KR0139207B1 - 경구 투여용 항균성 조성물 - Google Patents

경구 투여용 항균성 조성물

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KR0139207B1
KR0139207B1 KR1019890005051A KR890005051A KR0139207B1 KR 0139207 B1 KR0139207 B1 KR 0139207B1 KR 1019890005051 A KR1019890005051 A KR 1019890005051A KR 890005051 A KR890005051 A KR 890005051A KR 0139207 B1 KR0139207 B1 KR 0139207B1
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도시유끼 고바야시
도요미 사토
고지 와따나베
겐지 니시자와
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사사이 아끼라
메이지 세이가 가부시끼가이샤
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Abstract

내용없음

Description

경구투여용 항균성 조성물
본 발명은 피발로일옥시메틸-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미드]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)-에테닐]세펨-4-카복실레이트(이후로는 물질 ME1207이라고 함), β-사이클로덱스트린 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 경구투여용 항균성 조성물에 관한 것이다.
물질 ME1207은 체내 사용을 위한 세펨 항생물질이며, 경구투여될 경우, 장을 통해 흡수되어 장벽에 존재하는 에스테라제에 의해 가수분해되어 항균 활성을 갖는 -(6R,7R)-7[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미드]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)-에테닐]세펨-4-카복실산(이후로는 물질 ME1206이라고 함)을 제공하는 예비 약제이다. 이 물질 ME1206은 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대해 넓은 항균 범위를 가지며 박테리아성 전염병의 치료 및 예방에 매우 유용하다(비교: EP-A-제175610호).
그러나, 물질 ME1207은, 경구투여용 제제(예: 정제, 캅셀제, 산제, 입제, 미립제 또는 무수 시럽제)의 형태로 공복 상태에서 경구투여되는 경우, 식후 투여된 경우에 비해 상당히 낮은 흡수성을 나태는 심각한 단점이 있다. 일반적으로, 식사는 소화관을 통한 약제의 흡수에 영향을 끼치는 요인 중의 하나임이 공지되어 있다[비교: Y. Nakai 및 M. Hanano, Seizaigaku(Pharmaceutics), Nanzando]. 즉, 식사는 위의 공복시간 및 약제의 흡수 부위 통과 시간을 연장시켜 산 분비를 증진시킨다. 따라서, 약제의 흡수는 이의 물리화학적 및 생약제학적 특성에 따라 촉진되거나 억제된다.
반면, 경구투여용 지용성 세팔로스포린 화합물은 물에 거의 용해되지 않으며 100 내지 1,000의 오일/물 배분율을 가지므로 소화관을 통해 저흡수성을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 세팔로스포린의 중량을 기준으로 하여 약 10 내지 70중량%의 사이클로덱스트린, 특히 α-사이클로덱스트린의 첨가로 이의 수-용해도가 증가됨이 지용성 세팔로스포린의 흡수성 향상과 관련하여 보고된 바 있다[비교: 미합중국 특허 제4,616,008호 또는 EP-A-제163433호에 상응하는 미심사 공개된 일본국 특허원 제(소)60-233012호 및 제(소)62-30713호].
본 발명의 목적은 100미만의 오일/물 배분율을 갖는 세팔로스포린 화합물이 공복 상태에서 경구투여될 경우, 소화관을 통해 흡수될 수 있도록 하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들은 약제학적 관점에서 심도깊은 연구를 수행한 결과, 다음과 같은 발견을 하였다.
(1) 물질 ME1207을 공복 상태에서 투여할 경우, 이는 빈 위에서 낮은 분산성을 나타내므로 이의 흡수성도 낮게 된다.
(2) 빈 위 및 소화관중에서 물질 ME1207의 분산성은, 약 40 내지 60의 오일/물 배분율을 갖는 물질 ME1207에 사이클로덱스트린, 특히 α-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린에 비해 물에 거의 용해하지 않는 β-사이클로덱스트린을 물질 ME1207 중량부당 1 내지 16중량부, 바림직하게는 1 내지 3중량부의 양으로 첨가하여 향상시킬 수 있다. 따라서, 물질 ME1207의 흡수성은 상승될 수 있다.
