HU230295B1 - Kristálytanilag stabil, amorf, cephalosporin tartalmú készítmény és eljárás előállítására - Google Patents

Kristálytanilag stabil, amorf, cephalosporin tartalmú készítmény és eljárás előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU230295B1
HU230295B1 HU0101272A HUP0101272A HU230295B1 HU 230295 B1 HU230295 B1 HU 230295B1 HU 0101272 A HU0101272 A HU 0101272A HU P0101272 A HUP0101272 A HU P0101272A HU 230295 B1 HU230295 B1 HU 230295B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
water
particles
molecular weight
solution
additive
Prior art date
Application number
HU0101272A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiro Onodera
Masamichi Sukegawa
Kiyoshi Yasui
Tatsuo Watanabe
Toyomi Sato
Yasushi Murai
Katsuharu Iinuma
Original Assignee
Meiji Seika Pharma Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Pharma Co., Ltd. filed Critical Meiji Seika Pharma Co., Ltd.
Publication of HUP0101272A2 publication Critical patent/HUP0101272A2/hu
Publication of HUP0101272A3 publication Critical patent/HUP0101272A3/hu
Publication of HU230295B1 publication Critical patent/HU230295B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Description

A szilárd részecskékben a (ii) vízoldható, nagy molekulatömegű adalék a cefditorén-pivoxilra vonatkoztatva 0,5-5 tömeg% mennyiségben van jelen. A részecskékben lévő (i) amorf cefditorén-pivoxil oldhatósága 37 °C hőmérsékletű, sósavval pH=1,2 értékig megsavanyított vízben legalább 4 mg/ml; és az amorf cefditorén-pivoxil kristálytani stabilitását lezárt tartályban száraz körülmények között 40 °C hőmérsékleten 4 hónapon át kristályosodástól mentes eltarthatóság jellemzi.
A találmány lényegileg, kősiálytaniiag stabil, amorf, cefaiesporlntartalmú részecskéket tan· tstmaxó, oréiisao beadható és por állapotú készítményre vonatkozik, Közelebbről a találmány új. orálisan heeöhatő és per állapotú készítményre vonatkozik, amely lényegileg olyan részecskéket tartalmaz, amelyeknek mindegyike egységes belső textúrával rendelkezik, és niind&gysk részecske aroort és vizoidbaté ?-((Zb2'<2-am!fx>'tiazol-44!>-2~motexi-imioo-acetamléoV3-[{2F2-(4-fr!atiS-tiazoS' 'S-ii)-etersii>3-cefem-4-karbensav-pivaieil-e5ó-fnetíl'éezlor (ceíditotén-plvoxil generikus nevű) alkotó, valammt egy vizomhaté. nagy mofe-kufetómegn adaték, többek kőzett vízzel szoiublifzák cetke tézszérmazék homogén elegyébői épül tel. A találmány tárgyét képezi továbbá a fent említett új, orálisan beadheté és por állapotú készítmény előállítási eljárása.
A cafditorén generikus néven ismert, (A) képietű cetem vegyületet először ?-(2-metcx5-imlno-2“(2-ámSno-?iazol-44!)-acetamiöoj-34244-maíi!-kazdi-ő-li)-vSnjö”3~cefem~4kari3oneavnak (szín szemen cisz Izomer) nevezték al íűP Kei 3-84503« U$ 4 839 33Ő és BP 0 17861S szabadalmi leírások},
A oaídskaőrt-plvalnil-nzr-rnetll-ésttter seíditorén-plvoxil generikus néven ismert (8) képietű elbvegyőtet
A oeddkoféo-pivoxa {-r-(9R,2R}-?-({Zí-3-t2'amino-dazol-ed!}~2-mafoxs-;rnlno-eoeíamlcoj-3•[í'Z}-2-i4-mofil-t-ázei-ő-ií}rt?tenlijb-oxít-ő-tia-'feezsblcikioí4.2.0l-ekt'2'én'2-karPonsev-2,2'íiífnetil· xpreplonli-ozl-madi-észtor rtéven Is ismert, amelyet a szakirodalom haíványsarga. 122-129 cC-on olvadó porként ismertet (Merck index, 12. kiadás 3Ί 2, oldal}, A cetuiasrán-avoxs rnásrk kémre! neve 2''(ÍZ}-2-i2-aminO'-bazel44í)-2-mefox5-!?nino-eoetamldo}-3-K2}-2-(c.fneP-t!azol-5”lb'efen!Í)'3,.^tem-4--karbpneav-plvaloit-ekleAetlí--észter,
Cefdkorén-plvoxil oráhs beadáskor könnyen iái tud szívódni az emésztőszervekben, ahol a cefdltorén-pivck!Í obídstorénoe bidroiizál, ismert, begy a oeídltomn ktemeikedéen széles anbbektedáils hatásspektrummal és kismértékű toxlostássai rendelkező antibiotikum, valamint a oefőkerón kiválóan alkalmazható gyógyászati kezelésre és Gram-pozitiv és Grám-negetiv baktériumok által okozod betegségek megelőzésére. űalenieg a cefeimrémplvműd szeles körben alkalmazzék a gyógyászaiban orálisan beadható aiövagyúietként.
Vizsgálatokat végeztünk nagy tisztaságú oeídiíorén-psv'oxrs termák ekiálútasára, és ennek eredményeképpen egy bizonyos eljárás alkalmazásává! (WÖ 9őA22ööí mar sikerűit 22-93¾¾ tisztae«W 200-215,2 ‘C nlvaőáspontú ibomlás kíséretében olvadó) ortorombos knstályoa anyagot eőaíliianí A oefdltorén-pivojd! ezen ortmorntxrs knstéfyas formája olyan előnyökkel rendelkezi, mint nagy tisztaság, nagy termikus stabilitás ás négy tátólási stabilitás nagy nedvesaégtartalmu kötőimények között, de hátrányos abból a szempontból, hogy a rossz vizoídhatéséga miatt önmaga kevéssé alkalmas orális beadás céljára.
Általában a vízben korlátozottan oldódd győgyhatésö anyagok esetében Ismert, hogy a vízbort korlátozottan oldódó vegyületek vizmöhatésága vagy oldási sebessége négy hatást gyekoroi92S56-4S49 SUrne í-rtűOTWOöőŐO >>
A·.
hat az említett vegyületek fo vivő leiszívódáeára.. |y módon sok közlemény-jelent rneg a szakirodalomban ilyen vízben koítetozoiten oldédé gyógyhatású anyagok vizoidhstőségáoak néveiésárói, Az egyik közzétett javaslatban egy olyan módszert ísswrféitek, melyben a vízben korlátozottan oldódó gyógyhatású vegyűlet vlzfedhatóságának mövelésóre a vegyületet amorf anyaggá alakították át, iámért., begy általában ez emorf anyagoknak nagyabb a vlzoldhaíősága a megfelelő kristályáé módosulattal összehasonlítva. Ezen várható, hogy he a vízben korlátozottan eldődő, ertorembos .kristályos osfehorén-plvokíit oiymi amorf anyaggá alakítjuk, amely vízben jobban oldódik, ekkor olyan vlzotéhato és nagy tisztaságú ceídkorémpsyoxti terméket kapunk, amely teljes mértekben alkalmas gyógyászati hatásosságénak kifejtésére
Következésképpen alapos vizsgálatokat végeztünk a kristályos ceídstetoo~plvoxii nagyobb vizoídlfeioságu amorf anyaggá törfénö átalakításénak a megoldáséra, Ennek efetfíményeképpan azt feléitek. hogy sikeresen eóaóthatá olyan orálisan beásható sárga színit per állapotú készítmény amely lényegileg olyan részecskéket tartalmaz, amelyeknek mmdegylke egységes belső textúrával vagy szövettel rendelkezik, és mindegyik részecske nagy vizoldhsíéságá és nagy tennikus sfeblistásó amorf oeíú korén .pívoml és agy vízoidnető, négy mofekulatómegú adalék homogén elegyébói égül lel. Az előállítás? eljárás során kristályos ceíditoren-prfoxiit vteofohato., nagy moiekufetómegó adalékot ferfelnwő savas kémhatásé vizes óidéiban így cellulóz vízzel szoiebitizát származékát és savát tartalmazó oldatban oldjuk, aminek örményeképpen cefdkoréb-plvexii-tartalmú, savas kémhatásé vizes oldal keletkezik, amelyben a vlzmoható. nagy molekulatömegé adalék ás a sav oldott tormában van Ezt követben a kapott savas kémhatásé vizes oldathoz egy szervetlen bázis vizes oldatát adjuk hozzá lassan, a semleges vagy kezel semleges pH-erfék eieo-mem A sem.eges'fess müveit során a cefosomo pnoxíi és a uzosdneto nagy rrx>iekufetPmege adalék egyszerre és együttesén vélik le a vizes oldatbét, majd a levált csapadekot a vt'zoldbatá, nagy molekulatömegé adalék vizes oldatával mossuk, a mosott csapadékéi megszorítjuk, és igy szárazon megkapjuk a keletkező szemcsés terméket. A találmány alapját a fent említett felismerések képezik.
A fentiek alapján a találmány orálisan beadható, sárga színá, por állapoté készítmény, amely lényegileg kdstelytanllag stabil, amorf és vízoídheiö cefdiferán-pivoxii vlzoidható, nagy molekula tömegű adalékkal alkotott homogén elegyéböl képzett sz-lárd. egységes belső textúráié részecskékből áll, ahol a sárga színű, por állapotú készítményt alkotó szilárd részecskék (I) knstáiyiamiag stabil, amorf és vlzoldhaté, oefdsferémplvoxil generikus nevű 7-l{2)-2rf2ηη'5!ηο-ύοζο1-ύχΐ)'2-η·5οΐοζΐ··ΐηηίΊθθθθ1ηηηύο]Η{Τ)2Α4ηηο1·ίΐ-όζζοΐ-5ΐ1>^η11}-3-οοΙ'θίχι-4'kafhonsav-plveioíi-oxi-metli-észtor és ííij. vlzoidheld, nagy molékuiatömagö adatékként hldroxl-propil-metikfeiíuiéz, hidroxs-propll-metíi-oeiiuiőz-ftatat, hídmxkptopikmsMőz, metikeeliuléz közöl választolt, győgyaazatilag el fegedbetó, viszel szoiohilízáií meílulózszármszék és karbozi-metllmmiluióz gyógyászatilag eitogaöhatö alkálifém sója vagy aikáíifcMcdémaója vagy piuráfe ksrnagőn, poti{vlhll-plrroiidon} vagy sohproplléngllkm atgínsavfeszlara hornsgén elegyéböl vannak képezve.
A szilárd rex^wtokben a <8> vfzeidhafő, nagy nmiekoiatőmagö adalék a oefökorérí-pivexflrs wnelkozháva 0 3 tömegűk owmylséghen van jsteo, a résxcsekék határozott olvsrdáspent nélkül ISO *0 vagy azt meghatódé bómérséktsten megolvadnak.: a részecskékben lévé (i) amorf csíditorén-pivokii pmnlnWt felveti rórégendiftrakcsös goméje dirtrskclés csúcstól mentes, azonban (xseztilálzoft kéüom-bromldot alkalmazó módszerrel mérne Infravörös abszorpciós s^rektrumáben odorombco kristályos eéfdiforéri-ptvnxii irdrevőrós abszorpciós spektrumában BS0 om'' hűk lámszámnál íeiiépé éles ébszorpckts céücaához képest lényegesen szélesebb ebszorpolós osőceot mutat 1700 cm' hülbénszámnák a részecskékben lévé $ amorf öéiTIsforán-pivokíl oldhatósága 37 8C hOmérsékieiő, sósavval pR~1,2 értékig m^gsavonyfioif vizt>en legalább 4 mg/ml; éa az amorf eafdiloréo-pivokil kristálytani stabilitását lomért tartályban száraz körülmények között 40 *C hőmérsékletén 4 hónapon át kristályosodástól mentes elíartbaléság jellemzi.
Egyik előnybe kivitelt elekje szórtat a készítmény lényegileg a krtstélyfanlleg stabil, amorf és vizddhetó cefditerén-pivoxll vlzoldhatö, nagy molekohtöroagű aóéiékkéht hídmxi-proplhmetli-cellulóz, hktrexl-proykl-Oellniöz, meflf-coliulOz vagy pdlfvlnll-plrmiidon} homogén elegyéből képzett részecskékből áll, ahol a vlzoldhatö, nagy molekotsíömégü adalék a cefdftorén-pivoxiira vonatkoztetve 1-3 tömegük rnonnytsogben van jelen.
Továbbá a polarizációs mikroszkóp alatt éŰChas rwyilééoál vagy eiaklnsnmlkmszkóppoi megfigyeljük amorf cefditorén-plvo.kll Os vlzoldható, nagy molekulatömege adalék homogén elegyéből felépült és a találmány első kiviteli alakja szerinti por állapotú készítményben jelen levő szilárd részecskék felületi taxióráját vagy szövetét. Azt találjuk nagy mindegyik részecske egyszerű és egységes taxiórával vagy szövettel rendelkezik. A részecskék felületén nem találhatok mrtdltorén-plvoxit vagy nagy nnofekulatömegu adalék független vagy kólón szemcséi,
A találmány első kiviteli alakja szennti por éliepotú készítményben a vlxeidhaié, nagy molekulafőmegű adalék, amelyet az amorf cefdltorén-plvoxiai keverünk össze, és amely vízzel szolubliizált oeliolózozármazék vagy pteán, karregén, poil(vini?-pmoiidon} vagy pr>li(propilénglikol) anjlow-észtére, a szokásosan gyógyazetklszer&iósekhaz használt és hozzákeveri kőid- vagy töltőanyagnak megfelelő minőségű lehet, A találmány első kivitek aiakse szennti készítményben használható vlzeklhetó, nagy moleteiatómogO adalékok közöd különösen előnyösek e vízzel szoiobfllzéfi cetMózszarmazákok, Vízzel szoiübiilxáit oÁlözszérmazékkénl használható hldroxh -propihmotű-oollaiéz hldroxi-pnspil-mefÁoeántézdfaléf (HEMCP), bidroxl-prepihcalialóz '(HPC), mébl-oetiüióz <MC), kérboxi-metlt-cellOlóz kéloiomsöja vagy karboxl-meiikeelieiőz nátrinmsója. Kükteöseo előnyős a hídrexi-propit-nretif-oolblőz (HPbtC). a hídroxi-propii-oellólőz: (RPC) vagy e mstii-celiulóz (MC) használata.
A homogén elegyben, amelyből a laláteány első kiviteti alakja szennti por állapoté készítményben jelen levő szilárd részecskék kOgeződnek, ás amely amorf ostditorén-givoxitt és vlzoldható, nagy möiekolafemagü adalékot tartalmaz, a vlzoidbató, nagy molekulatömegé adalék aránya a oefo'itorán-plvöxii tömegéhez képest a Ó(ő%-S% tartományban, előnyösen az. 1%-3% tartományban íSxí ><<<.·
Továbbá magprtWéuk á találmány első kiviteli alakja szerinti készítményben jelen levő szilárd részmtskék olvadáspontját megmérni úgy, begy a részecskéket otvadéepontmárő készülékbe helyeztük. Ennek eredményeképpen mégáilepltottuk. hogy a szilárd részecskék bomlás közben 120-1 SO C'-on megolvadnak, de » .mutatnak határozod olvadáspontot
Ezenkívül por röntgéndiftektsée méréseket végeztünk el a találmány alsó kiviteli alákja szerinti készítményben jelen levő szilárd részecskéken úgy. begy a részecskéket Gelgeróex 2027 típusú, parmlntáktez alkalmsa rönlgendlárskciés készülékbe (gyártó cég' Bigaku Oenki K< K.) helyeztük. A por römgenölffrskcies mérése során kapott jellegzetes rötégendsíftakcós ébre analízise eprén látható, hogy nem -etete meg csúcs a dteakcsos szögtarlomány^sn, ami azt mutatja, hogy a ceíteereo-esvőui az említett sated lászeeskákoen amorf tetejű,
Felvettük továbbá a találmány első kméeil alakja ezentúl készítményben jelen icvö szitául részecske Infravérös abszorpciós spektrumét úgy, hegy a szltárő részecskéket összekevertük kálium-hmmlö megfelelő mennyiségével a keletkező megyéd! paszfeiiat préseltünk, inaié az albéMteti pasztillát infravörös abszorpciós spektrométerbe helyeztük. Az. ly mádon felvett spektrumon látható, begy az említett porban jelen levő cafdrtörén'psvpul infravörös abszorpciós spektruma ez i?»ö em'5 huiiárnszámnái abszorpciós csúcsot matat, amely lényegesen szélesebb, rmot az oriorombcs kristályos celdltorén-plvozli Inl'revörös abazsepclós spektruméban 1 ?öü cm'5 nekémszémnél fellépő éles ehszorpciöe csúcs.
