KR101178657B1 - 세프디토렌 피복실을 함유하는 비결정질 항균 조성물 - Google Patents

세프디토렌 피복실을 함유하는 비결정질 항균 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101178657B1
KR101178657B1 KR1020067006589A KR20067006589A KR101178657B1 KR 101178657 B1 KR101178657 B1 KR 101178657B1 KR 1020067006589 A KR1020067006589 A KR 1020067006589A KR 20067006589 A KR20067006589 A KR 20067006589A KR 101178657 B1 KR101178657 B1 KR 101178657B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solid dispersion
ceftitorene
fatty acid
amorphous
sucrose fatty
Prior art date
Application number
KR1020067006589A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070005914A (ko
Inventor
시게루 치카세
유키코 요코이
Original Assignee
메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 filed Critical 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
Publication of KR20070005914A publication Critical patent/KR20070005914A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101178657B1 publication Critical patent/KR101178657B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명에 따라, 현탁액에서 오랜 시간 동안 무정형 세프디토렌 피복실이 유지될 수 있는 고체 분산 조성물이 제공된다. 본 발명은 세프디토렌 피복실의 100mg 유효당량을 기준으로, 자당 지방산 에스테르를 0.1mg 이상을 포함하는 고체 분산 조성물이다.
세프디토렌 피복실, 무정형 항생 조성물

Description

세프디토렌 피복실을 함유하는 비결정질 항균 조성물 {Noncrystalline antibacterial composition containing cefditoren pivoxil}
본 발명은 세프디토렌 피복실을 포함하는 무정형 항생 조성물에 관한 것이다.
항생 화합물인 세프디토렌은 화학식 (A)로 표시되는 세펨 화합물이다:
Figure 112006023864980-pct00001
이것의 화학명은 (+)-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에테닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산이다. 이 화합물은 일본 특허 출원 No. 64503/1991에서 화학명 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 (신-이성질체, 시스-이성질 체)으로 기술되어 있다.
세펨 화합물의 2번 위치의 카르복실산 기는 경구 투여시 소화관을 통한 흡수성(이하, "경구 흡수성"으로 언급된다)을 개선하기 위한 목적으로 피발로일옥시메틸 기와 에스테르화된, 세프디토렌의 피발로일옥시메틸 에스테르는 세프디토렌 피복실로 명칭된다. 이 전구 약제(prodrug) 화합물은 화학식 (B)로 표시된다:
Figure 112006023864980-pct00002
그리고 이것의 화학명은 (-)-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에테닐]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 2,2-디메틸프로피오닐 옥시메틸에스테르이다. 이 에스테르 화합물은 일반적으로 원래의 산-형 약제와 비교하여 높은 경구 흡수성을 나타낸다고 여겨진다. 그러나, 세프디토렌의 에스테르화는 반드시 경구 흡수성을 만족스러운 수준까지 향상시키거나 또는 개선시키지는 않는다.
일본 특허 No. 3413406에서는 결정학적으로 안정한 무정형 세팔로스포린을 포함하는 조성물 및 그것의 제조방법을 개시하고, 세팔로스포린을 무정화함에 의해 경구 흡수성이 개선될 수 있다는 것을 나타낸다. 일본 특허 공개 공보 No.131071/2001에서는 무정형 세프디토렌 피복실의 제조방법을 개시하고, 세프디토렌 피복실을 무정화함에 의해 경구 흡수성이 개선될 수 있다는 것을 나타낸다. 추가로, WO 02/87588에서는 유기 폴리머가 세프디토렌 피복실 결정과 혼합되고, 얻어진 혼합물이 분쇄되는 무정형 조성물의 제조방법을 개시한다.
