 바람직하게는 13 ∼ 30 ㎚ (예를 들어, 15 ∼ 25 ㎚) 정도이고, 15 ∼ 20 ㎚ 정도이어도 된다. 또, BET 비표면적 (단위 : ㎡/g) 은, 예를 들어, 400 ∼ 900 (예를 들어, 450 ∼ 850), 바람직하게는 500 ∼ 800 (예를 들어, 500 ∼ 750) 정도이다. 흡유량 (단위 : ㎖/100 g) 은 200 ∼ 500 (예를 들어, 220 ∼ 450), 바람직하게는 230 ∼ 400 (예를 들어, 230 ∼ 350) 정도이고, 230 ∼ 320 정도이어도 된다.
이와 같은 제 1 다공질 담체 (구 형상 다공질 실리카 등) 를 사용하면, 부피 밀도가 작아, 활성 성분을 안정적으로 또한 미립자 또는 분자 상태에서 담지하기 때문인지 활성 화합물의 용출성 및 생물학적 이용능을 크게 개선할 수 있음과 함께 제제를 소형화할 수 있다. 또, 압축 성형하여 과립이나 정제를 조제해도 활성 성분의 용출성을 향상시킬 수 있다.
또한, 제 1 다공질 담체는 「사이로스페아」의 품번 「C-1504」 「C-1510」 (후지 시리시아 화학 (주) 제조), 「아에로펄 AEROPERL」의 품번 「300/30」 (데구사 Degussa 사 제조) 등으로서 입수할 수 있다. 또, 상기 제 1 다공질 담체는 구 형상의 형태 (구 형상 다공질 실리카 등의 형태) 로 입수할 수 있다.
고체 분산체에 있어서, 활성 성분의 형태는 특별히 제한되지 않고, 결정화되어 있어도 되고 비정질 상태이어도 된다. 특히, 활성 성분이 결정성이라 하더라도, 비정질의 형태로 상기 가열 감량 특성을 갖는 제 1 다공질 담체 (구 형상 다공질 실리카 등) 에 담지시킬 수 있다. 즉, 결정성 활성 성분을 상기 열 감량 특성을 갖는 제 1 다공질 담체 (구 형상 다공질 실리카 등) 에 담지시켜 X 선 회절 및 열 분석에 제공해도, 결정에서 기인하는 피크 또는 흡열 피크가 관찰되지 않는다. 이 때문에, 본 발명에서는, 결정성 활성 성분이라 하더라도 유효하게 용출성을 향상시킬 수 있다.
상기 가열 감량 특성을 갖는 제 1 다공질 담체 (구 형상 다공질 규소계 담체 등) 는 부형제로서 기능하기 때문에, 분말 형상 다공질 담체는 제 1 다공질 담체 단독으로 함유하여도 되고, 필요에 따라 제 1 다공질 담체와 제 2 다공질 담체를 함유하여도 된다. 제 2 다공질 담체는, 예를 들어, 결정 셀룰로오스 (포러스 셀룰로오스 등) 등의 셀룰로오스, 수지 (이온 교환 수지, 열가소성 수지, 열경화성 수지 등), 무기 물질 [활성탄, 광물류 (제올라이트, 규조토, 탤크, 카올린, 클레이 등), 금속 산화물 (알루미나, 산화아연, 이산화티탄 등), 금속 수산화물 (수산화칼슘 등의 알칼리 토금속 수산화물 ; 수산화알루미늄 등), 금속 탄산염 (탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산염 등), 금속 황산염 (황산칼슘 등의 알칼리 토금속 황산염 등), 금속 인산염 (인산칼슘 등의 알칼리 토금속 인산염 등) 등] 이어도 된다. 이들 다공질 담체는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
제 2 다공질 담체는 다공질 규소계 담체인 것이 바람직하고, 다공질 규소계 담체로는, 예를 들어, 이산화규소 (함수 이산화규소를 포함한다) 또는 실리카, 규산 화합물 [경질 무수규산, 규산칼슘, 규산마그네슘, 규산알루미늄, 규산마그네슘알루미늄, 규산알루민산마그네슘, 합성 규산마그네슘나트륨, 콜로이드성 함수 규산알루미늄 등], 규조토, 제올라이트 등을 함유할 수 있다. 이들 제 2 다공질 담체도 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 제 2 다공질 담체는 무정형이어도 되고, 구 형상 (타원 형상 등의 형태를 포함한다) 이어도 된다. 무정형 또는 구 형상 담체로는, 통상적으로 경질 무수규산, 규산칼슘, 규산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 규산알루민산마그네슘을 사용하는 경우가 많다. 특히, 무정형의 제 2 다공질 담체로는 무정형 경질 무수규산 등을 사용하는 경우가 많다. 또한, 무정형 경질 무수규산으로는, 예를 들어, 후지 시리시아 화학 (주) 제조의 사이리시아 시리즈 (사이리시아 250, 사이리시아 320, 사이리시아 350, 사이리시아 470, 사이리시아 440, 사이리시아 740 등), 프로인트 산업 (주) 제조의 아도솔리다 시리즈 (아도솔리다 101, 아도솔리다 102 등), 닛폰 아에로질 (주) 제조의 아에로질 시리즈 (아에로질 200, 아에로질 300 등) 등으로서 입수할 수 있다. 또, 구 형상의 제 2 다공질 담체를 사용해도 된다. 이와 같은 구 형상의 제 2 다공질 담체로는, 예를 들어, 「산스페아」의 품번 「H-51」 「H-52」 「H-53」 (아사히 유리 (주) 제조) 등으로서 입수할 수 있다. 구 형상의 제 2 다공질 담체를 사용하면, 높은 유동성 및 작은 부피 밀도에 의해 취급성, 타정 등의 공정도 포함하여 제제의 제조 작업성을 향상시킬 수 있다.
제 2 다공질 담체는 제 1 다공질 담체보다 많은 하이드록실기 (또는 실란올기) 를 함유하고 있어도 된다. 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열했을 때, 제 2 다공질 담체의 가열 감량 (작열 감량) 은, 예를 들어, 4.5 중량％ 이상 (예를 들어, 5 ∼ 17 중량％), 특히 5 ∼ 15 중량％ (예를 들어, 7 ∼ 10 중량％) 정도이어도 된다. 제 2 다공질 담체로서의 다공질 규소계 담체는, 적외선 흡수 스펙트럼에서 다음과 같은 강도비를 갖고 있어도 된다.
(1) 흡수 강도 I0 에 대한 강도비
(1-11) 강도비 (I1/I0) : 2.5 ∼ 15 (예를 들어, 5 ∼ 12, 특히 6 ∼ 12), 바람직하게는 7 ∼ 10 (예를 들어, 7.3 ∼ 9.5), 더욱 바람직하게는 7.5 ∼ 9 (예를 들어, 7.5 ∼ 8.5) 정도
(1-12) 강도비 (I2/I0) : 5 ∼ 30 (예를 들어, 7 ∼ 28, 특히 10 ∼ 27), 바람직하게는 15 ∼ 25 (예를 들어, 19 ∼ 23), 더욱 바람직하게는 19.5 ∼ 22.5 정도
강도비 (I2/I0) 는 이하와 같아도 된다. 강도비 (I2/I0) : 5 ∼ 15 (예를 들어, 6 ∼ 12), 바람직하게는 7 ∼ 10 (예를 들어, 7.5 ∼ 9.5) 정도
(1-13) 강도비 (I3/I0) : 10 ∼ 65 (예를 들어, 20 ∼ 60), 바람직하게는 35 ∼ 55 (예를 들어, 40 ∼ 50), 더욱 바람직하게는 44 ∼ 48 정도
(1-14) 강도비 (I4/I0) : 13 ∼ 120 (예를 들어, 20 ∼ 115), 바람직하게는 65 ∼ 110 (예를 들어, 70 ∼ 100), 더욱 바람직하게는 75 ∼ 95 (예를 들어, 80 ∼ 90) 정도
강도비 (I4/I0) 는 이하와 같아도 된다. (I4/I0) : 13 ∼ 30 (예를 들어, 15 ∼ 28), 바람직하게는 17 ∼ 27 (예를 들어, 18 ∼ 25), 더욱 바람직하게는 20 ∼ 23 정도
(1-15) 강도비 (I5/I0) : 25 ∼ 150 (예를 들어, 50 ∼ 145), 바람직하게는 75 ∼ 140 (예를 들어, 100 ∼ 135), 더욱 바람직하게는 110 ∼ 130 정도
(1-16) 강도비 (I6/I0) : 15 ∼ 125 (예를 들어, 30 ∼ 120), 바람직하게는 50 ∼ 115 (예를 들어, 75 ∼ 110), 더욱 바람직하게는 95 ∼ 110 정도
강도비 (I6/I0) 는 이하와 같아도 된다. 강도비 (I6/I0) : 15 ∼ 40 (예를 들어, 17 ∼ 37), 바람직하게는 20 ∼ 35 (예를 들어, 23 ∼ 33), 더욱 바람직하게는 25 ∼ 33 정도
(1-17) 강도비 (I7/I0) : 10 ∼ 75 (예를 들어, 20 ∼ 70), 바람직하게는 30 ∼ 65 (예를 들어, 45 ∼ 60), 더욱 바람직하게는 50 ∼ 60 정도
(1-18) 강도비 (I8/I0) : 8 ∼ 65 (예를 들어, 15 ∼ 60), 바람직하게는 25 ∼ 50 (예를 들어, 28 ∼ 45), 더욱 바람직하게는 30 ∼ 35 정도
강도비 (I8/I0) 는 이하와 같아도 된다. 강도비 (I8/I0) : 8 ∼ 20 (예를 들어, 10 ∼ 18), 바람직하게는 12 ∼ 18 (예를 들어, 13 ∼ 17), 더욱 바람직하게는 13.5 ∼ 16.5 (예를 들어, 14.5 ∼ 16.5) 정도
(1-19) 강도비 (I9/I0) : 3 ∼ 20 (예를 들어, 10 ∼ 18), 바람직하게는 12 ∼ 17 (예를 들어, 12.5 ∼ 16), 더욱 바람직하게는 13 ∼ 15 정도
강도비 (I9/I0) 는 이하와 같아도 된다. 강도비 (I9/I0) : 3 ∼ 15 (예를 들어, 5 ∼ 13), 바람직하게는 6 ∼ 12, 더욱 바람직하게는 7 ∼ 11 (예를 들어, 8 ∼ 10) 정도
(1-20) 강도비 (I10/I0) : 1 ∼ 10 (예를 들어, 2 ∼ 8), 바람직하게는 3 ∼ 7 (예를 들어, 3.5 ∼ 6.5), 더욱 바람직하게는 4.7 ∼ 6 (예를 들어, 4.8 ∼ 5.7) 정도
강도비 (I10/I0) 는 이하와 같아도 된다. 강도비 (I10/I0) : 바람직하게는 2.5 ∼ 6.5 (예를 들어, 3 ∼ 6), 더욱 바람직하게는 3.5 ∼ 5.5 (예를 들어, 3.5 ∼ 5), 특히 3.7 ∼ 4.7 정도.
