CN105106216A - 一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊 - Google Patents
一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105106216A CN105106216A CN201510574678.5A CN201510574678A CN105106216A CN 105106216 A CN105106216 A CN 105106216A CN 201510574678 A CN201510574678 A CN 201510574678A CN 105106216 A CN105106216 A CN 105106216A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tadanafil
- weight
- tadalafil
- medicine
- capsule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 7
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 title abstract 7
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 title abstract 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- -1 dimethyl sulfoxine Chemical compound 0.000 claims description 10
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 5
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 claims description 4
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 3
- 239000007779 soft material Substances 0.000 claims description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 abstract 1
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 abstract 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940117229 cialis Drugs 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004226 guanylic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊，属于医药技术领域。所述的组合物胶囊由内加原辅料、粘合剂和润滑剂制成，所述内加原辅料由他达拉非、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素组成，所述粘合剂由十二烷基硫酸钠、纯化水制成，所述润滑剂为硬脂酸镁。本发明所述的他达拉非为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的他达拉非，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的水溶性，杂质含量低，稳定性好，该他达拉非新晶型化合物制备的胶囊较现有技术相比溶出度高，稳定性好，杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊。
背景技术
他达拉非目前作为Cialis销售。Cialis是EliLilly研制的，用于治疗阳萎。在该性能方面，据报导，他达拉非通过抑制环鸟苷酸(cGMP)-特定的磷酸二酯酶5型(PDE5)起作用。PDE5的抑制大概通过提高cGMP的量导致平滑肌松弛和增加血流而减轻阳萎。
同质多晶现象，即，出现不同的晶形，是一些分子和分子配合物的特性。单一分子，如他达拉非，可能产生许多晶形，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X射线衍射图、红外吸收指纹和固态NMR光谱。一种晶形可能产生不同于另外晶形的热活动方式。热活动方式可以通过例如毛细管熔点法、热重分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的技术在实验室内测量，这些方法已经用于区别多晶的形式。
不同的晶形物理性能的差异源于在块状固体中相邻的分子或配合物的取向和分子间相互作用。相应地，与其它相同化合物或配合物的晶形的相比，多晶形物是共用相同分子式而具有不同的有益物理性能的独特固体。
药物化合物的一个最重要的物理性能是其在水溶液中的溶解度，特别是其在患者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收缓慢时，往往希望对在患者的胃或肠内条件不稳定的药物缓慢溶解，从而不在有害的环境内蓄积。相同药物化合物的不同晶形或多晶形物可能并且据报道称具有不同的水溶解度。
他达拉非被认为是基本上不溶于水且仅微溶于某些有机溶剂例如甲醇、乙醇和丙酮的固体。美国专利No.6,841,167报道他达拉非在25℃具有约2μg/ml水的水溶解度。
他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生多种不良放应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。针对他达拉非的药物制剂在提高药物的生物利用度，降低不良反应的发生的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性性功能障碍尤为重要。
现有技术应用不同的方法来克服他达拉非明显不良的水溶解性。公开的国际专利申请WO01/08686似乎公开了与稀释剂、滑润剂、亲水性结合剂和崩解剂混合的以″游离药物″型含有他达拉非的药物制剂。
应用来改善溶解性的另一技术包括使用他达拉非的″共沉淀物″制备制剂，其中他达拉非和载体在非水性水易混合溶剂和(任选)水中的″紧密结合物″，是使用其中载体是基本上不溶解的水性″共沉淀介质″从″紧密结合物″中共同沉淀出来的。参见美国专利No.5,985,326，其中一些清楚的信息还是不存在的。
本发明人从他达拉非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种他达拉非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的水溶性，杂质含量低，稳定性好，该他达拉非新晶型化合物制备的胶囊较现有技术相比溶出度高，稳定性好，杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊，所述的组合物胶囊由内加原辅料、粘合剂和润滑剂制成，其中内加原辅料包括他达拉非；所述的他达拉非为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述内加原辅料由2重量份的他达拉非、4.3重量份的交联羧甲基纤维素钠、10.5重量份的甘露醇、8重量份的微晶纤维素组成。
