PL194097B1 - Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL194097B1 PL194097B1 PL99341589A PL34158999A PL194097B1 PL 194097 B1 PL194097 B1 PL 194097B1 PL 99341589 A PL99341589 A PL 99341589A PL 34158999 A PL34158999 A PL 34158999A PL 194097 B1 PL194097 B1 PL 194097B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- water
- high molecular
- aqueous solution
- molecular weight
- cefditoren pivoxil
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 3
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 claims abstract description 311
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 claims abstract description 271
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 209
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 181
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 173
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 105
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 95
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 115
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 104
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 101
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 101
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 92
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 84
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 84
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 62
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 49
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 46
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- -1 cefditoren pivoxyl ester Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 claims description 38
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 37
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 33
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 33
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 28
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 28
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 28
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 claims description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 21
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 17
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 15
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 10
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 10
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 10
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 claims description 9
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 9
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 8
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 8
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 118
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 36
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 35
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 229940042126 oral powder Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- KMIPKYQIOVAHOP-JZYNXJEQSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(z)-2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-JZYNXJEQSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- KMIPKYQIOVAHOP-LRHAYUFXSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=CC2=C(N=CS2)C)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N KMIPKYQIOVAHOP-LRHAYUFXSA-N 0.000 description 1
- NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropoxycarbonyl)benzoic acid Chemical compound OCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Doustna, zó lto-zabarwiona proszkowa kompozycja zawieraj aca sta le cz asteczki, z których ka zda utworzona jest z homo- genicznej mieszaniny krystalograficznie trwa lego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu, z rozpusz- czaln a w wodzie wysokocz asteczkow a substancj a dodatkow a, przy czym cz asteczki te maj a jednolit a budow e wewn etrzn a, zna- mienna tym, ze zó lto-zabarwiona proszkowa kompozycja zawiera sta le cz asteczki utworzone z homogenicznej mieszaniny (i) krystalograficznie trwa lego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu, czyli estru piwaloiloksyme- tylowego kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4- -karboksylowego, oraz (ii) rozpuszczalnej w wodzie wysokocz asteczkowej substancji dodatkowej, któr a jest farmaceutycznie dopuszczalna, roz- puszczalna w wodzie pochodna celulozy, wybrana spo sród hydroksypropylometylocelulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelu- lozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i farmaceutycznie dopuszczalnej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alka- licznych karboksymetylocelulozy lub pluran, karagenan, poliwinylopirolidon lub glikol polipropylenowy kwasu alginowego, przy czym rozpuszczalna w wodzie wysokocz asteczkowa substancja dodatkowa (ii) zawarta w sta lych cz asteczkach jest obecna w tych cz asteczkach w ilo sci 0,5~5% wagowych w stosunku do ilo sci cefditorenu piwoksylu, a ponadto cz asteczki………….. 3. Doustna zó lto-zabarwona proszkowa kompozycja zawieraj aca cz asteczki, z których ka zda zawiera mieszaniny krystalo- graficzne trwa lego amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z rozpuszczalnym w wodzie wysokocz a- steczkowym srodkiem dodatkowym lub srodkami dodatkowymi, a które to cz asteczki maj a jednolit a budow e wewn etrzn a w ka zdej cz asteczce, znamienna tym, ze zó lto-zabarwiona proszkowa kompozycja zawiera cz asteczki, z których…………………………. 8. Sposób wytwarzania zó lto-zabarwionej proszkowej kompozycji stanowi acej cz asteczki, z których ka zda utworzona jest z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwa lego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z rozpuszczaln a w wodzie wysokocz asteczkow a substancj a dodatkow a i której cz asteczki maj a jednolit a budow e wewn etrzn a w ka zdej cz asteczce, znamienny tym, ze proces obejmuje……………………………… 10. Sposób wytwarzania zó lto-zabarwionej proszkowej kompozycji sk ladaj acej si e z cz asteczek zawieraj acych mieszaniny krystalograficznie trwa lego amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z rozpuszczaln a w wodzie wy- sokocz asteczkow a substancj a dodatkow a lub substancjami dodatkowymi, gdzie ka zda cz asteczka ma jednolit a budow e wewn etrzn a, znamienny tym, ze sposób obejmuje…………………………… PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 341589 | (11) 194097 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 07.01.1999 | (51) Int.Cl. | |
| A61K 47/38 (2006.01) | ||
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 07.01.1999, PCT/JP99/00020 | C07D 501/24 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 15.07.1999, WO99/34832 PCT Gazette nr 28/99 |
Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzania
| (73) Uprawniony z patentu: MEIJI SEIKA KAISHA LTD.,Tokyo,JP | |
| (30) Pierwszeństwo: | |
| 07.01.1998,JP,10/1920 | (72) Twórca(y) wynalazku: Masahiro Onodera,Odawara-shi,JP Masamichi Sukegawa,Odawara-shi,JP |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Kiyoshi Yasui,Odawara-shi,JP Tatsuo Watanabe,Odawara-shi,JP |
| 23.04.2001 BUP 09/01 | Toyomi Sato,Odawara-shi,JP Yasushi Murai,Odawara-shi,JP Katsuharu Iinuma,Odawara-shi,JP |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 30.04.2007 WUP 04/07 | (74) Pełnomocnik: Leokadia Płotczyk, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp.z o.o. |
(57) 1. Doustna, żółto-zabarwiona proszkowa kompozycja zawierająca stałe cząsteczki, z których każda utworzona jest z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu, z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową, przy czym cząsteczki te mają jednolitą budowę wewnętrzną, znamienna tym, że żółto-zabarwiona proszkowa kompozycja zawiera stałe cząsteczki utworzone z homogenicznej mieszaniny (i) krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu, czyli estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, oraz (ii) rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, którą jest farmaceutycznie dopuszczalna, rozpuszczalna w wodzie pochodna celulozy, wybrana spośród hydroksypropylometylocelulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i farmaceutycznie dopuszczalnej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych karboksymetylocelulozy lub pluran, karagenan, poliwinylopirolidon lub glikol polipropylenowy kwasu alginowego, przy czym rozpuszczalna w wodzie wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa (ii) zawarta w stałych cząsteczkach jest obecna w tych cząsteczkach w ilości 0,5~5% wagowych w stosunku do ilości cefditorenu piwoksylu, a ponadto cząsteczki..............
3. Doustna żółto-zabarwona proszkowa kompozycja zawierająca cząsteczki, z których każda zawiera mieszaniny krystalograficzne trwałego amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z rozpuszczalnym w wodzie wysokocząsteczkowym środkiem dodatkowym lub środkami dodatkowymi, a które to cząsteczki mają jednolitą budowę wewnętrzną w każdej cząsteczce, znamienna tym, że żółto-zabarwiona proszkowa kompozycja zawiera cząsteczki, z których...............................
8. Sposób wytwarzania żółto-zabarwionej proszkowej kompozycji stanowiącej cząsteczki, z których każda utworzona jest z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową i której cząsteczki mają jednolitą budowę wewnętrzną w każdej cząsteczce, znamienny tym, że proces obejmuje....................................
10. Sposób wytwarzania żółto-zabarwionej proszkowej kompozycji składającej się z cząsteczek zawierających mieszaniny krystalograficznie trwałego amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową lub substancjami dodatkowymi, gdzie każda cząsteczka ma jednolitą budowę wewnętrzną, znamienny tym, że sposób obejmuje.................................
PL 194 097 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest doustna kompozycja proszkowa składająca się zasadniczo z wielu cząsteczek, z których każda zawiera krystalograficznie trwałą i amorficzną cefalosporynę. Bardziej szczegółowo, wynalazek ten dotyczy nowej, doustnej kompozycji proszkowej, składającej się zasadniczo z cząsteczek, z których każda ma jednolitą strukturę wewnętrzną i każda jest utworzona z homogenicznej mieszaniny amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie estru piwaloiloksymetylowego kwasu
7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metyloksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, to jest cefditorenu piwoksylu (nazwa ogólna) z rozpuszczalną w wodzie, wysokocząsteczkową substancją dodatkową, przykładowo z rozpuszczalną w wodzie pochodną celulozy.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowej wyżej wymienionej doustnej kompozycji proszkowej.
Związek cefemowy znany pod ogólną nazwą cefditoren jest związkiem reprezentowanym następującym wzorem (A):
który początkowo nazwano kwasem 7-[2-(metoksyimino)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)acetamido]-3-[2-(4-metylotiazol-5-ilo)winylo]-3-cefemo-4-karboksylowym (izomer syn- i izomer cis-) (wspomniane w japońskiej publikacji patentowej Hei 3-64503, patent USA 4839350 i EP 0175610).
Ester piwaloiloksymetylowy cefditorenu jest prolekiem znanym pod nazwą ogólną cefditoren piwoksylu i jest związkiem reprezentowanym wzorem ogólnym (B)
Cefditoren piwoksylu jest równie znany pod nazwą ester 2,2-dimetylopropionyloksymetylowy kwasu (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.4.0]-okt-2-eno-2-karboksylowego i opisany jest na str. 317 publikacji Merck Index, 12 edycja, jako żółta proszkowa substancja o temperaturze topnienia 127-129°C.
Inną nazwą chemczną cefditorenu piwoksylu to ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego.
Cefditoren piwoksylu podawany doustnie może być dobrze absorbowany poprzez drogi trawienne, w których cefditoren piwoksylu hydrolizuje do cefditorenu. Znane jest, że cefditoren jest antybiotykiem posiadającym nadzwyczaj szerokie spektrum działania antybakteryjnego, ale niską toksyczność i cefditoren jest doskonale użyteczny w leczeniu i zapobieganiu chorobom spowodowanym bakteriami gram-dodatnimi i gram-ujemnymi. Obecnie cefditoren piwoksylu jest szeroko stosowany jako doustny pro-lek w terapii.
Prowadzono badania zmierzające do uzyskania wysoce czystego cefditorenu piwoksylu, w wyniku których otrzymano cefditoren piwoksylu w postaci ortorombowych kryształów (o czystości 97-98%) o temperaturze topnienia 206~215,7°C (z rozkładem), drogą zaadaptowania pewnego szczególnego procesu (wspomianego w International Open-Laying Publication No. WO 98/12200
PL 194 097 B1 zgłoszenia PCT/JP97/03340 z 26 marca 1998r). Te ortorombowe kryształy cefditorenu piwoksylu dają takie zalety jak wysoka czystość, wysoka trwałość termiczna i wysoka trwałość podczas przechowywania w warunkach wysokiej wilgotności. Jednakże wykazuje on jeszcze wadę taką, że nie jest zbyt odpowiedni do podawania doustnego z powodu jego słabej rozpuszczalności w wodzie.
Opis wynalazku
Ogólnie znane jest, że dla związków medycznych, które są słabo rozpuszczalne w wodzie, rozpuszczalność lub szybkość rozpuszczalności może wywierać duży wpływ na absorpcję in vivo tych związków. Było wiele doniesień dotyczących ulepszenia rozpuszczalności w wodzie takich związków, które są słabo rozpuszczalne w wodzie. W jednym z doniesień proponuje się sposób, w którym słabo rozpuszczalny w wodzie związek przekształca się w amorficzną substancję, co poprawia jego rozpuszczalność. Znane jest, że substancja amorficzna ma wyższą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z odpowiednią substancją krystaliczną. Dlatego można było oczekiwać, że gdy ortorombowy krystaliczny cefditoren piwoksylu słabo rozpuszczalny w wodzie przekształci się w produkt amorficzny, który ma wyższą rozpuszczalność w wodzie, to możliwe jest uzyskanie takiego rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu o wysokiej czystoś ci, który jest zdolny do wykazania skutecznoś ci terapeutycznej w szerokim zakresie.
Zatem prowadzono dalej badania w celu rozwiązania problemu przekształcenia krystalicznego cefditorenu piwoksylu w produkt amorficzny o wyższej rozpuszczalności w wodzie i stwierdzono, że można pomyślnie wytworzyć doustną żółto-zabarwioną proszkową kompozycję zawierającą zasadniczo takie cząsteczki, z których każda ma jednolitą wewnętrzną strukturę albo tkankę i które są utworzone z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu o wysokiej rozpuszczalności w wodzie i wysokiej trwałości termicznej, z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową, przy czym stosuje się proces obejmujący rozpuszczanie cefditorenu piwoksylu w kwaśnym roztworze wodnym zawierającym rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową, przykładowo rozpuszczalną w wodzie pochodną celulozy i rozpuszczony kwas, z utworzeniem kwaśnego roztworu wodnego zawierającego cefditoren piwoksylu, rozpuszczalną w wodzie substancję dodatkową i rozpuszczony kwas, następnie powolne dodanie do uzyskanego wodnego roztworu, wodnego roztworu zasady nieorganicznej dla zneutralizowania kwaśnego roztworu wodnego do wartości pH obojętnej lub zasadniczo obojętnej, z współ-wytrąceniem cefditorenu piwoksylu i rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej jednocześnie z roztworu wodnego podczas operacji neutralizowania, a następnie przemywania wytrąconego osadu za pomocą wodnego roztworu rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, suszenie przemytego osadu i odzyskanie tak suszonego otrzymanego produktu.
Tak więc doustna, żółto-zabarwiona proszkowa kompozycja według wynalazku, zawierająca stałe cząsteczki, z których każda utworzona jest z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu, z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową, przy czym cząsteczki te mają jednolitą budowę wewnętrzną, w pierwszym aspekcie charakteryzuje się tym, że żółto-zabarwiona proszkowa kompozycja zawiera stałe cząsteczki utworzone z homogenicznej mieszaniny (i) krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu, czyli estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, oraz (ii) rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, którą jest farmaceutycznie dopuszczalna, rozpuszczalna w wodzie pochodna celulozy, wybrana spośród hydroksypropylometylocelulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i farmaceutycznie dopuszczalnej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych karboksymetylocelulozy lub pluran, karagenan, poliwinylopirolidon lub glikol polipropylenowy kwasu alginowego, przy czym rozpuszczalna w wodzie wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa (ii) zawarta w stał ych czą steczkach jest obecna w tych czą steczkach w iloś ci 0,5~5% wagowych w stosunku do ilości cefditorenu piwoksylu, a ponadto cząsteczki te topią się w temperaturze 120°C lub wyższej, lecz nie wykazują żadnej wyraźnej temperatury topnienia, zaś amorficzny cefditoren piwoksylu nie wykazuje żadnego piku kąta ugięcia w wykresie analizy rentgenowskiej dyfrakcyjnej tych cząsteczek, lecz wykazuje w widmie absorpcji w podczerwieni (jak mierzono metodą peletkowanego bromku potasu) szerszy pik absorpcji przy liczbie falowej 1750 cm-1, w porównaniu z ostrym pikiem absorpcji wykazywanym przez ortorombowy krystaliczny cefditoren piwoksylu, przy liczbie falowej 1750 cm-1 w widmie absorpcyjnym w podczerwieni, a ponadto amorficzny cefditoren piwoksylu (i) zawarty w cząsteczkach
PL 194 097 B1 może być rozpuszczony w zakwaszonej wodzie zawierającej kwas chlorowodorowy (pH 1,2) z rozpuszczalnością co najmniej 4 mg/ml cefditorenu piwoksylu w temperaturze 37°C i ma trwałość krystalograficzną taką, że amorficzny cefditoren piwoksylu nie ulega krystalizacji podczas przechowywania w temperaturze 40°C w okresie 4 miesię cy, w szczelnym pojemniku w warunkach bezwodnych.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera cząsteczki utworzone z homogenicznej mieszaniny krystalicznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylometylocelulozą , hydroksypropylocelulozą, metylocelulozą lub poliwinylopirolidonem jako rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową, która jest obecna w ilości 1-3% w stosunku do wagi cefditorenu piwoksylu.