한편, 난용성 약제의 경구 흡수성을 개선하기 위한 수단으로 폴리머 기재 및 비이온성 계면활성제의 존재하에서 난용성 약제를 무정화하여 얻은 고체 조성물이 WO 96/19239에 개시되어 있다. 상기 언급한 조성물이 액체 내에서 분산될 때, 1 ㎛ 미만의 직경을 갖는 미립자가 형성되고 따라서 약제는 그 무정형 상태를 유지하게 된다는 것이 개시되어 있다. 그러나, 이러한 무정성-유지 효과는 약제 및 비이온성 계면활성제의 조합에서는 관찰되지 않았다. 추가로, 폴리머 기재 0.5~20 중량부 및 비이온성 계면활성제 0.1~3 중량부가 개시된 고체 조성물의 약제에 첨가되었기 때문에, 100mg 역가/정제를 갖는 항생제와 같은 생성된 약제학적 제제는 부피가 커지고, 따라서 약제학 정제 또는 과립이 상기의 방법으로 인해 부피가 커져서 경구 투여가 어려워진다.
더욱이, 세프디토렌 피복실의 경구 흡수성을 개선하기 위한 약제학적 제제로서 시클로덱스트린 또는 수-용성 폴리머 셀룰로오스 유도체인 히드록시프로필 셀룰로오스를 세프디토렌 피복실에 첨가시킨 약제학적 제제가 제안되었다(일본 특허 출원 No.78234/1994 및 일본 특허 공개 공보 No.17866/1995). 그러나, 세프디토렌 피복실에 시클로덱스트린을 첨가하는 것은 세프디토렌 피복실로부터 유도된 쓴맛을 상당히 증대시키고 히드록시프로필 셀룰로오스의 첨가로 얻어진 약제학적 정제 또 는 과립들의 부피가 커져, 경구 투여가 어려워진다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 세프디토렌 피복실에 수-용성 카세인이 첨가된 약제학적 제제가 최근에 제안되었다(일본 특허 No.2831135). 그러나, 카세인은 우유로부터 유도된 단백질이기 때문에 우유 알레르기로 고통받는 환자들에게 이 제제를 투여할 수 없었다.
따라서, 세프디토렌 피복실이 그것의 기대되는 약제학적 효과를 확실히 발휘하기에 충분한 경구 흡수성을 갖고, 환자에게 안전하게 투여할 수 있는 약제학적 제제가 요구되었다. 추가로, 매질에 약제를 용해시키거나 현탁시켜 적절하게 나뉘어진 용량으로 경구적으로 투여되는 건조 시럽 및 시럽과 같은 액상 제제에서, 약제는 오랜 시간 동안 용해된 상태로 유지되어야 한다.
발명의 개시
종래의 기술에서 나타낸 바와 같이 무정형 세프디토렌 피복실은 용액 내에서 결정 상태로 변하기 쉽기 때문에, 무정형 세프디토렌 피복실을 포함하는 조성물은 여전히 개선될 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 경구 흡수성이 높은 무정형 세프디토렌 피복실을 오랜 시간 동안 현탁액 내에서 유지할 수 있고, 그것에 의해 약제학적 제제를 위한 재료로서 유용한 세프디토렌 피복실 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 현탁액 내에서 무정형 세프디토렌 피복실의 결정화가 매질 내에서 세프디토렌 피복실 및 자당 지방산 에스테르 (sugar ester fatty acid; sucrose ester of fatty acid)를 포함하는 고체 분산물을 현탁함에 의해 억제되었다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따라, 세프디토렌 피복실의 100mg 유효당량을 기준으로 자당 지방산 에스테르를 0.1mg 이상을 포함하는 고체 분산 조성물(이하에서 "본 발명에 따른 조성물"로 언급)이 제공된다.