Pomvnták ’ömgeodsftekctOs mcmsmt Is eivegezdmk a rntemány eisc kivitek alakja szeréül káezittnényhan jelen levő, előzőleg tárolt szilárd ráázécskéken. ehhez a szilárd részecskéket tartóedényekbe helyezték és 40 X-on száraz lévevjóatmoszíéra alatt lezárna tartottuk 4 hónapon karesztül, majd megmértük a tárét! részecskék por fönigendsifrakesljöt a korábban alkalmazott pormtbtékhaz alkalmas tdntgételh'rekcsós keirzniákkcf. A kapott jellegzetes römgenöib'rekclós ébre vizsgálata nem mutatott ki csúcsot ez atxa dteakctes szőgtartemanyában. llv módon bebizonyítom tok. hogy a fentiak szerte tárolt részecskékben jelen levő eeidiforén-pivou! amorf állapotban maradt, ás Igy knetólyteniiag stabil ée amorf állapotét még hosszá Idejű táreiée után is képes megőrizni.
Feltétteezzűk, hogy a találmány szedte készítményben a cefíktorén-pivmdlla! a szilárd részecskékben keverékként s^öte^n jelen levő v-zelőharö, nagy molekulaüteagö adaték olyan baiású, ami képes meg^kteélyeznr a cefdltbrén-mrvomt molekulák kdsiályosobéséf.
A találmány szerte! készítményben jelen levő .ízterd részecskék átlagos részacskeátrterája a (Ab-IÖO pm tartamányben van..
A leírásban ismertetett vizsgálati példában heoteston módon megvizsgáltuk a találmány szénné késteménybeo jesen krvö sztem részecskék vizoldbsteságát ily módon ezt találtuk, hogy az említed részecskékben jelen leve amorf ceídlteán-givuul oldható 0,1 mtel névleges koncentrációjú sóséval tteAnazú, 1,2 pHyú (a Japaom Fbsrmsorxvete szennti mesterséges gyemornedvnak mégteelő) ttegsavenyitet vízben, éa a rnsgeavanyttott vízben oldhatósága 3? *C-en legalább 4 mgtel,
Azeekjvni Intette vizsgálatokét végeztünk te Fsak szerint a találmány ered mvkell alakja szedte per állapetú készítmény részecskéinek tePáilításana ez eljárás a kóvetkezöekben felsorolt lépésekét tartalmazza. Kristályos cefdlte'émplvotet tejesen IWdunk olyan savas kémiiatásü vizes oldatbon. amely oldatban tartalmaz vizoldhatő, nagy nmlekuietömegü adalékot és savat ennek s
wün olyan savas kémhastású vám oideiot készítünk, amely a oalüitoré.n-pivoxilt, a vizeldhető, nagy moitóiateegü adalákot éa a savai otdoli anyegként tartalmazza, Eri követően at így készítait aaw kémhatásé vizes óidéihoz lassan hozzáadj agy szenmtien bázis vizes oldatát, ezáltal o savas kémhatásé vizes oldetot semleges pH énérig vagy kezel semleges pH-ériéksg semlegesítjük. A ezsmtegsisitéei művelet soráé a cetblfoíáo-pivoxll éa ax első vlzrddhető, nagy molekulatömegű adalék egyöttesen As egyszen-e vám le a savas kémbatáső vizes ölésiből amelyet elválasziunk, majd a levők csapadőkpt az első vlzeldheté, nagy nmlekuláiü adalék vizes oldatával mossuk, ős tó követően a mosott csapadékot meg^áríguk. Azt telőkuk. hogy az oiOzőekben ismertetett eljárást végrehajthatjuk azzal a változtatással, hogy az első vízoidhatő, nagy molekulatömegű adalékot, amelyet a sav és a vomidhatő, nagy ízmlekulalbmagé adalék eefdttorőn-plvoxii fNoídéséra alkalmazott, savas kémhatásé v;zas oldata tartalmaz, és amely vlzoldbaté, nagy molekulaibmégü ádelékol a levélt osepaőék ameására basznék vizes oldat terta.imaxza, agy második vizeidhez, nagy nxarikeiatörmgü adalékra ewéljék ki, amely az első nagy nxMkuláiőnécgü adaléktól küiőnbdzé. Ezáltal a levált csapadék mosási lépésében alkalmazott viáorihsté, nagy ntelekuiéjo adalék vizes mosárddadidao agy második vizoldhatá, nagy molekulefdmegű adalék van jelem az Így elkészített vizes rrmsőoidai rnosasi lépésre használva lóhátává teszi a mosási iépéeberi a második adaléknak a osepedőktósaeoskák feitbetáre történő továbbítását. Továbbá azt találtuk, hogy amikor a mosási lépési a második adalék e vizes oldatával folytatjuk le, a részecskék feiöiate kinyerés és szárítás elén tartalmazza a mosási lépés alkalmazásé sorén a vizes mosásaidéi álkartik második vizoldbaié, nagy nmlskulatámegá adalékot. A osapedékrőszecakék kinyerését ás azádtésát kővetően olyan saáritoíi osat?edékréezecakák kaphatok, attól mindegyik Osszagyőpk szilárd tószeoske feleled rétege ez amorf cefditm'éogzvo.ril az eled vlzeldhaiO, nagy molskulatőmegk adalék és a második vlzoldbaté, nagy melekuletémegü adalék homogén erigyőhéí alakok ki de ahol mridogyik szitáid részecskében a felületi réteg alatt iává központi rész vegy magrász ez amorf oefdkorén-pivorii és az eisé vlzoldbelé, nagy moiekuiaiémsgá adalék homogén elegyedi alakok ki.
Második kiviteli alakjának megfelelően a találmány orálisan beadható, sárga színá, por állapoté készítmény, amely lényegileg kristálytanilag stabil, amorf és vízoidhato cefditórén-pivoxll vizeldbaté, négy nmiekelatdrosgá adsiáriokjkal alkotóit elegyéből képzett egységes belső textúráié részaoskőkbdt élt, attól a sárga színá, por állapoté készítményt alkaté részmmkék dj krlstőiytenilag stabil, -atwri ás vizeldhaié, oetditorőn-plvexli generikus nevű
-smkxMiazol-4-kk2mmtoxHmlnoewharaldo)'A-if2>á44-metiHlazN-é-i!>eionll>-3-cofeae4-kmWmee^plvebil-rriH'noik-észleréa (Ilj agy eisé, vlzoldbaté, nagy molekalatdm^ö adalékként hkéoxepropil-moill-ceilutáz,, hidreri-grcpli-mstőmstiolőz-ftNét, hldraxHanpU-oeliniáz· rnetil-cetlulőz kézül választott, győgyészátltag ekogsdhaté, vízzel szoiubilizáll oeiiaiázszármazék és karboxi-metll-oalluláz· győgyászzriiag elfogadható aikálkémséja vagy aikélktóWmsgla vagy plurán, karragén, poll(vinll-prirohbem vagy poliprngíiánglikol aiglnsev-észtere
Negyét tddaimazzék· amely részecskék felületi rétege alatt lévő központi része vágy magrésza osak az <l> amorf eetólferéo-prioxll és a fenti (il> első, vteoidhaté, nagy melekoletémegá adalék
- ő homogén eiegyéböi van kdpetoto, a részecskék felöleli rétege az (I) smorf eefdlWén-pIwxik a (ii) élsó, vtzcidhatö, nagy molekuialömegö adalék éa egy (síi) bevlU további második vtootohatö, nagy motekulatormgö adatok homogén eiegyéböi van képewe, ahol a második víaoldhato, nagy molekulatömegé adatok eltérő a részecskék felületi rétege alatt lévő központi részében vagy msgrészében jelen lévő első vizoldható, nagy meiekutotomegö adaléktól, és a második vlzcidhafö, nagy molekulatömege adatok hidroxi-pntoii-meSHeiluléz, hidroxt-propii-ceiiuióz, mefii-oeilulóz és pöü(vinli-pirroildon) közöl van választva; a részecskékben a (ii) első ví2őidhaté. nagy molekulatömegé adalék és a (iii) második vizöidhatő, nagy moiekuiatömégü adalék satditoréfopivöxilra vonatkoztatva együttesen 8,5-5 tömeg% mennyiségben van jelen; a részesekék határozott olvadáspont nélkül 128 C vagy azt meghaladd hőmérsékleten megolvadnak; a részecskékben lévő (i) amorf oefdíforén-pivcxll pormlbián felveit rönfoendiífrakems görbéje diffrakciós csóostéi mentes, azonban ossztiilázoit káiium-bromidot alkalmazó módszerrel merve infravörös abszorpciós spektrumában ortorembos kristályos ceíóitorén-plvokii infravörös abszorpciós spektrumában 1750 om'1 hutlámszámnál fellépő éles abszorpciós csúcsához képest lényegesen szélesebb abszorpciós csúcsot mutat 17SÖ crrU huilámszámnái; a részecskékben lévő (!) amorf cefdiíoréo-plvoxil oldhatósága 37 !1G hőmérséklet, sósavval pH~1,£ értékig megsávanyftdtt vízben legalább 4 mg/ml; és az amorf cofdltoráe-pivoxli kristálytani stabilitásét lezárt tartályban száraz körülmények között 40 ®C hőmérsékleten 4 hónapomét kristályosodástól mentes eltarthatóság jellemzi.
A fenti készítmény egyik előnyős változata olyan készítmény., amelybed a részecskék felületi rétege alatt lévő központi része vagy magr észe az amorf eaíd korén -pl vexii és bidroxi-propii-metil-eelkdéz homogén eiegyéböi van képezve, a részecskék felületi rétege az amorf cefdltorén-plvoxll, hidroxl-propil-mefil-celluióz és hldroxi-propk-céiiüléz vagy mefii-oerielóz homogén eiegyéböi van képezve,
A fenti készítmény egyik további előnyös változata olyan készítmény, amelyben a részecskék felületi rétaga alatt lévő központi része vagy magrésza az amorf cefdltorén-plvoxii és hidroxi-propiheellulóz homogén eiegyéböi van képezve, a részecskék felületi rétege sz amorf ceiöilotén-pivcxil, hldroxi-propil-celjulóz és bidrcxi-propll-mefll-coiluléz vagy meitl-eeileláz homogén siagyábel van képezve,
A találmány szerinti kászkmény másik előnyös változata olyan készítmény, amelyben a részecskék felületi rétege alatt évé sézponti része vagy magrésze az amorf oefdltorén-glvoxli és metil-oeiiolóz homogén eiegyéböi van képezve, a részecskék főiüieti rétege ez amorf oofdltorém -plvoxil, mefli-oeiiolóz és hldröxi-propil-meili-celiuiöz vegy ffeiroxi-propil-celluiöz homogén elegyébői van képezve.
A találmány szerinti készítmény további előnyös változata olyan készítmény, amelyben a részecskék faluién rétege alatt lévő központi része vagy magrésza az amorf catdrtcrón-plvoxii és pok(vm!Í-p=rröhdom homogén eiegyéböi van képezve, a részecskék felület· rétege az amorf cefditcrán-pivoxll, polifvinli-pinoüdonj és hidroxi-proplhmetil-ceilulóz vagy hidrexl-oropií-ceiluíóz vagy meüi-celletoz homogén eiegyéböi van képezve.
A találmány első és második kiviteli alakja szerinti készítményben jelen levő szilárd részecskék fizikai éa fizlkokémiai tulajdonságai lényegileg azonosak.
Ezenkívül a találmány második Kivételi alakja szennti készítményben jelen levő szilárd részecskék felületét polarizációs mikroszkóppal vagy elektronmikroszkóppal vizsgálva azt találtuk, hogy mindegyik részecske felülete egyszerű és egységes belső textúrája, és lényegileg nem tartalmaz a részecskék felületi textúrájában vagy szövetében egymástól független, elkülönült cefditorén-plvoxil-szemcséket, sem egymástól független, elkülönült vízöidható, nagy molekulatömegei adalékszemcséket.
.Mind a találmány első, mind. a találmány második kiviteti, alakja szerinti por állapotú készítmény orálisan beadható, és adalékanyagok (többek között keményítő vagy íalkum) és/vagy kötőanyag(ok) (így zselatin vagy hidroxí-propil-céllutóz;} .és alkalmas adalékanyag hozzáadása után keverve és a keletkező keveréket tablettákká préselve tabletta formájában kiszerelhető. A találmány első és második kiviteli alakja szerinti por állapotú készítmény gyögyászatiiag elfogadható por állapotú hordozóanyaggal {Igy keményítő vagy cellulóz porával) keverve por állapotú készítmények formájában .is kiszerelhető.
A találmány első kiviteli alakjának megfelelő készítmény előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás lényegileg: kristáíytanilag stabil· amorf és vízöidható cefditorén-pivoxil vízoldható, nagy molekulatömegü adalékkal alkotóit homogén elegyéből képzett, egységes belső textúrájö részecskékből álló sárga színű, por állapotú, készítmény előállítására. Az eljárás során eefditorén-pivoxií generikus nevű, ortorombos kristályos ?-((Z)-2-(2ram'ino-tiazol-4-íi)-2-metöxl-lm'ino-ecetamido]-3-((Z)-2’(4-metii-tia2Ol-5-ii)-etenfij-3-cefem-4Aarix>nsav-pivaioii-oxi-metii-észtert savas kémhatású vizes oldatban oldunk, amely vizes oldat 0,05-1 tömeg% koncentrációban hidroxi-prepii~mefii-ceíkíióx, hidroxl-pröpil-mefii-celiutóz-ftalát, .hidroxl-propii-celluíó2. metil-celiulóz és karboxi-mefií-celluiőz gyögyászatiiag elfogadható alkálifémsója vagy alkaiiföidfémsöla vagy piuran. karrágén, pöli(vlnil-pirroildön) vagy propilénglikol algínsav-észíere közül választott, vízzel szoiubífizált ceiluiózszármazékbói álló vízoldható, nagy molekulatömegü adalékot és egybázisú savekvivalensre vonatkoztatva 0,.1-12 moi/1 koncentrációban sósav, foszforsav, kénsav. ecetsav, propionsav és vajsav közül választott savat tartalmaz, ahol· a Savas kémhatásü vizes oldatban oldott cefditorén-pivoxil mennyisége az oldatban lévő vízöidható, nagy molekulatömege adalék essztömegének lü-130-szoross, majd a cefditorén-pivoxil. a vízöidható, nagy molékuíatömegű adalék és a sav oldásával kapott oldatot legfeljebb 10 -C hőmérsékleten keverés közben lassan hozzáadott. nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátrium- vagy káiium-hidrogén-karbonátot, nátrium- vagy kékem-karbonátot vagy ezek elegyét tartalmazó oldattal vagy vizes ammónium-bldrox-d-oidattal semlegesítjük, ennek során a savas kémhatásé vizes ökleihez adott bázikus nátrium- vagy káliumvegyület vagy ammónium-hidroxid mennyiségét szabályozva az oldat pH-ját semlegesítés után a
6.5-7.1 tartományba elütjük be. a semlegesítési reakció közben a eefdstorén-psyoxilt tartalmazó vizes oldatot legfeljebb 10 iyC hőmérsékleten keverve a vizes oldatból egyidejűleg cefditorén-pivoxil és a vízoldható, nagy molekulatömegü adalék együttes kicsapását folytatjuk le. a kapott semlegesített reakciőeiegybői igy leválasztott csapadékot szűrjük vagy centrifugáljuk, ez ősszegy öltött csapadékot vízöidható, nagy molekulatömegü adalék vizes oldatával mossuk, amely vizes oldat 0,5-10 tőmeg% koncentrációban az első vízöidható, nagy molekulatömegü adalékot tartalmazza. ahol a vizes mosóoldatban használt vízöidható, nagy molekulatömegü adalék legalább egy részét a meeáal mávelei sorén e vlzdldhatő, nagy rooiekolsfőrosgő adatéket íaríaimaző vizes nmadoldátbéí begyük a csapadék részeoskálnsk feiótstém jóink meld a mosott csapadékot szántva sárga színá, por állapoté, lényegileg: krisíályámllsg «tói, amorf és vtzoldbstd eetdkorán-pivoxll és a mdoíliorón·-pivoziira wasörö^atva 0,5-5 tömegé vlzoldhatd, nagy motakolatdroegő adalék homogén «legyéből képzett részecskékből átlő készítményt kapónk,
A takóimány dermedik kiviteli alakja szerinti eljárás gyakorlati megvelóeltásában a vizoldható, nagy rmxWrkrtőrnegö adalék vizes oklafáhen jelen tava sav és a kristályos catdltorán-plvox'li feloldására használt sav afeyöwi sósav, toezfersav., wómv vagy kémav lehat, khíőnősen előnyős a sóeav, Az unitijait vizss aidathen a sav koocemráeiőja (egyházisá savekvlveiensre vonatkoztatva) a ö, 1-12 mohi tartományban, különösen skfoyősen a 8.5-0 maki tartománybae lehat
A kristályos eatdltorén-glvokilf savét és vlzekthsíá, nagy rítoiakohztömegd adalékot tartalma zé savas kámhatásá vizes öidathan stdnyősen legfeljebb íd X hŐoWsáklefen oidjok. A kristályáé aefdtteréndsívaxlt lelőldása előnyöset? fé-őö pora Időtartam alatt végezhető et, Ezen műveleti kőröimányekat eíkelmazva a oefdifotén-jávoxiinak teljesen fel kell oldódnia e sav ás e vlzoldímié, nagy melekoletömegd adalék vizes oldatában.