Według kolejnego aspektu wynalazku doustna żółto-zabarwiona proszkowa kompozycja zawierająca cząsteczki, z których każda zawiera mieszaniny krystalograficzne trwałego amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z rozpuszczalnym w wodzie wysokocząsteczkowym środkiem dodatkowym lub środkami dodatkowymi, a które to cząsteczki mają jednolitą budowę wewnętrzną w każdej cząsteczce, charakteryzuje się tym, że żółto-zabarwiona proszkowa kompozycja zawiera cząsteczki, z których każda zawiera mieszaninę (i) krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu, czyli estru piwaloiloksymetylowego kwasu 8-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego oraz (ii) pierwszej, rozpuszczalnej w wodzie substancji dodatkowej, która jest taką farmaceutycznie dopuszczalną, rozpuszczalną w wodzie pochodną celulozy, wybraną spośród hydroksypropylometylocelulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i farmaceutycznie dopuszczalnej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych karboksymetylocelulozy, lub pluranu, karagenanu, poliwinylopirolidonu, lub estru glikolu polipropylenowego kwasu alginowego, przy czym część środkowa lub część rdzeniowa właściwych cząsteczek, która leży pod powierzchniową warstwą właściwych cząsteczek, utworzona jest jedynie z homogenicznej mieszaniny (i) amorficznego cefditorenu piwoksylu, oraz (ii) wyżej wymienionej, pierwszej wysokocząsteczkowej rozpuszczanej w wodzie substancji dodatkowej, zaś warstwa powierzchniowa cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny (i) amorficznego cefditorenu piwoksylu, oraz (ii) pierwszej, wysokocząsteczkowej, rozpuszczalnej w wodzie substancji dodatkowej oraz (iii) drugiej, rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, która jest dodatkowo włączona, a utworzona jest przez substancję różną od pierwszej, wysokocząsteczkowej, rozpuszczalnej w wodzie substancji dodatkowej obecnej w centralnej części lub części rdzeniowej cząsteczek, leżącej pod warstwą powierzchniową cząsteczki, przy czym druga, rozpuszczalna w wodzie, wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa wybrana jest spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i poliwinylopirolidonu, zaś obie, pierwsza rozpuszczalna w wodzie, wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa (ii) oraz druga rozpuszczalna w wodzie, wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa (iii), obecne są w całkowitej ilości 0,5~5% wagowych w stosunku do cefditorenu piwoksylu obecnego w cząsteczkach, a ponadto czą steczki topią się w temperaturze 120°C lub wyż szej, ale nie wykazują ż adnej okreś lonej temperatury topnienia, a takż e amorficzny cefditoren piwoksylu (i) zawarty w cząsteczkach nie wykazuje żadnego piku kąta ugięcia w wykresie analizy rentgenowskiej dyfrakcyjnej, lecz wykazuje w widmie absorpcyjnym w podczerwieni (jak mierzono metodą peletkowanego bromku potasu) szerszy pik absorpcji przy liczbie falowej 1750 cm-1 w porównaniu z ostrym pikiem absorpcji wykazywanym przez ortorombowy krystaliczny cefditoren piwoksylu przy liczbie falowej 1750 cm-1 w widmie absorpcji w podczerwieni, a ponadto amorficzny cefditoren piwoksylu (i) zawarty w cząsteczkach, może być rozpuszczony w zakwaszonej wodzie zawierającej kwas chlorowodorowy (pH 1,2) z rozpuszczalnością co najmniej 4 mg/ml cefditorenu piwoksylu w temperaturze 37°C i ma krystalograficzną trwałość taką, że amorficzny cefditoren piwoksylu nie ulega krystalizacji w trakcie przechowywania w temperaturze 40°C w okresie 4 miesięcy, w szczelnym zbiorniku w bezwodnych warunkach.
Korzystnie kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że część centralna lub rdzeniowa właściwych cząsteczek, która leży pod powierzchniową warstwą właściwych cząsteczek, wytworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylometylocelulozą, zaś warstwa powierzchniowa tych cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylometylocelulozą i także z hydroksypropylocelulozą lub metylocelulozą.
PL 194 097 B1
Korzystnie kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że część centralna lub rdzeniowa właściwych cząsteczek, która leży pod powierzchniową warstwą właściwych cząsteczek, wytworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylocelulozą, zaś warstwa powierzchniowa tych cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylocelulozą i także z hydroksypropylometylocelulozą lub metylocelulozą.
Korzystnie kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że część centralna lub rdzeniowa właściwych cząsteczek, która leży pod powierzchniową warstwą właściwych cząsteczek wytworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z metylocelulozą, zaś warstwa powierzchniowa tych cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z metylocelulozą i także z hydroksypropylometylocelulozą lub hydroksypropylocelulozą.
Korzystnie kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że część centralna lub rdzeniowa właściwych cząsteczek, która leży pod warstwą powierzchniową cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z poliwinylopirolidonem, zaś warstwa powierzchniowa cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z poliwinylopirolidonu, a także z hydroksypropylometylocelulozą lub hydroksypropylocelulozą lub metylocelulozą.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania żółto-zabarwionej proszkowej kompozycji stanowiącej cząsteczki, z których każda utworzona jest z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową i której cząsteczki mają jednolitą budowę wewnętrzną w każdej cząsteczce, który w pierwszym aspekcie charakteryzuje się tym, że obejmuje etap rozpuszczania ortorombowego krystalicznego cefditorenu piwoksylu, czyli estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, w kwaśnym wodnym roztworze, który zawiera rozpuszczalną w wodzie, wysokocząsteczkową substancję dodatkową wytworzoną z każdej rozpuszczalnej w wodzie pochodnej celulozy, takiej jak wybrane spośród ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i farmaceutycznie dopuszczalnej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych karboksymetylocelulozy, albo pluranu, karragenanu, poliwinylopirolidonu lub estru glikolu polipropylenowego i kwasu alginowego, jakie rozpuszczono w stężeniu 0,05-1,0% (wagowych/na wagę podstawową) i które to wodne zakwaszone roztwory zawierają także kwas chlorowodorowy, fosforowy, siarkowy, octowy, propanowy lub butanowy, w stężeniu 0,1~12N kwasu, tak ż e ilość cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w kwaś nym wodnym roztworze sięga 10-130 razy, licząc na całkowitą masę rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej zawartej w zakwaszonym roztworze wodnym i tak, że wytwarza się wodny zakwaszony roztwór zawierający cefditoren piwoksylu, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową oraz rozpuszczony kwas, etap następnej neutralizacji kwaśnego wodnego roztworu tak przygotowanego przez dodanie powoli do niego wodnego roztworu lub roztworów wodorotlenku sodu lub potasu, wodorowęglanu sodu lub potasu, pojedynczo lub w kombinacji lub wodnego roztworu wodorotlenku amonu, z utrzymywaniem kwaśnego roztworu wodnego w temperaturze 10°C lub niższej w warunkach mieszania i stosując ilość zasadowego związku sodu lub potasu albo wodorotlenku amonu dodawanego do kwaśnego roztworu wodnego, tak dobraną, że uzyskany roztwór reakcyjny po neutralizacji ma pH 6,5~7,1 oraz etap kontynuowania w trakcie reakcji neutralizacji, mieszania kwaśnego roztworu wodnego zawierającego cefditoren piwoksylu w temperaturze 10°C lub niższej dla wywołania współ-wytrącania cefditorenu piwoksylu i rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej jednocześnie z wodnego roztworu, etap odfiltrowania lub odwirowania tak wytrąconego osadu z uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny reakcyjnej, etap przemywania zebranego osadu z wodnym roztworem rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, utworzonej przez taką samą substancję jak ta pierwsza rozpuszczalna w wodzie wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa i zawierającym substancję dodatkową rozpuszczoną w roztworze w stężeniu 0,5~10% (wagowych/na wagę podstawową), przy czym dopuszcza się przeniesienie co najmniej części rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji stosowanej w wodnym roztworze przemywającym podczas operacji przemywania, z kwaśnego
PL 194 097 B1 roztworu wodnego rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej na powierzchnię cząsteczki osadu, oraz etap suszenia przemytego osadu dla uzyskania żółto-zabarwionej kompozycji proszkowej, zawierającej cząsteczki, z których każda jest utworzona z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z wyżej wymienioną rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową obecną w ilości 0,5~5% wagowych w stosunku do ilości cefditorenu piwoksylu.
Korzystnie sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etap rozpuszczania ortorombowego cefditorenu piwoksylu w kwaśnym roztworze wodnym, który zawiera rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową wybraną spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i poliwinylopirolidonu, rozpuszczoną w ilości 0,05-1% (wagowych/ na wagę podstawową), przy czym kwaśny roztwór wodny zawiera także kwas chlorowodorowy lub fosforowy w stężeniu 0,5~2,0N kwasu, tak, że ilość cefditorenu piwoksylu rozpuszczona w kwaś nym roztworze wodnym sięga 10-100 razy, licząc na całkowitą masę rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej zawartej w kwaśnym roztworze wodnym, wytwarzając kwaśny roztwór wodny zawierający cefditoren piwoksylu, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową i kwas w nich rozpuszczony, etap neutralizacji tak przygotowanego kwaśnego roztworu wodnego zawierającego cefditoren piwoksylu przez powolne dodanie 1N~2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i/lub 1N~2N wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, albo przez powolne dodanie 1N~2N wodnego roztworu wodorotlenku amonu, utrzymując kwaśny roztwór wodny w temperaturze 5°C lub niższej, w warunkach mieszania, aż do zneutralizowania kwaśnego roztworu wodnego do pH 6,5~7,0, etap kontynuowania w trakcie neutralizacji, mieszania uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny w temperaturze 5°C lub niższej, dla współ-wytrącenia cefditorenu piwoksylu i rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej jednocześnie z roztworu wodnego, etap zbierania tak wytrąconego osadu z uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny reakcyjnej, etap przemywania zebranego osadu wodnym roztworem rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej otrzymanej z substancji takiej samej jak wymieniona pierwsza rozpuszczalna w wodzie wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa i zawierającego substancję dodatkową rozpuszczoną w tym roztworze w stężeniu 0,5~10% (wagowych/na wagę podstawową) oraz etap suszenia przemytego osadu dla zapewnienia żółto-zabarwionej kompozycji proszkowej zawierającej cząsteczki utworzone z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z wyżej wymienioną rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową, obecną w ilości 1~3% licząc na wagę cefditorenu piwoksylu.
W kolejnym aspekcie wynalazku, sposób wytwarzania żó łto-zabarwionej proszkowej kompozycji składającej się z cząsteczek zawierających mieszaniny krystalograficznie trwałego amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową lub substancjami dodatkowymi, gdzie każda cząsteczka ma jednolitą budowę wewnętrzną, charakteryzuje się tym, że obejmuje etap rozpuszczenia ortorombowego cefditorenu piwoksylu, w kwaśnym wodnym roztworze, który zawiera rozpuszczalną w wodzie, wysokocząsteczkową substancję dodatkową wytworzoną z każdej rozpuszczalnej w wodzie pochodnej celulozy, takiej jak wybrane spośród hydroksypropylometylocelulozy ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i farmaceutycznie dopuszczalnej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych karboksymetylocelulozy, albo pluranu, karragenanu, poliwinylopirolidonu lub estru glikolu polipropylenowego i kwasu alginowego, jakie rozpuszczono w stężeniu 0,05-1,0% (wagowych/na wagę podstawową) i które to wodne zakwaszone roztwory zawierają także kwas chlorowodorowy, fosforowy, siarkowy, octowy, propanowy lub butanowy w stężeniu 0,1~12N kwasu tak, że ilość cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w kwaśnym wodnym roztworze sięga 10-130 razy, licząc na całkowitą wagę, pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wielkocząsteczkowej substancji dodatkowej zawartej w kwaśnym roztworze wodnym i tak, że przygotowuje się kwaśny roztwór wodny zawierający cefditoren piwoksyklu, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową i rozpuszczony kwas, etap neutralizowania tak przygotowanego kwaśnego roztworu wodnego przez powolne dodawanie wodnego roztworu lub roztworów wodorotlenku sodu lub potasu, wodorowęglanu sodu lub potasu, pojedynczo lub w połączeniu, albo przez powolne dodawanie wodnego roztworu wodorotlenku amonu, utrzymując kwaśny roztwór wodny w temperaturze 10°C lub poniżej, w warunkach mieszania
PL 194 097 B1 i z ilością zasadowego związku sodu lub potasu albo wodorotlenku amonu, dodawanych do kwaśnego roztworu wodnego tak dobraną, że roztwór reakcyjny po neutralizacji ma pH 6,5~7,1, etap kontynuowania podczas neutralizacji mieszania wodnego roztworu zawierającego cefditoren piwoksylu w temperaturze 10°C lub poniżej, dla wywołania współwytrącania cefditorenu piwoksylu i pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wysokoczą steczkowej substancji dodatkowej jednocześ nie z wodnego roztworu, etap odfiltrowania lub odwirowania tak wytrąconego osadu z uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny reakcyjnej etap przemywania zebranego osadu roztworem wodnym zawierającym drugą, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową otrzymaną z substancji różnej od pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, zawartej w kwaśnym roztworze wodnym zawierającym cefditoren piwoksylu, przy czym wodny roztwór zawiera drugą wysokocząsteczkową substancję dodatkową rozpuszczoną w stężeniu 0,5~10% (wagowych/na wagę podstawową), oraz dopuszcza się przeniesienie co najmniej części drugiej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej stosowanej w wodnym roztworze przemywającym podczas operacji przemywania, z wodnego roztworu przemywającego drugiej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej do powierzchni cząsteczek osadu, oraz etap suszenia przemytego osadu, dla uzyskania żółto-zabarwionej kompozycji proszkowej składającej się z cząsteczek, z których każda zawiera cefditoren piwoksylu i których część centralna lub rdzeniowa utworzona jest jedynie z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego, rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z pierwszą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową w ilości 0,5~5% licząc na wagę cefditorenu piwoksylu, a warstwa powierzchniowa każdej cząsteczki utworzona jest z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z pierwszą rozpuszczalną w wodzie wysokoczą steczkową substancją dodatkową i drugą , rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową.
