CN104311447B - 对乙酰氨基酚新晶型、其制备方法及复方氨酚烷胺制剂 - Google Patents
对乙酰氨基酚新晶型、其制备方法及复方氨酚烷胺制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种对乙酰氨基酚新晶型，其X‑射线粉末衍射图谱以衍射角2θ角表示在12.182°、15.610°、18.219°、20.421°、23.579°、24.501°、26.644°和36.949°处有峰，误差为±0.2°。本发明还提供了一种对乙酰氨基酚新晶型的制备方法。本发明还提供了一种复方氨酚烷胺制剂。本发明提供的对乙酰氨基酚新晶型具有良好的稳定性、生物利用度、溶解度、溶解速率、化学稳定性和热力学稳定性等性能，其30min的溶出度高达90％以上。另外，本发明提供的对乙酰氨基酚新晶型用于制备复方氨酚烷胺制剂时，复方氨酚烷胺制剂，如复方氨酚烷胺片的溶出度也能够达到97％以上。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种对乙酰氨基酚新晶型、其制备方法及复方氨酚烷胺制剂。
背景技术
对乙酰氨基酚(简称APAP)，化学名称为N-乙酰基-对氨基苯酚，分子式为C8H9NO2，结构式如式(I)所示：
对乙酰氨基酚通常为白色结晶性粉末，无臭，味微苦，能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。对乙酰氨基酚是常用的解热镇痛药，解热镇痛效果与非那西丁相仿，解热作用较阿司匹林持久且刺激性小，很少有过敏反应。对乙酰氨基酚还可作为有机合成中间体用于合成贝诺酯等药物，也可用作过氧化氢稳定剂。目前，对乙酰氨基酚已成为国际医药市场上头号解热镇痛药，也是我国原料药中产量最大的品种之一，对乙酰氨基酚也是感康，即复方氨酚烷胺片的主要成分。
感康的主要成份为：对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、咖啡因、马来酸氯苯那敏和人工牛黄。其中，对乙酰氨基酚的溶出度是影响感康制剂稳定性的重要因素。目前市售的感康一般以普通对乙酰氨基酚为主要原料，溶出度较低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种对乙酰氨基酚新晶型、其制备方法及复方氨酚烷胺制剂，本发明提供的对乙酰氨基酚新晶型溶出度较高，且以其作为原料制备的复方氨酚烷胺制剂溶出度较高。
本发明提供了一种对乙酰氨基酚新晶型，其X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ角表示在12.182°、15.610°、18.219°、20.421°、23.579°、24.501°、26.644°和36.949°处有峰，误差为±0.2°。
优选的，所述2θ角对应的峰值为7.25951、5.67207、4.86534、4.34540、3.77018、3.63036、3.34300和2.43090。
优选的，其X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ角表示在13.834°、16.785°、19.031°、32.630°、38.491°和41.501°处还有峰。
优选的，所述13.834°、16.785°、19.031°、32.630°、38.491°和41.501°处对应的峰值为6.39603、5.27760、4.65959、2.74205、2.33696和2.17416。
本发明还提供了一种对乙酰氨基酚新晶型的制备方法，包括以下步骤：
将对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液混合，结晶、干燥后得到对乙酰氨基酚新晶型。
优选的，所述对乙酰氨基酚水溶液中对乙酰氨基酚的质量和水的体积的比例为1g:10mL～15mL；所述对乙酰氨基酚乙醇溶液中对乙酰氨基酚的质量和乙醇的体积的比例为1g：5mL～10mL；所述对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液的体积比为5～2:1。
优选的，所述对乙酰氨基酚水溶液的pH值为6～7；所述对乙酰氨基酚乙醇溶液的pH值为6～7。
优选的，所述结晶在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度为60～180转/min；
所述结晶的温度为25℃～30℃。
优选的，所述干燥的温度为40℃～50℃；所述干燥的压力为-0.05MPa～-0.1MPa；所述干燥的时间为3h～5h。
本发明还提供了一种复方氨酚烷胺制剂，包括上述技术方案所述的对乙酰氨基酚新晶型或者按照上述技术方案所述的方法制备的对乙酰氨基酚新晶型。
