CN104586795B

CN104586795B - 一种卡格列净片及其制备方法

Info

Publication number: CN104586795B
Application number: CN201410840598.5A
Authority: CN
Inventors: 姜斌; 谢晓涛; 李宝玉; 李清霞
Original assignee: SHANDONG BOMAIKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
Current assignee: Shandong Huizhi Pharmaceutical Research Co ltd
Priority date: 2014-12-30
Filing date: 2014-12-30
Publication date: 2017-08-08
Anticipated expiration: 2034-12-30
Also published as: CN104586795A

Abstract

本发明公开了一种卡格列净片及其制备工艺，以羟丙基纤维素作为固体分散体的载体，将羟丙基纤维素、卡格列净溶解于乙醇中，加入硅藻土吸附，挥干溶剂，得卡格列净固体分散体；制备的固体分散体与其它药学上可接受的辅料混合，压片，即得。本发明的卡格列净片具有溶出快、制备工艺简单的特点。

Description

一种卡格列净片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物制剂，尤其涉及一种含有卡格列净的片剂及其制备方法。

背景技术

卡格列净(canagliflozin)为白色或类白色粉末，无引湿性，易溶于乙醇，几乎不溶于水。化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物，结构式如下：

分子式：C₂₄H₂₅FO₅S·1/2H₂O 分子量：453.53

卡格列净是由美国强生制药和日本田边三菱制药共同开发的一种钠-葡萄糖协同转运体2(SGLT-2)抑制剂；用于改善Ⅱ型糖尿病成人患者的血糖控制，可以有效降低2型糖尿病患者血糖水平，且安全性较高，目前已获得FDA和EMEA批准用于Ⅱ型糖尿病的治疗。

正常情况下，肾脏在血糖的调节中起重要作用。葡萄糖经过肾小管时全部被重吸收回血液，因此终尿中几乎不含葡萄糖，同时保持了血糖的稳定。葡萄糖是不带电荷的有机物，它的重吸收是逆浓度差进行的主动重吸收过程，主要依赖钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)。SGLT分为SGLT1和SGLT2两种类型。SGLT2是一种低亲和力、高容量的转运载体，对葡萄糖和钠进行1:1的转运，主要分布于肾近曲小管S1节段，对进入肾曲小管高浓度的葡萄糖进行重吸收，SGLT2重吸收葡萄糖占全部重吸收葡萄糖的90％。SGLT1则是一种高亲和力、低负载的葡萄糖载体，转运1分子的葡萄糖同时转运2分子的Na⁺，分布于肾近曲小管S2～3节段，SGLT1重吸收其余10％的葡萄糖。

卡格列净选择性抑制SGLT2可抑制大部分葡萄糖在体内的重吸收，促使葡糖糖大量从尿中排出达到控制血糖水平的目的。由于卡格列净的作用机制与胰岛素无关，因此和其他任何的糖尿病治疗方案(包括胰岛素)联合使用都能提供额外的降糖作用。既可以与其它口服降糖药联合用于现有治疗方案下血糖控制不佳或胰岛素抵抗问题患者，又可与胰岛素联合用于β细胞功能非常低而现有口服药物无法作用的患者。

卡格列净水溶性差，在pH1.1～pH12.9的水性介质中几乎不溶，如何提高制剂的体外溶出度是影响其疗效的关键所在。EMEA公开资料显示，在原料制备过程中进行了粒度控制。

专利CN 103655539 A涉及一种卡格列净口服固体药物组合物及其制备方法，该组合物含有卡格列净和药用辅料，其中，卡格列净为无定型形态，其颗粒平均粒径为2.5～30μm。该组合物有效解决了无定型形态的卡格列净在固体制剂制备过程中转晶和可压性差的技术难题。该发明通过将卡格列净无定型微粉化，获得平均粒径为2.5～30μm的颗粒通过控制原料药的粒径，可有效提高卡格列净的可压性及溶出度且无需使用造粒溶剂，有效解决了无定型形态的卡格列净在制剂制备过程中转晶和可压性差的重要技术难题。众所周知，微粉化是提高药物溶出的有效途径之一，但微粉化存在具有较强的静电吸附作用不利于混合均匀，易于重新聚集，导致溶出度下降等诸多缺点。