Korzystnie sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etap rozpuszczania ortorombowego cefditorenu piwoksylu w kwaśnym roztworze wodnym, który zawiera rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową wybraną spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i poliwinylopirolidonu, rozpuszczoną w ilości 0,05-1% (wagowych/na wagę podstawową), przy czym kwaśny roztwór wodny zawiera także kwas chlorowodorowy lub fosforowy w stężeniu 0,5~2,0N kwasu tak, że ilość cefditorenu piwoksylu rozpuszczona w kwaś nym roztworze wodnym sięga 10-100 razy licząc na całkowitą masę rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej zawartej w kwaśnym roztworze wodnym, tak że otrzymano kwaśny roztwór wodny zawierający cefditoren piwoksylu, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową i kwas w nich rozpuszczony, etap neutralizacji tak przygotowanego kwaśnego roztworu wodnego zawierającego cefditoren piwoksylu przez powolne dodanie 1N~2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i/lub 1N~2N wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, albo przez powolne dodanie 1N~2N wodnego roztworu wodorotlenku amonu, utrzymując kwaśny roztwór wodny w temperaturze 5°C lub niższej, w warunkach mieszania, aż do zneutralizowania kwaśnego roztworu wodnego do pH 6,5~7,0, etap kontynuowania w trakcie neutralizacji, mieszania uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny w temperaturze 5°C lub niższej, dla współ-wytrącenia cefditorenu piwoksylu i pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej jednocześnie z wodnego roztworu, etap zbierania wytrąconego osadu z uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny reakcyjnej, etap przemywania zebranego osadu roztworem wodnym zawierającym drugą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową utworzoną z substancji różnej od pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, wybraną spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i poliwinylopirolidonu, przy czym wodny roztwór zawiera drugą wysokocząsteczkową substancję dodatkową rozpuszczoną w stężeniu 0,5~10% (wagowych/na wagę podstawową), oraz dopuszcza się przeniesienie co najmniej części drugiej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji stosowanej w wodnym roztworze przemywającym podczas operacji przemywania, z wodnego roztworu drugiej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej na powierzchnię cząsteczek osadu, oraz etap suszenia przemytego osadu dla uzyskania żółto-zabarwionej kompozycji proszkowej składającej się z cząsteczek, których część centralna lub rdzeniowa utworzona jest jedynie z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu, i których warstwa powierzchniowa utworzona
PL 194 097 B1 jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z pierwszą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową i drugą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową.
W odniesieniu do odpowiednich stał ych czą steczek, które są wytworzone z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową i które są obecne w proszkowej kompozycji według pierwszego aspektu wynalazku, obserwowano pod mikroskopem polaryzacyjnym 400x lub pod mikroskopem elektronowym powierzchnię tekstury lub tkanki powyższe stałe cząsteczki i stwierdzono że powierzchnia każdej cząsteczki ma prostą jednolitą strukturę lub tkankę.
Nie można było stwierdzić obecności niezależnych i oddzielnych ziaren cefditorenu piwoksylu lub rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej w powierzchni każdej cząsteczki.
W kompozycji proszkowej według pierwszego aspektu wynalazku rozpuszczalna w wodzie wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa, przeznaczona do mieszania z amorficznym cefditorenem piwoksylu, a którą stanowią rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy lub pluran, karagenan, poliwinylopirolidon lub ester glikolu propylenowego i kwasu argininowego, mogą być takie jak zwykle stosowane i włączane do preparatów medycznych jako lepiszcza lub środek zawieszający. Wśród rozpuszczalnych w wodzie wysokocząsteczkowych substancji dodatkowych, które mogą być stosowane w kompozycji według wynalazku w pierwszym jego aspekcie, rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy są szczególnie preferowane. Jako rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy można stosować hydroksypropylometylocelulozę (w skrócie HPMC), ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP), hydroksypropylocelulozę (HPC), metylocelulozę (MC), sól wapniową karboksymetylocelulozy lub sól sodową karboksymetylocelulozy. Szczególnie preferowane jest stosowanie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), hydroksypropylocelulozy (HPC) lub metylocelulozy (MC).
Następnie próbowano zmierzyć temperaturę topnienia stałych cząsteczek w kompozycji według pierwszego aspektu wynalazku, przez umieszczenie cząsteczek w aparacie do pomiaru temperatury topnienia. Stwierdzono, że stałe cząsteczki topią się w temperaturze 120~150°C z rozkładem, ale nie wykazują żadnego określonego punktu topnienia.
Prowadzono pomiar dyfrakcji promieni rentgenowskich metodą proszkową dla kompozycji według pierwszego aspektu wynalazku, przez umieszczenie cząsteczek w aparacie do pomiaru dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego metodą proszkową Rigaku Denki K.K., Geigerflex 2027. Analiza linii uzyskanego wykresu dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego pokazuje, że nie pojawił się żaden pik kąta ugięcia, wskazujący że cefditoren piwoksylu obecny w stałych cząsteczkach ma charakter amorficzny.
Przeprowadzono pomiary widma absorpcyjnego w podczerwieni stałych cząsteczek obecnych w kompozycji wedł ug pierwszego aspektu wynalazku, przez zmieszanie stał ych czą steczek z bromkiem potasu, sprasowanie uzyskanej mieszaniny w peletki i umieszczenie peletek w spektrometrze absorpcyjnym w podczerwieni. Na uzyskanym wykresie widmowym widmo absorpcyjne w podczerwieni cefditorenu piwoksylu obecny w proszku wykazuje przy liczbie falowej 1750 cm-1 pik absorpcyjny, który jest zasadniczo szerszy niż ostry pik absorpcyjny, który wykazuje ortorombowy krystaliczny cefditoren piwoksylu przy liczbie falowej 1750 cm-1 w widmie absorpcyjnym w podczerwieni.
Przeprowadzono również pomiary dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego metodą proszkową uprzednio przechowywanych stałych cząsteczek w szczelnym zbiorniku, w suchym powietrzu i w temperaturze 40°C w ci ągu 4 miesięcy, a nastę pnie mierząc dyfrakcję promieniowania rentgenowskiego metodą proszkową przechowywanych cząsteczek w aparacie stosowanym jak wyżej. Analiza widma uzyskanego wykresu dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego nie zawiera żadnego piku kąta ugięcia na wykresie dyfrakcji. Tak więc wykazano, że cefditoren piwoksylu obecny w cząsteczkach przechowywanych jak wyżej, pozostaje w stanie amorficznym i że jest krystalograficznie trwały i stan amorficzny może utrzymać się nawet po przechowywaniu w długim okresie czasu. Przyjęto, że w kompozycji według wynalazku, rozpuszczalna w wodzie, wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa współobecna w mieszaninie z cefditorenem piwoksylu w stałych cząsteczkach, może być zdolna do inhibitowania cząsteczek cefdtorenu piwoksylu w uleganiu krystalizacji. Stałe cząsteczki obecne w kompozycji według wynalazku mają przeciętną średnicą cząsteczek w zakresie 0,5μ~100μ.
Badano stałe cząsteczki obecne w kompozycji według wynalazku mierząc ich rozpuszczalność w wodzie jak pokazano w przykładzie badawczym podanym niżej. Stwierdzono, że amorficzny cefditoren piwoksylu zawarty w tych cząsteczkach jest rozpuszczalny w zakwaszonej wodzie o pH 1,2 zawierającej 0,1N kwas chlorowodorowy (odpowiadający sztucznemu sokowi żołądkowemu wyszczególnioPL 194 097 B1 nemu w Japońskiej Farmakopei) i ma rozpuszczalność co najmniej 4 mg/ml w zakwaszonej wodzie w temperaturze 37°C.
Następnie przeprowadzono dalsze badania. W celu wytwarzania cząsteczek proszkowej kompozycji według pierwszego aspektu wynalazku, prowadzono proces obejmujący etapy zupełnego rozpuszczenia krystalicznego cefditorenu piwoksylu w zakwaszonym wodnym roztworze zawierającym rozpuszczoną w nim rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową i kwas, tym samym wytwarzając zakwaszony wodny roztwór zawierający cefditoren piwoksylu, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową i rozpuszczony kwas, następnie etap powolnego dodawania do tak wytworzonego kwaśnego roztworu wodnego, wodnego roztworu zasady nieorganicznej, po czym etap neutralizowania zakwaszonego roztworu wodnego do wartości pH obojętnego lub zasadniczo obojętnego pozwalając w trakcie neutralizacji do współwytrącenia jednocześnie cefditorenu piwoksylu i pierwszej wymienionej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, z kwaśnego roztworu wodnego, etap oddzielenia i przemycia wytrąconego osadu za pomocą wodnego roztworu pierwszej wymienionej rozpuszczalnej w wodzie substancji dodatkowej, a następnie etap suszenia przemytego osadu. Stwierdzono, że proces taki można prowadzić w tak zmodyfikowany sposób, że pierwszą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową, która jest zawarta w kwaśnym roztworze wodnym rozpuszczonej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej i kwasu, stosowanym do rozpuszczenia cefditorenu piwoksylu i która jest zawarta w wodnym roztworze przemywającym do przemywania wytrąconego osadu, można zastąpić przez drugą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową, różną od pierwszej wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, gdy jest przeznaczona do wytwarzania wodnego roztworu do przemywania zawierającego wysokocząsteczkową substancję rozpuszczalną w wodzie stosowanego do przemywania w etapie przemywania osadu, przy czym dopuszcza się transfer co najmniej części drugiej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej obecnej w tak wytworzonym roztworze przemywają cym, zastę pują cym drugi dodatek jak stosowany w etapie przemywania na powierzchnię wytrąconych cząsteczek w trakcie etapu przemywania. Stwierdzono również, że gdy etap przemywania prowadzony jest za pomocą wodnego roztworu drugiej substancji dodatkowej, a następnie prowadzi się etapy odzyskiwania i suszenia wytrąconych cząsteczek, których powierzchnia zawiera drugą, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową, przeniesioną z roztworu wodnego stosowanego w etapie przemywania, mogą być uzyskane takie wysuszone wytrącone cząsteczki, w których warstwa powierzchniowa każdej cząsteczki stałej jakie zebrano, utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z pierwszą, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową i z drugą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową, i w których część centralna lub rdzeniowa leżąca pod warstwą powierzchniową stałych cząsteczek, jest utworzona z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z pierwszą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową.
Stałe cząsteczki obecne w kompozycji według drugiego aspektu według wynalazku mają fizyczne i fizykochemiczne właściwości zasadniczo takie same jak stałe cząsteczki obecne w kompozycji według pierwszego aspektu wynalazku.
Ponadto stwierdzono, że stałe cząsteczki obecne w kompozycji według drugiego aspektu wynalazku są takie, że powierzchnia cząsteczek obserwowana pod mikroskopem polaryzującym lub elektronowym, ma prostą i jednolitą strukturę wewnętrzną w każdej cząsteczce i zasadniczo nie zawiera żadnych niezależnych oddzielnych ziaren cefditorenu piwoksylu, ani żadnych niezależnie oddzielnych ziaren rozpuszczalnych w wodzie wysokocząsteczkowych substancji dodatkowych w strukturze lub tkance powierzchniowej cząsteczek.
Obie proszkowe kompozycje, według pierwszego i drugiego aspektu wynalazku podawane są doustnie i mogą być wytwarzane w postaci tabletek przez mieszanie kompozycji z zaróbkami, przykładowo skrobią lub talkiem i/lub lepiszczami, przykładowo żelatyną lub hydroksypropylocelulozą i odpowiednim środkiem dodatkowym, a następnie prasowanie uzyskanej mieszaniny w tabletki. Obie kompozycje proszkowe według pierwszego lub drugiego aspektu wynalazku mogą być także wytwarzane w postaci proszkowych preparatów przez mieszanie takiej kompozycji z farmaceutycznie dopuszczalnym proszkowym nośnikiem, przykładowo skrobią lub proszkiem celulozowym.
W praktyce sposobu według wynalazku, kwas obecny w wodnym roztworze rozpuszczalnej w wodzie wysokoczą steczkowej substancji dodatkowej i kwas stosowany do rozpuszczania krystalicznego cefditorenu piwoksylu może stanowić korzystnie kwas chlorowodorowy, fosforowy, octowy lub siarkowy. Szczególnie preferowany jest kwas chlorowodorowy. Stężenie kwasu chlorowodorowego
PL 194 097 B1 w wodnym roztworze kwasu moż e mieścić się w zakresie 0,1~12N, szczególnie preferowane jest stężenie rzędu 0,5~2,0N.
Etap rozpuszczania krystalicznego cefditorenu piwokskylu w wodnym roztworze kwaśnym zawierającym rozpuszczalną w wozie wysokoczasteczkową substancję dodatkową i kwas, można korzystnie prowadzić w temperaturze 10°C lub niższej. Rozpuszczanie krystalicznego cefditorenu piwoksylu można korzystnie prowadzić w okresie 10~60 minut. Poprzez przyjęcie takich warunków operacyjnych konieczne jest całkowite rozpuszczenie cefditorenu piwoksylu w wodnym roztworze rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej i kwasu.
Następnie prowadzi się etap neutralizowania uzyskanego wodnego roztworu cefditorenu piwoksylu, rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej i kwasu, za pomocą zasady nieorganicznej. Wodny roztwór zasady nieorganicznej stosowany w etapie neutralizowania może korzystnie stanowić wodny roztwór wodorotlenku amonu, mianowicie woda amoniakalna lub wodny roztwór wodorotlenku sodu, wodny roztwór wodorotlenku potasu, wodny roztwór wodorowęglanu sodu lub wodny roztwór wodorowęglanu potasu. Woda amoniakalna jest szczególnie preferowana. Stężenie zasady nieorganicznej w wodnym roztworze zasady nieorganicznej może mieścić się w zakresie 0,1~14N, lecz stężenie zasady rzędu 0,5~2,0N jest szczególnie korzystne. Wodny roztwór zasady nieorganicznej może być stosowany w połączeniu z wodnym roztworem innej zasady. Dodawanie wodnego roztworu zasady nieorganicznej korzystnie jest prowadzone powoli, przy utrzymywaniu temperatury neutralizowanej mieszaniny reakcyjnej na poziomie 0~10°C. Dodawanie można prowadzić przez wkraplanie. Czas reakcji neutralizacji może wynosić od 5 minut do 24 h, a korzystnie 5 minut~10 h. Podczas reakcji neutralizacji korzystne jest, gdy ilość zasady nieorganicznej jest tak regulowana, że uzyskana mieszanina reakcyjna po zakończeniu procesu neutralizacji ma pH 6,5~7,0.
W przebiegu reakcji neutralizacji cefditoren piwoksylu i rozpuszczalna w wodzie wysokoczą steczkowa substancja dodatkowa, współwytrącają się jednocześnie z roztworu wodnego, powodując wytrącanie się stałego osadu. Osad ten złożony jest z mieszaniny cefditorenu piwoksylu i rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej.
Po zakończeniu reakcji neutralizacji osad oddziela się od mieszaniny reakcyjnej. Oddzielanie osadu można prowadzić drogą filtrowania przykładowo filtrowania pod zmniejszonym ciśnieniem lub przez wirowanie w konwencjonalny sposób.
Następnie tak oddzielony osad poddaje się etapowi przemywania w temperaturze 10°C lub niższej, za pomocą wodnego roztworu zawierającego taką rozpuszczalną w wodzie, wysokocząsteczkową substancję dodatkową, która jest tym samym związkiem jak współwytrącona wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa i przez to włączona do osadu, przy czym wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa obecna jest w stężeniu 0,5~10% (wagowych) w wodnym roztworze. Dzięki operacji przemywania sole przyłączone do osadu, mogą być usunięte, a co najmniej część rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej obecnej w roztworze przemywającym przenosi się na powierzchnię wytrąconych cząsteczek z wodnego roztworu rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej podczas procesu przemywania, część rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej włączona jest i zawarta w osadzie mogłaby być z niego odmyta. W takim możliwym przypadku cząsteczki proszku, które mogłyby być otrzymane po suszeniu osadu tak przemytego czystą wodą, byłyby niepożądane jako oczekiwany produkt docelowy, ponieważ zawartość rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej w cząsteczkach powinna być nieodpowiednio niższa niż pożądana. Taki niepożądany produkt jest nieodpowiedni, ponieważ cefditoren piwoksylu zawarty w produkcie wykazuje pewne tendencje do krystalizowania.