与现有技术相比，本发明提供了一种对乙酰氨基酚的新晶型，其X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ角表示在12.182°、15.610°、18.219°、20.421°、23.579°、24.501°、26.644°和36.949°处有峰，误差为±0.2°。本发明提供的对乙酰氨基酚新晶型具有良好的稳定性、生物利用度、溶解度、溶解速率、化学稳定性和热力学稳定性等性能，其30min的溶出度高达90％以上，远远高于现有技术公开的80％。另外，本发明提供的对乙酰氨基酚新晶型用于制备复方氨酚烷胺制剂时，复方氨酚烷胺制剂，如复方氨酚烷胺片的溶出度也能够达到97％以上，远远高于现有复方氨酚烷胺片。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的对乙酰氨基酚新晶型的工艺流程图；
图2为本发明实施例提供的复方氨酚烷胺片的制备工艺流程图；
图3为本发明实施例制备的对乙酰氨基酚新晶型的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种对乙酰氨基酚新晶型，其X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ角表示在12.182°、15.610°、18.219°、20.421°、23.579°、24.501°、26.644°和36.949°处有峰，误差为±0.2°。
相对应的，所述12.182°、15.610°、18.219°、20.421°、23.579°、24.501°、26.644°和36.949°处的峰值依次为7.25951、5.67207、4.86534、4.34540、3.77018、3.63036、3.34300和2.43090。
优选的，X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ角表示在13.834°、16.785°、19.031°、32.630°、38.491°和41.501°处还有峰。相应的，所述13.834°、16.785°、19.031°、32.630°、38.491°和41.501°处对应的峰值为6.39603、5.27760、4.65959、2.74205、2.33696和2.17416。
本发明提供的对乙酰氨基酚新晶型具有良好的稳定性、生物利用度、溶解度、溶解速率、化学稳定性和热力学稳定性等性能，其30min的溶出度高达90％以上，远远高于现有技术公开的80％。
具体而言，本发明提供的对乙酰氨基酚新晶型的X-射线粉末衍射图谱如表1所示，表1为本发明提供的对乙酰氨基酚新晶型的X-射线粉末衍射图谱数据。
表1 本发明提供的对乙酰氨基酚新晶型的X-射线粉末衍射图谱数据(误差为±0.2°)
| 2θ角(°) | 峰值 |
| 12.182° | 7.25951 |
| 13.834° | 6.39603 |
| 15.610° | 5.67207 |
| 16.785° | 5.27760 |
| 18.219° | 4.86534 |
| 19.031° | 4.65959 |
| 20.421° | 4.34540 |
| 23.579° | 3.77018 |
| 24.501° | 3.63036 |
| 26.644° | 3.34300 |
| 32.630° | 2.74205 |
| 36.949° | 2.43090 |
| 38.491° | 2.33696 |
| 41.501° | 2.17416 |
本发明还提供了一种对乙酰氨基酚新晶型的制备方法，包括以下步骤：
将对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液混合，结晶、干燥后得到对乙酰氨基酚新晶型。
本发明以对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液为原料进行结晶，得到对乙酰氨基酚新晶型。
在本发明中，分别配制对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液，本发明对其配制方法没有特殊限制，分别将对乙酰氨基酚溶于水货乙醇中，搅拌使其充分溶解，分别得到对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液。
在本发明中，所述对乙酰氨基酚水溶液中，对乙酰氨基酚的质量和水的体积的比例优选为1g:10mL～15mL；所述对乙酰氨基酚水溶液的pH值优选为6～7。所述对乙酰氨基酚乙醇溶液中，对乙酰氨基酚的质量和乙醇的体积的比例优选为1g：5mL～10mL；所述对乙酰氨基酚乙醇溶液的pH值优选为6～7.在本发明中，所述对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液的体积比优选为5～2:1，更优选为2:1。
本发明优选在搅拌条件下将所述对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液混合，所述搅拌的速度优选为60转/min～180转/min，更优选为90转/min～100转/min。