专利CN 102985075公开了一种含卡纳格列净(卡格列净)的片剂，所述片剂含有高载药量的1-(β-D-吡喃葡糖基)-3-(苯基噻吩基甲基)苯化合物以及药物学可接受添加剂，特别地含有占所述片剂30％至95％重量范围内的所述化合物。该发明使用了磷脂、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚和蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂。表面活性剂能够提高药物的亲水性，增加药物的溶出度，但有些表面活性剂具有较强的胃肠道刺激性，长期使用具有较大的副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡格列净片及其制备工艺，该片剂中原料无需微粉化处理，也无需加入表面活性剂，且能保证药物的快速释放。

发明人尝试多种方法提高卡格列净片的溶出度，大量试验发现，以羟丙基纤维素为载体材料，采用溶剂法制备卡格列净固体分散体能够有效地提高其体外溶出度。但该方法存在一些不利因素。溶剂法制备固体分散体常用的干燥方法有：旋转蒸发、减压干燥、喷雾干燥、冻干等，旋转蒸发、减压干燥会造成药物与载体不同步析出，效果较差；冻干法一般不太适合水、叔丁醇以外的其它溶剂；而使用有机溶剂喷雾干燥，有较大的危险性，现有国产设备不太适合。基于对现有技术的深入分析及大量的试验研究的基础上，发明人意外地发现将硅藻土加入到卡格列净、羟丙基纤维素的乙醇溶液中进行药物吸附，即可简化干燥过程，又能达到提高药物溶出的目的。硅藻土具有多孔结构，卡格列净与羟丙基纤维素吸附在孔洞中，一方面羟丙基纤维素增加了药物的亲水性，提高了药物的溶出度；另一方面硅藻土多孔结构可阻止药物的重新聚集，保证溶出的稳定性；同时硅藻土还具有抗粘及促崩解作用，进一步提高溶解速度。经过大量试验筛选，发明人确定各成分的最佳配比。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明所述的卡格列净片及其制备方法，其特征在于，制剂中含有羟丙基纤维素、硅藻土，由以下工艺制备：

(1)将羟丙基纤维素加入乙醇中，搅拌至完全溶解，加入卡格列净搅拌至溶解，备用；

(2)将硅藻土加入(1)制备的溶液中，搅拌均匀，挥干溶剂，得卡格列净固体分散体；

(3)将(2)制备的固体分散体与其它药学上可接受的辅料混合，压片。

所述的卡格列净片及其制备方法，其特征在于，卡格列净与羟丙基纤维素的重量比为1:0.3-0.5。

所述的卡格列净片及其制备方法，其特征在于，卡格列净与羟丙基纤维素的重量比为1:0.4。

所述的卡格列净片及其制备方法，其特征在于，羟丙基纤维素与硅藻土的重量比为1:2-3。

所述的卡格列净片及其制备方法，其特征在于，羟丙基纤维素与硅藻土的重量比为1:2.5。

所述的卡格列净片及其制备方法，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂，其中，填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或几种；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、波拉克林钾中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、二氧化硅、硬脂酸锌中的一种或几种。

本发明涉及的卡格列净片具有溶出迅速，制备工艺简单的优点。

具体实施方式

下述实施例用于进一步解释本发明，但并不表示本发明的范围仅限于以下实施例。

实施例1

制备工艺：

(2)将硅藻土加入(1)制备的溶液中，搅拌均匀，60℃干燥去除溶剂，过60目筛，得卡格列净固体分散体；

(3)将(2)制备的固体分散体与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ10mm浅弧冲压片，控制硬度50～80N。

实施例2

制备工艺：

(3)将(2)制备的固体分散体与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ11mm浅弧冲压片，控制硬度50～80N。