(2) 흡수 강도 I1 에 대한 강도비
(2-11) 강도비 (I3/I1) : 4 ∼ 10 (예를 들어, 4.5 ∼ 10), 바람직하게는 5 ∼ 8 (예를 들어, 5.5 ∼ 7.5), 더욱 바람직하게는 5.7 ∼ 7 (예를 들어, 5.8 ∼ 6.5) 정도
(2-12) 강도비 (I4/I1) : 7 ∼ 15, 바람직하게는 8 ∼ 13 (예를 들어, 10 ∼ 13), 더욱 바람직하게는 10.5 ∼ 12.5 (예를 들어, 10.5 ∼ 12) 정도
(2-13) 강도비 (I5/I1) : 10 ∼ 20, 바람직하게는 12 ∼ 19 (예를 들어, 13 ∼ 18), 더욱 바람직하게는 14 ∼ 17 (예를 들어, 15 ∼ 16.5) 정도
(2-14) 강도비 (I6/I1) : 8 ∼ 18, 바람직하게는 10 ∼ 16 (예를 들어, 11 ∼ 15.5), 더욱 바람직하게는 12 ∼ 15 (예를 들어, 12.5 ∼ 14.5) 정도
(2-15) 강도비 (I7/I1) : 5 ∼ 12, 바람직하게는 5.5 ∼ 10 (예를 들어, 5.5 ∼ 8.5), 더욱 바람직하게는 6 ∼ 8 (예를 들어, 6.5 ∼ 7.7) 정도
(2-16) 강도비 (I8/I1) : 3.2 ∼ 8, 바람직하게는 3.5 ∼ 6 (예를 들어, 3.5 ∼ 6), 더욱 바람직하게는 3.7 ∼ 5 (예를 들어, 3.8 ∼ 4.8) 정도.
또한, 이들 다공질 규소계 담체도 적어도 1 개의 상기 강도비를 나타내면 되고, 복수의 강도비 (예를 들어, 강도비 (I2/I0) 및 강도비 (I3/I0) 등의 2 개의 강도비) 또는 전부의 강도비를 나타내도 된다.
제 2 다공질 담체의 평균 입경은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 1 ∼ 20 ㎛ 정도의 범위에서 적절히 선택할 수 있어 2 ∼ 15 ㎛, 바람직하게는 3 ∼ 10 ㎛, 특히 4 ∼ 10 ㎛ (예를 들어, 4 ∼ 8 ㎛) 정도이어도 된다.
제 2 다공질 담체도 다수의 미세한 구멍을 갖고 있으며, 평균 세공경은 예를 들어, 1 ∼ 30 ㎚, 바람직하게는 2 ∼ 27 ㎚ (예를 들어, 3 ∼ 25 ㎚), 더욱 바람직하게는 5 ∼ 22 ㎚ (예를 들어, 6 ∼ 20 ㎚) 정도이다. 또, 제 2 다공질 담체의 평균 세공 용적은, 예를 들어, 0.1 ∼ 5 ㎖/g, 바람직하게는 0.3 ∼ 3 ㎖/g, 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 2 ㎖/g (예를 들어, 0.7 ∼ 1.75 ㎖/g), 특히 1 ∼ 1.7 ㎖/g 정도이다. 제 2 다공질 담체의 비표면적은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 100 ∼ 1000 ㎡/g (예를 들어, 200 ∼ 800 ㎡/g), 바람직하게는 250 ∼ 750 ㎡/g (예를 들어, 300 ∼ 700 ㎡/g) 정도이다.
제 2 다공질 담체의 흡유량 (단위 : ㎖/100 g) 은, 예를 들어, 75 ∼ 500 (바람직하게는 90 ∼ 400, 더욱 바람직하게는 100 ∼ 350, 특히 150 ∼ 350 (예를 들어, 170 ∼ 320)) 정도이다. 정치법에 의한 제 2 다공질 담체의 침강 용적 (외관 비중, 단위 : ㎖/5 g) 은, 예를 들어, 10 ∼ 120 (바람직하게는 20 ∼ 110, 더욱 바람직하게는 30 ∼ 100) 정도이다.
제 2 다공질 담체로서의 규소계 다공질 담체는, 상기 제 1 다공질 담체와 마찬가지로 실란올기를 갖고 있어도 되고, 실란올기의 농도를 저감 또는 조정하기 위해, 상기 제 1 다공질 담체와 마찬가지로 상기 표면 처리제로 표면 처리되어 있어도 된다.
제 1 다공질 담체 (구 형상 다공질 담체 등) 와 제 2 다공질 담체 (무정형 다공질 담체 등) 의 비율은, 활성 성분의 용출성을 저해하지 않는 범위에서 선택할 수 있고, 통상적으로 전자/후자 (중량비) = 50/50 ∼ 100/0 (예를 들어, 55/45 ∼ 99/1), 바람직하게는 60/40 ∼ 100/0 (예를 들어, 65/35 ∼ 95/5), 더욱 바람직하게는 70/30 ∼ 100/0 (예를 들어, 75/25 ∼ 90/10), 특히 75/25 ∼ 100/0 정도이다. 제 2 다공질 담체의 비율이 많아지면, 활성 성분의 용출성이 저하되는 경향이 있다.
분말 형상 다공질 담체에 대한 활성 성분의 담지량은, 담체나 활성 성분의 종류 등에 따라 분말 형상 다공질 담체 1 중량부에 대해 활성 성분 0.01 ∼ 10 중량부 (예를 들어, 0.01 ∼ 5 중량부) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 예를 들어, 분말 형상 다공질 담체 1 중량부에 대해 활성 성분 0.1 ∼ 5 중량부 (예를 들어, 0.2 ∼ 4 중량부), 바람직하게는 0.25 ∼ 3 중량부 (예를 들어, 0.3 ∼ 2.5 중량부), 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 2 중량부 (예를 들어, 0.5 ∼ 1.5 중량부) 정도, 특히 0.7 ∼ 1.2 정도이어도 된다. 본 발명에서는, 활성 성분의 용출성이 높아 바이오 어베일러빌리티를 크게 향상시킬 수 있다. 이 때문에, 활성 성분의 사용량을 저감시키면서 높은 바이오 어베일러빌리티를 달성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 고체 분산체에서는, 활성 성분의 사용량을 종전의 활성 성분의 사용량에 대해 10 ∼ 50 중량％, 바람직하게는 20 ∼ 45 중량％ (예를 들어, 25 ∼ 35 중량％) 정도 저감시켜도, 종전과 동일한 바이오 어베일러빌리티를 얻을 수 있다. 또, 분말 형상 다공질 담체가 부형제로서 기능하기 때문에, 고체 분산체는 압축 성형성도 높다. 이 때문에, 제형을 소형화할 수 있어, 복용성 및 환자의 컴플리언스도 높일 수 있다.
고체 분산체는, 상기 활성 성분에 한정하지 않고, 여러 가지 약학적으로 허용되는 제제 성분 (또는 담체 성분, 첨가제 성분), 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제 등을 함유하고 있어도 된다. 이들 담체 성분 (또는 첨가제 성분) 중, 다공질 담체와 활성 성분의 젖음성, 활성 성분의 함침성 및 용출성을 제어하기 위해, 수용성 고분자, 부형제, 계면 활성제에서 선택된 적어도 1 종을 사용하는 것이 바람직하고, 활성 성분의 용출성을 제어하기 위해 지질을 사용해도 된다. 특히, 다공질 담체에 대한 활성 성분의 함침성, 함침 조작성 및 활성 성분의 용출성 등을 제어하기 위해, 고체 분산체는 수용성 고분자, 당류, 계면 활성제, 지질 등에서 선택된 적어도 1 종의 성분을 추가로 함유하고 있어도 되고, 이들 성분은 활성 성분과 함께 담체에 담지시켜도 되고, 고체 분산체의 담체와는 다른 담체에 담지시키고 있어도 된다. 첨가제 성분은 수용성 성분 (특히, 수용성 고분자, 당류, 계면 활성제에서 선택된 적어도 1 종의 수용성 성분) 인 경우가 많다. 또한, 첨가제 성분 (특히, 수용성 첨가제 성분) 은, 물에 대해 난용성인 활성 성분 (또는 소수성 활성 성분) 과의 친화성 또는 상용성이 낮아, 활성 성분을 분자 형상의 형태로 용해 또는 미립자의 형태로 분산시킬 수 없는 성분 (활성 성분이 분자 레벨 또는 미립자 레벨로 용해 또는 분산된 용융시킬 수 있는 고체 분산체를 형성하지 못해, 고체 분산체의 고체 매트릭스로서 기능하지 않는 첨가제 성분) 이어도 된다.
수용성 고분자로는, 예를 들어, 가용성 전분 ; 아라비아 고무, 덱스트린, 알긴산나트륨, 히알루론산, 콘드로이틴황산나트륨 등의 다당류 ; 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 비닐피롤리돈-아세트산비닐 공중합체 (코포비돈) 등의 비닐피롤리돈의 단독 또는 공중합체 ; 폴리비닐알코올 ; 카르복시비닐 폴리머 (카보포르 934, 940, 카보마 등), 폴리아크릴산계 폴리머, 폴리메타크릴산계 폴리머 (오이드라깃트 L, LD, S 등) 등의 (메트)아크릴산의 단독 또는 공중합체 ; 폴리에틸렌글리콜 (마크로골 등) 등의 합성 고분자 ; 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 등의 셀룰로오스에테르류 등을 예시할 수 있다. 수용성 고분자는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 이들 수용성 고분자 중, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈) 등의 비닐피롤리돈의 단독 또는 공중합체, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산계 폴리머 등의 아크릴산의 단독 또는 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 (마크로골 등), HPMC, HPC 등의 셀룰로오스에테르류 등이 바람직하다. 특히, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜 (마크로골 등), HPMC, HPC 등이 바람직하다. HPMC 에는 HPMC2208, HPMC2906, HPMC910 등이 포함되고, HPC 에는 하이드록시프로폭시기 53 ∼ 78 ％ 정도의 HPC 가 포함된다. 수용성 고분자로는 HPMC 및 HPC 에서 선택된 적어도 1 종의 수용성 셀룰로오스에테르류를 사용하는 경우가 많다.
당류로는 예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 과당, 자당, 말토오스 (맥아당), 환원 맥아당, 말티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등의 당류 (단당류, 또는 이당류 등의 올리고당) 또는 당알코올류 등을 예시할 수 있다. 이들 당류도 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 이들 당류 중 당알코올 (만니톨 등) 이 바람직하다.