Ezoian a kepott, oatdlforén-pIvoxA, vláöldhető, nagy melekoletómagd adalékot és savát téríaimazá vizes oldatot szervetlen háziasai semlegesitjük. E trerntegestféehaz ztikalmazort azervatieo bázis vizes otdaia előnyősén vizes amrnóniem-ttidrozid oiösí, azaz vizes amrndnleetdef vagy vizes nátrlem-bldroxld-oidat, vizes kéliom--bldroxld~oldat, vizes nábkmz-bidrogéo-kerfeenát-oidet vagy vizes káliorn-hidrogénAxarbonátmidut lehet. A vizes ammönísőldat kpíánösen előnyős, A vizáé ob dethan e szerveden házié kondentráeátertománya 5,14.4 maid lehet, de különösen előnyös a O J-2LÖ mohi tartományban tevő háziskoneentnástá, Egy adott szerveden bázis vizes otdaia használnatá egy másik szegetlen bázis vizes oldatával keverve, A szmvetien bázis vizes oldatának hozzáadását előnyösen lessen Asjtjek végre, miközben a semlegesítési reskolőelegyben δ X-lb *0 hőmérsékletűt tartónk fent, A hozzáadást előnyösen cseppenként hsttjbk végre, A semlegesítési reakcldra foröttőit kői § perb-24 őrá, előnyösen S pero-1Ö éra tehet, A semlegesítési reakció, során a hozzáadott szervetlen bázte mennyiségével előnyösen égy Irényibok a reekeiőt hogy a semlegesítés imlsjezásekor a keletkező reakctőeiegy gH-je δ,Ο-Τ,δ legyen, A semlegesítést reakolő elörebaladtéval lehetővé válik a esáhteráo-plvexll de a viaokfbslő, nagy melekoletömegd adalék egyszerre történő agybites leválása a vizes oldatból szilárd csapadék kiválását eredményesem. Ez a csapadéka cefdltorán-pivöxli ás e vlzoldhafó, nagy molukűíslómegű adalék elegyéf tartalmazza.
A semlegesítést reakolő befejeződése márt a keletkező rsakoíőelegybői ösezegyőjfthk a csapadékot, A csapadék bsszegydjtese hagyományon mádon történhet szőrössel, főbbek között csökkentet nyomáson történő szőrössel vagy eanfhfogálássel,
Ezt kővetően az Igy összegyöjiőtt csapadékot mosási lépésnek vefjbk elé, amely legfeijabh fö X hőmérsékleten történik olyan vizes oldattal, amely azt a vizoldhatö, nagy molekoletémagő adatéket ísrAdmuzza, amely ez együttes leválásban részt vett és ezért a csegedékban megtaiálkető, és amely nagy moiekofatőmegtl adalék 5,5-10 íőmegfé koncenkáeidhen van jelen a vizes óidéban, Ezzel a mosás! mbveledel eltóvpii&mfbk a wgádákhoz kötődött adk, és a vizes rne-sabb dalban jelen lévé vizeidbe fő, nagy moiekolafdmegb adalék legalább egy részének lehetővé válik a “ 9 mosási müveiét során a csapadékrészecskék felületére szállítása a vízoldható, nagy molekuiatőmegü adalék vizes oldatából. Ha tiszta vizet alkalmaznánk a csapadék mosására, akkor a csapadékban lévő vízoldható, nagy moíekuiatemegö adalék egy részét kimosnánk. Ebben a lehetséges esetben, a porrészecskék, amelyeket úgy kapónk, hogy a csapadékot tiszta vízzel mossuk és szárítjuk, nem tesznek a kívánt célterméknek megfelelek, mert a részecskékben levő vízöldható, nagy molekuiatömegü adalőktartaiom a kívántnál kisebb Ilyen nemkívánatos termék nem megfelelő, mert az abban lévő cefelforén-plvozil hajlamot mutathat a kristályosodásra.
A fenti mosási lépés végrehajtása után a csapadékot hagyományos módon szárítjuk. A szárítási lépés előnyösen legfeljebb 30 ’C-os hőmérsékleten csökkentett nyomáson történik, ily utódon szárított végtermékként egy por állapotú készítmény kapható, amely lényegileg krtsfályfsnilág stabil, amorf és vízoldható eefdítorén-pívoxii és vízoldható, nagy molekülatomegü adalék homogén, az adalékot a cefeííorén-pívoxika vonatkoztatva 0,5 tömeg%-5 tömeg% mennyiségben tartalmazó elegyébői képződött szilárd részecskéket tartalmaz.
A találmány harmadik kiviteti alakjának megfelelő eljárás lefolytatása során ortorombos cefditörén-pívoxilt savas kémhatású vizes oldatban oldunk, amely vmes oldat 0,05· tömeg% kon· centrációban hidroxi-propil-mötil-cellulóz, hxiroxi-propii-eelfeiöz, meri-cellulóz és pollívmtl· -pirroiídoh) közül választott vízoldható, nagy molekulatömege adafekot és enybázssú savekvivalensre vonatkoztatva ö.e-2 mol/í koncentrációban sósav vagy feszfersav közül választott savat tartalmaz, ahol a savas kémhatásé vizes oldatban oldott cei'űítorén-pivoxíl mennyisége az oldatban lévő vízoldható, nagy molekulatömege adalék ossztömegének 10-100-szorosa, majd a oefditorén-ρίνοχϋ, a vízoldható, nagy molekulatömegő adalék és a sav oldásává! kapott, oldatot legfeljebb 5 *C hőmérsékleten keverés közben lassan hozzáadott, 1-2 mol/l nátdum-hídroxidot, 1-2 mol/1 nátrium-hidrogén-karbonátot vagy ezek ©legyét tartalmazó oldattál vagy vizes 1-2 mol/1 ammónlum-hidroxíd-öidattai semlegesítjük, ennek során a: savás kémhatású vizes oldathoz adott bázikus nátrium- vagy kállomvegyütet vagy ammónium-hídroxid mennyiségét szabályozva az oldat pH-ját semlegesítés után a S,S-7,0 tartományba állítjuk be, a semlegesítési reakció közben a cefdlforén-pivöxlít tartalmazó v-zos ctóatot logfeyebb 5 ''C hőmérsékleten keverve a vizes oldatból egyidejűleg cefditorén-pivoxll és a v-zolobatd, nagy mofekulatdmegü adalék együttes klosapasát folytatjuk le, a kapott semlegesített reakctóelegyböí így leválasztott csapadékot összegyűjtjük, az összegyűjtött csapadékot vízoldható nagy molekulatömege adalék vizes oldatával mossuk, amely vizes oldat 0,5-10 tömeg% konoéhtráöiöbáb az első vlzoldbáto, nagy molekulatömegő adalékot tartalmazza, majd a mosott csapadékot szárítva sárga színű,, por állapotú, lényegileg amorf és vízoldható cefditorén-pivoxll és a oefditorén-pivexiira vonatkoztatva 1 -3 tőmeg% vízoldható, nagy molekulatömegű adalék homogén elegyébői képzett részecskékből álló készítményt kapunk.
A találmány második kivsteil alakjának megfelelő készítmény előállítására irányuló eljárás lefolytatása során lényegileg knstálvtenílag stabil, amorf és vízoldható cefditorén-pivoxü vizoldbafó, nagy molekülatomegü adalékkal alkotott elegyébői képzett, egységes belső fextúrájú részecskékből álló sárga szinti, por állapotú készítmény előállítására, ahol ortorombos oefditorén••pivoxtlt savas kémhatású vizes oldatban oldunk, amely vizes oldat 0.05-1 tömeggé koncentrációban. hidroxi-propli-metll-ceiluiöz, hidroxi-propS-metii-ceiluióz-ftalát, hidrötó-propil-cellulóz, mari-cellulóz ős karfevt-metlí-celioiáz gyégyászatllsg alfogedhotá aiktálfémséfo vagy alkáidöidténméja vagy platán, kórságén, ptál(vinit-pinzílidoh) vagy preplíénglíkol elglneov-észtere Mézül választátt, vízzel sztáohiíízáli ctáltáézszármázékbtá éllc, elad vízaldhetá, nagy meíektáatámegü adalékot és egyház só savekvSvaíaaste vermíkofoaiva 8,1-12 kmidenbéstábao sósav, foszforssv, kénsav, eoetsav, propiorrsav és vajsav közül választott aavat tartalmaz, sM a savas kémhatása vizes óidéiban oldott cafdltársln-plvozii maobyiéáge az tádtában lévő első vizoldhatá, nagy otálektáaiömagö adatáé őssztámagaoek 1ö-lMWzmtása, majd a mdöitmán-gboxií, a víztádhaté, nagy molekulatömegé adaték és a sav oldáséval kaptál oldattá legftáfobb lé C hdmétsekléten keverés közben lassan hozzáadott, néblom- vagy káliom-hldosvldtá, náthám- vagy kéilom-hldrogén-katbonátát, nátriumvngy káiionvkátbonátáí vagy azok tásgyét tartalmazö oldattal vagy vizes ammőnium-htöretád-tádetttá semlegesítjük, annak során a savas kémhatásé vizes sMoz adod bázlkos náfoumvagy ktáiumvegytáet vagy amméniom-hidrozld mennyiséget szabtáyozva az oldat pH-fot semlegesítés után a 8,5-7,1 íarímmánybs állfook ha, a senb«sitási reaketá kézben a etá'dstmtáe-távoA ladahnazö vizes oldatát legfeljebb 18 *C hőmérsékleten kavarva a vizes oldatáéi egytásiülsg c^áWén*pbodl és ez atáö vizoldhatá, nagy moiakulsátmegü adalék egyöttee htáaapásáí folyttáJak la, a kapdtt semlegesített maktáőtáegybtá így levétettát csapadékot stáfoök vagy sonbtádgáljak, az bssaegkW^ csapadékot víztádhatá, nagy molaketatámega adalék vizes aktáiéval mossuk, amely vizes óidat 8,5-10 támegfo koneetátáctáhsn sgy második, az elsétál eltérő víztádhatá, négy mtáekbletámsga adalékot iatáfeaz, ahol a vizes mosdóidéiban használt második víztádhatá, nagy nabskoiatámegd adalék legalább egy részét a mosási müveiéi sorén a második yízolöhtáő, nagy mtásteiátámsgü adatéket tádtámazö vizéé mosdóidéiból nagyfok a osapedék részeméinek folhiatáté jutni, majd a mostát oségadéktá szárítva sárga színé, got áltapotó, lényegileg oefoltátán-plvotált tadalmsaö részecskékből tálé készthnányt kapónk, ahol a részecskék központi részét vagy magrészáí csak ktísistytaotlag stabil, amorf éa víztádhatá méditárén-givozíl és a eefdlíarán-píyoxiirs vomzlkastaíva üfo-ö tátongd első vizoldhatá, nagy snwtákotátámagü adalék homogén elogyéhöl képezzék, és a részecskék feöétí rétegét a kostályíaoiiag stabil, amorf és vizoldhatá oefdltorén-glvotál, az elad vizoldhatá, nagy omfekoketámegü adalék és a második yizotáhatá, nagy molektáatámegö adalék homogén alagyéhéí képezzük,
A találmány negyedik kiviteli alakjának megfelelő eljárás Isfolytalásá sorén ortárombos oafdkorén-plvaxilt savas kémhefásó vizes oldatban óidnak, amely vizes oldat 8,55-1 tömegük konoenbatáétám hldmzkprcpiPmatfoctáltáéz, hidtátá-propiításlfotáz, metllmeiloléz és poitívinllminmildoa) közéi vtáaszfoft vizoldhatá,. nagy matákolatámagü adalékot és egybézisé savekvlvalansra vnoalkoztátva 0,5-2 maid koncentrációban sósav vagy tászforsev közül választóit savat íartetmáz, ahol a savse kámímtáeö vizes oldatban otáod oalditártáKkvczii mennyisége az oldalban lévő első vizoldhatá, nagy molakalatánmgá adalék ömtámagénak 1ő-i88--azdmss, majd a cetdríorán-fovozlí, a vizoldhatá, nagy aretátátlaftásmgá adalék ás a sav oldásával kapod oldatát iegfolfobb é aC hönatraékiéten keverés közben tasaen bczzáadott, 1-2 mólé nátdom-táidroxidot, 1-2 mólé cátrlom-hlörogéntátábcnáttá vagy ezek elegyéi tadtámazb oldattal vagy vizes 1-2 mtá/l ammőniüm--hldmtátá'?tádsttái samkrgasfoök, «ek során a savas kémbatásü vizes Oldathoz adtál bézlkas nátrium- vagy kéltámvegyüicl vagy ammátáom-hldrmrid mennyiségét szabályozva az oldat pH-iát semlegesítés utón a 8,5-7,0 tartományba állítjuk be, a semlegesítési reakció közben a cefdifcrén-pivcxiit tartalmazó vizes oldatot legfeljebb 6 °C hőmérsékleten keverve a vízss oldatból egyidejűleg cefdstorén-pívöxsí és az első vízöldható. nagy molekulatömeg/; adalék együttes kscsapását folytatjuk le, a kapod semlegesíted reekcióeSegybői így toválasztctt csapadékot összegyűjtjük. sz összegyűjtött csapadékot egy második vízöldható, nagy molekulatömege adalék Vizes oldatava= mossuk, amely vizes oldat az eisö vízöldható, nagy moíekuíaternegű adaléktól ekére hsdrox:-prop:!~ •metií-celiuióz, hidroxi-propü-csllulőz.. metll-cellulöz és poktvií-ií-p-rrelidon) közül választott vizeidbeto, nagy moiekütetömegű adalékot 0,5-10 tömeg% koncentractoban tarfatntazza. ahol a vizes mosőoidatbah használt második vizoidnato, nagy molekulatömege adalék legalább egy részét a mosási művelet során a második vízöldható. nagy motekuiatömegü adalékot tartalmazó vizes mosóoldatból hagyjuk a csapadék részecskéinek felületére jutn·, majd a mosott csapadékot szárítva sárga színű, por állapotú, lényegileg oefd;torén-pivozlt tartalmazó részecskékből álló készítményt kapunk, ahol a részecskék központi részét vagy magrészét csak khstáiytamiaa stabil, amorf és vízoldható cefditorén-pivoxil és az első vízöldható, nagy molekulatömegö adalék homogén elegyóbői képezzük, és a részecskék felületi rétegét a kristálytsnliag stabil, amorf és vízöldhstő cefditorén-pivoxil, .az eisö vízoldható, nagy moiekuiatomegü adalék és a második vizoidhétó, nagy molekuiatömegü adalék homogén eíegyéből képezzük.
Az 1. ábra lényegileg amorf oefdíterén-plvoxíl és hídroxl-propii-metíi-ceiiulőz homogén eiégyéböi képződött részecskéket tartalmazó, por állapotú készítmény pormintához alkalmas röntgendiffraktométerben felvett jellegzetes röntgendlffrakoiós ábráját mutatja, amely a találmány szerinti
8. példában eiöáíliíett készítményre vonatkozik.
A 2a ábra lényegileg amorf cefditorén-pivoxil és hidroxí-propil-metíl-ceiiuléz. homogén elegyéből felépült részecskékben leien levő cefditorén-pivoxil pasztillázott K3r módszerrel felvett infravörös abszorpciós spektrumát rnutat-a a találmány szerinti 8. példában előállított készítményre vonatkozóan.
