CN1037652A - 口服抗菌组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种口服的抗菌组合物，含有特戊 酰氧甲基-(6R，7R)-7[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4- 基)-2-甲氧亚胺乙酰胺]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑 -5-基)-乙烯基]头孢-4-羧酸盐，β-环糊精以及一种 药物可接受的载体。β-环糊精的加入显著改善了物 质ME1207的分散能力，从而促进了它的吸收。因 此，在饥饿状态下服用的物质ME1207的吸收能力 达到了可与进食后服用相比拟的水平。

Description

本发明是关于一种口服的抗菌组合物，该组合物含有特戊酰氧甲基-（6R，7R）-7〔（Z）-2-（2氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺〕-3-〔（Z）-2-（4-甲基噻唑-5-基）乙烯基〕头孢-4-羧酸盐（下文中用ME1207代表该物质），β-环糊精以及一种药用载体。
物质ME1207是一种内服的头孢抗菌素。它是一种前体药物，口服时通过肠道吸收，并且被肠壁上的酯酶水解，从而产生具有抗菌活性的（6R，7R）-7〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺〕-3-〔（Z）-2-（4-甲基噻唑-5-基）乙烯基〕头孢-4-羧酸（下文中用ME1206代表该物质）。物质ME1206对于革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌有一个广的抗菌谱，并且它对于治疗及预防细菌感染引起的疾病有很高的实用性（参见EP-A-175610）。
但是，物质ME1207有严重的缺点，即在饥饿状态下以各种口服制剂形成服用时，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、微粒或干糖浆，与进食后服用相比，表明物质ME1207的吸收能力低得多，众所周知，进食是影响经消化道的药物吸收能力的因素之一（参见Y.NaKai    and    M.Hanano，“Seizaigaku（Pharmaceutics）”，Nanzando）。即进食延长了胃排空的时间以及药物通过吸收部位的时间，并增加了酸的分泌。于是，药物的吸收取决于其物理化学及生物药学性质而被促进或抑制。
另一方面，已经知道口服的脂溶性头孢菌素化合物很难溶于水，其油/水分配比率为100至1000，因此表明它通过消化道的吸收能力很低。有一些关于改进脂溶性头孢菌素吸收能力的报导即加入环糊精，特别是加入基于头孢菌素重量大约10-70%的α-环糊精可以使其水溶性增强〔参见JP-A-60-233012及62-30713（“JP-A”表示“已公开尚未审查的日本专利审请”），该申请相应于美国专利4，616，008或EP-A-163433〕。
本发明的一个目的是使头孢菌素化合物的油/水分配比率低于100，从而在饥饿状态下口服时可以通过消化道被吸收。
为达到上述目的，我们进行了广泛的药物学研究，并得到下面的结果：
（1）当在饥饿状态下服用物质ME1207时，ME1207显示出在空胃中的低分散性，因而使其吸收性很低。
（2）物质ME1207在空胃中及消化道中的分散能力可通过对物质ME1207加入环糊精特别是β-环糊精得到改善使其具有油/水分配比约为40至60。以物质ME1207的重量为一份，加入1至16份重量的，最好是1至3份重量的环糊精。与α-环糊精及γ-环糊精相比，β-环糊精几乎不溶于水。ME1207的吸收能力因此可被提高。
为了改善物质ME1207的分散性及吸收性，本发明的组合物可以进一步含有，例如，一种离子性表面活性剂如二-2-乙基己硫代琥珀酸钠（OTP-100 NIKKOL ）或十二烷基硫酸钠，一种非离子表面活性剂如聚氧乙烯氢化蓖麻油（HCO-60 NIKKOL ），聚氧乙烯烷基醚（BL-9EX NIKKOL
Figure 89103496X_IMG3
）或聚乙烯乙二醇脂肪酸脂（MYS-40 NIKKOL
Figure 89103496X_IMG4
）或作为生物膜主要成分并具有表面活性的卵磷脂。这些表面活性剂加入的量约为基于物质ME1207重量的1-100%，最好为2-20%。其中推荐加入基于物质MME1207重量的2-4%的聚乙烯乙二醇脂肪酸醋。物质ME1207在PH值为6或高于6的水溶液中是不稳定的。因此，可进一步加入能降低PH值的物质以防止ME1207的分解并改善其吸收能力。这些具体的物质包括一种有机酸，如马来酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸或抗坏血酸。这些物质所加入的量可以是物质ME1207重量的约10-300%，最好是50-150%。