Osad, który otrzymano w etapie przemywania jak wyżej jest następnie suszony konwencjonalną drogą. Etap suszenia korzystnie prowadzi się w temperaturze 30°C lub niższej, pod zmniejszonym ciśnieniem.
Tak więc jako suszony produkt końcowy może być uzyskana proszkowa kompozycja zawierająca zasadniczo stałe cząsteczki, z których każda utworzona jest z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu i rozpuszczalnej w wodzie wysokoczą steczkowej substancji dodatkowej zmieszanych w proporcji 0,5~5% (wagowych) dodatku, licząc na wagę cefditorenu piwoksylu.
Proces według drugiego aspektu wynalazku można prowadzić w ten sam sposób jak proces według pierwszego aspektu wynalazku.
Korzystnie sposób ten obejmuje etap rozpuszczania ortorombowego cefditorenu piwoksylu w kwaś nym roztworze wodnym, który zawiera rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową subPL 194 097 B1 stancję dodatkową wybraną spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i poliwinylopirolidonu, rozpuszczoną w ilości 0,05-1% (wagowych/na wagę podstawową), przy czym kwaśny roztwór wodny zawiera także kwas chlorowodorowy lub fosforowy w stężeniu 0,5~2,0N kwasu tak, że ilość cefditorenu piwoksylu rozpuszczona w kwaśnym roztworze wodnym sięga 10-100 razy licząc na całkowitą masę rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej zawartej w kwaśnym roztworze wodnym, tak że uzyskano kwaśny roztwór wodny zawierający cefditoren piwoksylu, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową i rozpuszczony w nich kwas, etap neutralizacji tak przygotowanego kwaśnego roztworu wodnego zawierającego cefditoren piwoksylu przez powolne dodanie 1N~2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i/lub 1N~2N wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, albo przez powolne dodanie 1N~2N wodnego roztworu wodorotlenku amonu, utrzymując kwaśny roztwór wodny w temperaturze 5°C lub niższej, w warunkach mieszania, aż do zneutralizowania kwaśnego roztworu wodnego do pH 6,5~7,0, etap kontynuowania w trakcie neutralizacji, mieszania uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny w temperaturze 5°C lub niższej, dla współ-wytrącenia cefditorenu piwoksylu i pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząseczkowej substancji dodatkowej jednocześnie z wodnego roztworu, etap zbierania wytrącongo osadu z uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny reakcyjnej, etap przemywania zebranego osadu roztworem wodnym zawierającym drugą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową utworzoną z substancji różnej od pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, wybraną spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i poliwinylopirolidonu, przy czym wodny roztwór zawiera drugą wysokocząsteczkową substancję dodatkową rozpuszczoną w stężeniu 0,5~10% (wagowych/na wagę podstawową), podczas gdy dopuszcza się do przeniesienia co najmniej części drugiej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji stosowanej w wodnym roztworze przemywającym podczas operacji przemywania, z wodnego roztworu drugiej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej na powierzchnię cząsteczek osadu, oraz etap suszenia przemytego osadu dla uzyskania żółto-zabarwionej kompozycji proszkowej składającej się zasadniczo z cząsteczek, których część centralna lub rdzeniowa utworzona jest jedynie z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu, i których warstwa powierzchniowa utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z pierwszą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową i drugą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową.
Krótki opis rysunków
Figura 1 pokazuje wzór wykresu dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego otrzymany metodą proszkową przez pomiar w proszkowym dyfraktometrze rentgenowskim proszkowej kompozycji, która zawiera zasadniczo cząsteczki utworzone z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylometylocelulozą i które wytworzono w przykładzie 6 opisanym poniżej.
Figura 2 przedstawia widmo absorpcyjne w podczerwieni (jak zmierzono metodą peletkowanego KBr) cefditorenu piwoksylu zawartego w cząsteczkach, które zasadniczo są utworzone z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylometylocelulozą i które wytworzono w przykładzie 6 podanym niżej.
Figura 2b przedstawia widmo absorpcyjne w podczerwieni (jak zmierzono metodą peletkowanego KBr) krystalicznego cefditorenu piwoksylu (który jest ortorombową krystaliczną, substancją otrzymaną w przykładzie 1 opisu PCT International Oper-Laying Publication No WO 98/12200). Strzałki podane w tych wykresach widm absorpcyjnych w podczerwieni wskazują piki absorpcyjne przy liczbie falowej 1750 cm-1.
Najlepszy sposób realizacji wynalazku
Obecnie wynalazek jest konkretnie zilustrowany w odniesieniu do typowych przykładów, które jednak wynalazku nie ograniczają. Krystaliczny cefditoren piwoksylu stosowany w przykładach 1-14 podanych niżej, jest krystaliczną ortorombową substancją o temperaturze topnienia 215°C i czystości około 97% otrzymaną w przykładzie 1 według PCT International Open Living Publication WO 98/12200.
Poniższe przykłady 1-3 ilustrują wytwarzanie żółto-zabarwionej proszkowej kompozycji według pierwszego aspektu według wynalazku, a przykłady 4-14 ilustrują wytwarzanie żółto-zabarwionej proszkowej kompozycji według drugiego aspektu według wynalazku.
PL 194 097 B1
P r z y k ł a d 1
Krystaliczny ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7-[(2)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, mianowicie cefditoren piwoksylu (20 g) rozpuszczono w kwaśnym roztworze wodnym (140 ml) zawierającym rozpuszczoną w nim hydroksypropylocelulozę (200 g) i kwas chlorowodorowy o stężeniu 1N HCl, w czasie 11 minut do rozpuszczenia cefditorenu piwoksylu. Podczas operacji rozpuszczania wodny roztwór utrzymywano w temperaturze 5°C lub niższej. Tak więc wytworzono kwaśny roztwór wodny (pH 0,6), w którym cefditoren piwoksylu jest całkowicie rozpuszczony. Ten kwaśny roztwór wodny zawierający cefditoren piwoksylu poddawano neutralizowaniu (do pH 7,0) przez wkraplanie powoli 1N wody amoniakalnej (około 138 ml) w ciągu 60 minut w temperaturze 5°C lub niższej. Spowodowało to wytrącenie osadu. Uzyskaną mieszaninę po neutralizacji zawierającą wytrącony osad, mieszano przez noc w temperaturze 5°C lub niższej.
Wytrącony osad zebrano przez filtrację mieszaniny reakcyjnej, po czym przemyto wodnym roztworem 0,5% (wagowych) hydroksypropylocelulozy (80 ml). Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 19,6 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku) zawierającego zasadniczo wiele drobnych cząsteczek, z których każda jest utworzona z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylocelulozą. Gdy obserwowano pod mikroskopem elektronowym (powiększenie 10000x) powierzchnię drobnych cząsteczek obecnych w uzyskanym proszku, stwierdzono, że powierzchnia tych drobnych cząsteczek ma prostą i jednolitą fazę lub strukturę.
Zawartość hydroksypropylocelulozy zawartej w drobnych cząsteczkach obecnej w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku obliczono z analizy dokonanej za pomocą chromatografii gazowej, jako 1% (wagowy) licząc na podstawie cefditorenu piwoksylu. Następnie przez analizę drobnych cząsteczek w wyżej wymienionym aparacie do dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego metodą proszkową, stwierdzono brak pików kąta ugięcia na wykresie widma dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego i stąd wiadomo, że cefditoren piwoksylu obecny w tych cząsteczkach miał postać amorficzną.
P r z y k ł a d 2
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (5 g) rozpuszczono w kwaśnym roztworze wodnym (35 ml) zawierającym rozpuszczoną hydroksypropylometylocelulozę (50 mg) i 1N HCl, w temperaturze 5°C lub niższej, w czasie 10 minut do rozpuszczenia cefditorenu piwoksylu. Tak uzyskano kwaśny roztwór wodny (pH 1,32), w którym cefditoren piwoksylu jest całkowicie rozpuszczony. Uzyskany wodny roztwór zawierający cefditoren piwoksylu zneutralizowano (do pH 6,9) przez powolne wkraplanie 1N wody amoniakalnej (około 33 ml) w czasie 30 minut, w temperaturze 5°C lub niższej. W wyniku neutralizacji wytrącił się osad. Uzyskaną w procesie neutralizacji mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 5°C lub niższej. Wytrącony osad odfiltrowano, po czym przemyto wodnym roztworem (15 ml) 0,5% (wagowo) hydroksypropylometylocelulozy. Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 4,9 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku) zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda jest utworzona z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylometylocelulozą.
Zawartość hydroksypropylometylocelulozy w drobnych cząsteczkach obecnych w żółtozabarwionym proszku wynosi 1% (wagowo) licząc na ilość cefditorenu piwoksylu.
Następnie analizując drobne cząsteczki w wyżej wymienionym dyfraktometrze rentgenowskim, stwierdzono, że cefditoren piwoksylu obecny w tych cząsteczkach jest w formie amorficznej.
P r z y k ł a d 3
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (5 g) rozpuszczono w kwaśnym roztworze wodnym (35 ml) zawierającym poliwinylopirolidon (50 mg) rozpuszczony w HCl w stężeniu 1N, w temperaturze 5°C lub niższej, w czasie 10 minut do rozpuszczenia cefditorenu piwoksylu. Otrzymano kwaśny roztwór wodny (pH 0,4), w którym cefditoren piwoksylu jest całkowicie rozpuszczony. Roztwór ten neutralizowano przez powolne wkraplanie 1N wody amoniakalnej (około 34 ml) w ciągu 30 minut w temperaturze 5°C lub niższej. Podczas reakcji neutralizacji wytrącił się osad. Uzyskaną podczas neutralizacji mieszaninę reakcyjną (pH 6,8) zawierającą utworzony osad, mieszano w ciągu nocy w temperaturze 5°C lub niższej. Następnie osad odfiltrowano, po czym przemyto wodnym roztworem (15 ml) 0,5% (wagowo) poliwinylopirolidonu. Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,9 g żółtozabarwionego proszku zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z poliwinylopirolidonem.
PL 194 097 B1
Ilość poliwinylopirolidonu zawartego w drobnych cząsteczkach obecnych w żółto-zabarwionym proszku wynosi 1% (wagowo) licząc na ilość cefditorenu piwoksylu. Analizując drobne cząsteczki wyżej wymienionego proszku za pomocą dyfraktometru rentgenowskiego stwierdzono, że cefditoren piwoksylu jest w postaci amorficznej.
P r z y k ł a d 4
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (10 g) rozpuszczono w kwaśnym roztworze wodnym (100 ml) zawierającym około 1 g rozpuszczonej w nim hydroksypropylometylocelulozy (w stężeniu 1%) i HCl w stężeniu 1N, w temperaturze 10°C lub niższej. Otrzymano kwaśny roztwór wodny, w którym cefditoren piwoksylu jest całkowicie rozpuszczony. Następnie roztwór ten neutralizowano przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (100 ml), podczas którego utrzymywano temperaturę 5°C lub niższą. Podczas neutralizacji z roztworu wytrącił się osad. Uzyskaną w procesie neutralizacji mieszaninę reakcyjną zawierającą osad mieszano w ciągu nocy w temperaturze 5°C lub niższej. Następnie mieszaninę reakcyjną filtrowano, zebrany osad umieszczono w aparacie filtrującym pracującym pod zmniejszonym ciśnieniem. Do aparatu dodano wodny roztwór 1% hydroksypropylocelulozy i przepłukano osad pod zwiększonym ciśnieniem. Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 9,6 g żółto-zabarwionego proszku zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda utworzona jest z mieszaniny zawierającej cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę. Drobne cząsteczki obecne w żółto-zabarwionym proszku badano w analizatorze dyfrakcyjnym rentgenowskim (Geigerflex 2027, firmy Rigaku Denki K.K.), uzyskując wykres dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego metodą proszkową. Wyniki analizy linii uzyskanego wykresu dyfrakcyjnego wskazują, że nie ma piku kąta ugięcia na wykresie i że cefditoren piwoksylu obecny w drobnych cząsteczkach ma postać amorficzną.
Całkowita zawartość hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy zawartych w drobnych cząsteczkach obecnych w uzyskanym żó łto-zabarwionym proszku wynosi 2% (wagowo) licząc na cefditoren piwoksylu.
Następnie wodny roztwór hydroksypropylocelulozy stosowany w operacji przemywania osadu zebranego z mieszaniny reakcyjnej z procesu neutralizacji, w całości odzyskiwano po operacji przemywania. Następnie dokonano pomiaru całkowitej resztkowej ilości hydroksypropylocelulozy pozostałej w wodnym roztworze, stosowanym w operacji przemywania osadu, odzyskanym jak wyżej. Tak zmierzona całkowita resztkowa ilość hydroksypropylocelulozy obecna w odzyskanym roztworze wodnym po etapie przemywania, jest znacznie mniejsza niż całkowita ilość zawarta początkowo w wodnym roztworze hydroksypropylocelulozy, jaką wprowadzono w etapie przemywania. Opierając się na tym fakcie wywnioskowano, że podczas operacji przemywania osadu, pewna ilość hydroksypropylocelulozy obecna w roztworze przemywającym, została przeniesiona z roztworu do osadu, co najmniej na powierzchnię osadu. Następnie prowadzono badanie pod mikroskopem elektronowym (powiększenie 10000x) w odniesieniu do kilku drobnych cząsteczek wybranych z uzyskanego żółto-zabarwionego powyższego proszku, które wskazały, że powierzchnia tych drobnych cząsteczek ma prostą, jednolitą strukturę lub tkankę, i że w powierzchni drobnych cząsteczek zasadniczo nie zauważono obecności niezależnie oddzielonych ziaren cefditorenu piwoksylu lub obecności niezależnie oddzielonych ziaren hydroksypropylometylocelulozy lub hydroksypropylocelulozy.
P r z y k ł a d 5
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (50 g) rozpuszczono w kwaśnym roztworze wodnym (350 ml) zawierającym hydroksypropylometylocelulozę (500 mg) rozpuszczoną w HCl o stężeniu 1N, w temperaturze 5°C, w czasie 45 minut do rozpuszczenia cefditorenu piwoksylu. Uzyskany wodny roztwór filtrowano przez milipory (1 μm) filtra membranowego, usuwając nierozpuszczalne substancje stałe. Tak więc wytworzono kwaśny roztwór wodny zawierający cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę całkowicie w nim rozpuszczoną, jak również kwas chlorowodorowy. Uzyskany kwaśny roztwór wodny neutralizowano do pH 3,3 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (315 ml) a następnie do pH 7,0 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (43,5 ml), podczas których utrzymywano temperaturę otrzymanego roztworu reakcyjnego na poziomie 5°C lub niżej. Całkowity czas wkraplania wodnego roztworu zasad nieorganicznych wynosi 1,5 h do zakończenia.