A 2P ábra kristályos (ortorombos. a Wö 98/12200 dokumentum 1. példája szerinti} eefdítorén-pivoxii pasztllíázott KBr módszerrel felvett infravörös abszorpciós spektrumát mutatja.
Ezeken az infravörös abszorpciós spektrumokon szereplő nyilak a 1 7SÖ om ' huilámszámnái levő abszorpciós csúcsot jelzik.
A találmányt a következőkben nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük Az 1-14. példákban alkalmazott kristályos eefdíiörén-pivoxíl á Wö98/12209 dokumentum 1 példája alapján előállított ortorombos kristályos cefditorén-pivoxií (olvadáspont: 215 X, névleges tisztaság: Ö?%·.
A következő 1-3. példák a találmány első kiviteli alakja szerinti, a 4-14. poklák a totolmany második kiviteli alakja szerinti sárga színű, por állapotú készítmény előállításét szemléltetik
2Ö g knstályos 7-((2)-2 -(2-amino-tiazol-4~ih-2-metoXÍ-irninO'acetöm:tíoj-3-[(Z}-2-{4-me{if-tíazöi-tollj-efsnsVS-cefem-s-k.artmnsav-psvaiOif-oxi-meiii-esztert, nevezetesen cefditorén-pivcxiit feloldunk 2ÖÖ mg mdroxi-propsi-cellulóz 1^9 ml 1 mohi koncentrációjú sosavoldatta! készült vizes adatában, amiben a cefdiforén-p:voxii 11 perc alatt oldódik fai Ezen oldass művelet atett a vizes oldat. hősTsérséklefét legfeljebb S “C-on tartjuk, tiy módon 0,6 pH-jű savas kémhatásé vizes oldatot készítünk, amelyben a cefditorén-pivoxil 'teljesen feloldott állapotban van. Ezt a cefdítorén-pívoxilt tartalmazó savas kémhatású vizes oldatot legfeljebb 5 °C-os hőmérsékleten 60 pere alatt 7-es pK-érlékíg semlegesítjük 138 mi -névleges térfogaté 1 moí/l koncentrációjú vizes ammóniaoidat lassú, cseppenként! hozzáadásával. Ekkor bekövetkezik a csapadék leválása. A keletkező levált csapadékot tartalma»!, semlegesített reakcióelegyet legfeljebb S ’C-os hőmérsékleten éjszakén ét keverjük.
A reakcíósisgyböi levált csapadékot szűrjük és 60 ml Ο,δ tömeg% hidroxi-propii-ceiluiózt tartalmazó vizes oldattal alaposan mossuk. Az így mosott csapadékot csökkentéit nyomáson szárítjuk. ily módon 1S.6 g sárga színű port (találmány szerinti készítményt) kapunk, amely lényegileg számos finomszemcsés részecskéből áll amelyek mindegyike amorf cefditorén-pivoxil és hidroxi-pmpli-eeiíuiöz homogén elegyéből alakult ki. Elektronmikroszkóppal W 800-szeres nagyítás mellűit megfigyelve a kapott sárga színű porban lévő finom szemcsék a felületét, egyszerű és egységes íáztsu vagy t-odúrájű részecskefeíüíet látható.
A ie>rt módon előállított sárga színű porban jelen levő finomszemcsés részecskék hidroxi-propil -cellulóz· tartalma gázkromatográfiás analízis alapján számolva 1 tömeg% a cefditorén-pivoxü összetevőre vonatkoztatva. Továbbá az említett finomszemcsés részecskéket ez említett, pormintákhoz alkalmas röntgendiffrakeiós készülékkel vizsgálva azt találjuk, hogy nem jelenik mag csúcs a kapott jellegzetes rontgendifirákciós ábra diffrakciós szőgtartományéban, következésképpen a cefditorén-pivoxil ezekben a finomszemcsés részecskékben amorf anyagként van jelen.
g kustálycs osfditorers-pivoxiit legfeljebb 5 *C hőmérsékleten feloldunk 50 mg hidroxi-propii-metii-cetiulóz 35 mi 1 mol/i koncentrációjú sósavoídattal készült vizes oldatában, ennek Során a cefoiíoren-pivoxti feloldása 10 percet vesz igénybe. Ily módon 1,32 pH-jú savas kémhatása vizes oldatot készítünk, amelyben a cefditorén-pivoxil teljesen feloldott állapotban van. Ezt a céfditorén-pivoxiit tartalmazó-savas kémhatásé vizes oldatot legfeljebb 5 'C hőmérsékleten 30 perc alatt δ.δ-es pB-értékig semlegesítjük 33 ml névleges térfogatú 1 moi/l koncentrációjú vizes ammóniaoldat lassú, cseppenként! hozzáadásával. Ekkor bekövetkezik a csapadék leválása. A keletkező semiegesitett reakcióelegyet legfeljebb 5 ’C-os hőmérsékleten éjszakén át keverjük. A levált csapadékot szüfjúk és 15 mi 3,5 tömeg% hidroxi-propíl-metil-eellulózt tartalmazó vizes oldattal alaposan mossuk. Az így mosott csapadékot csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 4,9 g sárga színű port (találmány szerinti készítményt) kapunk, amely lényegileg sok finomszemcsésrészecskét tartalmaz, amelyeknek mindegyike amorf cefditorén-pivoxil és hidroxí-propii-métil-ceíiuláz homogén elegyéből alakult ki.
Az eiöáilífoti sárga -színű portján jelen levő- finomszemcsés részecskék számolt híóroxi-propil'metii-ceslulóZ'tartalma a cefdftorémpiyoxil összetevőre vonatkoztatva 1 tömeg%. Továbbá e finomszemcsés részecskééi az említett, pormintákhoz alkalmas röntgendiffrakciós készülékkel vizsgálva azt találjuk, hogy a coiditofén-pivoxi! ezekben a finomszemcsés részecskékben amorf anyagként van jelen,
3. példa g kristályos oefdiíörén-piuoxiit legfeljebb S °C hőmérsékleten feloldunk Sö mg poiifvinií pirrobdon} 36 ml 1 mofű koncentrációjú sósavoídatfal készült vtzes oldatéban. ennek során a eetdkorén-pivoxi! feloldása 10 porcéi vesz Igényűé. ily modor; 0,4 pH-Ιό sávos kémhatásé vizes oldatot készitérik,, amelyben a ceidltcrén-pivöXíl teljesen feloldott állapotban van. Ezt a cefdltorénmivoxih tartalmazó savas kémhatású veres oldatot legföljebb 5 C hőmérsékleten 30 perc alatt semiegesínúk 34 ml névleges térfogaté 1 mohi koncentrációjú vizes ammőnraoidet lassú, cseppenkérés hozzáadásával A semlegesítési reakció során bekövetkezik a csapadék leválása. A ·· képződő csapadekot tartalmazó - keletkező semlegesített (6 3 pll-jó) reakcióelegyet legfeljebb 5 G-es hőmérsékleten éjszakán át keverjek A levált csapadekot szűrjük es 15 nil 0,5 tőmeg% ροΙ·:(ν·ρ,!ΐ-plrroíiPonj-t tortáin-ázó vizes oldattal alaposan mossuk Az igy mosott csapadékot csökkented nyomáson szárítjuk, ily módon 4,$ g sárga színű port kapunk, amely lényegileg sok fínomazemesés részecskét tartalmaz, amelyeknek mindegyike amorf eeídkofén-piyoxii és poli(víníl-plrrokdop) homogén eiegyéból alakult kb
Az előállított sárga színű porban jelen levő finomszemcsés részecskék számolt pollivlnik -pirrokdonj-tartalma a cefddorén-pivoxll Összetevőre vonatkoztatva 1 tömeg%. n finomszerocsés részecskéket az említett, pormintákhoz alkalmas röntgendőírakciós készülékkel vizsgálva szt talán juk, hogy a calditorért -pivcx!! ezekben a únomszsmesés részecskékben amorf anyagként vgn telén.
4, példa g kristályos cefditorén-pivcxiit legfeljebb 10 ÖC hőmérsékleten feloldunk 1 g hidroxi-propll-meói-eeilnlózt tartalmazó fi tómeg% koncentrációjú) 108 ml 1 mol/i koncentrációjú sősavölózthan. Az így kapott savas kémhatásé vizes oldatban a eefdiiovéo-pivoxii teljesen feloidődik. A kapott savas kémhatásu vizes oldatot iegíeljebb 5 'C hőmé·ssklcten cseppenként hozzáadott 109 ml 1 módi koocentrádöjű v«zes námum-hiproxib-oldaltal sermegesshúk, A semlegesítési reakció közben a vizes oldatból mssac csapadék vélik se. A kapott semsegesáett reakcióelegyet éjszakén át legfeljebb § ’-C hőmérsékleten keverjük.
Ezt kővetően a semlecoslleü makcióelegysi szűrjük, és az összegyűjtőd csapadékot csökkenteti nyomásén működteted szűrőberendezésbe nevezzük. A szűrőberendezesba hidroxl-prcpli'Cellulóz 1 törnog%-os vizes oldatát vssszúk be, majd a csapadekot nyomás alatt mossak. A mosott csapadékot csökkentett nyomáson szárítjuk, ennek során 9,8 g sárga színű port kapunk, amelyet lényegileg cefdftorén-pivoxfit és hldrcxnprupll-mefsi-celinlözt tartalmazó elagyből képzett finom részecskék alkotnak,
A kapott sárga színű portján jelen lévő finom részecskéket pormtníákhoz alkalmas röntgendsffrakciős készülékkel (Gelgertiex 2027. gyártó cég; fogaku Denkl K.K.j vizsgálva felveszszük a finom porrészecskékre a römgensugár-diffrakclös görbét A röntgendéíraxoiós mérés során kapod görbe azt mutatja, hegy a diffrakciós szögfartomár-yban nem satensk meg csúcs, és a finomszemcsés részecskékben leien lévő ceföitorémpivcxsl amorf anyag formájában van jelen.
A kapod sárga szírié perben jelen levő iinomszemcses részecskékben a hidrtjxi-píopil-meíii-ceiiuiéz és mdrokí-pröpii-celiulóz osszmenny>sége a cefd-torén-pivoxil komponensre számítva 2 tömag%.
Ezenkívül a mosási művelet «ián teljesen visszanyerjük a fenti semlegesített reakeióslegyhől összegyűjtött csapadék mosásához használt vizes hidroxi-propil-oeilulóz-oldetöt. Ezt követően meghatérozzok a mosáshoz használt ás a fentiek szennt visszanyert vizes Ndroxl-propil-celluíóa-oidathan maradó hidroxi-propil-oeiiulőz easzmannyiségét. A mosás után visszanyert vizes oldatban jelen lévő hídföxi-fxopil-caliuíéz meghatározott osszmennyisége lényegesen kisebb, mint a kezdeti, a mosási művelethez bevitt vizes hidroxi-propli-coiloléz-oldatban kezdetben lévő hidroxl-pnppihoaiioldz Osszmennyisége, E megfigyelésből erre következtetőnk, hogy a csapadék mosásé során a mosáshoz használt vizes oldatáén oldott anyagként jelen lévő bióroxi-propíi-oelloléz egy része a fenti mosási lépésben alkalmazott vizes hidroximropii-cetiulóz-Pidatböi a csapadékba, legalább a „csapadék teiületére kéről.
Továbbá a fentiek szerint kapott sárga szidd porból kivett számos részecskén (10 000-szares nagyítással) elektronmikroszkópos vizsgalatot végezve azt állapítjuk meg, hogy e finomezemcsés részecskék íelölete egyszeri) és egységes te.xlürájú vagy szövető, valamint oetditorán-plvoxll, továbbá hldroxi-propll-metll-eetiulöz vagy hidroxl-propll-oeiloléz egymástól független, eikülönöli szemeséinek jelenléte nem ügyelhető meg,
S> példa g kristályos oefdlterén-pivoxllt §00 mg htóroxl-propllmteűl-oelluláz 3SS mi 1 mol/l koncentrációjú sőssvoidaítai készüli vizes oldatában § eC hőmérsékleten oidonk, ennek sorén a cefdltorén-plvoxü 40 pere alatt feiöidődik, A kacsod vizes oldatot (1 um pórusmárefü) Millipore típusé rnembrénszOrön szűrve az oldatból eltávolítjuk az oldhatatlan szilárd anyagot, Ily módon teljesen oldott eefdltoréh-plvoziif és hldroxi-pmpiíenefii-celluiézf, valamint sósavat tartalmazó, savas kémhatásé vizes oldatot kapunk;
Az Igy kapott savas kémhatásé vizes iádat pH-ját 310 mi 1 mol/l koncentrációjú vizes nátdum-hidroxid-oidat lassú hozzáesepegíeiésévei 3,3-ra állítjuk be, majd az oldatot 43,§ ml 1 mol/l koncentrációjú vizes nátnum-hidrogén-kerbonát-oldet lassú hozzáadásával pH«7,0 érték eléréséig semlegesítjük, miközben a kapott oldat hőmérsékletét legfeljebb S «Oon tartjuk, A szervetlen bázisok vizes oldatainak cseppenkánti hozzáadása összesen 1 ,S érát vesz igénybe,
A semlegesítési reekciő sorén lassan csapadék válik le. A keletkező csapadékot tartalmazó, semlegesített reakeióeiegyet éjszakán át keverjük, majd pH-jét cseppenként hozzáadott 1 moi/i koncentrációjú vizes nákiem-hidrogán-karhonái-eldaííal 7,0 értékre éilióuk ha.
A tantiek szerint kapott semlegesített reakciőelegyet a csapadék kinyerésére szűrjük, A kapott csapadékot 150 ml 0,5 tömeg% hidroxl-propil-ceilclézt tartaimsző vizes oldattal alaposan mossuk, Az így mosott csapadékot csökkentett nymnason szárítjuk. Ennek során 48,5 g sárga szlnő port (találmány szerinti készítményt) kapunk; amely lényegileg számos önomszemcsés részecskéből áll, amelyek mindegyike amorf ceMitorén-pivoxil és htdro.xignOpl'1-mefiÍ-eeliulóz homogén elegyéből képződött
A kapott sárga színd porban lévő ünomszemosés részecskék teljes számított hldroxi-gropll-metli-ceiluléz- és hidroxi-propii-celiulóz-fartalma a oefdiíorérnpivoxtl komponensre vonatkoztatva
1,1 tömegé».
A kapott sárga színű porban jelen lévő fínomszemcsás részecskéket pcrmintáhez alkalmas rőntgendiffrakcics készülékkel vizsgáljuk. A kapóé jellegzetes röntgendrfíratoós ábra vizsgálata azt matatja, bogy nem látható csúcs a Oitfrakciba sztfetartománybári. és ezen a unomszémcsás részecskékben lévő cetditorén-pivozil amorf anyag alakjában van jelen. Ezenkívül számos linómszemcsés részecskét elektronmikroszkóppal megfigyelve azt állapítjuk meg, hogy a részecskék felülete egyszerű, egységes textúrám, es a finomszemcsés lészecskék felületén egymástól független, külön szemcsék nem figyelhetők meg.
Az s példában kapóit sárga színű görbén jelen lévé flhcmszemcsés részecskék szerkezetét az jellemzi,, hogy e finomszamcsés részecskék központi része vagy magrésze amorf ceídiiorém -plvoteit és hlproxl-proplt-metíbcellülézt tartalmazó homogén elegyböi képződik, míg a nnomszemcsés részecskék felöleli rétege amorf cafditorén-pivoxílt, hidmxl-propíl-metibcaiiulózt és hidroxi-propíl-eeitelézl tertelmazé homogén ©légyből képződik.
i. óasaebasortlrtó példa
Az S. példa szerinti ©prést ismételjük meg azzal az eltéréssel; hogy a hldrexi-propii-meti!» -cellulózt és a hteroxopröpii-eéllulózt teljesen elhagyjak. Máshogy kifejezve ó g kristályos ceteiíorén-plvcxiit feloiöunk Ső ml 1 mel/Ί koncentrációjú sósavaidéiban, a ceiditorén-pivoxil oldódásé 23 percig tart. miközben az oldat hőmérsékletét legfeljebb 5 “C-on tartjuk. A cefditorén-pivoxil teljes feloldódását követően a cefőiferán-pivoxií kapott, savas kémhatásé vizes oldatához lassan 40 ml i mol/l koncentrációjú vizes nátdum-bldrofed-otdstoi csepegtetve az oldat pH-jáf 2.1 értékre állítjuk he. Ezt kővetően a vizes eefdsterámplvoxíi-oidöt további sem leges késére tö rnl t mol/l koocentráeiplú vizes nátrlpm-hldrogéh-karbonát-cidatot adunk hozzá cseppenként. A semlegesítés során az oldat hőmérsékletét legfeljebb 5 Ά3~οη tártjuk. A szervetlen bázisok vizes oldatainak hozzáadása összesen 27 percig tart,
A kapott csapadékát tartalmazó (6,2 pH-jü) semlegesített reakeiőeiegyet 1.S órán át legfeljebb ö «€ hőmérsékleten kevenuk, majd pB~7,Q érték eiéfoséig cseppenként hozzáadott 1 mol/l koncentrációjú vizes nátnen-i-tvcrogéi-i-karbepáf-oldaffal tovább semlegesítjük.