물질 ME1207의 분산성 및 흡수성을 향상시키기 위해 본 발명의 조성물은 또한 예를 들어, 이온성 계면활성제[예: 나트륨 디-2-에틸헥실-설포숙시네이트 (OTP-100, NIKKOLⓡ) 또는 나트륨 라우릴 설페이트], 비이온성 계면활성제[예: 폴리 옥시에틸렌 수소화 피마자유(HCO-60, NIKKOLⓡ), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(BL-9EX NIKKOLⓡ) 또는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(MYS-40, NIKKOLⓡ)] 또는 생체막의 주성분이며 표면 활성을 갖는 레시틴을 함유할 수 있다. 이들 계면활성제는 물질 ME1207의 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 100중량%, 바람직하게는 2 내지 20중량%의 양으로 첨가한다. 이들 중, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르는 물질 ME1207의 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 2 내지 4중량%의 양으로 사용한다. 물질 ME1207은 pH 6 이상의 수용액에서 불안정하다. 따라서, pH 값을 저하시킬 수 있는 물질을 물질 ME1207의 분해를 방지하고 흡수성을 향상시키기 위해 또한 첨가할 수 있다. 이러한 물질의 예로는 유기산(예: 말레산, 타르타르산, 시트르산, 말신 또는 아스코르브산)이 포함된다. 이들 물질은 물질 ME1207의 중량을 기준으로 하여 약 10 내지 300중량%, 바람직하게는 50 내지 150중량%의 양으로 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 결합제, 비하클, 붕해제, 감미제, 향료, 착색제 및/또는 윤활제를 함유할 수 있다. 따라서, 수득된 조성물은 통상의 방법으로 예를 들어, 정체, 캅셀제, 산제, 입제, 미립제 또는 무수 시럽제로 제형화시킬 수 있다.
이렇게 제형화된 물질 ME1207은 약 50 내지 500㎎의 투여량으로 1일 2회 또는 3회 환자에 투여한다.
하기 실시예 및 비교실시예로 본 발명을 좀더 상세히 설명하고자 하나, 이로써 본 발명의 범주가 제한되는 것으로 간주해서는 안된다.
실시예 1
물질 ME1207 130g, β-사이클로덱스트린 260g 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5g을 통상적인 방법으로 균일하게 혼합하여 습윤성 과립을 형성시킨다. 이와는 별도로, 락토오스 60g과 백색(light) 무수 규산 6g을 함께 균질화시킨다. 이들 두 분말을 혼합하고, 여기에 마그네슘 스테아레이트 6g을 추가로 가한다. 이렇게 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 타정하여 각각 하기 조성을 갖는 정제를 수득한다.
물질 ME1207130㎎
β-사이클로덱스트린260㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5㎎
락토오스 60㎎
백색 무수 규산 6㎎
마그네슘 스테아레이트 6㎎
총 467㎎
실시예 2
물질 ME1207 130g, β-사이클로덱스트린 130g 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5g을 통상의 방법으로 균질하게 혼합하여 습윤 과립을 형성시킨다. 이와는 별도로, 치환도가 낮은 하이드록시프로필셀룰로즈 10g과 시트르산 150g을 함께 균질화시킨다. 이들 두 분말을 혼합하고 여기에 마그네슘 스테아레이트 6g을 추가로 가한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 타정하여 각각 하기 조성을 갖는 정제를 수득한다.
물질 ME1207130㎎
β-사이클로덱스트린150㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5㎎
치환도가 낮은
하이드록시프로필셀룰로즈 10㎎
시트르산150㎎
마그네슘 스테아레이트 6㎎
총 431㎎
실시예 3
물질 ME1207 130g, β-사이클로덱스트린 130g, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5g 및 나트륨 디-2-에틸헥실설포숙시네이트 5g을 통상적인 방법으로 균일하게 혼합하여 습윤 과립을 형성시킨다. 이와는 별도로, 치환도가 낮은 하이드록시프로필셀룰로즈 40g과 무수 규산 6g을 함께 균질화시킨다. 이들 두가지 분말을 혼합하고 여기에 마그네슘 스테아레이트 6g을 추가로 가한다. 수득된 혼합물을 통상적인 방법으로 타정하여 각각 하기 조성을 갖는 정제를 수득한다.
물질 ME1207130㎎
β-사이클로덱스트린130㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5㎎
나트륨 디-2-에틸헥실설포숙시네이트 5㎎
치환도가 낮은
하이드록시프로필셀룰로즈 40㎎
무수 규산 6㎎
마그네슘 스테아레이트 6㎎
총 322㎎
실시예 4
물질 ME1207 130g, β-사이클로덱스트린 200g, 레시틴 26g 및 옥수수 전분 50g을 통상의 방법으로 균질하게 혼합하여 습윤 과립을 형성시킨다. 이와는 별도로, 락토오스 50g 및 숙신산 70g을 함께 균질화시킨다. 이들 두 분말을 혼합하고 여기에 마그네슘 스테아레이트 6g을 추가로 가한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 타정하여 각각 하기 조성을 갖는 정제를 수득한다.
물질 ME1207130㎎
β-사이클로덱스트린200㎎
레시틴 26㎎
옥수수전분 50㎎
락토오스 50㎎
숙신산 70㎎
마그네슘 스테아레이트 6㎎
총 532㎎
실시예 5
물질 ME1207 130g, β-사이클로덱스트린 130g, 하이드록시프로필메틸세룰로즈 5g 및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유(HCO-60, NIKKOLⓡ) 7g을 통상의 방법으로 균질하게 혼합하여 습윤 과립을 형성시킨다. 여기에 마그네슘 스테아레이트 6g을 추가로 가한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 캅셀화하여 각각 하기 조성을 갖는 캅셀을 수득한다.
물질 ME1207130㎎
β-사이클로덱스트린130㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5㎎
폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유
(HCO-60, NIKKOLⓡ) 7㎎
마그네슘 스테아레이트 6㎎
총 278㎎
실시예 6
물질 ME1207 130g, β-사이클로덱스트린 260g, 하이드록시프로필메틸세룰로즈 5g, D-만니톨 103g, 말산 195g 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(MYS-40, NIKKOLⓡ) 7g을 균질하게 혼합한다. 수득된 분말을 통상적인 방법으로 습윤 과립으로 만든후, 700㎎당 하기 조성을 갖는 미립제로 제형화한다.
물질 ME1207130㎎
β-사이클로덱스트린260㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5㎎
D-만니톨 103㎎
말산 195㎎
폴리에틸렌 글리콜 지방산
에스테르(MYS-40, NIKKOLⓡ) 7㎎
총 700㎎
비교실시예 1
물질 ME1207 130g과 하이드록시프로필메틸셀률로즈 5g을 통상의 방법으로 균질하게 혼합하여 습윤 과립을 형성시킨다. 이와는 별도로, 락토오스 60g과 백색 부수 규산 6g을 함게 균질화시킨다. 이들 두 분말을 혼합하고 여기에 마그네슘 스테아레이트 6g을 추가로 가한다. 이렇게 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 타정하여 각각 하기 조성을 갖는 정제를 수득한다.
물질 ME1207 130㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5㎎
락토오스 60㎎
백색 무수 규산 6㎎
마그네슘 스테아레이트 6㎎
총 207㎎
비교실시예 2
물질 ME1207 130g과 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5g을 통상의 방법으로 균질하게 혼합하고 습윤 과립을 형성시킨다. 이와는 별도로, 치환도가 낮은 하이드록시프로필셀룰로즈 10g과 시트르산 150g을 함께 균질화시킨다. 이들 두 분말을 혼합하고 여기에 마그네슘 스테아레이트 6g을 추가로 가한다. 이렇게 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 타정하여 각각 하기 조성울 갖는 정제를 수득한다.
물질 ME1207130㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5㎎
치환도가 낮은
하이드록시프로필셀룰로즈 10㎎
시트르산 150㎎
마그네슘 스테아레이트 6㎎
총 301㎎
비교실시예 3
물질 ME1207 130g, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5g 및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유(HCO-60, NIKKOLⓡ) 7g을 통상의 방법으로 균질하게 혼합하여 습윤 과립을 형성시킨다. 마그네슘 스테아레이트 6g을 또한 이에 가한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 캅셀화시켜서 각각 하기 조성을 갖는 캅셀제를 수득한다.
물질 ME1207130㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 5㎎
폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유
(HCO-60, NIKKOLⓡ) 7㎎
마그네슘 스테아레이트 6㎎
총 148㎎
시험실시예 1
상기 실시예 1 내지 6 및 비교실시예 1 내지 3에서 수득된 각 제제의 분산성을 하기 방법으로 측정한다.
시험방법;
물 200ml 분획을 9개의 200ml 용량의 엘렌메이어(Erlenmeyer) 플라스크 각각에 도입시키고, 37℃에서 유지시킨다. 각각의 약제를 각각의 플라스크에 가하고, 30분간 정치시킨다. 10회 진탕시킨 후, 추가로 10분간 더 정치시킨다. 그후, 표면에 1㎝ 아래 부분의 현택액 1ml를 전피펫(whole pipette)으로 수집한다. 수득된 현탁액에, 아세토니트릴 1ml를 가하고 약제를 완전히 용해시킨다. 시료중에 물질 ME1207의 농도는 HPLC로 측정한다. 제제중의 β-사이클로덱스트린의 함량이 물질 ME1207 중의 함량의 2배 미만인 경우, β-사이클로덱스트린을 물 200ml에 예비 부가하여 모든 시료의 β-사이클로덱스트린 농도를 같게 한다.
표 1은 현탁액 중의 물질 ME1207 농도의 측정 결과를 나타낸다.
Figure kpo00001
시험실시예 2
본 발명의 조성물의 흡수성을 하기 방법으로 측정한다.
시험방법 :
상기 실시예 1과 비교실시예 3에서 수득한 2개의 정제와 각각 물질 ME1207을 260㎎ 함유하는 실시예 6에서 수득된 입제 1.4g을 물 30ml와 함께 체중이 약 10㎏인 6마리의 암컷 비글 개(beagle)에 각각 경구투여한다. 투여한지 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간 후에, 각각의 동물의 혈장 중의 물질 ME1207의 농도를 HPLC로 측정하고, 혈장 약제 농도 커브하의 면적(AUC)을 트라페조이드법(trapezoid method)으로 계산한다. 이들 3개의 제제를 표 2에서 정의한 규정에 따라 식후 24시간 30분 동안 절식시킨 다음 투여한다. 시험 시간 사이에 2주의 휴식 시간을 갖는다.
Figure kpo00002
주) : a : 실시예 1의 제제
b : 실시에 6의 제제
c : 비교실시예 3의 제제
( ) : 공복 상태에서의 투여
표 3은 공복상태에서 투여한 경우, 혈장중의 물질 ME1207의 농도 및 AUC를 나타내고, 표 4는 식후에 투여한 경우를 나타낸다.
Figure kpo00003
주) : 윗줄의 값은 평균값이고, 아랫줄 괄호안의 값은 표준오차이다.
Figure kpo00004
주) : 윗줄의 값은 평균값이고, 아랫줄 괄호안의 값은 표준오차이다.
표 3 및 4의 결과로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 조성물은 공복 상태에서 경구투여한 경우의 물질 ME1207의 흡수성을 식후 투여한 경우와 대적할만한 수준까지 상승시킨다. 따라서, 물질 ME1207의 유용성은 매우 향상된다.
본 발명을 이의 특정 실시예를 참고로 하여 상세하게 기술하였지만, 본 분야의 숙련가들에게는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않는 다양한 변화 및 변경이 가능함은 명백할 것이다.

Claims (7)

  1. 피발로일옥시메틸-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미드]-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)에테닐]세펨-4-카복실레이트(이후로는 물질 ME1207이라고 함), β-사이클로덱스트린 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 경구투여용 항균성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, β-사이클로덱스트린이 물질 ME1207 중량부당 1 내지 16 중량부의 양으로 함유되어 있는 항균성 조성물.
  3. 제1항에 있어서, β-사이클로덱스트린이 물질 ME1207 중량부당 1 내지 3중량부의 양으로 함유되어 있는 항균성 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 나트륨 디-2-에틱헥실설포숙시네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 및 레시틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 계면활성제를 함유하는 항균성 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 계면활성제가 물질 ME1207의 중량을 기준으로 하여 약 1내지 100중량%의 양으로 함유되어 있는 향균성 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 말렌산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말산 및 아스코르브산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, pH 값을 저하시킬 수 있는 물질을 함유하는 항균성 조성물.
  7. 제6항에 있어서, pH 값을 저하시킬 수 있는 물질이 물질 ME1207의 중량을 기준으로 하여 10 내지 300중량%의 양으로 함유되어 있는 항균성 조성물.
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