상기 계면 활성제로는 아니온성 계면 활성제 (예를 들어, 벤젠술폰산, 도데실벤젠술폰산, 도데칸술폰산 등의 술폰산 또는 그 염류 ; 도데실황산나트륨, 라우릴황산나트륨 (SLS) 등의 알킬황산염 (C6 -30 알킬황산알칼리 금속염 등) ; 술포 지방족 디카르복실산에스테르염 (예를 들어, 술포숙신산라우릴이나트륨 등의 술포숙신산염 등) ; 스테아르산칼슘 등의 장사슬 지방산 금속염 ; 담즙산 또는 그 염 ; 콜산, 데옥시콜산 등의 콜산류 등), 카티온성 계면 활성제 (테트라알킬암모늄할라이드 등의 테트라알킬암모늄염 ; 염화벤제토늄, 염화벤잘코늄, 염화세틸피리디늄 등), 비이온성 계면 활성제 (자당 팔미트산에스테르, 자당 스테아르산에스테르, 자당 올레산에스테르 등의 자당 장사슬 지방산 에스테르 ; 에틸렌글리콜모노 또는 디스테아르산에스테르, 폴리에틸렌글리콜모노 또는 디올레산에스테르, 폴리에틸렌글리콜모노 또는 디스테아르산에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 (폴리) 에틸렌글리콜 장사슬 지방산 에스테르 ; 모노카프르산데카글리세린, 모노카프르산모노스테아르산글리세린, 모노올레산글리세린 등의 (폴리)글리세린 장사슬 지방산 에스테르 ; 모노라우르산소르비탄, 모노 내지 트리스테아르산소르비탄, 모노 내지 트리올레산소르비탄 등의 소르비탄 장사슬 지방산 에스테르 ; 상기 소르비탄 장사슬 지방산 에스테르에 대응하는 소르비트 장사슬 지방산 에스테르 ; 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아릴레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노 야자유 장사슬 지방산 에스테르 등의 (폴리)옥시에틸렌소르비탄 장사슬 지방산 에스테르 ; 상기 폴리옥시에틸렌소르비탄 장사슬 지방산 에스테르에 대응하는 (폴리)옥시에틸렌소르비트 장사슬 지방산 에스테르 ; 폴리옥시에틸렌스테아르산아미드 등의 폴리옥시알킬렌 장사슬 지방산 아미드 ; 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌올레일에테르 등의 폴리옥시에틸렌 고급 알코올에테르 ; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 등), 양이온성 계면 활성제 (도데실-디-(아미노에틸)글리신 등의 글리신류 ; 베타인, 디메틸도데실카르복시베타인 등의 베타인류 ; 레시틴 등의 포스파티딘산 유도체 등), 및 고분자형 계면 활성제 (플루로닉이나 폴록사머 등의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 ; 폴리에틸렌옥사이드-(메트)아크릴레이트 공중합체 ; 폴리에틸렌옥사이드-에피클로르하이드린 공중합체 ; 폴리에테르에스테르아미드, 폴리에테르아미드이미드, 폴리에테르에스테르 등) 등을 들 수 있다. 또한, 상기 장사슬 지방산으로는, C8 -26 포화 또는 불포화 지방산, 바람직하게는 C12 -20 포화 또는 불포화 지방산을 예시할 수 있다. 이들 계면 활성제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
계면 활성제 중 아니온성 계면 활성제 [예를 들어, SLS 등의 C10 -24 알킬황산나트륨, 술포숙신산염 등] 및/또는 비이온성 계면 활성제 [예를 들어, 자당 C8 -26 지방산 에스테르, (폴리)글리세린 C8 -26 지방산 에스테르, 소르비탄 C8 -26 지방산 에스테르, 폴리소르베이트 등의 (폴리)옥시에틸렌소르비탄 장사슬 지방산 에스테르 등], 플루로닉이나 폴록사머 등의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 등이 바람직하다. 또한, 고분자형 계면 활성제로서의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜은 비이온성 계면 활성제로 분류할 수 있다.
지질로는 왁스류 (밀랍, 카나우바 왁스, 카카오 지방, 라놀린, 파라핀, 바셀린 등), 장사슬 지방산 에스테르 (포화 또는 불포화 지방산 알킬에스테르, 지방산과 다가 알코올 (폴리 C2 -4 알킬렌글리콜, 글리세린 또는 폴리글리세린 등) 과의 에스테르 (유지류, 예를 들어 글리세라이드, 경화 피마자유 등의 경화유 등), 인 지질, 고급 알코올 (스테아릴알코올, 올레일알코올 등의 포화 또는 불포화 고급 알코올 등), 고급 지방산 (올레산, 리놀산, 리놀렌산, 스테아르산 등의 포화 또는 불포화 고급 지방산), 금속 비누류 (예를 들어, 야자유 지방산 나트륨, 스테아르산칼슘 등의 지방산 금속염 등) 등을 예시할 수 있다. 이들 지질도 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 이들 성분 중 고체 분산체의 균일성을 높이기 위해서는, 적어도 수용성 고분자 및/또는 계면 활성제를 사용하는 것이 유리하다.
이들 성분의 담지량 또는 사용량은, 고체 분산체의 특성에 따라 선택할 수 있고, 통상적으로 상기 활성 성분 100 중량부에 대해, 각각 0.1 ∼ 100 중량부 (예를 들어, 1 ∼ 50 중량부), 바람직하게는 0.5 ∼ 50 중량부, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 30 중량부 (예를 들어, 2.5 ∼ 25 중량부) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상적으로 1.5 ∼ 20 중량부 (예를 들어, 1.5 ∼ 15 중량부) 정도이어도 된다. 또, 각 첨가제 성분의 사용량은, 상기 활성 성분 100 중량부에 대해 3 ∼ 50 중량부, 바람직하게는 5 ∼ 30 중량부 (예를 들어, 7 ∼ 25 중량부) 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상적으로 5 ∼ 20 중량부 (예를 들어, 5 ∼ 15 중량부) 정도이어도 된다.
또한, 본 발명에서는 상기 첨가제 성분과 활성 성분을 가열하여 용융 혼합하여, 고체 분산체 (비히클 또는 고체 매트릭스로서의 상기 첨가제 성분에 활성 성분이 분자 형상 또는 미립자 형상의 형태로 함유된 용융시킬 수 있는 분산체 (고체 분산체)) 를 조제할 필요가 없다. 게다가, 상기 제 1 다공질 담체를 함유하는 분말 형상 다공질 담체는 고형 제제의 부형제로서 기능함과 함께, 상기 첨가제 성분은, 상기 분말 형상 다공질 담체에 대한 활성 성분의 젖음성 및 함침성을 향상시킨다. 또한, 상기 활성 성분의 용출성 및 생물학적 이용능을 향상시킬 수 있다. 이 때문에, 상기 첨가제 성분의 사용량을 크게 저감시킬 수 있어, 제형을 소형화할 수 있다. 또, 경질 무수규산을 사용하여 고체 분산체를 조제하여 압축 성형하면, 성형체 (정립한 과립이나 정제) 로부터의 활성 성분의 용출성이 크게 저해된다. 이 때문에, 용출성을 개선하기 위해 압축 성형할 때에 대량의 붕괴제를 첨가할 필요가 있지만, 본 발명에서는 소량의 붕괴제라 하더라도 높은 용출성이 얻어진다.
상기 다공질 담체에 담지되는 각 첨가제 성분 (예를 들어, 수용성 고분자, 당류 및 계면 활성제에서 선택된 성분) 의 비율은, 예를 들어, 물에 대해 난용성인 활성 성분 100 중량부에 대해 0.1 ∼ 30 중량부 (예를 들어, 0.5 ∼ 25 중량부), 바람직하게는 1 ∼ 20 중량부 (예를 들어, 1.5 ∼ 20 중량부), 더욱 바람직하게는 2 ∼ 15 중량부 (예를 들어, 2.5 ∼ 13 중량부) 정도이어도 된다. 또, 각 첨가제 성분의 사용량은, 상기 활성 성분 100 중량부에 대해 1 ∼ 30 중량부 (예를 들어, 2 ∼ 25 중량부), 바람직하게는 3 ∼ 20 중량부 (예를 들어, 5 ∼ 20 중량부), 더욱 바람직하게는 5 ∼ 15 중량부 (예를 들어, 7 ∼ 13 중량부) 정도이어도 된다. 또, 상기 첨가제 성분 (수용성 셀룰로오스에테르류 및 계면 활성제 등) 의 총량은, 예를 들어, 물에 대해 난용성의 활성 성분 (페노피브레이트 성분 등) 100 중량부에 대해 1 ∼ 100 중량부 정도의 범위에서 선택할 수 있고, 통상적으로 1 ∼ 50 중량부 (예를 들어, 3 ∼ 50 중량부), 바람직하게는 5 ∼ 40 중량부 (예를 들어, 5 ∼ 30 중량부), 더욱 바람직하게는 10 ∼ 40 중량부 (예를 들어, 10 ∼ 30 중량부), 특히 10 ∼ 25 중량부 정도이어도 된다.
[고체 분산체의 제조 방법]
본 발명에서는 초임계 유체 (초임계 물 등) 또는 아임계 유체 (아임계 물 등) 로 처리하지 않고, 상기 활성 성분이 분말 형상 다공질 담체에 담지된 고체 분산체를 제조할 수 있다. 즉, 상기 난용성 활성 성분의 유기 용매 용액을 적어도 제 1 다공질 담체를 함유한 분말 형상 다공질 담체에 함침시켜 유기 용매를 제거함으로써, 상기 활성 성분이 상기 다공질 담체에 담지된 고체 분산체를 제조할 수 있다. 본 발명에서는, 매트릭스 성분과 활성 성분을 가열 용융시켜 매트릭스 성분 중에 활성 성분이 용해 또는 미분산된 용융시킬 수 있는 분산체 (고체 분산체) 를 조제하고, 이 고체 분산체를 용융시켜 담체에 분무할 필요가 없다. 이 때문에, 활성 성분이 열 열화되지 않고 광범위한 활성 성분에 적용할 수 있고, 간편하고 또한 효율적으로 활성 성분의 용출성 및 생물학적 이용능을 향상시킬 수 있다.
유기 용매는 상기 난용성의 활성 성분 (그리고 상기 수용성 고분자 등의 성분) 을 용해시킬 수 있으면 되고, 예를 들어 알코올류 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등), 에스테르류 (아세트산에틸, 아세트산부틸 등), 케톤류 (아세톤, 에틸메틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등), 에테르류 (에틸에테르, 프로필에테르 등의 사슬형 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 고리형 에테르 등), 셀로솔브류 (에틸셀로솔브 등), 셀로솔브아세테이트류, 카르비톨류 (메틸카르비톨 등), 탄화수소류 (헥산 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환족 탄화수소류, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등), 할로겐화 탄화수소류 (메틸렌클로라이드 등), 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 니트릴류, 아미드류 등이어도 된다. 유기 용제는 단독으로 또는 2 종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 필요하면 용액 상태를 유지할 수 있는 한 물을 병용해도 된다. 유기 용제로는 통상적으로 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 등을 사용하는 경우가 많다.