본 발명에 따른 고체 분산 조성물은 오랜 시간 동안 현탁액 내에서 세프디토렌 피복실의 무정형 상태를 유지할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 고체분산 조성물은 세프디토렌 피복실의 약제학적 제제를 위한 재료로서 유용하고, 특히 투여시, 현탁하여 투여될 수 있는 약제학적 제제로의 길을 열었다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 따른 고체 분산 조성물을 위한 재료로서 사용되기 위한 세프디토렌 피복실은 상업적으로 시판되는 것을 사용하거나 또는 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다. 세프디토렌 피복실은 일본 특허 출원 No. 64503/1991에서 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 추가로, 일본 특허 No. 3413406에 기술되어 있는 무정형 세프디토렌 피복실 및, 일본 특허 No. 3403206에 기술되어 있는 결정형 세프디토렌 피복실이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산 조성물에 첨가되는 자당 지방산 에스테르는 상업적으로 시판되는 것으로 선택하여 사용될 수 있다.
자당 지방산 에스테르는 약제학적으로 허용가능하고 무정형 세프디토렌 피복실의 무정성-유지 기간을 연장시킬 수 있는 에스테르라면 특별히 제한되지는 않는다. 높은 HLB 값을 갖는 자당 지방산 에스테르가 바람직하고, 예를 들면, HLB 값이 10 보다 크고, 바람직하기는 11~20인 것이 사용될 수 있다. HLB 값은 일본 유화학 협회에서 발행한 "기준 유지 분석 시험법 (Standard Methods for Analysis of Fats and Oil)"(1971)에 따라 계산될 수 있다. 자당 지방산 에스테르는 단독으로 또는 만약 필요하다면, 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
첨가될 자당 지방산 에스테르의 함량은 세프디토렌 피복실의 100mg 유효당량을 기준으로, 0.1mg 이상, 바람직하기는 5mg 이상이 될 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산 조성물이 약제학적 제제를 위한 재료로서 주로 사용되기 때문에, 첨가될 고체 분산 조성물의 상한은 약제학적 관점으로부터 당업자들에게 이해되어야 하고 만약 필요하다면, "일본 의약품 첨가물 사전 2000 (Japanese Pharmaceutical Excipients Dictionary 2000)" (일본 의약품 첨가제 협회에서 발행된)을 참고할 수 있다. 예를 들면 자당 지방산 에스테르의 경구 투여 최대량이 600 mg/일 이면, 첨가될 함량의 상한은 1일 3회 100mg 유효로 투여될 때 용량 당 200mg이다. 그러나, 첨가될 자당 지방산 에스테르 함량의 상한은, 결과의 제형화된 제제는 100mg 보다 많이 첨가되면 부피가 커지고, 투여가 어려워지므로, 바람직하기는 100mg이고, 보다 바람직하기는 50mg이다.
첨가될 자당 지방산 에스테르의 함량은 세프디토렌 피복실의 100mg 유효당량을 기준으로, 0.1~200mg이고, 바람직하기는 5~100mg, 보다 바람직하기는 5~50mg이 될 수 있다.
바람직하기는, 본 발명에 따른 고체 분산 조성물은 추가로 약제학적으로 허용가능한 수-용성 폴리머를 함유할 수 있다. 세프디토렌 피복실의 무정성-유지 기간은 약제학적으로 허용가능한 수-용성 폴리머를 세프디토렌 피복실에 자당 지방산 에스테르와 함께 첨가했을 때 현저하게 연장될 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산 조성물에 첨가되기 위한 약제학적으로 허용 가능한 수-용성 폴리머는 상업적으로 시판되는 것으로부터 선택하여 사용될 수 있다.
수-용성 폴리머는 세프디토렌 피복실의 무정성-유지 기간의 연장을 억제하지않거나 또는 추가로 무정성-유지 기간을 연장할 수 있는 폴리머라면 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들면, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 및 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC)이고, 바람직하기는 HPMC, MC, 및 HEC가 사용될 수 있다. 수-용성 폴리머는 단독으로 또는 필요하다면, 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
세프디토렌 피복실에 첨가될 수-용성 폴리머의 함량은 세프디토렌 피복실의 100mg 유효당량을 기준으로, 1mg 이상이 될 수 있다. 본 발명에 따른 고체 분산 조성물이 약제학적 제제를 위한 재료로서 주로 사용되기 때문에, 첨가될 고체 분산 조성물의 상한은 약제학적 관점에서 당업자들에게 이해된다. 예를 들면, 첨가될 수-용성 폴리머 함량의 상한은, 결과의 제형화된 제제는 수-용성 폴리머가 100mg 보다 많이 첨가되었을 때 부피가 커지고, 투여가 어려워지기 때문에 바람직하기는 100mg이고, 보다 바람직하기는 50mg이다.