本发明组合物可以进一步含有一种药用的粘合剂、赋形剂、崩解剂、甜叶剂、芳香剂⒆派梁?或润滑剂。所得到的组合物可以按常规方法制成片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、微粒剂或干燥糖浆。
将这样配制的物质ME1207按照约50至500mg的剂量，每天两或三次给病人服用。
下面的实施例及参照例将对本发明做进一步说明，但并非构成对本发明范围的限制。
例1
将130g物质ME1207，260g    β-环糊精及5g羟丙甲基纤维素均匀混合并按常规方式制成湿颗粒。另外将60g乳糖与6g轻硅酸酐一起混匀。将这两种粉末混合并加入6g硬脂酸镁。将得到的混合物按常规方法制片，于是得到每片具有下述组成的片剂。
物质ME1207    130mg
β-环糊精    260mg
羟丙甲基纤维素    5mg
乳糖    60mg
轻硅酸酐    6mg
硬脂酸镁    6mg
总量    467mg
例2
将130g物质ME1207，130gβ-环糊精及5g羟丙甲基纤维素均匀混合并按常规方法制成湿颗粒。另外，将10g低度取代的羟丙基纤维素与150g柠檬酸均匀混合在一起。将这两种粉末混合并加入6g硬脂酸镁。将得到的混合物按常规方法制片，于是得到每片具有下述组成的片剂。
物质ME1207    130mg
β-环糊精    130mg
羟丙甲基纤维素    5mg
低度取代的羟丙基纤维素    10mg
柠檬酸    150mg
硬脂酸镁    6mg
总量    431mg
例3
将130g物质ME1207，130gβ-环糊精，5g羟丙甲基纤维素及5g二-2-乙基己基硫代琥珀酸钠均匀混合并按常规方法制成湿颗粒。另外，将40g低度取代的羟丙基纤维素与6g硅酸酐均匀混在一起。将两种粉末混合并加入6g硬脂酸镁。将得到的混合物按常规方法制片，于是得到每片具有下述组成的片剂
物质ME1207    120mg
β-环糊精    130mg
羟丙甲基纤维素    5mg
二-2-乙基己硫代琥珀酸钠    5mg
低度取代的羟丙基纤维素    40mg
硅酸酐    6mg
硬脂酸镁    6mg
总量    322mg
例4
将130g物质ME1207，200gβ-环糊精，26g卵磷脂及50g玉米淀粉均匀混合后并按常规方法制成湿颗粒。另外，将50g乳糖与70g琥珀酸混匀。将两种粉末混合并加入6g硬脂酸镁。将得到的混合物按常规方法制片，于是得到每片具有以下组成的片剂。
物质ME1207    130mg
β-环糊精    200mg
卵磷脂    26mg
玉米淀粉    50mg
乳糖    50mg
琥珀酸    70mg
硬脂酸镁    6mg
总量    532mg
例5
将130g物质ME1207，130g β-环糊精，5g羟丙甲基纤维素及7g聚氧乙烯氢化蓖麻油（HCO-60NIKKOL
Figure 89103496X_IMG5
）均匀混合并按常规方法制成湿粒。在其中加入6g硬脂酸镁。将得到的混合物按常规的方法装入胶囊，于是得到每粒具有下述组成的胶囊剂。
物质ME1207    130mg
β-环糊精    130mg
羟丙甲基纤维素    5mg
聚氧乙烯氢化蓖麻油（HCO-60 NLKKOL ） 7mg
硬脂酸镁    6mg
总量    278mg
例6
将130g物质ME1207，260g β-环糊精，5g羟丙甲基纤维素，103g D-甘露糖醇，195g苹果酸及7g聚乙烯乙二醇脂肪酸脂（MYS-40 NIKKOL ）均匀混合。将得到的粉末按常规方法制成湿颗粒，然后制成每700mg具有下述组成的细颗粒。
物质ME1207    130mg
β-环糊精    260mg
羟丙甲基纤维素    5mg
D-甘露糖醇    103mg
苹果酸    195mg
聚乙烯乙二醇脂肪酸（MYS-40 NIKKOL
Figure 89103496X_IMG8
） 7mg
总量    700mg
参照例1
将130g物质ME1207及5g羟丙甲基纤维素均匀混合并按常规方法制成湿颗粒。另外，将60g乳糖与6g轻硅酸酐均匀混合。将两种粉末混合并加入6g硬脂酸镁。将得到的混合物按常规方法制片，于是得到具有下述组成的片剂。
物质ME1207    130mg
羟丙甲基纤维素    5mg
乳糖    60mg
轻硅酸酐    6mg
硬脂酸镁    6mg
总量    207mg
参照例2