유기 용매 용액의 농도는, 고형분 환산으로 1 ∼ 50 wt/vol％, 바람직하게는 5 ∼ 30 wt/vol％ (예를 들어, 10 ∼ 25 wt/vol％), 더욱 바람직하게는 7 ∼ 20 wt/vol％ (예를 들어, 10 ∼ 15 wt/vol％) 정도이어도 된다. 또, 상기 난용성의 활성 성분을 함유하는 유기 용매 용액은, 통상적으로 실온 (온도 15 ∼ 25 ℃), 바람직하게는 온도 10 ℃, 더욱 바람직하게는 온도 5 ℃, 특히 온도 0 ℃ 에서 액체 (액상의 형태) 이다.
본 발명에서는 유기 용매 용액의 형태로 다공질 담체에 함침시키기 때문에, 활성 성분 및 상기 첨가제 성분이 다공질 담체의 표면에 치우쳐 담지되지 않고, 다공질 담체의 심부까지 균일하게 침투하여 전체에 걸쳐 균일하게 담지시킬 수 있다. 상기 첨가제 성분 (예를 들어, 수용성 고분자, 당류 및 계면 활성제에서 선택된 적어도 1 종의 성분) 을 함유하는 유기 용매 용액을 사용하면, 다공질 담체에 대한 난용성 활성 성분의 침투성 또는 함침성을 향상시킬 수 있다.
함침 공정에서는 상기 난용성의 활성 성분을 함유하는 유기 용매 용액과, 분말 형상 다공질 담체를 접촉시키면 되어, 다공질 담체에 유기 용매 용액을 분무 등에 의해 적용해도 되는데, 통상적으로 교반 하 또는 정치 하에서 상기 유기 용매 용액 중에 다공질 담체를 방치하거나, 상기 유기 용매 용액과 다공질 담체를 혼합하여 함침시키는 경우가 많다. 실온에서 유기 용매 용액에 분말 형상 다공질 담체를 침지시켜 분말 형상 다공질 담체에 유기 용매 용액을 함침시키는 경우가 많다. 양자의 접촉에 의해 유기 용매 중의 활성 성분은 다공질 담체의 세공 내에 침입하여 담지된다. 또한, 활성 성분의 대부분은 다공질 담체의 세공에 침입 또는 흡착된다.
상기 함침 조작은, 통상적으로 상압 하에서 실시하는 경우가 많지만, 필요에 따라 감압 하 또는 가압 하에서 실시해도 된다. 또, 상기 함침 조작은, 유기 용매의 비점 미만의 온도에서 실시할 수 있고, 통상적으로 온도 0 ∼ 50 ℃, 바람직하게는 5 ∼ 35 ℃ (예를 들어, 10 ∼ 30 ℃), 더욱 바람직하게는 15 ∼ 25 ℃ 정도에서 실시할 수 있다. 함침 조작은 실온 (예를 들어, 10 ∼ 35 ℃, 바람직하게는 15 ∼ 30 ℃, 특히 15 ∼ 25 ℃ 정도) 에서 실시할 수 있다. 필요하면 가온 또는 가열하여 함침시켜도 된다. 또한, 필요에 따라 활성 성분이 함침된 다공질 담체를 여과 분리, 원심 분리 등의 방법으로 분리하여 세정해도 된다.
그리고, 혼합물 (활성 성분이 함침된 분말 형상 다공질 담체를 함유하는 혼합물) 을 건조시켜 유기 용매를 제거함으로써 고체 분산체가 얻어진다. 즉, 분말 형상 다공질 담체로부터 잔존하는 유기 용매를 제거함으로써, 활성 성분이 다공질 담체에 분산된 분산체 (고체 분산체) 를 얻을 수 있다. 활성 성분은 통상적으로 다공질 담체에 균일하게 분산되어 담지되어 있다. 본 발명에서는, 용융시킬 수 있는 매트릭스와 활성 성분을 함유하는 고체 분산체의 용융물을 다공질 담체에 분무하여 담지시키지 않고, 다공질 담체에 유기 용매 용액을 함침시키기 때문에, 활성 성분 및 첨가제 성분은, 통상적으로 다공질 담체의 전체에 걸쳐 담지되어 있다. 유기 용매의 제거는 관용되는 방법, 예를 들어, 건조 (바람 건조, 가열 건조) 로 실시할 수 있고, 상압 또는 감압 하에서 건조시킬 수도 있다.
또한, 활성 성분의 유기 용매 용액과 분말 형상 다공질 담체의 혼합액을 동결 건조 또는 분무 건조시켜 용매를 제거하면, 고체 분산체를 효율적으로 제조할 수 있다. 특히, 상기 유기 용매 용액과 분말 형상 다공질 담체의 혼합액을 분무 건조시키면, 균질한 고체 분산체를 효율적으로 제조할 수 있다. 이 동결 건조 또는 분무 건조 (스프레이 드라이) 는 관용되는 방법으로 실시할 수 있고, 예를 들어, 분무 건조는 상기 혼합물을 기류 중에 분무하고, 온풍/열풍에 의해 건조시킴으로써 실시할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는, 활성 성분이 다공질 담체에 함침되어 담지되어 있으면 되어, 활성 성분과 다공질 담체의 혼합물이어도 되고, 통상적으로 활성 성분이 다공질 담체에 균일하게 분산되어 담지되어 있다. 특히, 다공질 담체의 세공 내에 활성 성분이 삽입된 상태에서 활성 성분이 분산되어 있기 때문에, 활성 성분의 용출성을 현저히 개선할 수 있어, 활성 성분의 사용량을 저감시켜도 생물학적 이용능을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 고체 분산체는 단독으로 의약으로서 사용해도 되고, 압축 성형성 이 우수하기 때문에, 압축 성형하고, 파쇄 및 정립함으로써 과립제로서 사용해도 되고, 타정하여 정제로서 사용해도 된다. 본 발명의 고체 분산체는, 통상적으로 약학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 첨가제 (상기 예시한 담체 또는 첨가제 등) 와 조합하여 고형 제제 등의 의약 조성물로서 사용하는 경우가 많다.
[의약 조성물과 그 제조 방법]
본 발명의 의약 조성물은, 물에 대해 난용성의 활성 성분이, 상기 제 1 다공질 담체를 함유한 분말 형상 다공질 담체에 담지된 상기 고체 분산체를 함유하고 있으면 되고, 복수의 활성 성분을 함유하고 있어도 된다. 복수의 활성 성분 중 적어도 1 개의 활성 성분이 물에 대해 난용성인 활성 성분이면 되고, 복수의 활성 성분은, 물에 대해 난용성인 복수의 활성 성분을 함유하여도 되고, 수용성 활성 성분을 함유하고 있어도 된다. 또, 모든 복수의 활성 성분이 단일의 다공질 담체 (제 1 다공질 담체) 에 담지되어 있어도 되고, 복수의 활성 성분이 각각 복수의 다공질 담체 (적어도 제 1 다공질 담체를 함유한 복수의 분말 형상 다공질 담체) 에 담지되어 있어도 된다. 이 경우, 모든 복수의 다공질 담체는 반드시 본 발명에서 사용하는 상기 특정한 분말 형상 다공질 담체일 필요는 없다. 또, 분말 형상 다공질 담체에는 복수의 활성 성분 중 모든 또는 일부의 활성 성분이 담지되어 있어도 된다. 다공질 담체에 담지되어 있지 않은 다른 활성 성분은, 여러 가지 형태로 의약 조성물에 함유시킬 수 있다.
또, 투여량이 많은 활성 성분과 투여량이 적은 활성 성분을 함유하는 의약 조성물에서는, 투여량이 적은 활성 성분 (수 난용성 활성 성분 등) 을 다공질 담체에 담지시켜도 되지만, 적어도 투여량이 많은 활성 성분을 다공질 담체 (적어도 제 1 다공질 담체를 함유한 분말 형상 다공질 담체, 특히 제 1 다공질 담체) 에 담지시키는 것이 바람직하다. 특히, 투여량이 많고, 게다가 물에 대해 난용성인 활성 성분을 다공질 담체 (적어도 제 1 다공질 담체를 함유한 분말 형상 다공질 담체, 특히 제 1 다공질 담체) 에 담지시키는 것이 바람직하다. 예를 들어, 투여량이 많은 수 난용성 활성 성분과 투여량이 적은 수 난용성 활성 성분을 조합하는 경우, 적어도 투여량이 많은 수 난용성 활성 성분을 상기 제 1 다공질 담체에 담지시키는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는, 고지혈증 치료약 중, 예를 들어, 피브레이트계 화합물 (예를 들어, 페노피브레이트 등) 과 스타틴계 화합물 (피타바스타틴 또는 피타바스타틴칼슘 등) 을 함유하는 의약 조성물에서는, 적어도 피브레이트계 화합물은 분말 형상 다공질 담체에 담지된 고체 분산체의 형태로 함유하는 것이 바람직하고, 스타틴계 화합물은, 다공질 담체에 담지시켜도 되고, 고체 분산체와는 유리된 형태 (혼합물 또는 제제 등의 형태) 로 의약 조성물에 함유시켜도 된다.
또한, 투여량이 많은 활성 성분을 다공질 담체 (특히 제 1 다공질 담체) 에 담지시킨 고체 분산체와, 투여량이 적은 활성 성분 (특히 다공질 담체에 담지되어 있지 않은 활성 성분) 을 함유하는 제제에 있어서, 투여량이 적은 활성 성분은, 의약 조성물의 여러 가지 공정에서 첨가할 수 있어, 예를 들어, 고체 분산체를 함유하는 과립을 조제한 후, 타정하여 정제를 제조하는 경우, 과립의 조제 공정에서 첨가해도 되고, 과립에 첨가하여 타정해도 된다.
투여량이 적은 활성 성분으로는, 협심증 치료약, 고혈압 치료약, 저혈압 치료약, 항비만약, 심부전 치료약, 심근경색 치료약, 항부정맥약, 당뇨병 치료약, 당뇨병성 합병증 치료약, 소화성 궤양 치료약, 해열제, 진통제, 항염증약, 건위ㆍ소화ㆍ제산ㆍ제토약, 진해거담약, 기관지 천식 치료약, 변비 치료약, 설사 치료약, 간질환 치료약, 담관ㆍ비장계 치료약, 치질 치료약, 갑상선 질환 치료약, 고뇨산혈증 치료약, 류머티즘 치료약, 항생 물질, 항우울약, 항알레르기약, 항결핵약, 전립선 비대증 치료약, 골다공증 치료약, 알츠하이머병 치료약 등을 들 수 있다.
고지혈증 치료약으로는, HMG-CoA 환원 효소 저해제, 예를 들어, 신바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로스바스타틴, 세리바스타틴, 이타바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 또는 이들의 염 (예, 나트륨염, 칼슘염 등) 등의 스타틴계 화합물, 소장 콜레스테롤 트랜스포터 저해제 (예를 들어, 에제티미브) 등을 예시할 수 있다.