本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述粘合剂由0.08重量份的十二烷基硫酸钠、10重量份的纯化水制成。
本发明的第三优选技术方案为：以重量份计，所述润滑剂为0.2重量份的硬脂酸镁。
本发明的第四优选技术方案为：所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：用振荡筛将交联羧甲基纤维素钠过80目筛，将微晶纤维素过40目筛；
（2）称量：根据处方量称量各原辅料；
（3）原料预混合：将称取的他达拉非、甘露醇，手工预混后，置粉碎机中一起100目粉碎；
（4）粘合剂配制：将处方量的十二烷基硫酸钠加入到纯化水中制成粘合剂；
（5）制粒：将已粉碎的他达拉非与甘露醇混合粉（1：3）及剩余的甘露醇和其他内加辅料加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速（I速）混合10分钟，加入配制好的粘合剂，低速（Ⅰ速）湿混120-180秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
（6）干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在50℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，每隔30分钟抖袋1次，干燥120-150分钟。
（7）总混：将干燥后颗粒与硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合5分钟。
（8）胶囊填充：选择全自动胶囊填充剂灌装，控制好装量差异；
（9）包装。
本发明组合物胶囊中的他达拉非晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将他达拉非粗品加入到体积为他达拉非重量的8倍的二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇的混合溶液中，二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇的体积比为4.5:1.5:1，升温至45℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为35KHz、输出功率为55W的声场下，边搅拌边加入体积为他达拉非重量11倍的甲醚、水的混合溶液，甲醚与水的体积比为1:3.5，搅拌速度为120转/分钟，加入速度为100毫升/分钟；
（3）甲醚、水的混合溶液加完后，在频率为20KHz、输出功率为20W的声场下，以5℃/小时降温至0℃，养晶5小时，洗涤，真空干燥，得到他达拉非化合物。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的他达拉非新晶型，该他达拉非晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的水溶性，杂质含量低，稳定性好，该他达拉非新晶型化合物制备的胶囊较现有技术相比溶出度高，稳定性好，杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的他达拉非晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：他达拉非晶体的制备
（1）将他达拉非粗品加入到体积为他达拉非重量的8倍的二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇的混合溶液中，二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇的体积比为4.5:1.5:1，升温至45℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为35KHz、输出功率为55W的声场下，边搅拌边加入体积为他达拉非重量11倍的甲醚、水的混合溶液，甲醚与水的体积比为1:3.5，搅拌速度为120转/分钟，加入速度为100毫升/分钟；
（3）甲醚、水的混合溶液加完后，在频率为20KHz、输出功率为20W的声场下，以5℃/小时降温至0℃，养晶5小时，洗涤，真空干燥，得到他达拉非化合物。
制备得到的他达拉非晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：他达拉非胶囊的制备：
处方：以重量份计，实施例1制得的他达拉非晶型化合物2份，交联羧甲基纤维素钠4.3份，甘露醇10.5份，微晶纤维素8份，十二烷基硫酸钠0.08份，纯化水10份，硬脂酸镁0.2份。
制备方法：
（1）原辅料处理：用振荡筛将交联羧甲基纤维素钠过80目筛，将微晶纤维素过40目筛；
（2）称量：根据处方量称量各原辅料；
（3）原料预混合：将称取的他达拉非、甘露醇，手工预混后，置粉碎机中一起100目粉碎；
（4）粘合剂配制：将处方量的十二烷基硫酸钠加入到纯化水中制成粘合剂；
（5）制粒：将已粉碎的他达拉非与甘露醇混合粉（1：3）及剩余的甘露醇和其他内加辅料加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速（I速）混合10分钟，加入配制好的粘合剂，低速（Ⅰ速）湿混120-180秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
（6）干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在50℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，每隔30分钟抖袋1次，干燥120-150分钟。
（7）总混：将干燥后颗粒与硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合5分钟。
（8）胶囊填充：选择全自动胶囊填充剂灌装，控制好装量差异；
（9）包装。
试验例1：水溶性试验
本实验例对实施例1的他达拉非化合物晶体的溶解性性能进行试验分析。具体实验方法为：在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在25℃下加入他达拉非至不再溶解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态，70分钟后体系的液相中他达拉非浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析，取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌后，未溶的他达拉非沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的滤纸过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出他达拉非的含量，具体见表1。
表1室温下本发明实施例1的他达拉非晶体化合物在水中的溶解性
从上表分析，本发明提供的他达拉非晶体化合物的水溶性是市售产品2倍多。
试验例2：溶出度试验
本实验例是对本发明实施例2制备的他达拉非胶囊与使用市售他达拉非制备成的片剂、崩解片、咀嚼片（对比例1、2、3）的溶出性能进行实验分析。除了原料药使用的不同之外，对比例1、2、3采用实施例2的处方和制备方法。样品分别按照《中国药典》2005版第二部附录XC第一法测定溶出度，溶剂使用PH4.5的醋酸缓冲溶液作为溶出液，并通过高效液相色谱分析测取他达拉非的溶出量确定溶出度，实验结果参考表2.