Az utóbbi semlegesítési reakció sorén a vizes oldatból cefditorén-pivoxii csapadéka válik ie. A kapott semlegesített reakeiőeiegyet éjszakán át legfeljebb S cC hőmérsékleten követjük.
A csapadékot tartalmazó semlegesített reakcíőetegyet a tevéit csapadék kinyerésére szűrjük Az összegyűjtött csapadékot 2ő mi c !'C hőmérsékletre hűtött vízzel alaposan mossuk. A fentiek szerint mosott csapadékot szárítva finom por mákjában 4,4 o kristályos, cefdifoíén-pivoxiit kapunk. A finom port alkotó ílnomszamcsés részecskéket pormintákhoz alkalmas rőntaendlffrakciós készülékkel vizsgálva a kapott rőntcendifirakaós diagramon a diffrakciós szogtartományban csúcs jelenik meg így erre következtetünk, hogy a finom porban léve ceídkörén-ρητοη! kristályos anyagként ven jelen.
Só g kusfélyca cefdlfprémpivöxilt őÖO mg hldrmd^propíl-óéllütéz 350 mi 1 mol/i koncentrációjú söaavoirteftsl készült vizéé cldafebac legfeljebb S Α3 hőmérsékleten érdünk. A kepeit oldatot (1 nm pőrusméretü) feilíípoí© típusú membráhszürőn szűnve ez oldatból eltévelítjbk az oldhetehao szilárd anyagot Ily módon teljesen oldott eefditorén-pivoxiii és hidro)d-propit-m8til-<^tultó, valamint sósavat tartalmazó, savas kémhatesú vizes oldatot kapunk.
Az így kapott savas kémhatásé vizes oldat pR-ját 331 ml 1 mol/l koncentrécíójö vizes ammóníaoídat lassú hozz&wpegteíésével, azaz ammóníum-hidroxid 1 mol/i koncentrációjú vizes oldatával Aő-ra éliitjuk bo; miközben a kapott oldat hőmérsékletet legfeljebb S &C-on tértjük. Az ammónia vizes oldatának cseppenként! hozzáadása Összesen 1 ,S órát vesz Igénybe. A semlegesítési reakció sarán lassan csapadék válik te. A keletkező csapadéköt. tartalmazó, semlegesített reakclóategyet éjszakén át tegíeijebb S «C hőmérsékleten keveguk. majd pW~jét cseppenként hozzáadott 1 mohi koncentrációjú msos ammónteüldattál ?,ö értékre állítjuk bo.
A fentiek szerint kapott semlegesített reakclóteegyet a csapadék kinyerésem szűrjük. A kapott csapadékot ';5ö ni! 0.5 temeg% teöroxi-prcpll-callteőzt tartalmazó vizes oldattal alaposan mossuk, Az Igy mosott csapadékot csökkentett nyomáson szárítják, Ennek során 48,5 g sárga színű port {találmány szerinti készítményt) kapunk, amely lényegileg számos finom szemcsés részecskéből éli. amelyek mindegyske amorf cetdiíorén-pivcxil os hidroxi-pmpíl-meöi-eelluléz homogén elegyéből képződött.
A kapott sárga színű porban jelen lévő flccmszemcses részecskékét nagy teljesítőképességű íöiyaöakkromatogrétlás eljárással elemezve megállapítsuk, hogy a fioomszemcsés részecskék tömegükre vonatkoztatva 96% ctedítorén-pívoxllí tartalmaznak. ezenkívül a kapott sárga színű porban tevő finomszemcsés részecskék tte-es számított hidroxi-proplÍ-metli-ceiiulóz- es hldroo'Propii-cteíuscz-rartaima a ceteiforen-ptvoxtl komponensre vonatkoztatva összesen 1.3 tömeg%.
A kapott sésgo szinti pofban jelen lévő finomszemcsés részecskéket pormsntehoz alkalmas rőntgendíffrekcíős készülékkel (Oeígárftex 2037. gyártó cég: Rigaku Denki K.K) vizsgáljuk. A kopott jellegzetes röntgenditfrákclós éhre vizsgálata azt műfaja, hogy nem látható csúcs a ddttaketós szögterteniényfeáP,. és ezért a finornszamcsés részecskékben lévő cefditorén-pivoxIS amorf anyag álákjébán van jteen, Ezenkívül számos finomszerneses részecskét elekimnmtkroszköpp&l megl>gyeivo tó áttephjuk meg, hogy a részecskék fetótete egyszerű. egyseges textúráié, es a finomszemcsés részecskék fteűlteén egymástél független, külön szemesek nem figyelhetők meg
Az e példában kapott sárga színű porban jeten lévő finomszemesés részecskék szerkezetet az jellemzi, hogy e finomszomcoés részecskék központi tesze vagy magrésze amcsi ceídifoteo' -pivoxííí és bldroxi-propíívccűl-cciiolözt tartalmazó homogén esegybol képződik míg a finom számesés részecskék főíüléü rétege amorf cefdttorén-pivox-R, Μ0ΓθχΙ-ρωρΗ'ωο0ΐ<οϋ«ίόζΙ és hldtoxi-prepii-cteiuiőzi tartalmazó- homogén elegyből képződik.
A csatolt rajzok közte az 1 ábra e példa szerint előállított sárga színű porban lévő finomszemcsés részecskék permimén tetesd rönigendiffrakcíás diagramját motelja be. A vizsgálathoz bormintáknak alkalmas. Ga-gorítex 202? típusú röntgenérffrakciós készüléket használunk (gyártó cég: Rsgaku üonki te.K.j.
A fonti finemszeme&és részecskékben lévő amorf oéfdteén-piyoxll tefrávőrös abszorpcióé spektrumét is meghatárotóik, ehhez-a fenti részecskéket káíiűrn-hronitdöel paaztíiiézvá helyezzük mt-evőrös spektrométerbe.
Az így kapott infravörös abszorpciós spektrum diagramját mutatja be a 2a ábra. Az e példában kiindulási anyagként 'használt kristályos cefditorén-pivoxii hasonló módon meghatározott spektrumára vonatkozó diagram látható .a 2b ábrán, .2, összehasonlító példa
A S. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy a hidroxi-propii-meiil-ceiiuiöxt ós a bidroxi-propil-caliulózt teljesen elhagyjuk.
Máshogy kifejezve 20 g kristályos cefditorén-pívoxiit feloldunk 190 mi 1 moi/i koncentrációjú sősavoidatban, a cefditorén-pivoxii oldódása 3 óráig tart, miközben az oldat hőmérsékletét legfeljebb 5 cC-on tartjuk. /X cefd.ltoréh-pivoxil teljes feloldódását kővetően a kapott vizes oldatot (1,0 pm pórusméretü) Millipore típust) membránszűrőn szűrjük. A kapott, cefditorén-pívoxiit tartalmazó Savas kém hatású vszes oldathoz lassan 192 mi 1 moi/i koncentrációjú ammóntáoldafof csepegtetve az oldat pH-ját 6,03 értékre állítjuk be. A semlegesítés során az oldat hőmérsékletét legfeljebb 5 sC-on tartjuk. A kapott csapadékot. tartalmazó (6,03 pH-jó) semlegesített reakeióelegyet éjszakén ét legfeljebb 5 :’C hőmérsékleten keverjük. majd ρΚ=5.·3 érték eléréséig cseppenként hozzáadott 1 moi/i koncentrációjú vizes ammóniaoldattal tovább semlegesítjük. Az utóbbi semlegesítési reakció során a vizes oldatból cefditorén-pivoxii csapadéka válik. le. A kapott semlegesített reakeióelegyet eiszakán át legfeljebb 5 -C hőmérsékleten keverjük.
A csapadékot tartalmazó semlegesített reakeiőelegyet a levált .csapadék kinyerésére szűrjük. Az összegyűjtőn csapadékot 60 ml 5 °G hőmérsékletre hűtött vízzel alaposan mossuk. A fentiek szerint mosott csapadékot szárítva finom por alakjában 19,4 g kristályos cefditorén-pivoxíft kapunk. A finom- port alkotó'finomszémcsés részecskéket pormihtákhoz alkalmas rönfgéndiffrakciós készülékkel vizsgálva a kapott, röntgené iffrakcíós diagramon a diffrakciós szögtartománybán csúcs jelenik meg. igy arra következtetünk, hogy a finom porban lévő cefditorén-pivoxii kristályos anyagként van jelen.
7. példa g kristályos cefditofén-pivoxiu öö mg hidroxí-propil-métíl-cellulóz 35 ml 1 moi/i koncentrációjú sősavoldattaí készült vizes oldatában 18 percen keresztül legfeljebb 5 *0 hőmérsékletén oldunk. Ily módon teljesen oldott ceídkorén-pivoxiíi és hidroxi-propii-metil-celíulózt, valamint sósavat tartalmazó, savas kémhatású (0.8 pH-jú) vizes oldatot kapunk.
Az igy kapott savas kémhatást) vizes oldat pH-ját 34 ml 1 mol/i koncentrációjú vszes ammóniaoldat lassú hozzácsepegtetésével 8.7-ra állítjuk be, miközben a kapott, oldat hőmérsékletét legfeljebb 5 cC-on tartjuk. Az ammónia vizes oldatának cseppenként! hozzáadása 33 percet vesz igénybe. A semlegesítési reakció során lassan csapadék válik ie. A képződött csapadékot tartalmazó semlegesített reakeióelegyet éjszakán át legfeljebb 5 'C hőmérsékleten keverjük.
A fentiek szennt kapott semlegesített reakeióelegyet a csapadék kinyerésére szúrjuk. A kapott csapadékot 75 mi 0,5 tömeg% hidroxi-propii-ceilulózf tartalmazó vizes oldattal alaposan mossuk. Az igy mosott csapadékot csökkentett nyomásön szárítjuk. Ennek során 4,8 g sárga színű port (találmány szerinti készítményt) kapunk, amely lényégliég számos finomszemcsés részecskéből
M amelyek mindegyike amott és hidrexl^w^^^^^ homogén etegyéböl képződött
A kapott sárga színű porban Bvé énontszerrmaés rrtrtwaéék teljes számított hsdrort-propllmtetllavdkríéz- és hídwHíro^I<^ívíóz-^toíma a cefdlímrtmpivcxil kompenensre vonatkoztatva összesen i,1 tömeglé,
A flnennszatnseés rrtezecskékef pennlntéhoz alkelmas rtmtgeodfekclös készöiékkei vlzsgéljük, A kapott jatlegzeüse rőntgenőlftrakoíés ábra vizsgálata azt matatja, hogy nem télhalé csúcs a dkWakclés srtigtattómányfean, és «Μ a fmomszamcsés röszeöskékhan tévé cafeltorén-plvoxli amott anyag alakiéban van jelen. Ezenkívül ózémes Ánomszemcsés részeoskét áektronmlko szképpaí meghgyelve art éilaptgok meg, hogy a részecskék ialőlaie egyszerű, egységes teztérajé,
As e példában kepeit sérga színé pmrben jelen tévé ánomszameaés részecskék szerkezetét ez jeítemzi, hogy e finomszemosés részecskék központi réssé vagy magrésze amott mrtWerén·' -plvertlt és ΡίΡζηζΙ-ρτορΙΙνηοΡΙ'ΟόϋοΙΡζΙ tettshmaxő homogén elegyböl képződik, míg a slnorhszemesés részecskék felélek rétege amott eeélííankrmdvortil, hklroxi'prooll-metll-oellolézt és hldrozlmroorteetiolözi tattaknazö hercegén efegyőő! képződik.
é g kttstéiyos oefditorén-ptvozllt 10(5 mg bidrort-grorti-metihoeliolöz 35 ml 1 mórt koncentrésiója sésavrtdaltaí késsék vrtas oldatáben 10 pemen kereszté! legfeijeOb 5 SC hőmérsékleten rtdónk, ily médón teljesen oldott oefditorén-'plvoxltt és hldrczl-gvcpövneél-'ertlniért, valamint sósavai tartalmaző, savas kémhatásé (ŐJ pH-já) vizes oklatot képnek,,
As igy kapott savas kémhatésú vizes óidat pH-ját 34 rni 1 mert kemeanfrértéjá vizes amméníaoíbai lessé bozzéosapagtstésével 'Aé-ra éliiijok be, mikéspan a kapott oktat hőmérsékletét légfeljebb ö tté-an tartják. Az ammónia vizes oldaténak csappenkAntl hozzáadása összesen 30 percet vesz igénybe, A semlegesítés! reakció sorén lessen csapadék vélik le. A képződött csapadékot tartalmazó semlegesített reakelééiégyei éjszakén ét legfeljebb é SC hőmérsékleten keverjük,
A fentiek szerint. kapott semlegesített rsakoiőeíegyet a csapadék kinyerésére szűrjék. A kapott csapadékot 15 ml g,ö tömegűt? hldmwmptl-ortfelézt tartalmazó vizes oldattal alaposan mossak, Az így mosott csapadékot csökkented nyomóson széttijdk. Ennek sorén S g sárga színé port (találmány szerint! készítményt) kapónk, amely lényegileg számos önomszemcsás részecskéből éli, amelyek mindegyike amott cafditorémplvoxll és hktrort-proplfenetllmellclöz homogén elegyéből
A kapod sárga színé porban lévé finomszemosés részecskék teljes számított hidrozt-propll· mietlhoellüiéz- és hídrcxi-propll-celiolöz-tartaime a cefedorémplvokii kompommsro vonatkctetatve összesen 2,0 tömegűt
A érrcmazemoaás részomskáket pormlntáboz aéatmes rörtgendfertciés készülékkel vlzsgégék, A kapott jellegzetes rőntgendldrakolás ábra vizsgálata art matatja,, hogy nem látható csecs a dlfekrtés szögtastományfean, éa ezért a ftnomszamcaéa részesakékirtm lévé oefete'én-plvoxl! amott anyag alakjában wn jelen.
Az e példában kapott sárga színe porban Jeten lévé énomszarnesös feszecskék szerkezetét az jellemzi, begy e finomszemcsés részecskék központi része vagy magrésza amott ceíőiforén19 -Plexiit és hidroxi-propil-frietií-ceíiuiózt tartaimazö homogén elegyböl képződik, míg a fibomszernesés részecskék feiülats rétege amorf cefdltorén-pivoxiit, hidfoxopropil-metii-celiulózt és hidroxi-propll-cellulózt tartalmazó homogén elegyböl képződik
9, példa ö kristályos cefditorén-pivoxiíí 40 rng hídroxi-propil-metíí-ceiluló?. 35 mi 1 mol/I koncentrációjú sősavoldattal készült vizes oldatában 10 percen keresztül legfeljebb 5 *C hőmérsékleten oldunk Ily módon teljesen oldott ceíditorén-pivoxiii és hidroxi-propií-mebi-cellulózt, valamint sósavat tartalmazó, savas kémhatásé (0,4 pH-jú) vizes oldatot kapunk.
Az igy kapott savas kémhatású vizes oldat pH-ját 34 mi 1 moi/i koncentrációjú vizes ammóniaoldat lassú hozzáosepegtetésévei 6,9-ra állítjuk be, miközben a kapott oldat hőmérsékletét legfeljebb 5 °C-on tartjuk. Az ammónia vizes oldatának cseppenként! hozzáadása 30 percet vesz. Igénybe, A semlegesítési reakció során lassan csapadék válik le. A képződött csapadékot tartalmazó semlegesített reakeióelegyet éjszakán át legfeljebb 5 C hőmérsékleten keverjük.
A fentiek szerint kapott semlegesített reakeióelegyet a csapadék kinyerésére szűrjük. A kapott csapadékot 15 ml 0.5 tömeg% hidroxi-pmpll-ceiiulózt tartalmazó vizes oldattal alaposan mossuk. Az Igy mosott csapadékot csökkentett nyomáson szárítjuk Ennek során 5 g sárga színű port (találmány szerinti készítményt) kapunk, amely lényegileg számos finom szemcsés részecskéből áll. amelyek mindegyike amorf cefditorén-pjvoxi! és bidroxi-propii-metli-celiulóz homogén elegyébői képződött
A kapott sárga színű porban lévő finomszernesés részecskék teljes számított hidroxi-propii-mehl-cellulóz- és hidroxi-propil-ceiiulóz-fartáima a cefditprén-pívoxíí komponensre vonatkoztatva 1,1 tömeglé.