고혈압 치료약으로는, 예를 들어, 안지오텐신 변환 효소 저해제 (예를 들어, 캡토프릴, 에날라프릴, 델라프릴, 이미다프릴, 퀴나프릴, 테모카프릴, 시라자프릴, 트란도라프릴, 리시니프릴 또는 이들의 염 등), 안지오텐신 Ⅱ 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 바르산탄, 텔미사르탄, 올메살탄메독소밀 또는 이들의 염 등), 칼슘 길항제 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 에포니디핀 또는 이들의 염 등), 염산클로니딘, 염산브나조신 등을 들 수 있다.
항비만약으로는, 예를 들어, 중추성 항비만약 (예를 들어, 마진돌 등) 등을 들 수 있다.
심부전 치료약으로는, 예를 들어, 티아지드계 화합물 (예를 들어, 트리클로르메티아지드, 하이드로클로로티아지드 등), 비티아지드계 화합물 (트리파미드 등), 항알도스테론계 화합물 (예를 들어, 스피로노락톤 등), 클로르벤젠술폰아미드계 화합물 (예를 들어, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 질산이소소르비드, 피레타니드, 부메타니드 등을 들 수 있다.
심근경색 치료약으로는, 예를 들어, 와파린 (예를 들어, 와파린칼륨 등), 항트론빈약 (예를 들어, 아르가트로반 (argatroban) 등), 혈소판 응집 억제약 (예를 들어, 이코사펜트산에틸, 베라프로스트나트륨 (beraprost sodium), 아스피린, 황산클로피도그렐 등을 들 수 있다.
당뇨병 치료약으로는, 예를 들어, 인슐린 제제, α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보오스, 미글리톨 등), 인슐린 분비 촉진제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라마이드, 글리클라지드, 글리메피리드 등), 인슐린 저항성 개선제 (염산피오글리타존 등) 등을 들 수 있다.
당뇨병성 합병증 치료약으로는, 예를 들어, 활성 산소 소거약 (예를 들어, 티옥트산 등), 뇌혈관 확장제 (예를 들어, 티아프리드 등) 를 들 수 있다.
소화성 궤양 치료약으로는, 예를 들어, 프로톤 펌프 저해제 (예를 들어, 오메프라졸, 란소프라졸 등), 방어 인자 증강제 (예를 들어, 메토클로프라미드 등) 등을 들 수 있다.
류머티즘 치료약으로는, 예를 들어, 면역 억제제 (예를 들어, 레플루노미드, 메토트렉사트 등), 오라노핀 등을 들 수 있다.
항알레르기약으로는, 예를 들어, 항히스타민제 (예를 들어, 푸마르산클레마스틴, 로라타딘, 메퀴타진, 에바스틴, 옥사토미드, 베실산베포타스틴 등) 등을 들 수 있다.
또한, 복수의 활성 성분을 함유하는 경우, 의약 조성물의 형태는, 예를 들어, 단일의 제제, 키트 제제 등이어도 된다. 예를 들어, 고지혈증 치료약 중, 예를 들어, 피브레이트계 화합물 (예를 들어, 페노피브레이트 등) 과 스타틴계 화합물 (피타바스타틴 등) 을 조합한 의약 조성물은, 적어도 피브레이트계 화합물이 분말 형상 다공질 담체에 담지된 형태, 예를 들어, (a) 피브레이트계 화합물이 상기 분말 형상 다공질 담체에 담지된 고체 분산체와, 스타틴계 화합물을 함유하는 단일의 의약 조성물 (제제) 이어도 되고, (b) 피브레이트계 화합물 및 스타틴계 화합물의 쌍방이 상기 분말 형상 다공질 담체에 담지된 고체 분산체를 함유하는 단일의 의약 조성물 (제제) 이어도 되고, (c) 피브레이트계 화합물이 상기 분말 형상 다공질 담체에 담지된 고체 분산체를 함유하는 제제와, 스타틴계 화합물을 함유하는 제제를 포함한 키트 형태의 의약 조성물 (키트 제제) 이어도 된다.
의약 조성물에 있어서 제형은 특별히 제한되지 않고, 반고형 제제 (크림제, 젤리제, 구미 젤리제, 연고제, 겔제 등), 액제 (현탁제, 유제, 시럽제 등) 등이어도 되는데, 통상적으로 고형 제제 (분제, 산제, 입제 (과립제, 세립제 등), 환제, 필, 정제 (설하정, 구강내 붕괴정, 트로키제, 츄어블정 등도 포함한다), 캡슐제 (경캡슐제, 연캡슐제, 마이크로캡슐제 등), 드라이 시럽제, 좌제, 필름 형상 제제, 시트 형상 제제 등) 인 경우가 많다. 또한, 캡슐제는 액체 충전 캡슐 (연(軟)캡슐 등) 이어도 되고, 고체 분산체, 과립제 등의 고형제를 충전시킨 캡슐이어도 된다. 또, 상기 분제 및/또는 액제는 주사제, 스프레이제 또는 에어졸제로 해도 된다. 또한, 제제는 경구 투여 제제이어도 되고, 비경구 투여 제제 (점안제, 점비제, 흡입제, 첩부(貼付)제 (파프제 등) 등) 이어도 된다. 또한, 제제는 국소 투여 제제 (좌제 등) 이어도 된다. 본 발명의 의약 조성물은, 필요에 따라 속방성 제제 또는 서방성 제제로 해도 된다. 본 발명의 제제는, 경구 투여 고형 제제, 예를 들어, 산제, 정제 (나정 등), 과립제, 환제, 캡슐제, 필름제인 경우가 많고, 정제, 과립제 및 캡슐제가 바람직하다.
상기 담체는 의약 조성물 (또는 제제) 의 형태 (제형), 투여 형태, 용도 등에 따라, 예를 들어, 일본 약국방 (국방) 외에, (1) 의약품 첨가물 핸드북, 마루젠 (주), (1989), (2) 「의약품 첨가물 사전 2000」 (약사 일보사, 2002년 3월 발행), (3) 「의약품 첨가물 사전 2005」 (약사 일보사, 2005년 5월 발행), (4) 약제학, 개정 제 5 판, (주) 난코도 (1997), 및 (5) 의약품 첨가물 규격 2003 (약사 일보사, 2003년 8월) 등에 수록되어 있는 성분 (예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제 등) 에서 선택할 수 있다. 제제 조성물 (특히, 고형 제제) 의 담체로는, 부형제, 결합제 및 붕괴제에서 선택된 적어도 1 종의 담체를 사용하는 경우가 많고, 지질 등의 첨가제를 사용해도 된다.
특히, 본 발명의 고체 분산체는, 압축 성형해도 활성 성분의 용출성을 저해하지 않는다. 더욱 상세하게는, 예를 들어, 경질 무수규산 (예를 들어, 「사이리시아 350」) 을 사용하여 고체 분산체를 조제하여 압축 성형하면, 성형체 (정립된 과립이나 정제) 로부터의 활성 성분의 용출성이 크게 저해된다. 이에 비해, 본 발명의 고체 분산체는, 압축 성형해도 활성 성분의 용출성을 크게 향상시킬 수 있다. 이 때문에, 본 발명은 통상적으로 압축 성형 공정에 제공되는 성분, 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제 및 활택제에서 선택된 적어도 1 종의 담체 성분을 함유하는 의약 조성물에 적용하는 데에 유리하다. 즉, 본 발명은 고체 분산체가 압축 성형된 고형 제제에 적용하는 데에 유리하다.
상기 부형제로는 유당, 백당, 포도당, 자당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등의 당류 또는 당알코올류 ; 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분 ; 결정 셀룰로오스 (미결정 셀룰로오스도 포함한다) 등의 다당류 ; 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄 등의 산화규소 또는 규산염 ; 무수 인산수소칼슘 등의 인산염 등을 예시할 수 있다.
결합제로는 알파화 전분, 부분 알파화 전분 등의 가용성 전분 ; 한천, 아라비아 고무, 덱스트린, 알긴산나트륨, 트라간트검, 잔탄검, 히알루론산, 펙틴, 콘드로이틴황산나트륨 등의 다당류 ; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산계 폴리머, 폴리락트산, 폴리에틸렌글리콜 등의 합성 고분자 ; 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스에테르류 등을 예시할 수 있다.
붕괴제로는 탄산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염 (카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 등), 폴리비닐피롤리돈 (폴리비닐피롤리돈, 가교 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈) 등), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 전분 글리콜산나트륨 등을 예시할 수 있다.
상기 지질로는, 상기 예시한 왁스류, 장사슬 지방산 에스테르, 고급 알코올, 인 지질, 고급 지방산, 금속 비누류 등을 예시할 수 있다.
담체는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 담체의 비율은 특별히 제한되지 않고, 활성 성분 100 중량부에 대해, 예를 들어, 1 ∼ 500 중량부, 바람직하게는 5 ∼ 300 중량부, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 250 중량부 (예를 들어, 25 ∼ 200 중량부) 정도이어도 된다.
활택제로는 예를 들어, 탤크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌글리콜 6000 등을 예시할 수 있다.
또, 첨가제로는 붕괴 보조제, 항산화제 또는 산화 방지제, 계면 활성제, 유화제, 분산제, 현탁제, 용해 보조제, 증점제 (카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐알코올, 젤라틴 등의 수용성 고분자 ; 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스에테르류 등), pH 조정제 또는 완충제 (시트르산-시트르산나트륨 완충제 등), 방부제 또는 보존제 (메틸파라벤, 부틸파라벤 등의 파라벤류 등), 살균제 또는 항균제 (벤조산나트륨 등의 벤조산류 등), 대전 방지제, 교미제 또는 마스킹제 (예를 들어, 감미제 등), 착색제 (철단 등의 염안료 등), 교취제 또는 향료 (방향제 등), 청량화제, 소포제 등을 들 수 있다. 첨가제는 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
고형 제제는 코팅제로 코팅되어 있어도 된다. 상기 코팅제로는 예를 들어, 당류, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리옥시에틸렌글리콜, 장용성(腸溶性) 성분 (셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸메타크릴레이트-(메트)아크릴산 공중합체, 오이드라깃 (eudragit) (메타아크릴산-아크릴산 공중합체) 등), 위용성 성분 (디알킬아미노알킬(메트)아크릴레이트 등의 염기성 성분을 함유하는 폴리머 (오이드라깃 등) 등) 등을 예시할 수 있다.
활성 성분으로서 적어도 피브레이트계 화합물 (특히 페노피브레이트 또는 그 유리산 혹은 활성 대사물 등) 을 함유하는 대표적인 단위 투여 형태의 의약 조성물 (정제 등의 고형 제제 등) 의 처방 (단위 : ㎎) 은, 하기 표에 나타내는 바와 같다. 또한, 다공질 담체는 부형제로서도 기능하며, 수용성 고분자를 결합제로서 기능시킬 수도 있기 때문에, 추가의 부형제 및/또는 결합제가 반드시 필요한 것은 아니다.