Podczas procesu neutralizacji osad powoli sedymentował. Uzyskaną z neutralizacji mieszaninę reakcyjną zawierającą osad mieszano przez noc w temperaturze 5°C lub niższej, po czym mieszaninę reakcyjną ponownie doprowadzono do pH 7,0 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Tak uzyskaną z neutralizacji mieszaninę reakcyjną filtrowano dla odzyskania
PL 194 097 B1 wytrąconego osadu. Osad przemyto wodnym roztworem 0,5% (wagowo) hydroksypropylocelulozy (150 ml). Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 48,5 g żółtozabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku), zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda utworzona jest z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę.
Całkowita ilość hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy zawarta w drobnych cząsteczkach obecnych w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku wynosi 1,1% (wagowo) licząc na cefditoren piwoksylu.
Drobne cząsteczki obecne w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku umieszczono w dyfrakcjometrze rentgenowskim proszkowym w celu analizowania. Wynik analizy linii uzyskanego wykresu dyfrakcji rentgenowskiej wskazuje brak piku kąta ugięcia na wykresie i że cefditoren piwoksylu zawarty w drobnych cząsteczkach jest obecny w formie amorficznej. Dalej, gdy dokonano analizy pod mikroskopem elektronowym w odniesieniu do kilku drobnych cząsteczek otrzymywanych jak wyżej, okazało się, że powierzchnia cząsteczek ma prostą jednolitą strukturę i że nie zaobserwowano zasadniczo obecności żadnych niezależnie oddzielnych ziaren w powierzchni drobnych cząsteczek.
Uznano, że drobne cząsteczki obecne w żółto-zabarwionym proszku, jakie otrzymano w tym przykładzie, mają taką strukturę, że centralna część lub część rdzeniowa tych drobnych cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę, podczas gdy warstwa powierzchniowa tych drobnych cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu, hydroksypropylometylocelulozę i hydroksypropylocelulozę.
Przykład porównawczy 1.
Procedurę z Przykładu 5 powtórzono zasadniczo w taki sam sposób jak w Przykładzie 5, z wyjątkiem tego, że pominięto całkowicie zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy. Innymi słowy krystaliczny cefditoren piwoksylu (5 g) rozpuszczano w wodzie (50 ml) zawierającej 1N HCl, w czasie 23 minut do rozpuszczenia cefditorenu piwoksylu, podczas gdy temperaturę roztworu utrzymywano na poziomie 5°C lub niższej. Po zakończeniu rozpuszczania cefditorenu piwoksylu w zakwaszonej wodzie, do roztworu powoli wkraplano 1N roztwór wodny wodorotlenku sodu (40 ml) dla zneutralizowania roztworu. W trakcie neutralizacji mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 5°C lub niż szej. Całkowity czas do zakończenia dodawania wodnego roztworu zasady nieorganicznej wyniósł 27 minut.
Uzyskaną zneutralizowaną mieszaninę reakcyjną zawierającą wytrącony osad (pH 6,2) mieszano w ciągu 1,5 h w temperaturze 5°C lub niższej, po czym neutralizowano dalej do uzyskania pH 7,0 przez wkraplanie wodnego roztworu 1N wodorowęglanu sodu.
W trakcie etapu drugiej neutralizacji osad cefditorenu piwoksylu wytrącił się z wodnego roztworu. Mieszaninę reakcyjną po neutralizacji mieszano w temperaturze 5°C lub niższej, przez noc.
Otrzymaną mieszaninę reakcyjną zawierającą osad przefiltrowano dla odzyskania wytrąconego osadu i przemyto wodą (25 ml) ochłodzonej do 5°C. Przemyty osad suszono do uzyskania drobnego proszku (4,4 g), który utworzony był z krystalicznego cefditorenu piwoksylu. Drobne cząsteczki obecne w tym drobnym proszku badano metodą proszkową dyfrakcji rentgenowskiej w celu wskazania, ż e pojawił się pik kąta ugięcia w linii uzyskanego wykresu dyfrakcji rentgenowskiej. Wywnioskowano stąd, że cefditoren piwoksylu zawarty w drobnym proszku, jest obecny w postaci krystalicznej.
P r z y k ł a d 6
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (50 g) rozpuszczono w ciągu 45 minut w kwaśnym roztworze wodnym (350 ml) zawierającym rozpuszczoną w nim hydroksypropylometylocelulozę (500 mg) oraz HCl o stężeniu 1N, w temperaturze 5°C lub niższej. Uzyskany wodny roztwór zawierający cefditoren piwoksylu przefiltrowano przez milipory filtra membranowego (1 μπ) dla usunięcia nierozpuszczalnych substancji stałych. W ten sposób przygotowano kwaśny roztwór wodny, w którym całkowicie rozpuszczone są cefditoren piwoksylu, hydroksypropylometyloceluloza i kwas chlorowodorowy.
Uzyskany kwaśny roztwór wodny zneutralizowano do pH 7,0 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu amoniaku, mianowicie wodnego roztworu 1N wodorotlenku amonu (331 ml), przy czym kwaśny roztwór wodny utrzymywano w temperaturze 5°C lub niższej. Całkowity czas do zakończenia wkraplania wodnego roztworu amoniaku wynosił 1,5 h. W trakcie reakcji neutralizacji powoli wytrącał się osad. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną zawierającą osad mieszano w ciągu nocy w temperaturze 5°C lub niższej. Następnie ponownie doprowadzono pH mieszaniny reakcyjnej do wartości 7,0 przez wkraplanie 1N roztworu amoniaku.
PL 194 097 B1
Zneutralizowaną mieszaninę reakcyjną przefiltrowano dla odzyskania osadu. Uzyskany osad przemyto wodnym roztworem 0,5% (wagowo) hydroksypropylocelulozy (150 ml). Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 48,8 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku) zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda była utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę.
Drobne cząsteczki obecne w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku analizowano metodą HPLC, stwierdzając, że drobne cząsteczki zawierały 96% (wagowo) cefditorenu piwoksylu licząc na wagę drobnych cząsteczek. Dalej całkowita zawartość hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy zawartych w drobnych cząsteczkach wynosiła 1,3% (wagowo) licząc na wagę cefditorenu piwoksylu. Drobne cząsteczki obecne w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku umieszczono i badano metodą proszkową w dyfrakcjometrze rentgenowskim (Geigerflex 2027, produkcji Rigaku Denki KK), uzyskując wykres proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej drobnych cząsteczek. Wynik analizy linii wykresu dyfraktogramu rentgenowskiego ujawnił, że nie ma piku kąta ugięcia na wykresie i że cefditoren piwoksylu zawarty w drobnych cząsteczkach był obecny w postaci amorficznej. Dalej badanie pod mikroskopem elektronowym w odniesieniu do kilku z drobnych cząsteczek wykazało, że powierzchnia drobnych cząsteczek miała prostą i jednolitą strukturę, oraz że nie ma żadnych oddzielnych ziaren, na powierzchni drobnych cząsteczek. Wywnioskowano, że drobne cząsteczki obecne w żółtozabarwionym proszku, jakie otrzymano w tym przykładzie, mają taką strukturę, że centralna część lub część rdzeniowa tych drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę, podczas gdy warstwa powierzchnowa drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę i hydroksypropylocelulozę. Wykres dyfrakcyjny proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej uzyskany przez pomiar drobnych cząsteczek żółto-zabarwionego proszku, jaki wytworzono w tym przykładzie, za pomocą dyfrakcjometru rentgenowskiego (Geigerflez 2027, produkcji Rigaku Denki K.K.) pokazano na fig. 1 załączonych rysunków.
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (mierzone metodą peletkowanego KBr) amorficznego cefditorenu piwoksylu obecnego w wyżej wspomnianych drobnych cząsteczkach, zmierzono również przez umieszczenie tych cząsteczek w spektrometrze do podczerwieni.
Wykres widma absorpcyjnego w podczerwieni otrzymany w ten sposób, pokazano na fig. 2a załączonych rysunków. Widmo absorpcyjne w podczerwieni było mierzone podobnie jak krystalicznego cefditorenu piwoksylu stosowanego w tym przykładzie jako materiał wyjściowy i wykres pomiaru również pokazano na fig. 2b załączonych rysunków.
Przykład porównawczy 2
Procedurę przykładu 6 powtórzono zasadniczo w ten sam sposób jako w przykładzie 6 poza tym, że pominięto użycie hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.
Mianowicie krystaliczny cefditoren piwoksylu (20 g) rozpuszczano przez 3 h w wodzie (190 ml) zawierającej HCl o stężeniu 1N, w temperaturze 5°C lub niższej. Po zakończeniu rozpuszczania cefditorenu piwoksylu w zakwaszonej wodzie uzyskany roztwór wodny przefiltrowano przez milipory (1,0 μm) filtra membranowego. Uzyskany zakwaszony roztwór wodny zawierający cefditoren piwoksylu neutralizowano do pH 6,03 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu amoniaku (192 ml), podczas gdy zakwaszony roztwór utrzymywano w temperaturze 5°C lub niższej. Uzyskany w neutralizacji roztwór reakcyjny zawierający utworzony osad (pH 6,03) mieszano w ciągu nocy w temperaturze 5°C lub niższej, po czym ponownie wkraplano 1N roztwór wodny amoniaku doprowadzając pH mieszaniny reakcyjnej do wartości pH 5,8.
W trakcie etapu neutralizacji osad cefditorenu piwoksylu wytrąca się z wodnego roztworu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną z neutralizacji mieszano w temperaturze 5°C lub niższej w ciągu nocy.
Uzyskaną w neutralizacji mieszaninę neutralizacyjną zawierającą osad przefiltrowano odzyskując wytrącony osad, który po zebraniu przemyto ochłodzoną wodą w temperaturze 5°C (60 ml). Tak przemyty osad suszono do uzyskania drobnego proszku (19,4 g), który utworzony jest z krystalicznego cefditorenu piwoksylu. Uzyskany drobny proszek poddano badaniu metodą proszkową dyfrakcji rentgenowskiej wykazując, że pojawił się pik kąta ugięcia w linii dyfraktogramu rentgenowskiego. Potwierdzono więc, że cefditoren piwoksylu jest zawarty w uzyskanych drobnych cząsteczkach w postaci krystalicznej.
P r z y k ł a d 7
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (5 g) rozpuszczono w ciągu 16 minut w zakwaszonym roztworze wodnym (35 ml) zawierającym rozpuszczoną hydroksypropylometylocelulozę (50 mg) oraz HCl
PL 194 097 B1 o stężeniu 1N, w temperaturze 5°C lub niż szej. W ten sposób otrzymano zakwaszony wodny roztwór (pH 0,8), w którym cefditoren piwoksylu, hydroksypropylometyloceluloza i kwas chlorowodorowy są całkowicie rozpuszczone.
Uzyskany zakwaszony roztwór wodny neutralizowano do pH 6,7 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu amoniaku (około 34 ml), utrzymując temperaturę zakwaszonego roztworu wodnego na poziomie 5°C lub niższej. Czas do zakończenia wkraplania wodnego roztworu amoniaku wyniósł 33 minuty. Podczas neutralizowania powoli wytrącał się osad. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną zawierającą utworzony osad mieszano przez noc w temperaturze 5°C lub niższej.
Mieszaninę reakcyjną z neutralizacji filtrowano zbierając osad, który przemyto wodnym roztworem 0,5% (wagowo) hydroksypropylocelulozy (75 ml). Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4,8 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku), zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda była utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę.
Całkowita zawartość hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy zawartej w drobnych cząsteczkach obecnych w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku wynosiła 1,1% (wagowo) licząc na wagę cefditorenu piwoksylu.
Drobne cząsteczki obecne w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku umieszczono w dyfrakcjometrze proszkowym rentgenowskim w celu dokonania analizy. Analiza uzyskanych linii wykresu dyfraktogramu rentgenowskiego wskazuje, że nie ma żadnego piku kąta ugięcia w wykresie i że cefditoren piwoksylu zawarty w drobnych cząsteczkach jest obecny w postaci amorficznej. Dalej, badanie prowadzone pod elektronowym mikroskopem w odniesieniu do kilku drobnych cząsteczek wskazuje, że powierzchnia drobnych cząsteczek ma prostą i jednolitą fazę lub strukturę.
Uważa się, że drobne cząsteczki obecne w żółto-zabarwionym proszku, jakie otrzymano w tym przykładzie, mają taką strukturę, że część centralna lub rdzeniowa tych drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę, podczas gdy warstwa powierzchniowa drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierają cej amorficzny cefditoren piwoksylu, hydroksypropylometylocelulozę i hydroksypropylocelulozę.
P r z y k ł a d 8
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (5 g) rozpuszczono w ciągu 10 minut w zakwaszonym roztworze wodnym (35 ml) zawierającym rozpuszczoną hydroksypropylometylocelulozę (100 mg) oraz HCl o stężeniu 1N, w temperaturze 5°C lub niż szej. W ten sposób otrzymano zakwaszony wodny roztwór (pH 0,7), w którym cefditoren piwoksylu, hydroksypropylometyloceluloza i kwas chlorowodorowy są całkowicie rozpuszczone.
Uzyskany zakwaszony roztwór wodny neutralizowano do pH 7 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu amoniaku (około 34 ml), utrzymując temperaturę zakwaszonego roztworu wodnego na poziomie 5°C lub niższej. Czas do zakończenia wkraplania wodnego roztworu amoniaku wyniósł 30 minut. Podczas neutralizowania powoli wytrącał się osad. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną zawierającą utworzony osad mieszano przez noc w temperaturze 5°C lub niższej.
Mieszaninę reakcyjną z neutralizacji filtrowano zbierając osad, który przemyto wodnym roztworem 0,5% (wagowo) hydroksypropylocelulozy (15 ml). Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 5 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku) zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda była utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę.
Całkowita zawartość hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy zawartej w drobnych cząsteczkach obecnych w uzyskanym żó łto-zabarwionym proszku wynosiła 2,0% (wagowo) licząc na wagę cefditorenu piwoksylu.
Drobne cząsteczki obecne w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku umieszczono w dyfrakcjometrze proszkowym rentgenowskim w celu dokonania analizy. Uzyskana analiza linii wykresu dyfraktogramu rentgenowskiego wskazuje, że nie ma żadnego piku kąta ugięcia w wykresie i że cefditoren piwoksylu zawarty w drobnych cząsteczkach jest obecny w postaci amorficznej. Dalej, badanie prowadzone pod elektronowym mikroskopem w odniesieniu do kilku drobnych cząsteczek wskazuje, że powierzchnia drobnych cząsteczek ma prostą i jednolitą fazę lub strukturę.
Uważa się, że drobne cząsteczki obecne w żółto-zabarwionym proszku, jakie otrzymano w tym przykładzie, mają taką strukturę, że część centralna lub rdzeniowa tych drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksyproPL 194 097 B1 pylometylocelulozę, podczas gdy warstwa powierzchniowa drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierają cej amorficzny cefditoren piwoksylu, hydroksypropylometylocelulozę i hydroksypropylocelulozę.
P r z y k ł a d 9
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (5 g) rozpuszczono w ciągu 16 minut w zakwaszonym rozworze wodnym (35 ml) zawierającym rozpuszczoną hydroksypropylometylocelulozę (40 mg) jaką rozpuszczono tu oraz HCl o stężeniu 1N, w temperaturze 5°C lub niższej. W ten sposób otrzymano zakwaszony wodny roztwór (pH 0,48), w którym cefditoren piwoksylu, hydroksypropylometyloceluloza i kwas chlorowodorowy są całkowicie rozpuszczone.