A finomszernesés részecskéket pormintához alkalmas rentgendkírakems készülékkel vizsgáljuk A kapott jellegzetes rönlgenőííírakciós ábra vizsgálata azt mutatja, hogy nem látható csúcs a diffrakciós szőgtartományban. és ezért a hnomszemcsés részecskékben sévó céfdstorén-pivoxil amorf anyag alakjában van jelen.
Az e példában kapott sárga színű porban jelen lévő ónomszemcsés részecskék szerkezetét az jellemzi, hogy a hnomszemcsés részecskék központi része vagy magrésze amorf cefditorén-pmoxiít és hidroxí-propil-metil-celíuíózt tartalmazó homogén elegyböl képződik, míg a finomszemcsés részecskék felületi rétege amorf cefditorén-pivoxilt, htdraxs-pröpii-fnetií-celiuiózf és hídroxi-propll-ceilulözt tartalmazó homogén elegyböl képződik.
g kristályos ceftíltorén-pívoxilt 50 mg hidroxi-propil-celíulóz 35 mi 1 moí/i koncentrációjú sösavoidaftai készült vizes oldatában 10 percen keresztül legfeljebb S °C hőmérsékleten oldunk. Ily módon teljesen oldott cefditorén-pivoxiíí és hirfroxl-propii-eellulózt, valamint sósavat tartalmazó, savas kémhafású (0.7 pH-jú) vizes oldatot kapunk.
Az így kapott savas kémhatásé vizes oldat pH-jái 34 mi 1 mol/Ί koncentrációjú vizes arnmöniaoldat lassú hozzácsepegfetésévei 8,7-ra állítjuk be, miközben a kapott oldat hőmérsékletét legfeljebb 5 “C-on tartjuk. Az ammónia vizes öldatának cseppenként! hozzáadása 36 percet vesz
IgényOe, A semfegeelfési reakció során teasasi csapadék válik te, A képződéit csepadéirot tartalmaié semlegesített reekoléoiogyet éjszakán át legfeljebb 5 ÖC hőmérsékleten keverjük,
A fentiek szedni kapott semlegesített mskcióelegyel: a csapadék kinyerésére szilijük A kapád csegedókot 1S mi 0,5 rőmegte hidrozépropti-metilmellülóst tertafmszó vizes eldetial etaposan mocsok, Az igy mosott csapedékot osökkenteff nyornásen szédijok, Ennek során 0 g sárga színű peri (találmány szerinti készítményt) kapunk, amely lényegileg számos flrwiszemcsés részecskébél áll amelyek mindegyike amorf sete korén-ρΐνη^ΐί és ΡΐΡΓοζΟρτορίΙ-οοίΒΙΟζ homogén ategyéhói képződéit
A kapott sárga szidd porban tevő hnomszemeeés részecskék teljes számfktet hidrám'propiiabetll-ostloléz- és bterezéprattef-celldiőz-fartaíma a cetditerén-plvcxíi komponensre venafkeztatva 1,0 tdmegte,
A finomszemcsés részecskéket pomtentéhoz alkalmas rdntgendlffrekclés készülékkel vizsgálok. A képeit jellegzetes mntgendiflrakeiós ábra vizsgálaté azt mofsfje, hogy nem léíhaié csúcs a dif'fmkstes szOgtateeményban, és ezért a ánomszemcsés részecskékben lévé efeditefén-pivöx»! amorf anyag alakjában vas teám.
Az e példádén kapott sárga sxinö porben jelen teve ánoreszemeaés részecskék szerkezetét az jéltemsi. hogy e toRMmés részecskék központi része vagy megnézze amorf ceted Itorán-pivofel és htetete-gropíi-ceiteiézt tariairnaző homogén etegyböl képződik, mig a énomszemcsás részecskék feteteil rétégé amorf' cefdiferén-ptvnzilt, bldroki-geteii-metlimoitelózt es hklrmd-prcpli-cellolOzt tarfatrwd homogén elegyhdi képződik, lt>p«a
S g kristályos ealdifcrén-pivoxllt Ső mg hidroxi-ym^ü-ofeiulóz kd ml f molá koneentróeléjö sésevotdettel készült vizes oldetában f 0 percen keresztéi legfeljebb b *C hőmérsékleten oktonk. ily módon tstjésen oldott eafetfarán-plvcxik és hteroA-pmplI-celleiOzk valamint szfeevat tartalmazó, savas kámhatésó (0,3 pHmü vizes oldatot kapónk.
Az igy kapott savas kéranatésö vizes oteal pH-jst 34,5 ml 1 mólé koneentrácléjé vizes emmáoiaoídat lassú hezzztesepogtetsséve! tetem éülgok se, miközben e kapott oldat hdmóméktotét legfeljebb 5 Ό-οη tartjuk Az amrnóma vizes oldalának eseppenként! hozzáadása 43 percei vesz Igónyhe. A semfegesftéfe reakció sorié fessen osepedék válik fe. A kégzóddtt csapadékot terfah mszó semlegesített rcakotéeksgyof éjszakán át fegffejebb δ *C bómárséktefen keverjük.
A tentres szenet kapok semtegestteíí maketóelegyet a csapadék kinyerésére szögük. A kapok csapadékot i 8 mi o.ö remegte meO-esikkózi tartfemazá vizes eldattei alaposan mossuk. Az így mosott osagaoékot csökkentett nyomáson szárítják, Ennek sorén 4,te g sárga szinte part (tatétmány azennh készítményt) kapnék, amely lényegileg számos finomszemceéa részecskédéi éli. amelyek mindegyike amorf cstditerén-plvrafe és hidrozspitepteméiipiáz ífernogén étegyébéi képzó' dóit.
A kapott sárga szinti porban (Óvd ferotnazemeéés részessktek totjas számítolt hidroxs-propil'OeiioléZ' és matlkmeilnlOz-tartfema a cefeiferén-pivezíl kamponensrzi vonatkoztatva t,Ó remegte.
A finemszenmsée részecskéket pormlntához alkalmas róntgendíbrakelős készülékkel vizagéipA A kapott jellegzetes rétegeim iterakcsőa ebre vizsgálata azt mutatja. nagy nem látható csüos a diffrakciós szőgtartományban, és ezért a finomszemcsés részecskékben lévő cefditorén-pivoxi.1 amorf anyag alakjában van jelén.
Az e példában kapott sárga színű pofban jelen lévő finomszemcsés részecskék szerkezetét az jellemzi, hogy e finomszemcsés részecskék központi része vagy magrésze amorf cefditorén-pivoxiit és hidroxi-propil-eeliolózt tartalmazó homogén elegyböl képződik, míg a finomszsmcsés részecskék feleleti rétege amorf cefditcrén-pivoxilt, metii-celluiózf és hidroxi-propii-ceilulőzt tartalmazó homogén elegyböl képződik.
12, példa g kristályos oeíd korén-pivoxilt 50 mg hidroxi-pröpíí-celiuióz 35 ml 1 mel?i koncentrációjú sósavoldattal készült vizes oldatában 10. percen keresztül iegfeljebb 5 <:C hőmérsékleten oldunk. Ily módon teljesen oldott cefditoién-pívűxilt és hidroxi-propit-metil-cellulózt, valamint sósavat, tartalmazó, savas kémhatásé (1,1 pH-jú} vizes oldatot kapunk.
Az így kapott savas kémhatásó vizes oldat pH-ját 34 mi 1 moí/l koncentrációjú vizes ammóniaoldat lassú hozzácsepegtetésével 7,0-ta állítják be, miközben a kapott oldat hőmérsékletét legfeljebb 5 ’C-on lartiuk. Az ammónia vmea oldatának cseppenkéntí hozzáadása 50 percét vesz igénybe. A semlegesítési reakció során lassan csapadék válik le. A képződött csapadékot tartalmazó semlegesített reakcióelegyet éjszakán át legfeljebb 5 ,:C hőmérsékleten -keverjük,
A fentiek szerint kapott semlegesített reakcióelegyet a csapadék kinyerésére szűrjük. A kapott csapadékot 15 ml 0,5 tÖmeg% hidroxi-propil-ceilulózt tartalmazó vizes oldattal alaposan mossuk. Az így mosott csapadékot csökkentett nyomáson szántjuk Ennek során 4,9 g sárga színű port (találmány szerinti készítményt) kapunk, amely lényegileg számos finomszsmcsés részecskéből áll, amelyek mindegyike amorf cefditcrén-pivoxil és hidroxi-propll-metil-cefíüióz homogén elegyébö! képződött.
A kapott sárga, színű, pofban lévő finomszemcsés részecskék teljes számított hidroxi-propíi-metil-celiuióz- és hidroxi-propil-ceiiulóz-tartaima a cefditorén-pivoxii komponensre vonatkoztatva összesen 1,1 tömeg0®.
A finomszemcsés részecskéket pormintához alkalmas rőntgendiffrakciós készülékkel vizsgáljuk, A kapott jellegzetes rőntgendiffrakciós ábra vizsgálata azt mutatja, hogy nem látható csúcs a diffrakciós szőgtartományban, és ezért a finomszemcses részecskékben tévő eeíditorén-pivoxil amorf anyag alakjában van jelen.
Az e példában kapott, sárga színű porban jelen lévő finomszemcsés részecskék szerkezetét az jellemzi, hogy e finomszemcsés részecskék központi része vagy magrésze amorf cefdltorén-pivoxilt és hidFoxi-propil-metil-ceííuíózf tartalmazó homogén elegyböl képződik, míg a finom-szemcsés részecskék felületi rétege amorf ceídítorén-pivo/ilt, hidroxi-propii-metíl-cslíolózt és hidroxi-propil-cefiuiózt tartalmazó homogén elegyböl képződik.
13, példa g: kristályos ceíditorémpivqxílt 50 mg metil-ceiiuióz. 35 mi 1 mgl/i .koncentrációjú sósavoldattál készült vizes oldatában 16 percen keres,' eg '»· vbb 5 C- hőmérsékleten oldunk. Ily módón teljesen oldott cefditorén-pivoxiit és mefll-oel ι ez; vok'mlnt sósavat tartalmazó, savas kémhatású (0,4 pH-jú) vizes oldatot kapunk.
Az igy kapott savas kémhatású vizes óidat pH-ját 34 mi 1 moi/i koncentrációjú vizes ammóniaoldat lassú hozzácsepegtetésévei SJ-ra állítjuk be, miközben a kapott óidat hőmérsékletéi legfeljebb 5 °C-on tartjuk. Az ammónia vizes oldatának cseppenként* hozzáadása összesen 40 percet vesz Igénybe. A semlegesítési reakció során iassan csapadék vélik le. A képződött csapadékot tartalmazó semlegesített reakcióelegyet éjszakán át legfeljebb S eC hőmérsékleten keverjük.
A fentiek szerint kapott semlegesített reakcióelegyet a csapadék kinyerésére szögük A kapott csapadékot 15 mi 0,5 tömeg% hidroxs'propil-ceiluiózt tartalmazó vizes oldattal alaposan mossuk. Az így mosott csapadékot csökkentett nyomáson szárítjuk. Ennek során 4,9 g sárga szmu port (találmány szerinti készítményt) kapunk, amely lényegileg számos finomszemcsés részecskéből áll, amelyek mindegyike amorf cefdliorén-pivoxll és mefil-ceiiulóz homogén elegyébői képződött
A kapott sárga színé porban lévő finomszemcsés részecskék teljés számitett mehbeeliulozés hidiOxi-prepíl-eailulóz-íartaima a cefditorén-pivoxi! komponensre vonatkoztatva összesen 2.0 tőmeg%.
A finomszemcsés részecskéket pormintához alkalmas röntgendiffrakciós készülékkel vizsgáljuk. A kapott jellegzetes röntgendiffrakciós ábra vizsgálata azt mutatja, hogy nem látható csúcs a diffrakciós szögtartományban. és ezért a finomszemcsés részecskékben lévő cefdltorén-pívoxii amorf anyag alakjában van jelen.
Az e példában kapott sárga színű perben jelen lévő finomszemcsés részecskék szerkezetét az jellemzi, hogy e finomszemcsés részecskék központi része vagy magrésze amorf cefditorén-plvoxiit és metil-eeiluiézt tartalmazó homogén eiegyböl képződik, míg a finomszemcsés részecskék felületi rétege amorf cefditorén-pivoxiit, metií-celluiózt és hídroxi-propil-ceíiulözí tartalmazó homogén eiegyböl képződik.
14. példa
S-g kristályos cefditorén-pívoxiit Sö mg metii-celiuióz 35 ml 1 mol/l koncentrációjú sósavoldattaf készült vizes oldatában 10 porcén keresztül legalább 5 *C hőmérsékleten oldunk. Ily módon teljesen oldott cefditorén-pivoxlit és metli-ceííuiózt, valamint sósavat tartalmazó, savas kémhatásé. (0,3 pH-jú) vizes oldatot kapunk.
Az így kapott savas kémhatású vizes oldat pH-lát 34,5 mi 1 moi/i koncentrációjú vizes ammóniaoldat lassú hozzácsepegtetésévei 8,,7-ra állítjuk be, miközben a kapott óidat hőmérsékletét legfeljebb 5 eC-on tartjuk. Az ammónia vizes oldatának cseppenkéntí hozzáadásé összesen 2,3 percet vesz. igénybe. A semlegesítési reakció során lassan csapadék válik le. A képződött csapadékot tartalmazó semlegesített reakcióelegyet éjszakán át legfeljebb S C hőmérsékleten keverjük.
A fentiek szerint kapott semlegesített reakeiőeiegyet a csapadék kinyerésére szögök. A kapott-csapadékot 15 ml 0,5 tőmeg% hidroxl-propíl-metii-celluíézt tartalmazó vizes oldattal alaposan mossuk. .Az igy mosott csapadékot csökkentett nyomáson szárítjuk. Ennek során 4 7 g sárga színű port (találmány szerinti készítményt) kapunk, amely lényegileg számos flnomszemcses részecskéből áll, amelyek mindegyike amorf ceftfitorén-pivoxii és metíi-celiyiőz homogén eiegyebol képződött.
A kapott sárga színű portján lévő finomszemcsés részecskék teljes számított metil-cellulózés hidroxi-propíl-métil-celiulóz-tartaima a cefditorén-pivoxil komponensre vonatkoztatva összesen
1,1 tömegűé.
A finomszemcsés részecskéket pormíntához alkalmas röntgendiffrakciós készülékkel vizsgáljuk, A kapott jellegzetes röntgendiffrakeiós ábra-vizsgálata azt mutatja, hogy nem látható csúcsa diffrakciós szögtartományban, és ezért a finomszemcsés részecskékben lévő cefditorén-pivoxil amorf anyag alakjában van jelen.
Az- e példában kapott' sárga színű porban jelen lévő finomszemcsés részecskék szerkezetét az jellem», hogy e finomszemcsés részecskék központi része vagy magrésze· amorf cefditorén-pívcxüt és metil-ceilulózt tartalmazó homogén eiegyből képződik, míg a finomszemcsés részecskék felélőé rétege amorf céfditorén-pivoxiit, metil-ceilulózt és hídroxi-propil-mefii-celiuiózt tartalmazó .homogén eiegyből képződik.
1. vizsgálati példa g tömegű mintát, veszünk a 6. példában előállított sárga színű porból {találmány szerinti készítményből): amely lényegileg amorf ceföitorén-pivQxil és hidroxi-propil-metil-cefiulóz homogén elegyéből képzett részecskékből áll. és .amelyben a részecskék felületi rétege ezenkívül hidroxi-propil-ceilulózt tartalmaz. A vett mintát 1 moí/l névleges koncentrációjú sósavat tartalmazó 250 ml savas kémhatásé (1,2 pH-jé), 37 °C hőmérsékletű vízbe tesszük, majd 2 órán át 37 ’C hőhfersékleien keverjük. A kapott savas kém hatású oldatot (1 pm pörusméreíü) Millipore típusú membránszűrön szűrve eltávolítjuk -az oldhatatlan szilárd anyagot Az oldott .céfditorén-pivoxiit és a fenti vízoídható eelluiózszárm-azékokat -oldva tartalmazó átlátszó vizes oldatban meghatározzuk acefditorén-pivoxil koncentrációját. Ezzel az old-ási vizsgálattal meghatározva a fenti, sárga színű portján lévő amorf cefdttorén-pívoxil oldhatósága a fenti, savas, kém hatású vízben 37 ’C hőmérsékleten legalább 4 mg/mi.