表2他达拉非胶囊的体外溶出试验结果
从表2可以看出，本发明的他达拉非胶囊溶出较快，累计浓度很快达到95%以上，45min后几乎完全溶出，明显高于市售产品。
试验例3：稳定性试验
本实验例是对实施例2进行加速试验，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验，考察6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察，参见表3：
表3他达拉非胶囊的稳定性试验
结论：通过对实验例2制备样品进行加速试验6个月，各项考察指标与0月检测结果比较，均未见明显变化，且杂质含量低。
Claims (6)
1.一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物胶囊由内加原辅料、粘合剂和润滑剂制成，其中内加原辅料包括他达拉非；所述的他达拉非为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述内加原辅料由2重量份的他达拉非、4.3重量份的交联羧甲基纤维素钠、10.5重量份的甘露醇、8重量份的微晶纤维素组成。
3.根据权利要求1所述的治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述粘合剂由0.08重量份的十二烷基硫酸钠、10重量份的纯化水制成。
4.根据权利要求1所述的治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊，其特征在于：以重量份计，所述润滑剂为0.2重量份的硬脂酸镁。
5.一种制备如权利要求1所述的治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）原辅料处理：用振荡筛将交联羧甲基纤维素钠过80目筛，将微晶纤维素过40目筛；
（2）称量：根据处方量称量各原辅料；
（3）原料预混合：将称取的他达拉非、甘露醇，手工预混后，置粉碎机中一起100目粉碎；
（4）粘合剂配制：将处方量的十二烷基硫酸钠加入到纯化水中制成粘合剂；
（5）制粒：将已粉碎的他达拉非与甘露醇1：3混合粉及剩余的甘露醇和其他内加辅料加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速混合10分钟，加入配制好的粘合剂，低速湿混120-180秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
（6）干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在50℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，每隔30分钟抖袋1次，干燥120-150分钟；
（7）总混：将干燥后颗粒与硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合5分钟；
（8）胶囊填充：选择全自动胶囊填充剂灌装，控制好装量差异；
（9）包装。
6.根据权利要求1所述的治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊，其特征在于，所述组合物胶囊中他达拉非晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将他达拉非粗品加入到体积为他达拉非重量的8倍的二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇的混合溶液中，二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇的体积比为4.5:1.5:1，升温至45℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为35KHz、输出功率为55W的声场下，边搅拌边加入体积为他达拉非重量11倍的甲醚、水的混合溶液，甲醚与水的体积比为1:3.5，搅拌速度为120转/分钟，加入速度为100毫升/分钟；
（3）甲醚、水的混合溶液加完后，在频率为20KHz、输出功率为20W的声场下，以5℃/小时降温至0℃，养晶5小时，洗涤，真空干燥，得到他达拉非化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510574678.5A CN105106216A (zh) | 2015-09-11 | 2015-09-11 | 一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510574678.5A CN105106216A (zh) | 2015-09-11 | 2015-09-11 | 一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105106216A true CN105106216A (zh) | 2015-12-02 |
Family
ID=54654499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510574678.5A Withdrawn CN105106216A (zh) | 2015-09-11 | 2015-09-11 | 一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105106216A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109528675A (zh) * | 2018-12-31 | 2019-03-29 | 杭州康本医药科技有限公司 | 一种他达拉非肠溶片剂及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005068464A2 (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-28 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing tadalafil and its intermediates |
| CN101115484A (zh) * | 2004-11-02 | 2008-01-30 | 特瓦制药工业有限公司 | 他达拉非晶形和其制备方法 |
| US20090131667A1 (en) * | 2004-10-28 | 2009-05-21 | Eswaraiah Sajja | Polymorphic forms of tadalafil |