첨가될 수-용성 폴리머의 함량은 세프디토렌 피복실의 100mg 유효당량을 기준으로 1~100mg, 바람직하기는 1~50mg, 보다 바람직하기는 40~50mg이 될 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산 조성물의 바람직한 예는 세프디토렌 피복실의 100mg 유효당량을 기준으로, 자당 지방산 에스테르 0.1~200mg 및 수-용성 폴리머 1~100mg을 함유하는 조성물과 세프디토렌 피복실의 100mg 유효당량을 기준으로, 자당 지방산 에스테르 5~100mg 및 수-용성 폴리머 1~50mg을 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 고체 분산 조성물은 세프디토렌 피복실, 자당 지방산 에스테르 및, 임의로 약제학적으로 허용 가능한 수-용성 폴리머 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제의 고체 분산으로서 제조된다.
본 발명에서 "고체 분산 조성물" 이라는 용어는 활성 성분 및 자당 지방산 에스테르를 포함하는 다른 성분들을 위한 재료로서 결정형 또는 무정형 세프디토렌 피복실을 용매 중에 용해시키는 단계, 그리고 증류, 건조, 여과 등에 의해 용매를 제거하는 단계에 의해 제조되고, 활성 성분 및 자당 지방산 에스테르를 포함하는 다른 성분들이 그 안에 분자 상태로 혼합되는 것을 특징으로 하는 고체 조성물을 의미한다. 고체 분산 조성물은 용매 침전 법, 스프레이 건조법, 동결 건조법, 진공 건조법, 및 반죽법을 포함하여, 일반적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 스프레이 건조법 및 진공-건조법이 바람직하게 사용되고, 여기서 디클로로메탄, 메탄올, 및 에탄올이 용매로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산 조성물은, 추가로 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하고 종래의 방법으로 제형화시켜 경구 투여에 적합한 다양한 약제학적 제제의 형태로 만들어질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 고체 분산 조성물과 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 항균성 약제가 제공된다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제제의 예로는 분말제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제이다. 약제학적으로 허용가능한 첨가제의 예로는 부형제, 증량제, 결합제, 습윤제, 분해제, 계면활성제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 향미료, 진통제, 및 안정화제이다.
제형화 상에서, 자당 지방산 에스테르 및 수-용성 폴리머가 첨가될 수 있다. 자당 지방산 에스테르 및 수-용성 폴리머를 첨가하여, 무정형 세프디토렌 피복실의 무정성-유지 기간이 추가로 연장될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제에서 세프디토렌 피복실의 함량은 그것의 제형에 따라 변한다. 제형은 약제학적 제제의 5~90 중량%, 바람직하기는 10~80 중량%가 될 수 있다. 세균성 감염 또는 그와 비슷한 질병의 예방 및 치료를 위한 투여량은 용법, 환자의 연령 및 성별, 증상의 심각성 등을 고려하여 적절하게 결정될 수 있다. 성인의 적절한 용량은 300~800mg/일이 될 수 있고, 1회량으로 또는 용량을 나뉘어서 매일 투여될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 고체 분산 조성물 또는 약제학적 제제의 예는 세프디토렌 피복실의 농도가 10mg/ml로 물에서 현탁될 때, 세프디토렌 피복실은 3일 이상의 무정성-유지 기간을 갖는다.