混合均匀后，将得到的混合溶液进行结晶，得到对乙酰氨基酚新晶型。本发明优选在搅拌的条件下进行搅拌，所述搅拌的速度优选为60转/min～180转/min，更优选为90转/min～100转/min；所述结晶的温度优选为25℃～30℃，更优选为25℃～27℃。对乙酰氨基酚新晶型析出后，将其离心干燥即可。本发明对所述离心方法没有特殊限制，按照本领域技术人员熟知的方法进行离心分离即可。离心分离后，将得到的产物进行干燥即可，所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的温度优选为40℃～45℃，更优选为45℃；所述真空干燥的真空压力优选为-0.05MPa～-0.1MPa，更优选为-0.05MPa；所述真空干燥的时间优选为3h～5h，更优选为4h。
干燥完毕后，对得到的对乙酰氨基酚新晶型进行X-射线粉末衍射分析，结果表明，其具有表1所示的X-射线衍射数据。按照上述方法制备得到的对乙酰氨基酚新晶型的粒径约为100目左右，减少了后续筛分和粉碎的难度。
参见图1，图1为本发明实施例提供的对乙酰氨基酚新晶型的工艺流程图，首先分别将对乙酰氨基酚溶解于乙醇和水，过滤后分别得到对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液；在搅拌的条件下将对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液混合、结晶，然后经过分离、干燥后，即可得到对乙酰氨基酚新晶型。将所述对乙酰氨基酚新晶型检验合格后，依次进行内包装和外包装。
本发明还提供了一种复方氨酚烷胺制剂，包括上述技术方案所述的对乙酰氨基酚新晶型或者按照上述技术方案所述的方法制备的对乙酰氨基酚新晶型。
在本发明中，所述复方氨酚烷胺制剂还包括盐酸金刚烷胺、咖啡因、马来酸氯苯那敏、人工牛黄和药学上可接受的辅料。
本发明对所述复方氨酚烷胺制剂中各组分的含量没有特殊限制，按照现有公开的复方氨酚烷胺片中各组分的含量进行调整即可。作为优选，对乙酰氨基酚新晶型、盐酸金刚烷胺、咖啡因、马来酸氯苯那敏和人工牛黄的质量比为250:100:15:2:10。作为优选，所述药学上可接受的辅料包括蔗糖、淀粉、硬脂酸镁和β-环糊精。
在本发明中，所述复方氨酚烷胺制剂可以是复方氨酚烷胺制片、复方氨酚烷胺胶囊或者复方氨酚烷胺颗粒剂等，优选为复方氨酚烷胺片。
所述复方氨酚烷胺片优选按照以下方法制备：
将对乙酰氨基酚新晶型、盐酸金刚烷胺、咖啡因、人工牛黄、马来酸氯苯那敏以及辅料加入湿法制粒机中制粒、压片后得到。
具体而言，本发明首先将对乙酰氨基酚新晶型、盐酸金刚烷胺、咖啡因、人工牛黄、马来酸氯苯那敏过筛粉碎，然后与填充剂等辅料混合进行湿法制粒，再加入润滑剂等辅料进行压片，最后加入包衣材料进行包衣，即可获得复方氨酚烷胺片。
参见图2，图2为本发明实施例提供的复方氨酚烷胺片的制备工艺流程图，首先将对乙酰氨基酚新晶型、盐酸金刚烷胺、咖啡因、人工牛黄、马来酸氯苯那敏和填充剂等辅料称重、过筛粉碎，然后加入填充剂等辅料进行制粒，再加入润滑剂等辅料进行压片，然后进行薄膜包衣，再经过印字、包装等制得药剂成品。
本发明制备得到的复方氨酚烷胺片20分钟的溶出度高达97％以上，优于目前的市售片；稳定性较好，加速稳定6个月后，其15分钟的溶出度依然可达97％以上，远远优于目前的市售片。
下面通过以下实施例对本发明提供的对乙酰氨基酚新晶型、其制备方法及复方氨酚烷胺片进行详细说明
以下各实施例中，市售对乙酰氨基酚购自辽源百康药业有限公司。
实施例1
取10g市售对乙酰氨基酚，加入100ml纯化水，常温搅拌(100转/分钟)至完全溶解配制溶液N，pH值为7；取5g市售对乙酰氨基酚，加入50ml乙醇中，常温搅拌(100转/分钟)至完全溶解配制溶液M，pH值为7；然后将配制的M溶液，在60min内缓慢的加入N溶液中，两种溶液混合的搅拌速度为100转/分钟，温度控制在25～27℃，pH值为7，使其完全析出，经抽滤干燥至恒重，在45℃、-0.05MPa下干燥4h，得12.8g白色细微颗粒状对乙酰氨基酚晶型。
对所述对乙酰氨基酚晶型进行X-射线粉末衍射分析，结果参见图3，图3为本发明实施例制备的对乙酰氨基酚新晶型的X-射线粉末衍射图谱，检测条件如下：仪器名称：广角X射线衍射仪；仪器型号：D8ADVANCE；仪器生产厂家:德国BRUKER公司；检测条件：Cu靶，波长：1.54诶；检测机构：中国科学院长春应用化学研究所国家电化学和光谱研究分析中心。其衍射图谱以衍射角2θ角表示在12.182°，13.834°，15.610°，16.785°，18.219°，19.031°，20.421°，23.579°，24.501°，26.644°，32.630°，36.949°，38.491°，41.501°处有峰，误差为±0.2°，其对应的D值依次为7.25951，6.39603，5.67207，5.27760，4.86534，4.65959，4.34540，3.77018，3.63036，3.34300，2.74205，2.43090，2.33696，2.17416。