Uzyskany zakwaszony roztwór wodny neutralizowano do pH 6,9 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu amoniaku (około 34 ml), utrzymując temperaturę zakwaszonego roztworu wodnego na poziomie 5°C lub niższej. Czas do zakończenia wkraplania wodnego roztworu amoniaku wyniósł 30 minut. Podczas neutralizowania powoli wytrącał się osad. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną zawierającą utworzony osad mieszano przez noc w temperaturze 5°C lub niższej.
Mieszaninę reakcyjną z neutralizacji filtrowano zbierając osad, który przemyto wodnym roztworem 0,5% (wagowo) hydroksypropylocelulozy (15 ml). Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 5 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku), zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda była utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę.
Całkowita zawartość hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy zawartej w drobnych cząsteczkach obecnych w uzyskanym żó łto-zabarwionym proszku wynosiła 1,1% (wagowo) licząc na wagę cefditorenu piwoksylu.
Drobne cząsteczki obecne w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku umieszczono w dyfrakcjometrze proszkowym rentgenowskim w celu dokonania analizy. Uzyskana analiza linii wykresu dyfraktogramu rentgenowskiego wskazuje, że nie ma żadnego piku kąta ugięcia w wykresie i że cefditoren piwoksylu zawarty w drobnych cząsteczkach, jest obecny w postaci amorficznej. Dalej, badanie prowadzone pod elektronowym mikroskopem w odniesieniu do kilku drobnych cząsteczek wskazuje, że powierzchnia drobnych cząsteczek ma prostą i jednolitą fazę lub strukturę.
Uważa się, że drobne cząsteczki obecne w żółto-zabarwionym proszku jakie otrzymano w tym przykładzie, mają taką strukturę, że część centralna lub rdzeniowa tych drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę, podczas gdy warstwa powierzchniowa drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierają cej amorficzny cefditoren piwoksylu, hydroksypropylometylocelulozę i hydroksypropylocelulozę.
P r z y k ł a d 10
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (5 g) rozpuszczono w ciągu 16 minut w zakwaszonym rozworze wodnym (35 ml) zawierającym rozpuszczoną hydroksypropylocelulozę (50 mg) jaką rozpuszczono tu oraz HCl o stężeniu 1N, w temperaturze 5°C lub niższej. W ten sposób otrzymano zakwaszony wodny roztwór (pH 0,7), w którym cefditoren piwoksylu, hydroksypropyloceluloza i kwas chlorowodorowy są całkowicie rozpuszczone.
Uzyskany zakwaszony roztwór wodny neutralizowano do pH 6,7 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu amoniaku (około 34 ml), utrzymując temperaturę zakwaszonego roztworu wodnego na poziomie 5°C lub niższej. Czas do zakończenia wkraplania wodnego roztworu amoniaku wyniósł 36 minut. Podczas neutralizowania powoli wytrącał się osad. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną zawierającą utworzony osad mieszano przez noc w temperaturze 5°C lub niższej.
Mieszaninę reakcyjną z neutralizacji filtrowano zbierając osad, który przemyto wodnym roztworem 0,5% (wagowo) hydroksypropylometylocelulozy (15 ml). Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 5 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku), zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda była utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylocelulozę.
Całkowita zawartość hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy zawartej w drobnych cząsteczkach obecnych w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku wynosiła 1% (wagowo) licząc na wagę cefditorenu piwoksylu.
Drobne cząsteczki obecne w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku umieszczono w dyfrakcjometrze proszkowym rentgenowskim w celu dokonania analizy. Uzyskana analiza linii wykresu dyfraktogramu rentgenowskiego wskazuje, że nie ma żadnego piku kąta ugięcia w wykresie i że cefdito18
PL 194 097 B1 ren piwoksylu zawarty w drobnych cząsteczkach jest obecny w postaci amorficznej. Dalej, badanie prowadzone pod elektronowym mikroskopem w odniesieniu do kilku drobnych cząsteczek wskazuje, że powierzchnia drobnych cząsteczek ma prostą i jednolitą fazę lub teksturę.
Uważa się, że drobne cząsteczki obecne w żółto-zabarwionym proszku, jakie otrzymano w tym przykładzie, mają taką strukturę, że część centralna lub rdzeniowa tych drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylocelulozę, podczas gdy warstwa powierzchniowa drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu, hydroksypropylometylocelulozę i hydroksypropylocelulozę.
P r z y k ł a d 11
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (5 g) rozpuszczono w ciągu 10 minut w zakwaszonym rozworze wodnym (35 ml) zawierającym rozpuszczoną hydroksypropylocelulozę (50 mg) oraz HCl o stężeniu 1N, w temperaturze 5°C lub niższej. W ten sposób otrzymano zakwaszony wodny roztwór (pH 0,3), w którym cefditoren piwoksylu, hydroksypropyloceluloza i kwas chlorowodorowy są całkowicie rozpuszczone.
Uzyskany zakwaszony roztwór wodny neutralizowano do pH 6,9 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu amoniaku (około 34,5 ml), utrzymując temperaturę zakwaszonego roztworu wodnego na poziomie 5°C lub niższej. Czas do zakończenia wkraplania wodnego roztworu amoniaku wyniósł 43 minuty. Podczas neutralizowania powoli wytrącał się osad. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną zawierającą utworzony osad mieszano przez noc w temperaturze 5°C lub niższej.
Mieszaninę reakcyjną z neutralizacji filtrowano zbierając osad, który przemyto wodnym roztworem 0,5% (wagowo) metylocelulozy (15 ml). Tak przemyty osąd suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4,9 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku), zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda była utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylocelulozę.
Całkowita zawartość metylocelulozy i hydroksypropylocelulozy zawartych w drobnych cząsteczkach obecnych w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku wynosiła 1% (wagowo) licząc na wagę cefditorenu piwoksylu.
Drobne cząsteczki obecne w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku umieszczono w dyfrakcjometrze proszkowym rentgenowskim w celu dokonania analizy. Uzyskana analiza linii wykresu dyfraktogramu rentgenowskiego wskazuje, że nie ma żadnego piku kąta ugięcia w wykresie i że cefditoren piwoksylu zawarty w drobnych cząsteczkach jest obecny w postaci amorficznej. Dalej, badanie prowadzone pod elektronowym mikroskopem w odniesieniu do kilku drobnych cząsteczek wskazuje, że powierzchnia drobnych cząsteczek ma prostą i jednolitą fazę lub strukturę.
Uważa się, że drobne cząsteczki obecne w żółto-zabarwionym proszku, jakie otrzymano w tym przykładzie, mają taką strukturę, że część centralna lub rdzeniowa tych drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylocelulozę, podczas gdy warstwa powierzchniowa drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu, metylocelulozę i hydroksypropylocelulozę.
P r z y k ł a d 12
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (5 g) rozpuszczono w ciągu 10 minut w zakwaszonym rozworze wodnym (35 ml) zawierającym rozpuszczoną hydroksypropylometylocelulozę (50 mg) oraz HCl o stężeniu 1N, w temperaturze 5°C lub niższej. W ten sposób otrzymano zakwaszony wodny roztwór (pH 1,1), w którym cefditoren piwoksylu, hydroksypropylometyloceluloza i kwas chlorowodorowy są całkowicie rozpuszczone.
Uzyskany zakwaszony roztwór wodny neutralizowano do pH 7 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu amoniaku (około 34 ml), utrzymując temperaturę zakwaszonego roztworu wodnego na poziomie 5°C lub niższej. Czas do zakończenia wkraplania wodnego roztworu amoniaku wyniósł 50 minut. Podczas neutralizowania powoli wytrącał się osad. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną zawierającą utworzony osad mieszano przez noc w temperaturze 5°C lub niższej.
Mieszaninę reakcyjną z neutralizacji filtrowano zbierając osad, który przemyto wodnym roztworem 0,5% (wagowo) hydroksypropylocelulozy (15 ml). Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4,9 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku), zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda była utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę.
PL 194 097 B1
Całkowita zawartość hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy zawartej w drobnych cząsteczkach obecnych w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku wynosiła 1,1% (wagowo) licząc na wagę cefditorenu piwoksylu.
Drobne cząsteczki obecne w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku umieszczono w dyfrakcjometrze proszkowym rentgenowskim w celu dokonania analizy. Uzyskana analiza linii wykresu dyfraktogramu rentgenowskiego wskazuje, że nie ma żadnego piku kąta ugięcia w wykresie i że cefditoren piwoksylu zawarty w drobnych cząsteczkach jest obecny w postaci amorficznej. Dalej, badanie prowadzone pod elektronowym mikroskopem w odniesieniu do kilku drobnych cząsteczek wskazuje, że powierzchnia drobnych cząsteczek ma prostą i jednolitą fazę lub strukturę.
Uważa się, że drobne cząsteczki obecne w żółto-zabarwionym proszku, jakie otrzymano w tym przykładzie, mają taką strukturę, że część centralna lub rdzeniowa tych drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę, podczas gdy warstwa powierzchniowa drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu, hydroksypropylometylocelulozę i hydroksypropylocelulozę.
P r z y k ł a d 13
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (5 g) rozpuszczono w ciągu 16 minut w zakwaszonym rozworze wodnym (35 ml) zawierającym rozpuszczoną metylocelulozę (50 mg oraz HCl o stężeniu 1N, w temperaturze 5°C lub niższej. W ten sposób otrzymano zakwaszony wodny roztwór (pH 0,4), w którym cefditoren piwoksylu, metyloceluloza i kwas chlorowodorowy są całkowicie rozpuszczone.
Uzyskany zakwaszony roztwór wodny neutralizowano do pH 6,7 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu amoniaku (około 34 ml), utrzymując temperaturę zakwaszonego roztworu wodnego na poziomie 5°C lub niższej. Czas do zakończenia wkraplania wodnego roztworu amoniaku wyniósł 40 minut. Podczas neutralizowania powoli wytrącał się osad. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną zawierającą utworzony osad mieszano przez noc w temperaturze 5°C lub niższej.
Mieszaninę reakcyjną z neutralizacji filtrowano zbierając osad, który przemyto wodnym roztworem 0,5% (wagowo) hydroksypropylocelulozy (15 ml). Tak przemyty osad suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4,9 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku), zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda była utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i metylocelulozę.
Całkowita zawartość metylocelulozy i hydroksypropylocelulozy zawartej w drobnych cząsteczkach obecnych w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku wynosiła 2% (wagowo) licząc na wagę cefditorenu piwoksylu.
Drobne cząsteczki obecne w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku umieszczono w dyfrakcjometrze proszkowym rentgenowskim w celu dokonania analizy. Uzyskana analiza linii wykresu dyfraktogramu rentgenowskiego wskazuje, że nie ma żadnego piku kąta ugięcia w wykresie i że cefditoren piwoksylu zawarty w drobnych cząsteczkach jest obecny w postaci amorficznej. Dalej, badanie prowadzone pod elektronowym mikroskopem w odniesieniu do kilku drobnych cząsteczek wskazuje, że powierzchnia drobnych cząsteczek ma prostą i jednolitą fazę lub teksturę.
Uważa się, że drobne cząsteczki obecne w żółto-zabarwionym proszku, jakie otrzymano w tym przykładzie, mają taką strukturę, że część centralna lub rdzeniowa tych drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i metylocelulozę, podczas gdy warstwa powierzchniowa drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu, metylocelulozę i hydroksypropylocelulozę.
P r z y k ł a d 14
Krystaliczny cefditoren piwoksylu (5 g) rozpuszczono w ciągu 10 minut w zakwaszonym rozworze wodnym (35 ml) zawierającym rozpuszczoną metylocelulozę (50 mg) oraz HCl o stężeniu 1N, w temperaturze 5°C lub niższej. W ten sposób otrzymano zakwaszony wodny roztwór (pH 0,8), w którym cefditoren piwoksylu, metyloceluloza i kwas chlorowodorowy są całkowicie rozpuszczone.
Uzyskany zakwaszony roztwór wodny neutralizowano do pH 6,7 przez powolne wkraplanie 1N wodnego roztworu amoniaku (około 34,5 ml), utrzymując temperaturę zakwaszonego roztworu wodnego na poziomie 5°C lub niższej. Czas do zakończenia wkraplania wodnego roztworu amoniaku wyniósł 23 minuty. Podczas neutralizowania powoli wytrącał się osad. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną zawierającą utworzony osad mieszano przez noc w temperaturze 5°C lub niższej.
Mieszaninę reakcyjną z neutralizacji filtrowano zbierając osad, który przemyto wodnym roztworem 0,5% (wagowo) hydroksypropylometylocelulozy (15 ml). Tak przemyty osad suszono pod zmniej20
PL 194 097 B1 szonym ciśnieniem i otrzymano 4,9 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku), zawierającego zasadniczo liczne drobne cząsteczki, z których każda była utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i metylocelulozę.
Całkowita zawartość metylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy zawartej w drobnych cząsteczkach obecnych w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku wynosiła 1,1% (wagowo) licząc na wagę cefditorenu piwoksylu.
Drobne cząsteczki obecne w uzyskanym żółto-zabarwionym proszku umieszczono w dyfrakcjometrze proszkowym rentgenowskim w celu dokonania analizy. Uzyskana analiza linii wykresu dyfraktogramu rentgenowskiego wskazuje, że nie ma żadnego piku kąta ugięcia w wykresie i że cefditoren piwoksylu zawarty w drobnych cząsteczkach jest obecny w postaci amorficznej. Dalej, badanie prowadzone pod elektronowym mikroskopem w odniesieniu do kilku drobnych cząsteczek wskazuje, że powierzchnia drobnych cząsteczek ma prostą i jednolitą fazę lub strukturę.
Uważa się, że drobne cząsteczki obecne w żółto-zabarwionym proszku, jakie otrzymano w tym przykładzie, mają taką strukturę, że część centralna lub rdzeniowa tych drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i metylocelulozę, podczas gdy warstwa powierzchniowa drobnych cząsteczek jest utworzona z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu, metylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę.
Przykład testowy 1
Jako próbkę pobrano 1 g żółto-zabarwionego proszku (kompozycja według wynalazku) otrzymanego w powyższym przykładzie 6 i który zasadniczo składał się z cząsteczek utworzonych zasadniczo z homogenicznej mieszaniny zawierającej amorficzny cefditoren piwoksylu i hydroksypropylometylocelulozę, i w których warstwa powierzchniowa cząsteczek zawierała dodatkowo hydroksypropylocelulozę. Próbkę umieszczono w 250 ml zakwaszonej wody (pH 1,2) zawierającej około 1N HCl w temperaturze 37°C i w tej temperaturze mieszano przez 2 h. Uzyskany wodny roztwór przeprowadzono przez filtr membranowy miliporowaty (1 μm) dla usunięcia nierozpuszczalnych substancji stałych. Przezroczysty wodny roztwór jaki otrzymano, zawierający cefditoren piwoksylu i wymienione wyżej rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy, zmierzono w odniesieniu do stężenia cefditorenu piwoksylu. Poprzez ten test rozpuszczania stwierdzono, że amorficzny cefditoren piwoksylu zawarty w żółtozabarwionym proszku ma rozpuszczalność co najmniej 4 mg/ml w zakwaszonej wodzie w temperaturze 37°C. Z drugiej strony test podobny do podanego jak wyżej przeprowadzono dla zmierzenia rozpuszczalności krystalicznego cefditorenu piwoksylu (ortorombowy krystaliczny cefditoren piwoksylu jaki otrzymano w Przykładzie 1 zgłoszenia WO 98/12200), który stosowano jako materiał wyjściowy. Stwierdzono, że krystaliczny cefditoren piwoksylu ma rozpuszczalność jedynie około 0,4 mg/ml w wyżej wymienionej zakwaszonej wodzie w temperaturze 37°C.