将130g物质ME1207及5g羟丙甲基纤维素均匀混合并按常规方法制成湿颗粒。另外，将10g低度取代的羟丙基纤维素与150g柠檬酸混匀。将两种粉末混合并加入6g硬脂酸镁。将得到的混合物按常规方法制片，于是得到每片具有下述组成的片剂。
物质ME1207    130mg
羟丙甲基纤维素    5mg
低温取代的羟丙基纤维素    10mg
柠檬酸    150mg
硬脂酸镁    6mg
总量    301mg
参照例3
将130g物质ME1207，5g羟丙甲基纤维素与7g聚氧乙烯氢化蓖麻油（HCO-60 NIKKOL
Figure 89103496X_IMG9
）均匀混合并按照常规方法制成湿颗粒。向其中加入6g硬脂酸镁。将得到的混合物按常规方法装入胶囊，于是得到每个胶囊具有下述组成的胶囊剂。
物质ME1207    130mg
羟丙甲基纤维素    5mg
聚氧乙烯氢化蓖麻油（HCO-60 NIKKOL ） 7mg
硬脂酸镁    6mg
总量    148mg
试验例1
按下述方法对由上述例1至6及参考例1至3得到的各制剂的分散性进行评价。
试验方法：
在9个200ml的锥形瓶中分别加入200ml水，并在37℃恒温。将每种药物分别加入每个锥形瓶中放置30分钟。振摇10次后，再放置10分钟。然后在悬浮液面下1cm用吸量管取1ml悬浮液。向这样取得的悬浮液中加入1ml乙腈使药物完全溶解。用高压液相色谱法（HPLC）对该样品中的ME1207的浓度进行测室。当制剂中β-环糊精的含量不足物质ME1207的两倍时，则预先在200ml水中加入β-环糊精，使所有样品的β-环糊精浓度一致。
表1表明了这些悬浮液中物质ME1207浓度的测定结果。
表    1
样品    悬浮液中物质ME1207浓度（微克/毫升）
例1    473.6±35.1
例2    293.0±22.2
例3    393.7±31.3
例4    381.1±28.0
例5    318.9±39.7
例6    532.5±43.5
参照例1    73.2±11.2
参照例2    68.5±9.3
参照例3    35.4±6.8
试验例2
通过下述方法对本发明组合物的吸收能力进行评价。
试验方法：
将分别含有260mg物质ME1207的，由上述例1及参照例3得到的2片剂以及由例6得到的1.4g颗粒给6只体重约10公斤的雌性小猎犬与30ml水一起口服。在服用0.25、0.5、1、2、4、6和8小时后，用高压液相色谱法测定每只动物血浆中物质ME1207的浓度并用梯形法计算血药浓度曲线下的面积（AUC）。这三种制剂按表2拟定的方案在禁食24小时后与喂食后30分钟服用。在试验周期之间间隔2星期。
表    2：服药一览表
动物号    1st    2nd    3rd    4th    5th    6th
1    a    （b）    c    （a）    b    （c）
2    （a）    b    （c）    a    （b）    c
3    b    （c）    a    （b）    c    （a）
4    （b）    c    （a）    b    （c）    a
5    c    （a）    b    （c）    a    （b）
6    （c）    a    （b）    c    （a）    b
注：a：例1的制剂
b：例2的制剂
c：参照例3的制剂
（）：饥饿状态下服用
表3表明了在饥饿状态下服药个体的血浆中物质ME1207的浓度及血药浓度曲线下的面积（AUC），表4表明了进食后服药个体的血浆中物质ME1207的浓度及AUC。
Figure 89103496X_IMG11
如同在表3及表4中表明的结果一样，很显然，本发明组合物在饥饿状态下服用时给出了更高的物质ME1207的吸收能力，达到了可与进食后服用下相比拟的水平。因此，物质ME1207的吸收能力得到了很大的改善。
本发明已参考一些特例进行了详细的描述在不背离本发明构思和范围的情况下，本领域的专业人员很容易对其进行各种改变及改进。

Claims (1)

1、一种生产含有特戊酰氧甲基-(6R，7R)-7[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酰胺]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基-乙烯基]头孢-4-羧酸盐(下文中用ME1207代表该物质)的抗菌组合物的方法，包括将所述的ME1207、β-环糊精及一种药物可接受的载体混合，并制成口服的组合物。
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