Figure pct00001
본 발명의 의약 조성물은, 활성 성분을 함유하는 고체 분산체, 담체 성분 (약학적으로 허용되는 제제 성분), 필요에 따라 첨가제 등을 이용하여, 관용의 방법, 예를 들어 제 15 개정 일본 약국방에 기재된 제조법 또는 이 제조 방법에 준한 방법에 의하여 조제할 수 있다. 예를 들어, 고형제는, 활성 성분 함유 고체 분산체와 함께, 담체 성분 (결합제, 부형제, 붕괴제에서 선택된 적어도 1 개의 담체 등) 을 이용하여 조제할 수 있다. 예를 들어, 과립제는 압출 조립, 분무 조립 등에 의하여 활성 성분 함유 고체 분산체와 담체 성분 (약학적으로 허용되는 제제 성분) 을 조립하고, 필요에 따라 정립함으로써 조제할 수 있다. 정제는, 상기 조립물을 필요에 따라 담체 성분 및/또는 첨가제와 혼합하고, 압축 성형함으로써 제조할 수 있다. 또, 압축 성형제를 필요에 따라 코팅해도 된다. 캡슐제는 캡슐에 과립제를 충전함으로써 조제할 수 있다.
또한, 상기와 같이, 본 발명의 고체 분산체는 압축 성형성이 우수하다. 그 때문에, 고체 분산체를 적어도 압축하는 공정을 거쳐 의약 조성물을 제조하는 데 적합하다. 예를 들어, 고체 분산체를 필요에 따라 담체 성분 (부형제 등) 과 함께 압축 성형하고, 성형체를 파쇄하고 정립하여 과립제를 얻을 수 있으며, 고체 분산체와 담체 성분의 혼합물을 압축 성형 (타정) 함으로써 정제를 제조할 수 있고, 상기 과립제와 담체 성분의 혼합물을 압축 성형 (타정) 함으로써 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 비인간 동물에 대해서도 적용할 수 있으나, 통상적으로 인간에 대하여 사용된다. 제제 중의 활성 성분의 함유량 및 제제의 투여량 그리고 투여 스케줄은, 활성 성분의 종류, 투여 대상, 투여 대상의 연령, 체중, 성별 및 상태 (일반적 상태, 병상 등), 투여 시간, 제형, 투여 방법 등에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 제제 중의 활성 성분의 함유량은, 제제 전체에 대하여, 고형분 환산으로, 예를 들어 0.01 ∼ 90 중량％, 바람직하게는 0.05 ∼ 80 중량％, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 70 중량％ (예를 들어, 0.5 ∼ 50 중량％) 정도로 해도 된다. 보다 구체적으로는, 예를 들어 제제 중의 피브레이트계 화합물의 함유량은, 예를 들어 1 ∼ 90 중량％, 바람직하게는 5 ∼ 80 중량％, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 70 중량％ (예를 들어, 15 ∼ 50 중량％) 정도로 해도 된다. 또, 피브레이트계 화합물의 투여량은, 1 일당, 성인 (체중 약 60 kg) 에 대하여 1 ∼ 500 ㎎, 바람직하게는 5 ∼ 300 ㎎ (예를 들어, 10 ∼ 250 ㎎), 더욱 바람직하게는 30 ∼ 200 ㎎ (예를 들어, 50 ∼ 150 ㎎) 정도로 해도 된다. 스타틴계 화합물의 투여량은, 1 일당, 성인에 대하여 0.1 ∼ 50 ㎎, 바람직하게는 0.5 ∼ 40 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 30 ㎎ (예를 들어, 1 ∼ 10 ㎎) 정도로 해도 된다. 본 발명의 의약 조성물은, 1 일당 1 회 투여해도 되고, 복수 회 (예를 들어, 2 ∼ 5 회 정도) 투여해도 된다.
실시예
이하에, 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 7
[고체 분산체 및 정제의 조제]
페노피브레이트 (5 g), 라우릴황산나트륨 (SLS, 0.5 g) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (HPMC 2910, 0.5 g) 을 에탄올/아세톤 혼합액 (용적비 1 : 1) 에 용해시키고, 50 ㎖ 의 용액 (온도 10 ℃ 및 0 ℃ 에서 용액의 형태) 을 조제하였다.
얻어진 용액에, 제 1 다공질 담체로서 구 형상의 함수 이산화규소 (후지 시리시아 화학 (주) 제조 「사이로스페아 C-1510」) 및 다공질 규소계 담체로서 무정형 경질 무수 규산 (후지 시리시아 화학 (주) 제조 「사이리시아 350」) 을 하기 표 2에 나타낸 비율로 첨가하여 교반하였다.
Figure pct00002
또한, 구 형상의 제 1 다공질 담체 및 무정형 형상의 제 2 다공질 담체의 특성은 이하와 같다.
[제 1 다공질 담체 : 「사이로스페아 C-1510」]
가열 감량 (950 ℃, 2 시간) : 2.5 중량％ 이하
적외선 흡수 스펙트럼 :
파수 3800 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I0, 파수 3650 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I1, 파수 3600 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I2, 파수 3550 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I3, 파수 3500 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I4, 파수 3450 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I5, 파수 3400 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I6, 파수 3350 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I7, 파수 3300 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I8, 파수 3200 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I9, 파수 3100 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I10 으로 했을 때, 강도비는 이하와 같았다.
(1) I1/I0 = 5.7, I2/I0 = 13.2, I3/I0 = 27.5, I4/I0 = 47.0, I5/I0 = 61.3, I6/I0 = 49.8, I7/I0 = 28.2, I8/I0 = 16.0, I9/I0 = 6.3, I10/I0 = 1.9
(I2/I0 = 3.7, I4/I0 = 7.2, I6/I0 = 7.5, I8/I0 = 4.3, I9/I0 = 2.8, I10/I0 = 1.6 인 경우가 있다)
(2) I3/I1 = 4.8, I4/I1 = 8.3, I5/I1 = 10.8, I6/I1 = 8.7, I7/I1 = 4.9, I8/I1 = 2.8
평균 입경 약 10 ㎛, 평균 세공경 17 ㎚, 세공 용적 (단위 : ㎖/g) 1.5, 비표면적 (단위 : ㎡/g) 520, 흡유량 (단위 : ㎖/100 g) 250
제 1 다공질 담체 「사이로스페아 C-1510」의 적외선 흡수 스펙트럼을 도 1 에 나타낸다.
[무정형의 제 2 다공질 담체 : 「사이리시아 350」]
가열 감량 (950 ℃, 2 시간) : 5 중량％
적외선 흡수 스펙트럼 :
(1) I1/I0 = 7.8, I2/I0 = 20.9, I3/I0 = 46.4, I4/I0 = 86.8, I5/I0 = 124.8, I6/I0 = 102.3, I7/I0 = 55.9, I8/I0 = 33.4, I9/I0 = 14.5, I10/I0 = 5.3
(I2/I0 = 8.5, I4/I0 = 21.3, I6/I0 = 28.0, I8/I0 = 15.4 I9/I0 = 8.9, I10/I0 = 4.2 인 경우가 있다)
(2) I3/I1 = 6.0, I4/I1 = 11.2, I5/I1 = 15.7, I6/I1 = 13.2, I7/I1 = 7.2, I8/I1 = 4.3
평균 입경 약 3.9 ㎛, 평균 세공경 21 ㎚, 세공 용적 (단위 : ㎖/g) 1.7, 비표면적 (단위 : ㎡/g) 300, 흡유량 (단위 : ㎖/100 g) 310
무정형의 제 2 다공질 담체 「사이리시아 350」의 적외선 흡수 스펙트럼을 도 2 에 나타낸다.
얻어진 현탁액을, 스프레이 드라이기 (야마토 과학 (주) 제조 「GS31」) 를 이용하여 질소 분위기 중, 80 ℃ 에서 분무 건조시켜 고체 분산체 분말을 얻었다. 얻어진 고체 분산체 분말 및 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 를 칭량하고, 유발로 혼합한 후, 50 kN 으로 압축하여 슬러그정을 제조하였다. 이 슬러그정을 파쇄하고, 메시가 710 ㎛ 인 체를 통과시켜 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 첨가하여 혼합한 후, 5 kN 으로 압축 제정 (製錠) 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 페노피브레이트의 함유량을 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의하여 측정한 바, 1 정당 약 48 ㎎ 의 페노피브레이트를 함유하고 있었다. 제제 처방 (각 성분 비율 : 중량부) 을 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00003
대조 제제
페노피브레이트와 계면 활성제를 공미 (共微) 분쇄함으로써 얻어지고, 페노피브레이트 67 ㎎ 을 함유하는 페노피브레이트 미분화 제제 (아스카 제약 (주) 제조, 리피디르 (등록상표) 캡슐 67) 를 대조 제제로서 사용하였다.
[용출 시험]
실시예 1 ∼ 7 및 대조 제제에 대하여, 패들법에 의하여, 하기의 조건에서 용출 시험 (n = 1 ∼ 3) 을 실시한 바, 도 3 에 나타내는 결과를 얻었다.
용출액 : 물 (폴리소르베이트 80 을 1.0 중량％ 함유한다)
회전수 : 매분 50 회전
도 3 으로부터 분명하듯이, 실시예 1 ∼ 7 의 정제는, 활성 성분의 함유량이 적음에도 불구하고, 대조 제제에 대하여 높은 용출성을 나타냈다.
[흡수성]
개 (비글 수컷, 21 ∼ 24 개월령) 를 하룻밤 절식시키고, 30 분간 먹이를 준 후, 약 15 분 후에, 실시예 3 의 정제와 대조 제제를 각각 물 30 ㎖ 와 함께 경구 투여하였다. 투여 후의 음수는 자유로 하였다. 투여 전, 투여 후, 0.5 ∼ 25 시간 (0.5 시간, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 및 24 시간) 경과 후에 좌우 전완 요측 피정맥에서 혈액을 약 1 ㎖ 채취하였다. 추출 조작을 실시한 후, LC/MS/MS (장치 기종 : LC 부 : HP1100, Agilent Technologies 제조, MS 부 : Quattroll, Micromass 제조) 를 이용하여 분석하고, 혈장 중의 페노피브린산 (FA) 및 그 환원형 (RFA) 의 농도 (㎍/㎖) 를 산출하고, 페노피브린산 (FA) 및 그 환원형 (RFA) 의 합계량을 그래프화하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다.
도 4 로부터 분명하듯이, 활성 성분의 함유량이 적음에도 불구하고, 실시예 3 의 정제는 대조 제제와 동등한 흡수성을 나타냈다.
실시예 8
[고체 분산체 및 정제의 조제]
실시예 1 에서 사용한 구 형상의 제 1 다공질 담체 (후지 시리시아 화학 (주) 제조 「사이로스페아 C-1510」) 대신에, 제 1 다공질 담체로서 구 형상이고, 또한 하기의 특성을 갖는 함수 이산화규소 (후지 시리시아 화학 (주) 제조 「사이로스페아 C-1504」) 를 사용하고, HPMC 2910 대신에 HPC 를 사용하는 것 이외에, 실시예 1 과 동일하게 하여 고체 분산체 분말을 얻었다.
[제 1 다공질 담체 : 「사이로스페아 C-1504」]
가열 감량 (950 ℃, 2 시간) : 2.5 중량％ 이하
적외선 흡수 스펙트럼 :
(1) I1/I0 = 6.1, I2/I0 = 16.4, I3/I0 = 34.1, I4/I0 = 59.8, I5/I0 = 85.8, I6/I0 = 66.8, I7/I0 = 37.2, I8/I0 = 19.9, I9/I0 = 8.4, I10/I0 = 3.3
(2) I3/I1 = 5.6, I4/I1 = 9.8, I5/I1 = 14.0, I6/I1 = 10.9, I7/I1 = 6.1, I8/I1 = 3.3
평균 입경 약 4.5 ㎛, 평균 세공경 17 ㎚, 세공 용적 (단위 : ㎖/g) 1.5, 비표면적 (단위 : ㎡/g) 520, 흡유량 (단위 : ㎖/100 g) 290
구상의 제 1 다공질 담체 「사이로스페아 C-1504」의 적외선 흡수 스펙트럼을 도 5 에 나타낸다.
얻어진 고체 분산체 분말, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 1 정 (175.2 ㎎) 당의 제제 처방은, 페노피브레이트 53.3 ㎎, 제 1 다공질 담체 53.3 ㎎, SLS 1.9 ㎎, HPC 10.7 ㎎, 붕괴제 53.5 ㎎, 활택제 2.7 ㎎ 이다.
[용출 시험]
실시예 8 의 제제와 대조 제제에 대하여, 실시예 1 과 동일하게 하여 패들법에 의하여 용출 시험을 실시한 바, 도 6 에 나타내는 결과를 얻었다. 도 6 으로부터 분명하듯이, 실시예 8 의 정제는, 활성 성분의 함유량이 적음에도 불구하고, 대조 제제에 대하여 높은 용출성을 나타냈다.
실시예 9
[고체 분산체 및 정제의 조제]
실시예 1 에서 사용한 구 형상의 제 1 다공질 담체 대신에, 제 1 다공질 담체로서, 구 형상인 함수 이산화규소 (후지 시리시아 화학 (주) 제조 「사이로스페아 C-1504」) 를 사용하고, 페노피브라이트와 제 1 다공질 담체의 비율을 조정함과 함께, HPMC 2910 대신에 HPC 를 사용하는 것 이외에, 실시예 1 과 동일하게 하여 고체 분산체 분말을 얻었다.
얻어진 고체 분산체 분말, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 1 정 (172.7 ㎎) 당의 제제 처방은, 페노피브레이트 53.3 ㎎, 제 1 다공질 담체 48 ㎎, SLS 1.9 ㎎, HPC 10.7 ㎎, 붕괴제 53.5 ㎎, 활택제 5.3 ㎎ 이다.
실시예 10
[고체 분산체 및 정제의 조제]
실시예 1 에서 사용한 구 형상의 제 1 다공질 담체 대신에, 제 1 다공질 담체로서, 구 형상인 함수 이산화규소 (후지 시리시아 화학 (주) 제조 「사이로스페아 C-1504」) 를 사용하고, 페노피브라이트와 제 1 다공질 담체의 비율을 조정함과 함께, HPMC 2910 대신에 HPC 를 사용하는 것 이외에, 실시예 1 과 동일하게 하여 고체 분산체 분말을 얻었다.
얻어진 고체 분산체 분말, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 1 정 (161.7 ㎎) 당의 제제 처방은, 페노피브레이트 53.3 ㎎, 제 1 다공질 담체 37 ㎎, SLS 1.9 ㎎, HPC 10.7 ㎎, 붕괴제 53.5 ㎎, 활택제 5.3 ㎎ 이다.
실시예 11
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과, 분말 형상 피타바스타틴 (피타바스타틴칼슘) 과, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 를 칭량하고, 유발로 혼합한 후, 50 kN 으로 압축하여 슬러그정을 제조하였다. 이 슬러그정을 파쇄하고, 메시가 710 ㎛ 인 체를 통과시켜 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 첨가하여 혼합하고, 50 kN 으로 압축 성형하여 정제를 얻었다. 1 정 (175.2 ㎎) 당의 제제 처방은, 페노피브레이트 53.3 ㎎, 피타바스타틴 2 ㎎, 제 1 다공질 담체 53.3 ㎎, SLS 1.9 ㎎, HPC 10.7 ㎎, 붕괴제 53.5 ㎎, 활택제 2.7 ㎎ 이다.
비교예 1
계면 활성제 (SLS) 의 공존하에서 페노피브레이트를 공미 분쇄한 페노피브레이트 (평균 입경 5 ㎛) 100 중량부와, 부형제 (유당 수화물) 와, 결합제 (알파화 전분) 를 함유하는 페노피브레이트 미분화 제제와, 분말 형상 피타바스타틴 (피타바스타틴칼슘) 3 중량부를 혼합하고, 붕괴제 (크로스포비돈) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제의 처방은 이하와 같다.
미분화 페노피브레이트 67.0 ㎎
피타바스타틴칼슘 2.0 ㎎
유당 수화물 (부형제) 33.6 ㎎
SLS (계면 활성제) 2.3 ㎎
알파화 전분 (결합제) 10.1 ㎎
크로스포비돈 (붕괴제) 2.3 ㎎
스테아르산마그네슘 (활택제) 1.7 ㎎
그리고, 실시예 11 및 비교예 1 의 정제를 상기 용출 시험에 제공한 바, 페노피브레이트에 대하여 도 7 에 나타내는 결과를 얻었다. 도 7 로부터 분명하듯이, 실시예 11 의 제제는 페노피브레이트를 높은 용출률로 용출한다. 이에 반해, 비교예 1 의 정제는 페노피브레이트의 용출성이 낮다. 또한, 실시예 11 및 비교예 1 에 있어서 피타바스타틴의 용출은 동일한 거동을 나타내고, 10 분에서 용출률 90 ％ 이상, 15 분에서 용출률 95 ％ 이상이었다. 또한, 피타바스타틴의 용출 시험은, 패들법에 의하여 용출액으로서 물을 사용하고, 회전수 매분 50 회전으로 실시하였다 (n = 6). 또, 페노피브레이트의 용출 시험은, 용출액으로서 라우릴황산나트륨 용액을 사용하여, 회전수 매분 100 회전으로 실시하였다.
실시예 12
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 로스바스타틴 (로스바스타틴칼슘) 을, 페노피브레이트/로스바스타틴 = 100/4.7 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량을 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의하여 측정한 바, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 로스바스타틴 함유량 2.5 ㎎ 이었다.
실시예 13
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 아토르바스타틴 (아토르바스타틴칼슘 수화물) 을, 페노피브레이트/아토르바스타틴 = 100/9.4 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 아토르바스타틴 함유량 5 ㎎ 이었다.
실시예 14
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 프라바스타틴을, 페노피브레이트/프라바스타틴 = 100/9.4 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 프라바스타틴 함유량 5 ㎎ 이었다.
실시예 15
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 신바스타틴을, 페노피브레이트/신바스타틴 = 100/9.4 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 신바스타틴 함유량 5 ㎎ 이었다.
실시예 16
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 에제티미브를, 페노피브레이트/에제티미브 = 53.3/18.8 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 에제티미브 함유량 10 ㎎ 이었다.
실시예 17
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 칸데사르탄 실렉세틸을, 페노피브레이트/칸데사르탄 실렉세틸 = 100/3.8 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 칸데사르탄 실렉세틸 함유량 2 ㎎ 이었다.
실시예 18
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 로사르탄 (로사르탄칼륨) 을, 페노피브레이트/로사르탄 = 100/47 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 로사르탄 함유량 25 ㎎ 이었다.
실시예 19
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 텔미사르탄을, 페노피브레이트/텔미사르탄 = 100/37.5 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 텔미사르탄 함유량 20 ㎎ 이었다.
실시예 20
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 암로디핀 (암로디핀베실산염) 을, 페노피브레이트/암로디핀 = 100/4.7 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 암로디핀 함유량 2.5 ㎎ 이었다.
실시예 21
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 아스피린을, 페노피브레이트/아스피린 = 100/5.6 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 아스피린 함유량 3 ㎎ 이었다.
실시예 22
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 글리메피리드를, 페노피브레이트/글리메피리드 = 100/1.9 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 글리메피리드 함유량 1 ㎎ 이었다.
실시예 23
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 보그리보오스를, 페노피브레이트/보그리보오스 = 100/0.4 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 보그리보오스 함유량 0.2 ㎎ 이었다.
실시예 24
실시예 8 에서 얻어진 고체 분산체 분말과 분말 형상 피오글리타존 (염산피오글리타존) 을, 페노피브레이트/피오글리타존 = 100/28.1 (중량비) 의 비율로 혼합하고, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 정제 중의 활성 성분의 함유량은, 1 정당 페노피브레이트 함유량 약 53.3 ㎎, 피오글리타존 함유량 15 ㎎ 이었다.
실시예 25
[고체 분산체 및 정제의 조제]
실시예 1 에서 사용한 구 형상의 제 1 다공질 담체 (후지 시리시아 화학 (주) 제조 「사이로스페아 C-1510」) 대신에, 제 1 다공질 담체로서 구 형상이며, 또한 하기의 특성을 갖는 함수 이산화규소 (데구사사 제조 「아에로파르 300/30」) 를 사용하여 HPMC 2910 에 첨가하여 HPC 를 사용하는 것 이외에, 실시예 1 과 동일하게 하여 고체 분산체 분말을 얻었다.
[제 1 다공질 담체 : 「아에로파르 300/30」]
가열 감량 (950 ℃, 2 시간) : 2.0 중량％ 이하
적외선 흡수 스펙트럼 :
(1) I1/I0 = 4.1, I2/I0 = 9.5, I3/I0 = 17.7, I4/I0 = 29.1, I5/I0 = 37.1, I6/I0 = 31.3, I7/I0 = 19.1, I8/I0 = 12.3, I9/I0 = 6.1, I10/I0 = 2.7
(2) I3/I1 = 4.4, I4/I1 = 7.2, I5/I1 = 9.1, I6/I1 = 7.7, I7/I1 = 4.7, I8/I1 = 3.0
평균 입경 약 30 ㎛, 비표면적 (단위 : ㎡/g) 300
구상의 제 1 다공질 담체 「아에로파르 300/30」의 적외선 흡수 스펙트럼을 도 8 에 나타낸다.
얻어진 고체 분산체 분말, 붕괴제 (크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈) 및 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 이용하여 실시예 1 과 동일하게 하여 정제를 얻었다. 1 정 (175.4 ㎎) 당의 제제 처방은, 페노피브레이트 53.3 ㎎, 제 1 다공질 담체 53.3 ㎎, SLS 1.9 ㎎, HPMC 2910 5.35 ㎎, HPC 5.35 ㎎, 붕괴제 53.5 ㎎ (크로스카르멜로오스나트륨 26.75 ㎎, 크로스포비돈 26.75 ㎎), 활택제 2.7 ㎎ 이다.
[용출 시험]
실시예 25 의 제제와 대조 제제에 대하여, 실시예 1 과 동일하게 하여 패들법에 의하여 용출 시험을 실시한 바, 도 9 에 나타내는 결과를 얻었다. 도 9 로부터 분명하듯이, 실시예 25 의 정제는, 활성 성분의 함유량이 적음에도 불구하고, 대조 제제에 대하여 높은 용출성을 나타냈다.
제제예 1 (정제)
실시예 1 과 동일하게 하여 분무 건조시켜 고체 분산체를 얻었다. 이 고체 분산체 및 하기의 담체 성분을 혼합한 후, 5 kN 으로 압축 제정하여 정제를 얻었다. 또한, 하기 비율은 정제 중의 성분 비율 (중량％) 이다.
실시예 1 의 고체 분산체 41 중량％
유당 39 중량％
결정 셀룰로오스 9 중량％
크로스포비돈 9 중량％
탤크 1 중량％
자당 지방산 에스테르 1 중량％
제제예 2 (정제)
실시예 5 와 동일하게 하여 분무 건조시켜 고체 분산체를 얻었다. 이 고체 분산체 및 하기의 담체 성분을 혼합한 후, 5 kN 으로 압축 제정하여 정제를 얻었다. 또한, 하기 비율은 정제 중의 성분 비율 (중량％) 이다.
실시예 5 의 고체 분산체 54 중량％
D-만니톨 22 중량％
크로스포비돈 22 중량％
스테아르산마그네슘 2 중량％
제제예 3 (캡슐제)
실시예 7 과 동일하게 하여 분무 건조시켜 고체 분산체 분말을 얻었다. 얻어진 고체 분산체 분말과 D-만니톨과 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하고, 혼합물을 20 kN 으로 압축하여 슬러그정을 제조하였다. 슬러그정을 파쇄하고, 메시가 710 ㎛ 인 체를 통과시켜 과립을 얻었다. 얻어진 과립제를 젤라틴 캡슐에 대하여 약 197 ㎎ 씩 충전하여 캡슐제를 조제하였다. 또한, 하기 비율은 캡슐 내용물 100 중량％ 에 대한 성분 비율이다.
실시예 7 의 고체 분산체 52 중량％
D-만니톨 24 중량％
크로스카르멜로오스나트륨 24 중량％
산업상 이용가능성
본 발명의 고체 분산체 및 의약 조성물은, 활성 성분의 용출성 또는 분산성, 생물학적 이용능이 현저하게 개선되어, 의약 제제 중의 활성 성분의 함량을 저감할 수 있음과 함께 제형을 소형화할 수 있다. 이 때문에, 의약 조성물은, 복용성이 우수하여 환자의 컴플라이언스를 향상시키는 데 유효하다. 본 발명의 고체 분산체 및 의약 조성물은, 활성 성분의 종류에 따라서, 여러 가지의 질환, 예를 들어 메타볼릭 신드롬, 고지혈증, 당뇨병, 당뇨병 합병증 등의 예방 및/또는 치료제로서 이용할 수 있다.

Claims (29)

  1. 물에 대하여 난용성인 활성 성분과, 이 활성 성분을 함침하여 담지하는 분말 형상 다공질 담체를 함유한 고체 분산체로서, 상기 다공질 담체가 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열했을 때, 감량이 4 중량％ 이하인 다공질 규소계 담체를 함유하는 고체 분산체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    다공질 규소계 담체가 구 형상 다공질 규소계 담체를 함유하는 고체 분산체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    적외선 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 3800 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I0, 파수 3650 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I1, 파수 3600 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I2, 파수 3550 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I3, 파수 3500 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I4, 파수 3450 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I5, 파수 3400 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I6, 파수 3350 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I7, 파수 3300 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I8, 파수 3200 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I9, 파수 3100 ㎝- 1 에서의 흡수 강도를 I10 으로 했을 때, 다공질 규소계 담체가 이하의 적어도 1 개의 강도비를 나타내는 고체 분산체.
    (1-2) 강도비 (I2/I0) : 8 ∼ 18
    (1-3) 강도비 (I3/I0) : 10 ∼ 40
    (1-4) 강도비 (I4/I0) : 15 ∼ 70
    (1-5) 강도비 (I5/I0) : 20 ∼ 95
    (1-6) 강도비 (I6/I0) : 15 ∼ 75
    (1-7) 강도비 (I7/I0) : 10 ∼ 45
    (1-8) 강도비 (I8/I0) : 8 ∼ 25
    (2-2) 강도비 (I4/I1) : 6 ∼ 10.5
    (2-3) 강도비 (I5/I1) : 7 ∼ 15
    (2-4) 강도비 (I6/I1) : 6.5 ∼ 12
    (2-5) 강도비 (I7/I1) : 3.5 ∼ 6.7
    (3-1) 강도비 (I4/I2) : 3 ∼ 3.9
    (3-2) 강도비 (I5/I2) : 3.5 ∼ 5.6
    (3-3) 강도비 (I6/I2) : 3 ∼ 4.5
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다공질 규소계 담체가 평균 세공경 5 ∼ 40 ㎚, 흡유량 75 ∼ 500 ㎖/100 g 을 갖는 고체 분산체.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다공질 규소계 담체가 평균 세공경 10 ∼ 40 ㎚, 흡유량 175 ∼ 500 ㎖/100 g 을 갖는 구 형상 실리카인 고체 분산체.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다공질 규소계 담체가 평균 입경 1 ∼ 50 ㎛, 비표면적 250 ∼ 1200 ㎡/g, 세공 용적 0.5 ∼ 5 ㎖/g 을 갖는 고체 분산체.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다공질 규소계 담체가 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열 후의 감량 3 중량％ 이하, 흡유량 200 ∼ 400 ㎖/100 g, 비표면적 300 ∼ 1000 ㎡/g 을 갖는 구 형상 실리카인 고체 분산체.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다공질 규소계 담체가 내부에 나노 미터 단위의 미세공을 무수히 갖고, 입자 체적의 50 ∼ 85 ％ 를 공간이 차지하는 구 형상 실리카인 단분산 입자인 고체 분산체.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다공질 규소계 담체가 외관 비중 10 ∼ 50 ㎖/5 g 을 갖는 고체 분산체.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다공질 담체가 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열했을 때, 감량이 4 중량％ 이하인 다공질 규소계 담체와, 다른 다공질 담체를 함유하는 고체 분산체.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다공질 담체가 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열했을 때, 감량이 4 중량％ 이하인 다공질 규소계 담체와, 다른 다공질 담체를 함유하고, 다공질 규소계 담체와 다른 다공질 담체의 비율이 전자/후자 = 50/50 ∼ 100/0 (중량비) 인 고체 분산체.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 고지혈증 치료약, 고혈압 치료약, 항비만약, 이뇨약, 항혈전약, 당뇨병 치료약, 및 당뇨병성 합병증 치료약에서 선택된 적어도 1 종인 고체 분산체.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 피브레이트계 화합물인 고체 분산체.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 에토피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 시무피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트 또는 이들의 유리산, 혹은 활성 대사물 혹은 그들의 염에서 선택된 적어도 1 종인 고체 분산체.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    분말 형상 다공질 담체 1 중량부에 대하여 0.01 ∼ 5 중량부의 비율로 활성 성분이 담지되어 있는 고체 분산체.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정성 활성 성분이 비정질의 형태로 다공질 담체에 담지되어 있는 고체 분산체.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용성 첨가제 성분이 추가로 다공질 담체에 담지되어 있는 고체 분산체.
  18. 제 17 항에 있어서,
    첨가제 성분의 총량이 물에 대하여 난용성인 활성 성분 100 중량부에 대하여 1 ∼ 50 중량부인 고체 분산체.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    물에 대하여 난용성인 활성 성분과, 수용성 첨가제 성분이, 다공질 담체의 전체에 걸쳐서 균일하게 함침되고 담지되어 있는 고체 분산체.
  20. 물에 대하여 난용성인 활성 성분이 분말 형상 다공질 담체에 담지된 고체 분산체를 제조하는 방법으로서, 상기 난용성인 활성 성분의 유기 용매 용액을, 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열했을 때, 감량이 4 중량％ 이하인 다공질 규소계 담체를 함유하는 분말 형상 다공질 담체에 함침시키고, 유기 용매를 제거하여, 상기 활성 성분이 상기 다공질 담체에 담지된 고체 분산체를 제조하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    유기 용매 용액이 온도 10 ℃ 에서 액체이고, 실온에서 유기 용매 용액에 분말 형상 다공질 담체를 침지하고, 분말 형상 다공질 담체에 유기 용매 용액을 함침시키고, 혼합물을 건조시켜 유기 용매를 제거하는 제조 방법.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    활성 성분의 유기 용매 용액과 분말 형상 다공질 담체의 혼합액을 분무 건조시키는 제조 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    복수의 활성 성분을 함유하고, 적어도 1 개의 활성 성분이 물에 대하여 난용성인 활성 성분인 의약 조성물로서, 적어도 물에 대하여 난용성인 활성 성분이, 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열했을 때, 감량이 4 중량％ 이하인 다공질 규소계 담체를 함유하는 분말 형상 다공질 담체에 담지되어 있는 의약 조성물.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    투여량이 많은 활성 성분과 투여량이 적은 활성 성분을 함유하고, 적어도 투여량이 많은 활성 성분이 물에 대하여 난용성인 활성 성분인 의약 조성물로서, 적어도 물에 대하여 난용성인 활성 성분이, 온도 950 ℃ 에서 2 시간 가열했을 때, 감량이 4 중량％ 이하인 다공질 규소계 담체를 함유하는 분말 형상 다공질 담체에 담지되어 있는 의약 조성물.
  26. 제 23 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    피브레이트계 화합물과 스타틴계 화합물을 함유하고, 적어도 피브레이트계 화합물이 분말 형상 다공질 담체에 담지되어 있는 의약 조성물.
  27. 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 부형제, 결합제, 붕괴제 및 활택제에서 선택된 적어도 1 종의 담체 성분을 함유하는 의약 조성물.
  28. 제 23 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고체 분산체가 압축 성형된 고형 제제인 의약 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 고체 분산체를 적어도 압축하는 공정을 거쳐 의약 조성물을 제조하는 방법.
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