Przykład testowy 2 g żółto-zabarwionego proszku stanowiącego kompozycję otrzymaną w powyższym przykładzie 6, umieszczono w szczelnie zamkniętym pojemniku i przechowywano w nim w temperaturze 40°C w atmosferze suchego powietrza przez 4 miesiące. Po tym okresie przechowywania proszkową kompozycję wyjęto z pojemnika i próbkę umieszczono w dyfrakcjometrze badając ją metodą proszkową dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego tak samo jak w przykładzie 6. Analiza linii uzyskanego dyfraktogramu wskazała, że nie pojawił się pik kąta ugięcia na wykresie. Stwierdzono, że cefditoren piwoksylu zawarty w drobnych cząsteczkach obecnych w wyżej wymienionym żółto-zabarwionym proszku, nawet po przechowywaniu go w temperaturze 40°C przez 4 miesiące pozostaje w postaci amorficznej i dlatego uważa się, że jest krystalograficznie trwały.
Zastosowalność przemysłowa
Żółto-zabarwioną proszkową kompozycję złożoną zasadniczo z cząsteczek, jakie utworzono z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową, przykładowo rozpuszczalną w wodzie pochodną celulozy, można podawać doustnie jako środek antybakteryjny o szerokim spektrum działania antybakteryjnego. Cefditoren piwoksylu zawarty w tej kompozycji ma wysoką rozpuszczalność w wodzie zakwaszonej HCl o pH około 1,2 i w związku z tym kompozycja według tego wynalazku może wykazywać wysoką skuteczność terapeutyczną podczas podawania doustnego.
PL 194 097 B1
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Doustna, żółto-zabarwiona proszkowa kompozycja zawierająca stałe cząsteczki, z których każda utworzona jest z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu, z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową, przy czym cząsteczki te mają jednolitą budowę wewnętrzną, znamienna tym, że żółtozabarwiona proszkowa kompozycja zawiera stałe cząsteczki utworzone z homogenicznej mieszaniny (i) krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu, czyli estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, oraz (ii) rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, którą jest farmaceutycznie dopuszczalna, rozpuszczalna w wodzie pochodna celulozy, wybrana spośród hydroksypropylometylocelulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i farmaceutycznie dopuszczalnej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych karboksymetylocelulozy lub pluran, karagenan, poliwinylopirolidon lub glikol polipropylenowy kwasu alginowego, przy czym rozpuszczalna w wodzie wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa (ii) zawarta w stałych cząsteczkach jest obecna w tych cząsteczkach w ilości 0,5~5% wagowych w stosunku do ilości cefditorenu piwoksylu, a ponadto cząsteczki te topią się w temperaturze 120°C lub wyższej, lecz nie wykazują żadnej wyraźnej temperatury topnienia, zaś amorficzny cefditoren piwoksylu nie wykazuje żadnego piku kąta ugięcia w wykresie analizy rentgenowskiej dyfrakcyjnej tych cząsteczek, lecz wykazuje w widmie absorpcji w podczerwieni (jak mierzono metodą peletkowanego bromku potasu) szerszy pik absorpcji przy liczbie falowej 1750 cm-1, w porównaniu z ostrym pikiem absorpcji wykazywanym przez ortorombowy krystaliczny cefditoren piwoksylu, przy liczbie falowej 1750 cm-1 w widmie absorpcyjnym w podczerwieni, a ponadto amorficzny cefditoren piwoksylu (i) zawarty w cząsteczkach może być rozpuszczony w zakwaszonej wodzie zawierającej kwas chlorowodorowy (pH 1,2) z rozpuszczalnością co najmniej 4 mg/ml cefditorenu piwoksylu w temperaturze 37°C i ma trwałość krystalograficzną taką, że amorficzny cefditoren piwoksylu nie ulega krystalizacji podczas przechowywania w temperaturze 40°C w okresie 4 miesięcy, w szczelnym pojemniku w warunkach bezwodnych.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cząsteczki utworzone z homogenicznej mieszaniny krystalicznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylometylocelulozą, hydroksypropylocelulozą, metylocelulozą lub poliwinylopirolidonem jako rozpuszczalna w wodzie wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa, która jest obecna w ilości 1-3% w stosunku do wagi cefditorenu piwoksylu.
- 3. Doustna żółto-zabarwona proszkowa kompozycja zawierająca cząsteczki, z których każda zawiera mieszaniny krystalograficzne trwałego amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z rozpuszczalnym w wodzie wysokocząsteczkowym środkiem dodatkowym lub środkami dodatkowymi, a które to cząsteczki mają jednolitą budowę wewnętrzną w każdej cząsteczce, znamienna tym, że żółto-zabarwiona proszkowa kompozycja zawiera cząsteczki, z których każda zawiera mieszaninę (i) krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu, czyli estru piwaloiloksymetylowego kwasu 8-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego oraz (ii) pierwszej, rozpuszczalnej w wodzie substancji dodatkowej, która jest taką farmaceutycznie dopuszczalną, rozpuszczalną w wodzie pochodną celulozy, wybraną spośród hydoksypropylometylocelulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i farmaceutycznie dopuszczalnej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych karboksymetylocelulozy, lub pluranu, karagenanu, poliwinylopirolidonu, lub estru glikolu polipropylenowego kwasu alginowego, przy czym część środkowa lub część rdzeniowa właściwych cząsteczek, która leży pod powierzchniową warstwą właściwych cząsteczek, utworzona jest jedynie z homogenicznej mieszaniny (i) amorficznego cefditorenu piwoksylu oraz (ii) wyżej wymienionej, pierwszej wysokocząsteczkowej rozpuszczanej w wodzie substancji dodatkowej, zaś warstwa powierzchniowa cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny (i) amorficznego cefditorenu piwoksylu oraz (ii) pierwszej, wysokocząsteczkowej, rozpuszczalnej w wodzie substancji dodatkowej oraz (iii) drugiej, rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, która jest dodatkowo włączona, a utworzona jest przez substancję różną od pierwszej, wysokocząsteczkowej,PL 194 097 B1 rozpuszczalnej w wodzie substancji dodatkowej obecnej w centralnej części lub części rdzeniowej cząsteczek, leżącej pod warstwą powierzchniową cząsteczki, przy czym druga, rozpuszczalna w wodzie, wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa wybrana jest spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i polwinylopirolidonu, zaś obie, pierwsza rozpuszczalna w wodzie, wysokoczą steczkowa substancja dodatkowa (ii) oraz druga rozpuszczalna w wodzie, wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa (iii), obecne są w całkowitej ilości 0,5~5% wagowych w stosunku do cefditorenu piwoksylu obecnego w cząsteczkach, a ponadto cząsteczki topią się w temperaturze 120°C lub wyższej, ale nie wykazują żadnej określonej temperatury topnienia, a także amorficzny cefditoren piwoksylu (i) zawarty w cząsteczkach nie wykazuje żadnego piku kąta ugięcia w wykresie analizy rentgenowskiej dyfrakcyjnej, lecz wykazuje w widmie absorpcyjnym w podczerwieni (jak mierzono metodą peletkowanego bromku potasu) szerszy pik absorpcji przy liczbie falowej 1750 cm-1 w porównaniu z ostrym pikiem absorpcji wykazywanym przez ortorombowy krystaliczny cefditoren piwoksylu przy liczbie falowej 1750 cm-1 w widmie absorpcji w podczerwieni, a ponadto amorficzny cefditoren piwoksylu (i) zawarty w cząsteczkach, może być rozpuszczony w zakwaszonej wodzie zawierającej kwas chlorowodorowy (pH 1,2) z rozpuszczalnością co najmniej 4 mg/ml cefditorenu piwoksylu w temperaturze 37°C i ma krystalograficzną trwałość taką, że amorficzny cefditoren piwoksylu nie ulega krystalizacji w trakcie przechowywania w temperaturze 40°C w okresie 4 miesięcy, w szczelnym zbiorniku w bezwodnych warunkach.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że część centralna lub rdzeniowa właściwych cząsteczek, która leży pod powierzchniową warstwą właściwych cząsteczek, wytworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylometylocelulozą, zaś warstwa powierzchniowa tych cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylometylocelulozą i także z hydroksypropylocelulozą lub metylocelulozą.
- 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że część centralna lub rdzeniowa właściwych cząsteczek, która leży pod powierzchniową warstwą właściwych cząsteczek, wytworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylocelulozą, zaś warstwa powierzchniowa tych cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z hydroksypropylocelulozą i także z hydroksypropylometylocelulozą lub metylocelulozą.
- 6. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że część centralna lub rdzeniowa właściwych cząsteczek, która leży pod powierzchniową warstwą właściwych cząsteczek wytworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z metylocelulozą, zaś warstwa powierzchniowa tych cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z metylocelulozą i także z hydroksypropylometylocelulozą lub hydroksypropylocelulozą.
- 7. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że część centralna lub rdzeniowa właściwych cząsteczek, która leży pod warstwą powierzchniową cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z poliwinylopirolidonem, zaś warstwa powierzchniowa cząsteczek utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z poliwinylopirolidonu, a także z hydroksypropylometylocelulozą lub hydroksypropylocelulozą lub metylocelulozą.
- 8. Sposób wytwarzania żółto-zabarwionej proszkowej kompozycji stanowiącej cząsteczki, z których każda utworzona jest z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową i której cząsteczki mają jednolitą budowę wewnętrzną w każdej cząsteczce, znamienny tym, że proces obejmuje etap rozpuszczania ortorombowego krystalicznego cefditorenu piwoksylu, czyli estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metylotiazol-5-ilo)etenylo]-3-cefemo-4-karboksylowego, w kwaśnym wodnym roztworze, który zawiera rozpuszczalną w wodzie, wysokocząsteczkową substancję dodatkową wytworzoną z każdej rozpuszczalnej w wodzie pochodnej celulozy, takiej jak wybrane spoś ród ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i farmaceutycznie dopuszczalnej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych karboksymetylocelulozy, albo pluranu, karragenanu, poliwinylopirolidonu lub estru glikolu polipropylenowego i kwasu alginowego, jakie rozpuszczono w stężeniu 0,05-1,0% (wagowych/na wagę podstawową) i które to wodne zakwaszone roztwory zawierają także kwas chlorowodorowy, fosforowy, siarkowy, octowy, propionowy lub butanowy, w stężeniu 0,1~12N kwasu, tak ż e ilość cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w kwaś nym wodnym roztworze sięga 10-130 razy, licząc na całkowitą masę rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej zawartej w zakwaszonym roztworze wodnym i tak, że wytwarza się wodnyPL 194 097 B1 zakwaszony roztwór zawierający cefditoren piwoksylu, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową oraz rozpuszczony kwas, etap następnej neutralizacji kwaśnego wodnego roztworu tak przygotowanego przez dodanie powoli do niego wodnego roztworu lub roztworów wodorotlenku sodu lub potasu, wodorowęglanu sodu lub potasu, pojedynczo lub w kombinacji lub wodnego roztworu wodorotlenku amonu, z utrzymywaniem kwaśnego roztworu wodnego w temperaturze 10°C lub niższej w warunkach mieszania i stosując ilość zasadowego związku sodu lub potasu albo wodorotlenku amonu dodawanego do kwaśnego roztworu wodnego, tak dobraną, że uzyskany roztwór reakcyjny po neutralizacji ma pH 6,5~7,1 oraz etap kontynuowania w trakcie reakcji neutralizacji, mieszania kwaśnego roztworu wodnego zawierającego cefditoren piwoksylu w temperaturze 10°C lub niższej dla wywołania współwytrącania cefditorenu piwoksylu i rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej jednocześnie z wodnego roztworu, etap odfiltrowania lub odwirowania tak wytrąconego osadu z uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny reakcyjnej, etap przemywania zebranego osadu z wodnym roztworem rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, utworzonej przez taką samą substancję jak ta pierwsza rozpuszczalna w wodzie wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa i zawierającym substancję dodatkową rozpuszczoną w roztworze w stężeniu 0,5~10% (wagowych/na wagę podstawową), przy czym dopuszcza się przeniesienie co najmniej części rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji stosowanej w wodnym roztworze przemywającym podczas operacji przemywania, z kwaśnego roztworu wodnego rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej na powierzchnię cząsteczki osadu, oraz etap suszenia przemytego osadu dla uzyskania żółto-zabarwionej kompozycji proszkowej, zawierającej cząsteczki, z których każda jest utworzona z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z wyżej wymienioną rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową obecną w ilości 0,5~5% wagowych w stosunku do iloś ci cefditorenu piwoksylu.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że obejmuje etap rozpuszczania ortorombowego cefditorenu piwoksylu w kwaśnym roztworze wodnym, który zawiera rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową wybraną spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i poliwinylopirolidonu, rozpuszczoną w ilości 0,05-1% (wagowych/na wagę podstawową), przy czym kwaśny roztwór wodny zawiera także kwas chlorowodorowy lub fosforowy w stężeniu 0,5~2,0N kwasu, tak, ż e ilość cefditorenu piwoksylu rozpuszczona w kwaś nym roztworze wodnym sięga 10-100 razy, licząc na całkowitą masę rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej zawartej w kwaśnym roztworze wodnym, wytwarzając kwaśny roztwór wodny zawierający cefditoren piwoksylu, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową i kwas w nich rozpuszczony, etap neutralizacji tak przygotowanego kwaśnego roztworu wodnego zawierającego cefditoren piwoksylu przez powolne dodanie 1N~2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i/lub 1N~2N wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, albo przez powolne dodanie 1N~2N wodnego roztworu wodorotlenku amonu, utrzymując kwaśny roztwór wodny w temperaturze 5°C lub niższej, w warunkach mieszania, aż do zneutralizowania kwaśnego roztworu wodnego do pH 6,5~7,0, etap kontynuowania w trakcie neutralizacji, mieszania uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny w temperaturze 5°C lub niższej, dla współ-wytrącenia cefditorenu piwoksylu i rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej jednocześnie z roztworu wodnego, etap zbierania tak wytrąconego osadu z uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny reakcyjnej, etap przemywania zebranego osadu wodnym roztworem rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej otrzymanej z substancji takiej samej jak wymieniona pierwsza rozpuszczalna w wodzie wysokocząsteczkowa substancja dodatkowa i zawierającego substancję dodatkową rozpuszczoną w tym roztworze w stężeniu 0,5~10% (wagowych/na wagę podstawową) oraz etap suszenia przemytego osadu dla zapewnienia żółto-zabarwionej kompozycji proszkowej zawierającej cząsteczki utworzone z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z wyżej wymienioną rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową, obecną w ilości 1~3% licząc na wagę cefditorenu piwoksylu.