본 발명의 두번째 구현예에 따르면, 세프디토렌 피복실의 100mg 유효당량을 기준으로, 자당 지방산 에스테르를 0.1mg 이상, 바람직하기는 5mg 이상을 포함하는 액체 조성물이 제공된다. 액체 조성물은 추가로 약제학적으로 허용가능한 수-용성 폴리머를 함유할 수 있다. 액체 조성물에 함유되기 위한 자당 지방산 에스테르 및 수-용성 폴리머의 함량 및 특정 종류는 본 발명에 따른 고체 분산 조성물 및 약제학적 항생 제제의 함량 및 종류에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 액체 조성물은 본 발명에 따른 고체 분산 조성물 또는 본 발명에 따른 항균성 약제를 매질(바람직하기는, 물)에서 용해하거나 현탁함에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명에 따른 액체 조성물에서, 활성 성분인 세프디토렌 피복실은 오랜 시간 동안 무정형의 상태로 유지된다. 따라서, 본 발명에 따른 액체 조성물은 투여 상의 필요에 따라 그것을 현탁하여 투여될 수 있는 약제학적 제제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 범위를 제한하지 않도록 의도된 다음의 실시예를 들어 본 발명을 추가로 상세히 설명할 것이다.
참고예 1: 계면활성제를 함유하지 않는 고체 분산물
무정형 세프디토렌 피복실 조성물을 일본 특허 No. 3413406에 따라 세프디토렌 피복실 및 수-용성 폴리머를 공침시켜 얻었다. 이 조성물에서 세프디토렌 피복실은 분말 X-레이 회절 분석에 의해 무정형인 것으로 확인되었다(데이타는 나타내지 않음).
실시예 1, 6, 7 및 8: 계면활성제를 함유하는 고체 분산물
디클로로메탄:메탄올 (1:1) 혼합물에 결정형 세프디토렌 피복실 및 계면활성제를 표 1에서 나타낸 배합 비율로 용해하고, 증류에 의해 용매를 제거시켜 고체 분산 조성물을 얻었다. 이들 조성물에서 세프디토렌 피복실은 분말 X-레이 회절 분 석에 의해 무정형인 것으로 확인되었다(데이타는 나타내지 않음). 결정형 세프디토렌 피복실은 일본 특허 No. 3403206에 따라 제조되었다.
표 1
계면활성제 배합 비율
(약물:계면활성제)
실시예 1 자당 지방산 에스테르 유효 100mg: 5.0 mg
실시예 6 자당 지방산 에스테르 유효 100mg: 0.01 mg
실시예 7 자당 지방산 에스테르 유효 100mg: 0.1 mg
실시예 8 자당 지방산 에스테르 유효 100mg: 200 mg
자당 지방산 에스테르: DK 에스테르 SS, HLB 값 = 20, 다이이치 코교 제약 주식회사.
참고예 2 및 실시예 2,3,4 및 5: 계면활성제 및 수- 용성 폴리머를 함유하는 고체 분산물
디클로로메탄:메탄올 (1:1) 혼합물에 결정형 세프디토렌 피복실, 계면활성제 및 수-용성 폴리머를 표 2에서 나타낸 배합 비율로 용해시키고 증류에 의해 용매를 제거하여 고체 분산 조성물을 얻었다. 이들 조성물에서 세프디토렌 피복실은 분말 X-레이 회절 분석에 의해 무정형인 것으로 확인되었다(데이타는 나타내지 않음). 결정형 세프디토렌 피복실은 일본 특허 No. 3403206에 따라 제조되었다.
표 2
계면활성제 폴리머 배합 비율
(약물:계면활성제)
참고예 2 Tween 80 HPMC 유효 100mg: 5.0 mg: 40 mg
실시예 2 자당 지방산 에스테르 HPMC 유효 100mg: 0.5 mg: 1 mg
실시예 3 자당 지방산 에스테르 HPMC 유효 100mg: 0.5 mg: 50 mg
실시예 4 자당 지방산 에스테르 HPMC 유효 100mg: 5.0 mg: 1 mg
실시예 5 자당 지방산 에스테르 HPMC 유효 100mg: 5.0 mg: 50 mg
자당 지방산 에스테르: DK 에스테르 SS, HLB 값 = 20, 다이이치 코교 제약 주식회사.
HPMC (히드록시프로필메틸 셀룰로오스): TC-5R, 신-에츠 화학 주식회사
Tween 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르): TO-10M, 니코 화학 주식회사.
시험예 1: 무정성 -유지 기간의 평가
참고예 1 및 2 및 실시예 1 내지 8에서 얻어진 조성물의 현탁액은 현탁액 중 무정형 세프디토렌 피복실의 농도가 10mg/ml가 되도록 제조되었다. 구체적으로, 각각의 현탁액을 얻기 위해 물 350ml를 세프디토렌 피복실 조성물의 3.5g 유효당량에 첨가하였다. 이와 같이 얻은 현탁액에 대하여 무정성-유지 기간을 평가하였다.
무정성-유지 기간은 다음과 같이 측정되었다. 구체적으로는, 현탁액은 밀폐된 조건에서 25℃에서 저장되었고 제조 직후, 제조 후 1일, 2일, 3일, 4일, 7일, 및 10일치를 표본하였다. 표본된 현탁액을 원심분리하고 결과의 잔여물은 감압하에서 건조시키고 분말 X-레이 회절 분석하였다. 결과는 표 3에 나타내었다.
표 3
혼합된
계면활성제*		 혼합된
폴리머*
(HMPC)		 제조 직후 1D 2D 3D 4D 7D 10D 14D
참고예 1 - - A A C C C C C C
참고예 2 Tween 80
5.0mg		 40mg A C C C C C C C
실시예 1 자당 지방산 에스테르 5.0mg - A A A C C C C C
실시예 2 자당 지방산 에스테르 0.5mg 1mg A A A C C C C C
실시예 3 자당 지방산 에스테르 0.5mg 50mg A A A C C C C C
실시예 4 자당 지방산 에스테르 5.0mg 1mg A A A A C C C C
실시예 5 자당 지방산 에스테르 5.0mg 50mg A A A A A C C C
실시예 6 자당 지방산 에스테르 0.01mg - A A C C C C C C
실시예 7 자당 지방산 에스테르 0.1mg - A A A C C C C C
실시예 8 자당 지방산 에스테르 200mg - A A A A A C C C
C: 결정형 A: 무정형
Tween 80: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르
* 참고예 1 이외의 결정형 세프디토렌 피복실의 100mg 유효당량을 기준으로 배합.
무정형 세프디토렌 피복실의 결정화는 자당 지방산 에스테르 이외의 계면활성제의 첨가로 촉진되었고, 무정성-유지 기간은 자당 지방산 에스테르의 첨가로 연장되었다. 무정성-유지 기간의 연장은 자당 지방산 에스테르 0.1mg만의 첨가에 의해서도 관찰되었다. 게다가, 무정성-유지 기간의 추가 연장이 폴리머의 추가적 첨가로 관찰되었다.
제제예 1
실시예 1에서 얻어진 조성물 130g과 콘스타치(cornstarch) 260g을 혼합하여 산제를 제조하였다.
제제예 2
실시예 4에서 얻어진 조성물 130g과, 스프레이-건조된 락토오스 260g, 크로스카멜로오스 소듐 130g, 및 스테아린산 마그네슘 3g을 혼합 한 뒤, 혼합물들로 캡슐을 충진시켜 1000 캡슐을 제조하였다.
제제예 3
실시예 1에서 얻어진 조성물 130g과, 콘스타치 390g, D-만니톨 480g을 혼합하여 균질한 분말을 얻었다. 이 균질한 분말은 과립 제제를 생성하기 위해, 종래의 방법에 따라 습식 과립화에 의해 과립화 되었다.

Claims (10)

  1. 세프디토렌 피복실 100mg 유효당량을 기준으로, 자당 지방산 에스테르를 0.1~200mg 포함하는 고체 분산 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 구성된 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약제학적으로 허용가능한 수-용성 폴리머를 추가로 포함하는 고체 분산 조성물.
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 세프디토렌 피복실 100mg 유효당량을 기준으로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 수-용성 폴리머를 1~100mg 함유하는 고체 분산 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 세프디토렌 피복실 100mg 유효당량을 기준으로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 수-용성 폴리머를 1~50mg 함유하는 고체 분산 조성물.
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 세프디토렌 피복실의 농도가 10mg/ml로 물에 현탁될 때, 세프디토렌 피복실의 비결정성-유지 기간은 3일 이상인 고체 분산 조성물.
  9. 제 1항에 따른 고체 분산 조성물과 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 항균성 약제.
  10. 제 1항에 따른 고체 분산 조성물 또는 제 9항에 따른 약제를 매질 중에 용해시키거나 현탁시켜 얻을 수 있고, 비결정질 세프디토렌 피복실 100mg 유효당량을 기준으로 자당 지방산 에스테르를 0.1~ 200mg 포함하는 액체 조성물.
KR1020067006589A 2003-10-08 2004-10-07 세프디토렌 피복실을 함유하는 비결정질 항균 조성물 KR101178657B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2003-00349167 2003-10-08
JP2003349167 2003-10-08
PCT/JP2004/014840 WO2005034957A1 (ja) 2003-10-08 2004-10-07 セフジトレン ピボキシルを含有する非晶性抗菌組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070005914A KR20070005914A (ko) 2007-01-10
KR101178657B1 true KR101178657B1 (ko) 2012-08-30

Family

ID=34430997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067006589A KR101178657B1 (ko) 2003-10-08 2004-10-07 세프디토렌 피복실을 함유하는 비결정질 항균 조성물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20070053973A1 (ko)
EP (1) EP1671635B1 (ko)
JP (1) JPWO2005034957A1 (ko)
KR (1) KR101178657B1 (ko)
CN (1) CN1863535A (ko)
AT (1) ATE539738T1 (ko)
ES (1) ES2379631T3 (ko)
PT (1) PT1671635E (ko)
WO (1) WO2005034957A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104586795A (zh) * 2014-12-30 2015-05-06 山东博迈康药物研究有限公司 一种卡格列净片及其制备方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005162696A (ja) * 2003-12-04 2005-06-23 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤
US8455658B2 (en) * 2006-01-25 2013-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
CN101940575B (zh) * 2010-10-25 2012-05-30 石药集团欧意药业有限公司 一种头孢妥仑匹酯固体制剂及其制备方法
WO2016114727A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Öğün Yusuf Toktamiş Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002087588A1 (fr) 2001-04-26 2002-11-07 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composition de cefditoren pivoxil amorphe et procede de fabrication correspondant

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4342493A (en) * 1978-12-18 1982-08-03 Allen-Stevens Corp. Weather-resistant arrangement for outdoor electrical devices
JPS60126230A (ja) * 1983-12-13 1985-07-05 Asahi Chem Ind Co Ltd 経口用β−ラクタム剤組成物
JPS60132918A (ja) * 1983-12-22 1985-07-16 Asahi Chem Ind Co Ltd 経口用セフアロスポリン組成物
JPS60188320A (ja) * 1984-03-08 1985-09-25 Asahi Chem Ind Co Ltd セフアロスポリン組成物
IE58487B1 (en) * 1984-09-07 1993-09-22 Kaisha Maiji Seika New cephalosporin compounds and the production thereof
JPH0364503A (ja) 1989-07-28 1991-03-19 Teijin Ltd 無塵衣
JPH0678234A (ja) 1992-08-07 1994-03-18 Sony Corp Ｆｍ復調器
JPH0717866A (ja) 1993-06-16 1995-01-20 Meiji Seika Kaisha Ltd 医薬組成物
WO1996019239A1 (fr) * 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees
JP2831135B2 (ja) 1995-10-13 1998-12-02 明治製菓株式会社 経口投与用の抗菌性組成物
AR004014A1 (es) * 1995-10-13 1998-09-30 Meiji Seika Kaisha Una composicion antibacteriana de cefditoren pivoxilo para administracion oral y metodo para obtener dicha composicion
HU224196B1 (hu) 1996-09-20 2005-06-28 Meiji Seika Kaisha Ltd. Cefditoren-pivoxil kristályos formája, és eljárás annak előállítására
KR100435315B1 (ko) 1998-01-07 2004-06-10 메이지 세이카 가부시키가이샤 결정학적으로 안정된 비정질 세파로스포린 조성물과 그제조 방법
CA2335620A1 (en) * 1998-07-22 2000-02-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparation containing sparingly soluble nsaids
US20030153623A1 (en) * 1998-07-22 2003-08-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparation containing sparingly soluble NSAIDs
KR100342943B1 (ko) * 1999-08-04 2002-07-02 민경윤 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
JP2001131071A (ja) * 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
PL362172A1 (en) * 2000-12-11 2004-10-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions having improved absorbability
JP2003026676A (ja) * 2000-12-11 2003-01-29 Takeda Chem Ind Ltd 吸収性が改善された医薬組成物
MXPA05003357A (es) * 2002-10-02 2005-06-22 Meiji Seika Kaisha Composicion medicinal antibacteriana de capacidad de absorcion oral mejorada.
JP3546208B2 (ja) * 2002-10-02 2004-07-21 明治製菓株式会社 経口吸収性が改善された抗菌性医薬組成物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002087588A1 (fr) 2001-04-26 2002-11-07 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composition de cefditoren pivoxil amorphe et procede de fabrication correspondant

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104586795A (zh) * 2014-12-30 2015-05-06 山东博迈康药物研究有限公司 一种卡格列净片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20070053973A1 (en) 2007-03-08
KR20070005914A (ko) 2007-01-10
ES2379631T3 (es) 2012-04-30
JPWO2005034957A1 (ja) 2007-11-22
EP1671635A4 (en) 2007-07-18
WO2005034957A1 (ja) 2005-04-21
CN1863535A (zh) 2006-11-15
EP1671635A1 (en) 2006-06-21
ATE539738T1 (de) 2012-01-15
PT1671635E (pt) 2012-01-17
EP1671635B1 (en) 2012-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080069879A1 (en) Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof
HU224922B1 (en) Antibacterial composition of cefditoren pivoxil for oral administration
EP1133298B1 (en) Compositions comprising cefuroxime axetil
WO2005082330A2 (en) Co-precipitated amorphous cefditoren pivoxil and dosage forms comprising the same
EP0629404A1 (en) Pharmaceutical composition containing cefditoren pivoxil
EP2366379B1 (en) Cefdinir formulation with improved dissolution rate
EP1389462B1 (en) Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same
KR101178657B1 (ko) 세프디토렌 피복실을 함유하는 비결정질 항균 조성물
WO2008057058A1 (en) Oral pharmaceutical compositions
KR101019769B1 (ko) 경구 흡수성이 개선된 항균성 약제학적 조성물
KR0139207B1 (ko) 경구 투여용 항균성 조성물
JP4743684B2 (ja) 難水溶性薬物の溶出性を改善する方法
JP3546208B2 (ja) 経口吸収性が改善された抗菌性医薬組成物
JP2003300885A (ja) 抗菌性医薬組成物
EP0413299A1 (en) Antibiotic composition
WO2012060787A1 (en) Oral dosage forms comprising cefdinir and carboxymethyl cellulose calcium
WO2011086577A2 (en) Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts
WO2005107703A1 (en) Novel pharmaceutical formulation of cefixime for enhanced bioavailability
JP2005162696A (ja) 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤
WO2006100574A1 (en) Amorphous cefditoren pivoxil granules and processes for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150730

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160727

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170804

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180730

Year of fee payment: 7