| WO2009148341A1 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Process for preparation of tadalafil |
| CN104844600A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-08-19 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种他达拉非化合物、及其组合物 |
-
2015
- 2015-09-11 CN CN201510574678.5A patent/CN105106216A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005068464A2 (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-28 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing tadalafil and its intermediates |
| US20090131667A1 (en) * | 2004-10-28 | 2009-05-21 | Eswaraiah Sajja | Polymorphic forms of tadalafil |
| CN101115484A (zh) * | 2004-11-02 | 2008-01-30 | 特瓦制药工业有限公司 | 他达拉非晶形和其制备方法 |
| WO2009148341A1 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Process for preparation of tadalafil |
| CN104844600A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-08-19 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种他达拉非化合物、及其组合物 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109528675A (zh) * | 2018-12-31 | 2019-03-29 | 杭州康本医药科技有限公司 | 一种他达拉非肠溶片剂及其制备方法 |
| CN109528675B (zh) * | 2018-12-31 | 2020-12-22 | 杭州康本医药科技有限公司 | 一种他达拉非肠溶片剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6518352B2 (ja) | Ａｋｔを阻害するピリミジニルシクロペンタン化合物の非晶質形態、組成物およびその方法 | |
| JP7253491B2 (ja) | キナーゼ阻害剤化合物の結晶多形、それを含む医薬組成物及びその製造方法と応用 | |
| KR101490329B1 (ko) | 피마살탄 포타슘염의 일수화물 결정, 그 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CN113813234A (zh) | 一种包含司替戊醇固体分散体的泡腾片及其制备方法 | |
| CN105801568B (zh) | 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| CN104628796A (zh) | 天麻素类药物及其组合物和用途 | |
| CN105193749A (zh) | 一种治疗泌尿外科类疾病的药物他达拉非组合物片剂 | |
| CN106397298A (zh) | 含吲哚布芬的药物组合物和用途 | |
| CN102887829B (zh) | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 | |
| CN113831283B (zh) | 一种仑伐替尼盐无定形物的制备方法 | |
| CN103145735B (zh) | 一种注射用盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物 | |
| US20180162849A1 (en) | Anhydrous crystalline free base form of 6-{2-[1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy}-3-ethoxy-1,2-benzisoxazole | |
| CN103509001B (zh) | 一种埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法 | |
| CN105106216A (zh) | 一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊 | |
| CN105106139A (zh) | 一种治疗泌尿外科类疾病的药物他达拉非组合物颗粒剂 | |
| CN114288259B (zh) | 一种维生素b2的速释制剂及制备方法 | |
| CN105232483A (zh) | 一种治疗泌尿外科疾病的药物他达拉非组合物片剂 | |
| CN105106132A (zh) | 一种治疗泌尿外科疾病的药物他达拉非组合物颗粒剂 | |
| CN105055418A (zh) | 一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物干混悬剂 | |
| CN105106170A (zh) | 一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊 | |
| CN104311447B (zh) | 对乙酰氨基酚新晶型、其制备方法及复方氨酚烷胺制剂 | |
| CN111484489A (zh) | 无定形的b-raf激酶二聚体抑制剂 | |
| CN105193728A (zh) | 一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物干混悬剂 | |
| TW202440585A (zh) | MDM2-p53抑制劑之晶型及醫藥組合物 | |
| CN109796400A (zh) | 一种甲苯磺酸索拉菲尼晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20151202 |