Ezenk-val a terű; vizsgálathoz hasonló módon meghatározzak a kristályos cefditorén-plvox:! (a WO 98/12200 dokumentum 1. példája szerint kapott ortorombos kristályos cefditorén-pivoxil} oldhatóságát, amely anyagot kiindulás! anyagként használjuk. E kristályos cefditorén-pivoxil oldhatósága a fenti, savas kémhatásé vízben 37 CC hőmérsékleten csak'0,4 mg/ml.
2. vizsgálod példa
A S, példa szerint előállított sárga színé, por állapotú készítmény 5 g tömegű mintáját lezárt tartályba helyezzük, amelyben 4 hónapon át 40 °C hőmérsékleten száraz levegődén tároljuk. A tárolást .követően a sárga színé, por állapotú készítményt kivesszük a tartályból, majd a 6. példában használt, pormlhtákhoz alkalmas röntgendiffrakeós készülékben röntgendiffrakeiós mérést végzünk. A kapott röntgendiffrakeiós diagram vizsgálata azt mutatja, hogy a diffrakciós szogtarto· mányban nem lép fel csúcs. Ezért megállapítható, hogy a fertii, sárga színű porban jelen lévő finomszemcsés részecskékben a cefditorén-pivoxil még 40 °C hőmérsékleten 4 hónap időtartamig végzett tárolás után Is amorf alakban marad,-ezért krlstátyíariltag stabil.
A találmány tehát amorf: cefdtorén-pívöxií és vízoídható, nagy moíekulatörnegü adalék. így vízzel szoíubíiizáít ceüulózszáfmazék homogén elegyéből képzett szemcséket tartalmazó, sárga színű, por állapotú ktefeényt biztosit E készítmény otóiísab beadható, és Ilyenként széles aotlbakteriálís batásspaktrumó, orálisan beadható antibiotikumként hasznos, Az e késziinnényben lévé cefdítorán-'pivoxíí sósavval iaegaav'enyítbh, 1,2· névleges pH-jó vízben jól oldható, azért a találmány szerinti készítmény orétlsan beadva nagy gyógyászati ratésosságot matathat.

Claims (7)

1. Orálisan beadható, sárga színű készítmény sárga színű por állapotában, amely lényegileg egyenként kristálytan-tag stabil, amorf és vízöldható ceídtosréo-pivoxii vízoldható, nagy molékplátömegű adalékkal alkotott homogén etógyéhéi képzett szilárd, egységes belső taxiórája részecskékből áll, és polarizációs mikroszkóp alatt 400-as nagyításnál vagy elektronmikroszkóppal megfigyelve ez egyes részecskék feleletén ónálló vagy ekűónűió szemcsék formájában sem az említett cefáitorén-plvokll, sem az említett vízöldható, nagy móléba atomegű adalék nem totóul eiö, ahol valamennyi szkom részecske (I) sz emtóett amorf és vízöldható cefditorén-pivoxil és (II) vlzmdható, nagy moiekoiatornegö adalékként hklroxi-propli-matlhceiiatóz, hldroxl-propli-motit-'Coflolóz-ftalát, hidroxi-propti-ceitóiöz, metü-cellulóz és karboxi-motlI-cÁtnióz gyógyászatiéig elfogadható alkÁdémsoje vagy alkáfeimtómsója közül választóit, gyógyészalííag eííogaőhsfé, vízzel szoloéítízátf oeliolézszánnazék vagy borán, karragén. poii(vlnli-plmólóon} vagy polipropiléng W alginmavtószíere homogén etegyébói vannak képazvo;.
a szilárd tószsoskékben a (II) vizotdhotó, nagy moiekvlstomagű adalék a catóitorén-piyoxlha vonatkoztatva 0,b-ö tórnegök mennyiségben van jelen; a részecskék határozott olvadáspont nélkül íáű X vagy azt meghaladó hőmérsékleten megolvadnak; a részecskékben lévő (1) amorf oalóltmóngávoxlf pormlntéry felvett röntganoihrakcíés görbéje diffrakciós csúcstól mentes, azonban pasztllíázott kékum-bromldcl alkalmazó módszerad mérve Infravörös abszorpciós spektrumában ortorombos kdsíáíyím cefditorén-pivoxil infravörös abszorpciós spektruméban f?5G brrí5 hollámszámnál fellépő öles abszorpciós csúcsához. köpést lényegesen szélesebb abszorpciós csúcsot mutat íZöd crrU hotiámszámnái; a tószacskékbeo lévé tg emod eeídstó?óm-pivöx;í oldftatósága 37 X hőmérsékletű, sósavval pH«1.2 értékig msgsavanyltoíf vízben legalább 4 mgfmk és az amorf cetókorsn-pivöxíi knstáfytoni stabilitását lezárt tartályban száraz körülmények között 40 X
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely tónyegileg a tototátytónllag stabil, amorf és vi;asldhaíé esfdám'ém-plvmxíl vízöldható, nagy mtdakűiatómsgű adalékként bldroxl-prepll-metll-oetialóz, bldroxl-pröpií-ceibtóz, mefii-oeltotóz vagy golifylnll-plrmtkfonj homogén Ángyéból képzelt sÁWdékékból éti, ahol a vfzptoható, nagy szmlakulatómegé adatok a ostoitórdmgivoxiíra vonatkoztatva 1-3 főmegtó mennytoéttóen van laton.
3. -Orálisan beadható, esrga színű készítmény sárga színű por állapotában, amely lényegileg .egyenként kristéiytanilag stabil, amorf és vlzoidhaté cefdltorén-plvoxii vlzoidhaté, nagy molekulatömegű adalékkal alkotott homogén eiegyéböi képzett egységes belső textúrája részecskékből éli, és polarizációs mikroszkóp alatt 400-as nagyításnál vagy elektronmikroszkóppal megfigyelve az egyes részecskék felületén önálló vagy elkülönülő szemcsék formájában sem az említett cefdiforén-pivoxll, sem ez említeti: vizoldható, nagy molekulatömegé adalék nem fordul elő, és valamennyi részecske rendelkezik egy központi résszel vegy mag résszel, amely az említett részecske felületi rétege alatt helyezkedik ai, és amely részecskék említett központi része vagy magrésze csak az (1) amorf és vlzoidbatö csfdiferén-plvöxil és (II) első, vlzoidhaté, nagy mclökuiatőrnagü adalék 1 igénypont szerinti homogén eiegyéböi van képezve, a részecskék felületi rétege az ü) amorf eeíditorén-plvcxíl, a (ii) első, vizoldható, nagy molekulatömegé adalék ás egy (ni) bevét további második vizoldható, nagy moiekuiafömegü adalék homogén eiegyéböi van képezve, ahol a második vizoldhafo, nagy molekulatömegé adalék eltérő a részecskék felülné rétege alatt tévé központi részében vagy rnagrészáhen jelen lévő első vizoldhafö, nagy molskuiafőmegü adaléktól, és e második vizoldhafö, nagy molekulatömegé adalék hióroxi-propli-mefil-cellulöz,. hldroxl-propil· melluláz, mefil-celiuiőx és poii(vinii-pimoiidon) közül van választva; a részecskékben a fii) első viz~ oldható, nagy molekulatömege adalék és a (ill) második vlzoidhaté, nagy molekulatömegé adalék ceföitorén-pivoxiira vonatkoztatva együttesen Ő,ö~S tómeg% mennyiségben von jelen;' a részecskék határozott olvadáspont nélkül '120 vegy ezt meghaladó hőmérsékleten megolvadnak; a részecskékben lévő fi) amorf cefditorén-pivoxll permimén felvett röntgenóiffrakelós görbéje diffrakciós csúcstól mentes, azonban paszfiilézotf kállum-bromldot alkalmazó módszerrel mérve Infravörös abszorpciós spektrumában ortorembos kristályos eefdltorén-pivoxli infravörös abszorpciós spektruméban 1750 cm'1 hollémszémnál fellépő éles abszorpciós csúcsához képest lényegesen szélesebb abszorpciós csúcsot motel 1750 cm'1 huilámszámnái; a részecskékben lévő (I) amorf cefditorén-'pivoxii oldhatósága 37 °C hömérsákletö, sósavval pH~1,2 értékig megsavanyiíotí vízben legalább 4 mghnl; és ez amorf ceídltorén-plvöxii kristálytani stabilitását lázért tartályban száraz körülmények között 40 eC hőmérsékleten 4 hónapon át kristályosodástól mentes eltarthatóság jellemzi,
4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben a részecskék felületi rétege alatt lévő központi része vagy magrésze az emort cefdltorén-pivoxii és hidroxi-propil-metli-celiuléz homogén eiegyéböi van képezve, a részecskék felületi rétege az amorf cefőiíorén-plvcxii, hldroxl-propii-mefli-cellulóz és hldroxl-propll-celiuiöz vagy mohi-cellulóz homogén eiegyéböi van képezve, §, A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben a részecskék felületi rétege alatt lévő központi része vagy magrésze az amorf cefdltorén-pivQxli és hldroxi-prspii-celiuléz homogén eiegyéböi van képezve, a részecskék felületi rétege ez amorf cefdiforén-plvoxil, hldroxi-propli-ceiiuléz és bidroxl-proplf-mefilmeliulőz vagy metil-celluléz homogén eiegyéböi van képezve,
Ő, A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben a részecskék felületi rétege alatt lévő központi része vagy magrésze az amorf cefdltorén-pivoxii és metil-cellulóz homogén eiegyéböi van képezve, a részecskék faluién rétege az amorf cefdltorén-pivoxii, mefil-coiluléz és hidrexl-propii-meiil-celiulóz vagy bldroxi-propil-oeliulóz homogén eiegyéböi van képezve.
26 7. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben a részecskék felületi rétege alatt lévő központi része vagy magrésze az amorf cefditorén-pivoxii és poií{vinil-pírrolidon) homogén elegyéböl van képezve, a részecskék felületi rétege az amorf cefditorén-pivoxii, pollívinli-pirrolldon) és hidroxi-propii-metii-cellulóz vagy hídroxi-pröpil-csiluléz vagy mstií-celiuiéz homogén elegyéböl. van képezve,
6, Eljárás sz 1. Igénypont szerinti sárga színű, por állapotú készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy ortorombos kristályos ceföitorén-pivoxiií savas kémhatásé vizes oldatban oldunk, amely vizes oldat 0,05-1 tömeg% koncentrációban hidfoxl-propIl-metil-celluSöz, hidroxi -sropil· metil·· -eeííuiöz-ítaíáí, hkiroxi-propil-ceileiöz, metlkceiiclöz és karboxi-fnotii-ceiiulöz gyógyászatiieg elfogadható alkáíifémsója vagy aikákfoldfemsc-a közül választott, vízzel szciubillzáit ceiluíózszármazékbdl vagy pluránból, karregénböi, ροΐΙ{νΙη·ΐ-ρ··ΓθΙΙ0οη}-ρόΙ vagy propilénglikol eíginsav-észteréböf álló vízoldható, nagy molekuiatömegö adalékot ás egybázisá savekvlvsiensre vonatkoztatva 0,1-12 mol/i koncentrációban sósav, foszforsáv, kénsav., ecetsav, propionsav és vajsav közül választott savat tartalmaz, ahol a savas kémhatásé vizes oktatóén otóott cefeitófen-ρΐνοχ.ί mennyisége az oldatban lévő vizoidhatö, nagy moíekuiatomegü adalék ossztomegének lO-iSO-szörosa, majd a cefditorén-pivoxii, á vízoidható, nagy molekulatömege adalék ás a sav oldásával kapott oldatot legfeljebb 10 BC hőmérsékleten· keverés közben lassan hozzáadott, nátrium- vagy kálium-hidröxidöt, nátrium- vagy kalium-hidrógéh-kárbönáfof, nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy ezek elegyet tartalmazd oldattal vagy vizes ammónium-hidroxld-oldattai semlegesítjük, ennek sorén a savas kémhatású vizes oldathoz adott bázikus nátrium- vagy kéiiumvegyület vagy ammónium-bidroxld mennyiségét szabályozva sz oldat pB-ját semlegesítés után a 6,5-
7,1 tartományba állítjuk be, a semlegesítési reakció közben a cefditofén- pivoxilt tartalmazó vizes oldatot legfeljebb 10 C hőmérsékleten keverve a vizes oldatból egytóe-úseg esíditorémpivoxil és a vizoidhatö. nagy molekulatömegei adalék együttes lecsapásét folytatjuk m, a kapott semlegesített reakcióelegyböl így leválasztott csapadékot szűrjük vagy csmnfogaijuk. az összegyűjtött csapadékot vizoidhatö, nagy moiekulafomegű adalék vizes oldatával mossuk, amely vizes oldat Ö..5-1G tömeg% koncentrációban az első vizoidhatö, nagy molekulatömegű adalékot tartalmazza, ahol a vizes mosóoídatban használt vizoidhatö, nagy molekulatömegö adalék legalább egy részét a mosási művelet során a vizoidhatö, nagy molekulatömegé adalékot tartalmazó vizes mosóoídatból hagyjuk a csapadék részecskéinek felületére jutni, mejd a mosott csapadékot szárítva sárga színű, por állapotú, lényegilég a khstáiyténílág stabil:, amorf ás vízöidhátő cefoifbráh-pivöxii és a céíditörén-pivokika vonatkoztatva 0,5-6 tőmeg% vizoidhatö, négy moleku iatömegü adalék homogén elegyéböl képzett részecskékből siló készítményt kopunk.
9 A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ortorombos cefdiferén-psvoxllt savas kémhatásé vizes oldalban oldunk, amely vizes oldat 0,05· törneg% koncentrációban hidroxi•propil-metii-cellutóz, htófoxi-prepil-ceiiulóz, metíl-cellulóz és pokivlníi-plrrol-dor!} közül választott vizoidhatö. nagy moiekulatőmegn adalékot és egybézisú savekvivalensre vonatkoztatva 9,5-2 mol/i koncentrációban sósav vagy feszfotsav közül választott savat tartalmaz, ahol a savas kémhatású vizes oldatban oldott cefditorén-pivoxii mennyisége az oldatban lévő vizoidhatö, nagy moíekülatőmegö adalék össztömegének W-lúO-szorosa, majd a cefditorén-pivoxii, a vizoidhatö, nagy melókul&tömegá adalék és a sav oldáséval kapott oldatot legfeljebb 5 °C hőmérsékleten keverés közben lessen hozzáadott, 1-2 mokl náfrium-bidroxldot, 1-2 mol/i nátrlum-hidrogén-karbonétot vagy ezek elegyét tartalmazó oldattal vagy vizes 1-2 mol/l amm^lum’hklfoxkHIdaítal semlegesítjük, annak során a savas kémhatásé vizes oldathoz adott bázikus nátrium- vagy káiiumvegyűiet vegy amménium-hldrexid mennyiségét szabályozva az oldat pH-ját semlegesítés után a 8,0-7,0 tartományba állítják ba, a semlegesítési reakció közben a cefditerén-pivoxiit terfalmazo vizéé oldatot legfeljebb § ’C hőmérsékleten keverve a vizes oldaibői egyidejűleg cefditorén-pivoxii és a vlzoidhalö, nagy meiekuiatőmegö .adalék együttes kicsapáséi folytatjuk le, a kapott semlegesített raakciőelegybői így leválasztott csapadékot összegyűjtjük, az összegyűjtött csapadékot vizoidhaté, nagy molekuiatőmegű adalék vizes oldatával mossuk, amely vizes oldat 0,5-íÜ tömeg% koncentrációban az első vízoldhato, nagy moiekuletömegü adalékot tartalmazza, majd a mosott csapadékot szárítva sárga színű, por állapoté, lényegileg az amorf cefdíferén-pivoxii és a eefdiforén-pivexlíra vonatkoztatva 1-3 tdmag% vizoidhaté, nagy molekulatömegé adalék homogén elagyébői képzett részecekékböí éllé készítményt kapunk, lö. Eljárás a 3. igénypont szerinti sárga színű, por állapotú készítmény előállítására, azzal jsilamézve, hogy ortorombos eeídferén-pivoxiít savas kémhatású vizes oldatban oldunk, amely vizes oldat Ο,δδ-1 iömeg% koncentrációban hldrcxl-gropil-meáí-cellulöz, hidroxl-propll-maíll-ealiuiáz-ftalál, hldroxi-pmpli-ceiluíöz, metii-celiuióz és karhözi-mefll-csitatox gyógyászatilag elfogadható aikóiííámsoja vagy aikáírföidí'émséja közöl választott vízzel szolobllixált eeilulézsaármszékhől vagy piuránből, kartagéhből, poll{vi.nil-pirroiídonj-ööi vagy propliénglikoi aiginsav-észferéhöl éllé, eteö vizoidhaté, nagy molekuiatőmegű adalékot és egybázbü savekvtvalensre vonatkoztatva 0,1-12 mohi koncentrációban sósav, foszforsav, kénsav, ecétoav, progionssv és vajsav közűi választott savai tartalmaz, ahol a savas kémhatásé vizes oldatban oldott cefdthvén-ptvoxii mennyisége az oldatban lévé első vízoldhaiö, nagy moiékulaiőmagü adalék össziömegének 10-130-szerosa, majd a esfdiiorsn-pivoxli, a vízoldhaié, nagy moíekuiaíőmagö adalék és a sav oldásával kapott oldatot legfeljebb 10 aC hőmérsékleten keverés közben lassan hozzáadott, nátrium- vagy káilum-hidmxidot nátrium- vagy kálium-hidrcgén-kerbonátot, nátrium- vagy kálium-karbonátot vágyezek elegyét tartalmazó oldattal vagy vizes amménlum-hidmxld-oidattal semlegesítjük, ennek során a savas kémhatásé vizes oldathoz adóit bázikus nátrium- vagy káiiumvegyűiet vagy arnmónium-hidroxid mennyiségét szabályozva az oldat ρΗ-jái semlegesítés után a 8,5-7,1 tartományba állítjuk be, a semlegesítési reakció közben a cefditorén-pivoxlit iarialmezö vizes oldatot legfeljebb 10 °C hőmérsékleten keverve a vizes cfdatbOl egyidejűleg cefditorén-pivoxii ás az első vlzoldhefé, nagy molekulatömege adalék együttes kicsapásáf folytatjuk le, a kapott semlegesített reakcióelegyböl igy leválasztott csapadékot szögök vagy centnfegáijuk, az összegyűjtött csapadékot vízofdhaiö, nagy molekuiatőmegű adalék vizes oídatávaí mossuk, amely vizes oldat 8,5-10 temeg% koncentrációban egy második, az elsőtől eltérő hldroxl-gmplí-metil-celluiáz, bidroxi-ptopii-ceiiuiéz, tneiii-cáíiúiéa és polijvinli-plnolidonj közűi választott vízeidhaié, nagy molekuiatőmegű adalékot tartalmez, ahol a vizes moséoldetban használt második vlzoldhefé, nagy molekníafemagű adalék legalább egy részét a mosási művelet során e második vizoidhaté, nagy moiekulatömegü adalékot tartalmazó vizes moaéoidatóöi hagyjuk a mmpabék részecskéinek felületére jutni, majd a mosott csapadékot szárítva aa maliiéit sétga ssfnö, por aiíapotö készítményt kapjuk,
11. A 18, igénypont szerinti eljárás, nal jslíehiazvá, hogy ortoromlxts oafditórén-plvoxiit savas kámmvtéaé vlzsa oldatban oldunk, amely vizes akist 85éd-l tömeg% komiontráeíöhan hidtoxl-propll-motll-oeiioiéz, bidroxI-proplkAAlldlóz, melil-eellolöx és poliCvinli-piepllddn} közié választok vizoidbaté, nagy nxüekalatOmegá adalékot és sgyóáxlsö ssvakvivelansre vonatkoztatva Ö,ö~2 mol/I konoemrécléban sósav vagy toszfórsav közöl választott savat tartalmaz, ahol a savas kémhatásé vizes oldatban oldott oet'diforén-plvoxif mannylaéga m oldatban lévő eted vlzoidhatö, nagy nmlekutatdmagé adalék OsaztWtógéoak 1d-1óö~sxorosa, majd a ceklltorémohmxii, a vizeldhaté, nagy nMWnlsibmege adalék és a sav oldásává! kapott oldatot legfeljebb 5 *C hőmérsékleten keverés közben lassan hozzáadott, 1-2 mokl oátrtumdddroxldoi, 1*2 mólé náirlum-hldroiyé?o -karbonátot vagy szak siegyét tartalmasé oldattal vagy vizes 1-2 moifl ammósilom-bidroxld-oldettal semfegesltlök, annak sorén a savas kémhatásé vizes oldathoz adat! hézlkos néblom- vagy káilumvegyülő! vagy ammóniom-bidroxtd mennyiségéi szabályozva az oldat pH-jét semtegasliés után a
8,5-7,8 tartományba átütjük be,. a semlegesítési reakció közben a ísefdiforén-plvmdit tartaimazö vizes oldatot legföljebb d liömáméklótöh kavarva a vizes oktatóéi egyidejűleg oeáfterémpivoxil és az első vlzbidhbtö, nagy nmlekofetömagö adalék együttes kleaapáéát fblyfetídk I®. « kapott semlegesített taaketéafegyhól igy leválasztott csapadékot ásszsgytgtjűk, sz Összegyűjtött csapadékot egy második vtzotóhsté, nagy molekeietömegö adalék vizes oldatával mossak, amely vizes oldat ex első vizoidbaté, nagy mofektüalrfmágd adatéktől ekém bldroxí-proptienoiá-oaiiotéz, bklroxl-propil-oeikdöz, mettl'-oeliaiéz ás potifeinli-gimoildénj közei választott vizoidbaté, nagy mdekalsiömagé Mátékét 0,tél S temegfS koommtráokihazr tartalmazza, ahol a vizes mosöoldafean hasznéit második vizoidbaté, nagy mdlekulafemegö adaték lepelébb agy részét a mosass mövoiet során a másodk vizmidhaté, nagy nxslekuletőmagö adafekot tartalmazó vizes mosóoklatom hagyjuk a csapadék rászacskámak tatületéra jotni, majd a mosott csapadékot szérttve sárga színé, por állapoté, tényagileg óafditorén'pívmdlt tartalmasé részecskékbe éllé káWtményt kapunk, almi a részeoakék központi részét vagy magrészét csak amorf oatditofén-pivoxli és az első vizoidbaté, nagy molekulatömegé Adalék homogén aiogyébdl képezzük, és a mezecskék felöleli rétegét az amorf cefeitorámplvoxil, az elad vixokihaié, nagy molekuiatömagb adalék és a mé,sodlk vizoidbaté, nagy molokatatómegő adaték homogén elegyéboi képezzék.
HU0101272A 1998-01-07 1999-01-07 Kristálytanilag stabil, amorf, cephalosporin tartalmú készítmény és eljárás előállítására HU230295B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP192098 1998-01-07
JP10/1920 1998-01-07
PCT/JP1999/000020 WO1999034832A1 (fr) 1998-01-07 1999-01-07 Compositions de cephalosporine amorphes, stables du point de vue cristallographique et procede de preparation de ces compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0101272A2 HUP0101272A2 (hu) 2001-12-28
HUP0101272A3 HUP0101272A3 (en) 2002-07-29
HU230295B1 true HU230295B1 (hu) 2015-12-28

Family

ID=11515039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0101272A HU230295B1 (hu) 1998-01-07 1999-01-07 Kristálytanilag stabil, amorf, cephalosporin tartalmú készítmény és eljárás előállítására

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6342493B1 (hu)
EP (1) EP1051978B1 (hu)
JP (1) JP3413406B2 (hu)
KR (1) KR100435315B1 (hu)
CN (1) CN1151845C (hu)
AU (1) AU736555B2 (hu)
BR (1) BRPI9907084B8 (hu)
CA (1) CA2316841C (hu)
CZ (1) CZ302082B6 (hu)
EA (1) EA002881B1 (hu)
ES (1) ES2393972T3 (hu)
HK (1) HK1035148A1 (hu)
HU (1) HU230295B1 (hu)
ID (1) ID25469A (hu)
IL (2) IL137004A0 (hu)
NZ (1) NZ505871A (hu)
PL (1) PL194097B1 (hu)
PT (1) PT1051978E (hu)
SK (1) SK286631B6 (hu)
TR (1) TR200001903T2 (hu)
TW (1) TW587946B (hu)
UA (1) UA70311C2 (hu)
WO (1) WO1999034832A1 (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID25469A (id) * 1998-01-07 2000-10-05 Meiji Seika Kaisha Komposisi sefalosporin amorf yang stabil secara kristalografi dan proses pembuatannya
PE20010635A1 (es) 1999-10-08 2001-08-15 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i utiles para el tratamiento de infecciones bacterianas
ES2320984T3 (es) 2001-04-06 2009-06-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de fab i.
KR20040023593A (ko) 2001-04-26 2004-03-18 메이지 세이카 가부시키가이샤 비결정질 세프디토렌 피복실 조성물 및 그 제조방법
US8648065B2 (en) * 2002-10-02 2014-02-11 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Antibacterial medicinal composition of enhanced oral absorptivity
ES2518316T3 (es) 2002-12-06 2014-11-05 Debiopharm International Sa Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia
CA2519429C (en) * 2003-03-17 2013-08-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
JP4391475B2 (ja) * 2003-06-20 2009-12-24 明治製菓株式会社 難水溶性物質と水溶性高分子との共沈物の製造方法
KR101178657B1 (ko) 2003-10-08 2012-08-30 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 세프디토렌 피복실을 함유하는 비결정질 항균 조성물
CN1902207A (zh) * 2003-11-07 2007-01-24 兰贝克赛实验室有限公司 高纯度3－(2－取代乙烯基)头孢菌素的制备方法
JP2005162696A (ja) * 2003-12-04 2005-06-23 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤
WO2005082330A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Co-precipitated amorphous cefditoren pivoxil and dosage forms comprising the same
ES2515101T3 (es) 2004-06-04 2014-10-29 Debiopharm International Sa Derivados de acrilamida como agentes antibióticos
US20080069879A1 (en) * 2006-05-02 2008-03-20 Ravishekhar Bhiwgade Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof
EP2054422B1 (en) 2006-07-20 2017-06-14 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
WO2008057058A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Nobel Ilac Sanayii Ve Ticaret As Oral pharmaceutical compositions
US8263613B2 (en) 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
CN101560216B (zh) * 2009-05-27 2011-06-15 上海交通大学 头孢妥仑酯的制备方法
US20130143857A1 (en) * 2010-07-23 2013-06-06 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefditoren pivoxil
HUE026794T2 (hu) 2010-09-30 2016-07-28 Toyama Chemical Co Ltd A 6-fluor-3-hidroxi-2-pirazinkarboxamid meglumin-sója
PL2623498T3 (pl) 2010-09-30 2016-05-31 Toyama Chemical Co Ltd Sól sodowa 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu
NZ702695A (en) 2012-06-19 2015-10-30 Debiopharm Int Sa Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
WO2015029066A1 (en) * 2013-08-29 2015-03-05 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof
EP3244879A1 (en) 2015-01-16 2017-11-22 Ögün, Yusuf Toktamis Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof
US10751351B2 (en) 2016-02-26 2020-08-25 Debiopharm International S.A. Medicament for treatment of diabetic foot infections
CN109053768A (zh) * 2018-08-07 2018-12-21 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种无定型头孢妥仑酯的制备方法
CN110251467A (zh) * 2019-06-26 2019-09-20 北京济美堂医药研究有限公司 一种无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法
CN112190539B (zh) * 2020-11-10 2021-11-02 深圳立健药业有限公司 一种头孢妥仑匹酯组合物及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0678234B2 (ja) * 1988-04-19 1994-10-05 明治製菓株式会社 経口投与用抗菌組成物
JPH05306227A (ja) * 1992-04-27 1993-11-19 Lion Corp 徐放性口腔内疾患治療剤
JP2576927B2 (ja) * 1992-05-15 1997-01-29 ファイザー製薬株式会社 細粒核
JPH06316517A (ja) * 1993-02-22 1994-11-15 Grelan Pharmaceut Co Ltd 放出制御製剤
JPH0717866A (ja) * 1993-06-16 1995-01-20 Meiji Seika Kaisha Ltd 医薬組成物
AR004014A1 (es) * 1995-10-13 1998-09-30 Meiji Seika Kaisha Una composicion antibacteriana de cefditoren pivoxilo para administracion oral y metodo para obtener dicha composicion
HU224196B1 (hu) * 1996-09-20 2005-06-28 Meiji Seika Kaisha Ltd. Cefditoren-pivoxil kristályos formája, és eljárás annak előállítására
ID25469A (id) * 1998-01-07 2000-10-05 Meiji Seika Kaisha Komposisi sefalosporin amorf yang stabil secara kristalografi dan proses pembuatannya

Also Published As

Publication number Publication date
US20020037322A1 (en) 2002-03-28
KR20010033961A (ko) 2001-04-25
EP1051978A4 (en) 2007-05-02
IL137004A0 (en) 2001-06-14
UA70311C2 (uk) 2004-10-15
ES2393972T3 (es) 2013-01-03
TR200001903T2 (tr) 2000-11-21
AU736555B2 (en) 2001-08-02
ID25469A (id) 2000-10-05
HUP0101272A2 (hu) 2001-12-28
WO1999034832A1 (fr) 1999-07-15
BRPI9907084B1 (pt) 2017-04-25
WO1999034832A8 (fr) 1999-10-28
JP3413406B2 (ja) 2003-06-03
EA002881B1 (ru) 2002-10-31
BR9907084A (pt) 2000-10-17
US6486149B2 (en) 2002-11-26
HK1035148A1 (en) 2001-11-16
BRPI9907084B8 (pt) 2021-05-25
EP1051978B1 (en) 2012-08-22
TW587946B (en) 2004-05-21
CZ20002542A3 (cs) 2000-12-13
PT1051978E (pt) 2012-11-20
IL137004A (en) 2008-11-03
HUP0101272A3 (en) 2002-07-29
ES2393972T8 (es) 2013-02-25
SK10262000A3 (sk) 2001-01-18
CA2316841C (en) 2007-11-20
US6342493B1 (en) 2002-01-29
KR100435315B1 (ko) 2004-06-10
CN1290177A (zh) 2001-04-04
CZ302082B6 (cs) 2010-09-29
EP1051978A1 (en) 2000-11-15
PL341589A1 (en) 2001-04-23
AU1784599A (en) 1999-07-26
CA2316841A1 (en) 1999-07-15
PL194097B1 (pl) 2007-04-30
EA200000742A1 (ru) 2001-02-26
SK286631B6 (sk) 2009-02-05
CN1151845C (zh) 2004-06-02
NZ505871A (en) 2002-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230295B1 (hu) Kristálytanilag stabil, amorf, cephalosporin tartalmú készítmény és eljárás előállítására
CN101384172B (zh) N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
JP2021528415A (ja) オデビキシバットの医薬製剤
EA007332B1 (ru) Фармацевтическая композиция антагониста рецептора тахикинина в форме наночастиц
CN1021629C (zh) 无悬浮剂的稳定的碱式蔗糖硫酸铝悬液药物组合物
JPH08208480A (ja) 改良された溶解速度を持つネファゾドンの塩
US20060111417A1 (en) Amorphous telmisartan
JP4455815B2 (ja) オメプラゾールのｃ型結晶の製造方法
EP0844881A1 (en) Combination osmotic and bulk forming laxatives
CN113813234B (zh) 一种包含司替戊醇固体分散体的泡腾片及其制备方法
JP4965013B2 (ja) リボフラビンを含む噴霧顆粒の製造方法
CN113227059A (zh) 药物化合物、其制备方法和作为药剂的用途
CS246078B2 (en) Method of production of pyroxycame salts with base deposited on pharmaceutically accepted carrier
CN103012371B (zh) 奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物
TW200902023A (en) Methods of separation and detection of bazedoxifene acetate in pharmaceutical compositions
JPH0543461A (ja) ５−（３−ｎ−ブチルオキサリルアミノフエニル）テトラゾール含有医薬品組成物の製造法
KR20210115743A (ko) 사쿠비트릴발사르탄칼슘염 복합체 및 그 제조방법
JPH09143080A (ja) 水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有固形製剤
MXPA00006722A (en) Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same
JP2007254291A (ja) ５−アミノレブリン酸塩酸塩結晶
US20080076826A1 (en) Polymorphic crystal of 4&#39;-{2-[ (1s, 2r) - 2- hydroxy -2- (4-hydroxyphenyl) -1- methylethylamino] ethoxy} - 3 - isopropyl-3&#39;, 5&#39; -dimethylbiphenyl - 4 - carboxylic acid hydrochloride
JPH01121273A (ja) ベンズイミダゾール誘導体の多形体
JPS6191123A (ja) 新規抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MEIJI SEIKA PHARMA CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): MEIJI SEIKA KAISHA LTD., JP