- 10. Sposób wytwarzania żółto-zabarwionej proszkowej kompozycji składającej się z cząsteczek zawierających mieszaniny krystalograficznie trwałego amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie ce24PL 194 097 B1 fditorenu piwoksylu z rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową lub substancjami dodatkowymi, gdzie każda cząsteczka ma jednolitą budowę wewnętrzną, znamienny tym, że sposób obejmuje etap rozpuszczenia ortorombowego cefditorenu piwoksylu, w kwaśnym wodnym roztworze, który zawiera rozpuszczalną w wodzie, wysokocząsteczkową substancję dodatkową wytworzoną z każdej rozpuszczalnej w wodzie pochodnej celulozy, takiej jak wybrane spośród hydroksypropylometylocelulozy ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i farmaceutycznie dopuszczalnej soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych karboksymetylocelulozy, albo pluranu, karragenanu, poliwinylopirolidonu lub estru glikolu polipropylenowego i kwasu alginowego, jakie rozpuszczono w stężeniu 0,05-1,0% (wagowych/na wagę podstawową) i które to wodne zakwaszone roztwory zawierają także kwas chlorowodorowy, fosforowy, siarkowy, octowy, propanowy lub butanowy w stężeniu 0,1~12N kwasu tak, że ilość cefditorenu piwoksylu rozpuszczonego w kwaśnym wodnym roztworze sięga 10-130 razy, licząc na całkowitą wagę pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej zawartej w kwaśnym roztworze wodnym i tak, że przygotowuje się kwaśny roztwór wodny zawierający cefditoren piwoksyklu, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową i rozpuszczony kwas, etap neutralizowania tak przygotowanego kwaśnego roztworu wodnego przez powolne dodawanie wodnego roztworu lub roztworów wodorotlenku sodu lub potasu, wodorowęglanu sodu lub potasu, pojedynczo lub w połączeniu, albo przez powolne dodawanie wodnego roztworu wodorotlenku amonu, utrzymując kwaśny roztwór wodny w temperaturze 10°C lub poniżej, w warunkach mieszania i z ilością zasadowego związku sodu lub potasu albo wodorotlenku amonu, dodawanych do kwaśnego roztworu wodnego tak dobraną, że roztwór reakcyjny po neutralizacji ma pH 6,5~7,1, etap kontynuowania podczas neutralizacji mieszania wodnego roztworu zawierającego cefditoren piwoksylu w temperaturze 10°C lub poniżej, dla wywołania współ-wytrącania cefditorenu piwoksylu i pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej jednocześnie z wodnego roztworu, etap odfiltrowania lub odwirowania tak wytrąconego osadu z uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny reakcyjnej etap przemywania zebranego osadu roztworem wodnym zawierającym drugą, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową otrzymaną z substancji różnej od pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, zawartej w kwaśnym roztworze wodnym zawierającym cefditoren piwoksylu, przy czym wodny roztwór zawiera drugą wysokocząsteczkową substancję dodatkową rozpuszczoną w stężeniu 0,5~10% (wagowych/na wagę podstawową), oraz dopuszcza się przeniesienie co najmniej części drugiej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej stosowanej w wodnym roztworze przemywającym podczas operacji przemywania, z wodnego roztworu przemywającego drugiej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej do powierzchni cząsteczek osadu, oraz etap suszenia przemytego osadu, dla uzyskania żółto-zabarwionej kompozycji proszkowej składającej się z cząsteczek, z których każda zawiera cefditoren piwoksylu i których część centralna lub rdzeniowa utworzona jest jedynie z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego, rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z pierwszą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową w ilości 0,5~5% licząc na wagę cefditorenu piwoksylu, a warstwa powierzchniowa każdej cząsteczki utworzona jest z homogenicznej mieszaniny krystalograficznie trwałego, amorficznego i rozpuszczalnego w wodzie cefditorenu piwoksylu z pierwszą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową i drugą, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że obejmuje etap rozpuszczania ortorombowego cefditorenu piwoksylu w kwaśnym roztworze wodnym, który zawiera rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową wybraną spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy i poliwinylopirolidonu, rozpuszczoną w ilości 0,05-1% (wagowych/na wagę podstawową), przy czym kwaśny roztwór wodny zawiera także kwas chlorowodorowy lub fosforowy w stężeniu 0,5~2,0N kwasu tak, że ilość cefditorenu piwoksylu rozpuszczona w kwaśnym roztworze wodnym sięga 10-100 razy licząc na całkowitą masę rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej zawartej w kwaśnym roztworze wodnym, tak że otrzymano kwaśny roztwór wodny zawierający cefditoren piwoksylu, rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową i kwas w nich rozpuszczony,PL 194 097 B1 etap neutralizacji tak przygotowanego kwaśnego roztworu wodnego zawierającego cefditoren piwoksylu przez powolne dodanie 1N~2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i/lub 1N~2N wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, albo przez powolne dodanie 1N~2N wodnego roztworu wodorotlenku amonu, utrzymując kwaśny roztwór wodny w temperaturze 5°C lub niższej, w warunkach mieszania, aż do zneutralizowania kwaśnego roztworu wodnego do pH 6,5~7,0, etap kontynuowania w trakcie neutralizacji, mieszania uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny w temperaturze 5°C lub niższej, dla współ-wytrącenia cefditorenu piwoksylu i pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej jednocześ nie z wodnego roztworu, etap zbierania wytrąconego osadu z uzyskanej zneutralizowanej mieszaniny reakcyjnej, etap przemywania zebranego osadu roztworem wodnym zawierającym drugą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancję dodatkową utworzoną z substancji róż nej od pierwszej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej, wybraną spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelylozy i poliwinylopirolidonu, przy czym wodny roztwór zawiera drugą wysokocząsteczkową substancję dodatkową rozpuszczoną w stężeniu 0,5~10% (wagowych/na wagę podstawową), oraz dopuszcza się przeniesienie co najmniej części drugiej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji stosowanej w wodnym roztworze przemywającym podczas operacji przemywania, z wodnego roztworu drugiej rozpuszczalnej w wodzie wysokocząsteczkowej substancji dodatkowej na powierzchnię cząsteczek osadu, oraz etap suszenia przemytego osadu dla uzyskania żółto-zabarwionej kompozycji proszkowej składającej się z cząsteczek, których część centralna lub rdzeniowa utworzona jest jedynie z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu, i których warstwa powierzchniowa utworzona jest z homogenicznej mieszaniny amorficznego cefditorenu piwoksylu z pierwszą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową i drugą rozpuszczalną w wodzie wysokocząsteczkową substancją dodatkową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP192098 | 1998-01-07 | ||
| PCT/JP1999/000020 WO1999034832A1 (en) | 1998-01-07 | 1999-01-07 | Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341589A1 PL341589A1 (en) | 2001-04-23 |
| PL194097B1 true PL194097B1 (pl) | 2007-04-30 |
Family
ID=11515039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99341589A PL194097B1 (pl) | 1998-01-07 | 1999-01-07 | Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzania |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6342493B1 (pl) |
| EP (1) | EP1051978B1 (pl) |
| JP (1) | JP3413406B2 (pl) |
| KR (1) | KR100435315B1 (pl) |
| CN (1) | CN1151845C (pl) |
| AU (1) | AU736555B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI9907084B8 (pl) |
| CA (1) | CA2316841C (pl) |
| CZ (1) | CZ302082B6 (pl) |
| EA (1) | EA002881B1 (pl) |
| ES (1) | ES2393972T3 (pl) |
| HU (1) | HU230295B1 (pl) |
| ID (1) | ID25469A (pl) |
| IL (2) | IL137004A0 (pl) |
| NZ (1) | NZ505871A (pl) |
| PL (1) | PL194097B1 (pl) |
| PT (1) | PT1051978E (pl) |
| SK (1) | SK286631B6 (pl) |
| TR (1) | TR200001903T2 (pl) |
| TW (1) | TW587946B (pl) |
| UA (1) | UA70311C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999034832A1 (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1051978B1 (en) * | 1998-01-07 | 2012-08-22 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same |
| ECSP003699A (es) | 1999-10-08 | 2002-04-23 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de fab i |
| DE60230934D1 (de) | 2001-04-06 | 2009-03-05 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
| AU2002253642B2 (en) * | 2001-04-26 | 2007-05-24 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same |
| EP1555024B1 (en) * | 2002-10-02 | 2010-09-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Antibacterial medicinal composition of enhanced oral absorptivity |
| EP1575951B1 (en) | 2002-12-06 | 2014-06-25 | Debiopharm International SA | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
| WO2004082586A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| WO2004113424A1 (ja) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 難水溶性物質と水溶性高分子との共沈物の製造方法 |
| KR101178657B1 (ko) * | 2003-10-08 | 2012-08-30 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 세프디토렌 피복실을 함유하는 비결정질 항균 조성물 |
| WO2005044824A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of highly pure 3-(2-substituted vinyl) cephalosporin |
| JP2005162696A (ja) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
| WO2005082330A2 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Co-precipitated amorphous cefditoren pivoxil and dosage forms comprising the same |
| US8450307B2 (en) | 2004-06-04 | 2013-05-28 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents, and methods of making and using the same |
| US20080069879A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-20 | Ravishekhar Bhiwgade | Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof |
| EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
| WO2008057058A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Nobel Ilac Sanayii Ve Ticaret As | Oral pharmaceutical compositions |
| WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| CN101560216B (zh) * | 2009-05-27 | 2011-06-15 | 上海交通大学 | 头孢妥仑酯的制备方法 |
| US20130143857A1 (en) * | 2010-07-23 | 2013-06-06 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of cefditoren pivoxil |
| MY161757A (en) | 2010-09-30 | 2017-05-15 | Toyama Chemical Co Ltd | Meglumine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide |
| SG189161A1 (en) | 2010-09-30 | 2013-05-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Sodium salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide |
| KR101720885B1 (ko) | 2012-06-19 | 2017-03-28 | 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 | (e)-n-메틸-n-((3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의전구약물 유도체 |
| WO2015029066A1 (en) * | 2013-08-29 | 2015-03-05 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof |
| WO2016114727A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Öğün Yusuf Toktamiş | Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof |
| RS61312B1 (sr) | 2016-02-26 | 2021-02-26 | Debiopharm Int Sa | Lek za lečenje infekcija dijabetskog stopala |
| CN109053768A (zh) * | 2018-08-07 | 2018-12-21 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种无定型头孢妥仑酯的制备方法 |
| MY203711A (en) | 2019-02-14 | 2024-07-15 | Debiopharm Int Sa | Afabicin formulation, method for making the same and uses thereof |
| JP7418475B2 (ja) | 2019-06-14 | 2024-01-19 | デバイオファーム インターナショナル エス．エー． | バイオフィルムが関与する細菌感染症を治療するための医薬及びその使用 |
| CN110251467A (zh) * | 2019-06-26 | 2019-09-20 | 北京济美堂医药研究有限公司 | 一种无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法 |
| CN112190539B (zh) * | 2020-11-10 | 2021-11-02 | 深圳立健药业有限公司 | 一种头孢妥仑匹酯组合物及其应用 |
| CN120732800B (zh) * | 2025-08-19 | 2025-12-02 | 湖南恒昌医药集团股份有限公司 | 头孢托仑匹酯缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0678234B2 (ja) * | 1988-04-19 | 1994-10-05 | 明治製菓株式会社 | 経口投与用抗菌組成物 |
| JPH05306227A (ja) * | 1992-04-27 | 1993-11-19 | Lion Corp | 徐放性口腔内疾患治療剤 |
| JP2576927B2 (ja) * | 1992-05-15 | 1997-01-29 | ファイザー製薬株式会社 | 細粒核 |
| JPH06316517A (ja) * | 1993-02-22 | 1994-11-15 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 放出制御製剤 |
| JPH0717866A (ja) * | 1993-06-16 | 1995-01-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 医薬組成物 |
| AU4314196A (en) | 1994-12-21 | 1996-07-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid composition with improved solubility and absorbability |
| AR004014A1 (es) * | 1995-10-13 | 1998-09-30 | Meiji Seika Kaisha | Una composicion antibacteriana de cefditoren pivoxilo para administracion oral y metodo para obtener dicha composicion |
| EA001219B1 (ru) | 1996-05-20 | 2000-12-25 | Жансен Фармасетика Н.В. | Антигрибковые композиции с улучшенной биологической доступностью |
| BR9712072A (pt) * | 1996-09-20 | 1999-08-24 | Meiji Seika Kaisha | Subst-ncia cristalina de defditoren pivoxil e a produ-Æo da mesma |
| EP1051978B1 (en) * | 1998-01-07 | 2012-08-22 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same |
-
1999
- 1999-01-07 EP EP99900136A patent/EP1051978B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 JP JP2000527279A patent/JP3413406B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 NZ NZ505871A patent/NZ505871A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 AU AU17845/99A patent/AU736555B2/en not_active Ceased
- 1999-01-07 CN CNB998027855A patent/CN1151845C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 TR TR2000/01903T patent/TR200001903T2/xx unknown
- 1999-01-07 WO PCT/JP1999/000020 patent/WO1999034832A1/ja not_active Ceased
- 1999-01-07 BR BRPI9907084A patent/BRPI9907084B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 CA CA002316841A patent/CA2316841C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 ES ES99900136T patent/ES2393972T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 PL PL99341589A patent/PL194097B1/pl unknown
- 1999-01-07 IL IL13700499A patent/IL137004A0/xx unknown
- 1999-01-07 SK SK1026-2000A patent/SK286631B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 PT PT99900136T patent/PT1051978E/pt unknown
- 1999-01-07 ID IDW20001303A patent/ID25469A/id unknown
- 1999-01-07 KR KR10-2000-7007546A patent/KR100435315B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 US US09/582,937 patent/US6342493B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-07 CZ CZ20002542A patent/CZ302082B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-07 HU HU0101272A patent/HU230295B1/hu unknown
- 1999-01-07 EA EA200000742A patent/EA002881B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-28 TW TW088110903A patent/TW587946B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 UA UA2000084638A patent/UA70311C2/uk unknown
-
2000
- 2000-06-26 IL IL137004A patent/IL137004A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-26 US US09/991,694 patent/US6486149B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194097B1 (pl) | Kompozycja zawierająca krystalograficznie trwałą amorficzną cefalosporynę i sposób jej wytwarzania | |
| JPWO1999034832A1 (ja) | 結晶学的に安定な非晶質セファロスポリンの組成物とその製造方法 | |
| JP5832716B2 (ja) | ラキニモドナトリウムの結晶，及びその製造方法 | |
| EP2870163B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
| US8614315B2 (en) | Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof | |
| FI66388B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(d-alfa-amino-alfa-(p-hydroxifenyl)acetamido)-3-(1,2,3-triazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-1,2-propylenglykolat | |
| CA2442311C (en) | Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same | |
| US20080187594A1 (en) | Dosage Form With Improved Release Of Cefuroximaxetil | |
| CN102731530B (zh) | 头孢菌素化合物及其合成方法与应用 | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| RU2836337C2 (ru) | Кристаллические формы n-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3r)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1h-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида | |
| MXPA00006722A (en) | Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same | |
| EP0535269A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing thiazolidinedione derivatives | |
| HK1035148B (en) | Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same | |
| HK1193404A (en) | Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof | |
| HK1117160B (en) | Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |