CN104546774B - 一种格列美脲片 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种格列美脲片。所述格列美脲片剂，含有格列美脲、羟丙基纤维素、硅藻土，将格列美脲、羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入硅藻土吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。

Description

一种格列美脲片
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种格列美脲片。
背景技术
格列美脲(glimepiride)是一种新的磺酰脲类降糖药，化学名为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(反-4-甲基环己基)脲，分子式：C24H34N4O5S，分子量：490.62，结构式如下：
格列美脲由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛索分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。
格列美脲为难溶性药物，据《日本医療用医藥品品質情報集》报道其在水、pH 1.2盐酸、pH 4.0乙酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和pH 7.8磷酸盐缓冲液中的溶解度(37℃)分别为2.7×l0-4、7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3和7.1×10-3mg/ml，是一种疏水性及难溶性物质。其常规口服制剂由于药物的溶解度较小，进而导致给药后血药浓度偏低，生物利用度不高，治疗效果重复性差。
CN 102379855 A公开了一种格列美脲分散片及其制备方法，该分散片是先将药物格列美脲经过微粉化处理，使其粒径控制在10μm以下，再加入辅料制备而成。
CN 102512388 B提供了一种格列美脲口腔崩解片，该口腔崩解片采用包合技术制备，将格列美脲用聚丙烯树脂S100包合，制备的片剂崩解迅速，但溶出效果不佳。
CN 102600106 A涉及格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法，可有效解决格列美脲水溶性差，半衰期短，不稳定，生物利用度低，靶向治疗效果差的问题，其解决的技术方案是：由重量比计的：格列美脲1份、表面活性剂1～30份、冻干保护剂3～60份组成；其制备方法是，将格列美脲或格列美脲与所述的表面活性剂的混合物溶于有机溶剂中，制备初混悬液，采用高压匀质法或乳化扩散法，得平均粒径为300±60nm的混悬液；将纳米混悬液冷冻干燥过筛后，填充于胶囊壳中。制备工艺复杂且使用大量的表面活性剂。
现有技术中通过将格列美脲微粉化、与水溶性或亲水性辅料共研磨粉碎或加入大量的表面活性剂等方法来提高药物的溶出度。但药物微粉化后容易聚集，难以保证药物混合均匀；加入大量表面活性剂后又导致胃肠道副作用增加。
因而寻求一种更安全有效的方法来增加格列美脲的溶出度迫在眉睫。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明拟提供一种体外溶出迅速、稳定性好、制备工艺简单的格列美脲片剂。发明人将固体分散体技术与增溶剂和吸附剂结合，首先制备固体分散体増溶药物，将药物的分散体溶液用硅藻土吸附，再与药学上可接受的辅料混合均匀，压片，所得片剂溶出迅速。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明提供了一种格列美脲片剂，含有格列美脲、羟丙基纤维素、硅藻土、二乙二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料。所述的格列美脲片剂，格列美脲与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:2～7。优选地，重量比为1:5。
所述的格列美脲片剂由如下方法制备而成：格列美脲溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入硅藻土吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
所述的格列美脲片剂，格列美脲与羟丙基纤维素的重量比为1:1～3。优选地，重量比为1:2。
所述的格列美脲片剂，格列美脲与硅藻土的重量比为1:15～25。优选地，重量比为1:20。
所述二乙二醇单乙基醚与硅藻土的重量比为1：4-10。
所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。
所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种。优选地，所述的填充剂为微晶纤维素；所述的崩解剂为交联聚维酮；所说的润滑剂为硬脂酸镁。
本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
处方：
制备工艺：
格列美脲溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
实施例2
处方：
制备工艺：
格列美脲溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
实施例3
处方：
制备工艺：
格列美脲溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
实施例4
处方：
制备工艺：
格列美脲溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和淀粉、低取代羟丙基纤维素、滑石粉混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
实施例5
处方：
制备工艺：
格列美脲气流粉碎，粒径为D90＝10.8，加入处方量的羟丙基纤维素、硅藻土、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
实施例6
处方：
制备工艺：
格列美脲气流粉碎，粒径为D90＝10.8，加入处方量的羟丙基纤维素、硅藻土、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
实施例7
处方：
制备工艺：
称取处方量的格列美脲和微晶纤维素混合均匀。把格列美脲微晶纤维素混合物加入粉碎机中粉碎3分钟，然后与处方量的硅藻土、羟丙基纤维素、交联羧聚维酮、混合均匀，加入二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
对比实施例1
处方：
制备工艺：
格列美脲溶解在二乙二醇单乙基醚中，再加入处方量的硅藻土吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
对比实施例2
处方：
制备工艺：
格列美脲气流粉碎，D90＝10.3微米，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
验证实施例溶出度测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％磷酸二氢钠溶液-乙腈(1:1，用20％磷酸调pH值至3.5)为流动相，检测波长为228nm，设定柱温为25℃，调整流速使格列美脲峰保留时间约为10分钟，理论板数按格列美脲峰计算应不低于3000，拖尾因子应不大于1.5。
取本品，照溶出度测定法(桨法)，以磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH7.5)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，于5min时取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml中含1.1μg的溶液，作为供试品溶液。另精密称取格列美脲对照品22mg，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加乙腈8ml后，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，再精密量取10ml，置20ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片的溶出量限度为标示量的75％，应符合规定。
表1.溶出度测定结果
实施例 0天结果(％) 40℃，75％RH加速6个月后结果(％)
实施例1 98.9 98.9
实施例2 99.3 99.2
实施例3 99.9 99.8
实施例4 99.5 99.4
实施例5 78.7 79.1
实施例6 84.7 83.2
实施例7 84.0 82.9
对比实施例1 50.6 50.0
对比实施例2 66.0 63.3
从表中可知，本发明实施例1～4溶出迅速，加速后溶出基本无变化；实施例5～7，用二乙二醇单乙基醚制粒，因为原料不能充分溶解在溶剂中，因此溶出稍慢；对比实施例1，溶剂中未加入羟丙基纤维素，溶出测定时，药物析出，故溶出不快；对比实施例2，原料微粉化处理，溶出较本发明慢。

Claims (8)

1.一种格列美脲片剂，其特征在于，含有格列美脲、羟丙基纤维素、硅藻土、二乙二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料；所述格列美脲与二乙二醇单乙基醚的重量比为1:2～7；它由如下方法制备而成：格列美脲溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入硅藻土吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。
2.根据权利要求1所述的格列美脲片剂，其特征在于，所述的格列美脲片剂，格列美脲与羟丙基纤维素的重量比为1:1～3。
3.根据权利要求1所述的格列美脲片剂，其特征在于，格列美脲与硅藻土的重量比为1:15～25。
4.根据权利要求1所述的格列美脲片剂，其特征在于，格列美脲与硅藻土的重量比为1:20。
5.根据权利要求1所述的格列美脲片剂，其特征在于，二乙二醇单乙基醚与硅藻土的重量比为1：4-10。
6.根据权利要求1所述的格列美脲片剂，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。
7.根据权利要求6所述的格列美脲片剂，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的格列美脲片剂，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素；所述的崩解剂为交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
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