实施例3

制备工艺：

(3)将(2)制备的固体分散体与甘露醇、波拉克林钾、二氧化硅、硬脂酸锌混合均匀，Φ11mm浅弧冲压片，控制硬度50～80N。

对比实施例1

制备工艺：

将卡格列净与羟丙基纤维素、硅藻土混合均匀，加无水乙醇制粒，60℃干燥，制粒，加入乳糖、交联聚维酮、硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ11mm浅弧冲压片，控制硬度50-80N。

对比实施例2

制备工艺：

将卡格列净、D-甘露糖醇和羟丙基纤维素在高剪切混合机中共混1分钟。添加纯水而将混合物造粒。在加水完成后，持续造粒两分钟。将湿颗粒设置在流化床干燥机中并干燥。干燥期间，每隔一段时间从流化床干燥机中取出颗粒样品。测定干燥期间的含水量从而测量样品的干燥损失(LOD)用22目(710μm)筛来筛选(sized)干燥颗粒。通过使用具有2.5mm和1.0mm圆孔筛的New Speed Mill将尺寸过大部分的颗粒压碎，随后完全穿过22目筛。将颗粒外添加剂在塑料袋中与一部分筛选颗粒预混合，并分别穿过22目(710μm)筛。将这些预混粉末和剩余的筛选颗粒在V型共混机中共混4分钟。使用配备有直径9mm的圆形双凸冲头的旋转式压机将最终的共混物压缩成片剂，Opadry II包衣。

对比实施例3

制备工艺：

取体积平均粒径2.442μm的无定型形态卡格列净原料备用；分别将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过80目筛备用；将各实施例的原料药、乳糖、微晶纤维素、70％处方量的交联羧甲基纤维素钠和70％处方量的硬脂酸镁混合均匀，混匀的物料加入干法制粒机中干法制粒，制得的颗粒与30％处方量的硬脂酸镁和30％处方量的交联羧甲基纤维素钠混匀，得到半成品；测定半成品含量，计算片重。依据半成品含量调节片重压片，压片过程中测定各压片压力下的片剂硬度，并测定片剂的脆碎度。

验证例卡格列净片的溶出度测定

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.02％磷酸盐缓冲液(调pH6.5-乙腈(40：60)为流动相，流速1ml/min，检测波长为254nm。

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版附录XC第二法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲液(含0.5％十二烷基硫酸钠)900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、15、30、45min时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取卡格列净对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加少量乙醇超声使溶解，用溶出液稀释至刻度。摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。测定结果见下表：

卡格列净片溶出度测定结果(％)

实施例	5min	10min	15min	30min	45min
						实施例1	53.6	85.7	96.6	99.5	99.8
实施例2	58.2	87.3	98.9	100.1	100.0
						实施例3	49.9	83.9	94.8	98.7	99.6
对比实施例1	18.5	43.7	74.3	83.1	90.8
						对比实施例2	23.6	45.3	71.2	80.8	92.7
对比实施例3	29.5	50.3	75.6	83.9	93.5

从上表可知，实施例1-3溶出快，15min接近完全溶出。对比实施例1采用普通湿法制粒工艺制备，60min未能完全溶出。对比实施例2、3采用现有技术，溶出较差，45min未完全溶出。

Claims

1.一种卡格列净片的制备方法，其特征在于，制剂中含有羟丙基纤维素、硅藻土，由以下工艺制备：

2.如权利要求1所述的卡格列净片的制备方法，其特征在于，卡格列净与羟丙基纤维素的重量比为1:0.3-0.5。

3.如权利要求1所述的卡格列净片的制备方法，其特征在于，卡格列净与羟丙基纤维素的重量比为1:0.4。

4.如权利要求1所述的卡格列净片的制备方法，其特征在于，羟丙基纤维素与硅藻土的重量比为1:2-3。

5.如权利要求1所述的卡格列净片的制备方法，其特征在于，羟丙基纤维素与硅藻土的重量比为1:2.5。

6.如权利要求1所述的卡格列净片的制备方法，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂，其中，填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或几种；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、波拉克林钾中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、二氧化硅、硬脂酸锌中的一种或几种。