实施例2
处方：
制备工艺如下：取实施例1制备的对乙酰氨基酚，粉碎后与糊精、羟丙甲纤维素、硫脲和羧甲淀粉钠，加入高效湿法混合制粒机中，用淀粉浆制粒、沸腾干燥器进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，印字，包装，检验，即得。
实施例3
处方：
制备工艺如下：取实施例1制备的对乙酰氨基酚和市售对乙酰氨基酚，粉碎后与糊精、羟丙甲纤维素、硫脲和羧甲淀粉钠，加入高效湿法混合制粒机中，用淀粉浆制粒、沸腾干燥器进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，印字，包装，检验，即得。
实施例4
处方：
制备工艺如下：取实施例1制备的对乙酰氨基酚和市售对乙酰氨基酚，粉碎后与糊精、羟丙甲纤维素、硫脲和羧甲淀粉钠，加入高效湿法混合制粒机中，用淀粉浆制粒、沸腾干燥器进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，印字，包装，检验，即得。
比较例1
处方：
制备工艺如下：取市售对乙酰氨基酚，粉碎后与糊精、羟丙甲纤维素、硫脲和羧甲淀粉钠，加入高效湿法混合制粒机中，用淀粉浆制粒、沸腾干燥器进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，印字，包装，检验，即得。
实施例5
对实施例2、3、4及比较例1按照以下方法检测其溶出度，结果参见表2，表2为本发明实施例及比较例提供的对乙酰氨基酚片的溶出度检测结果：
取三批样品，照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第一法)，以稀盐酸溶液(24→1000)1000ml为溶剂，转速100转/分钟，依法操作，经30分时，取溶液滤过，精密量取续滤液适量，用0.04％氢氧化钠溶液稀释成每1ml中含对乙酰氨基酚5-10ug的溶液，照分紫外光光度法(《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A)在257nm波长处测定吸光度，按对乙酰氨基酚(C8H9NO2)吸收系数715计算溶出度。
表2 本发明实施例及比较例提供的对乙酰氨基酚片的溶出度检测结果
| 品种 | 性状 | 有关物质(％) | 溶出度(％) | 含量(％) |
| 比较例1(1) | 白色 | 符合规定 | 81 | 符合规定 |
| 比较例1(2) | 白色 | 符合规定 | 80 | 符合规定 |
| 比较例1(3) | 白色 | 符合规定 | 81 | 符合规定 |
| 实施例3 | 白色 | 符合规定 | 83 | 符合规定 |
| 实施例4 | 白色 | 符合规定 | 88 | 符合规定 |
| 实施例2(1) | 白色 | 符合规定 | 92 | 符合规定 |
| 实施例2(2) | 白色 | 符合规定 | 91 | 符合规定 |
| 实施例2(3) | 白色 | 符合规定 | 92 | 符合规定 |
由表2可知，在本发明中使用对乙酰氨基酚晶型制备的对乙酰氨基酚片，药品的性状、有关物质、含量没有明显变化，但药物溶出度明显升高。
实施例6
处方：
制备工艺：取实施例1制备的对乙酰氨基酚，粉碎后与盐酸金刚烷胺、咖啡因、马来酸氯苯那敏、人工牛黄、β-环糊精和蔗糖，加入高效湿法混合制粒机中，用12％淀粉浆制粒、沸腾干燥器进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，印字，包装，检验，即得。
比较例2
处方：
制备工艺：取市售对乙酰氨基酚，粉碎后与盐酸金刚烷胺、咖啡因、马来酸氯苯那敏、人工牛黄、β-环糊精和蔗糖，加入高效湿法混合制粒机中，用12％淀粉浆制粒、沸腾干燥器进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，印字，包装，检验，即得。
实施例7
对实施例6及比较例2制备的复方氨酚烷胺片按照以下方法检测其溶出度，结果参见表3，表3为本发明实施例提供的复方氨酚烷胺片的溶出度检测结果：
取三批样品，照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速100转/分钟，依法操作，分别于3，6，10，15，20分钟取样5ml(用上述盐酸溶液补足)，滤过，精密量取续滤液1ml，置50ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠至刻度，照分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A)在257nm波长处测定吸收度，按对乙酰氨基酚(C8H9NO2)吸收系数715计算溶出度。
表3 本发明实施例提供的复方氨酚烷胺片的溶出度检测结果
| 品种 | 性状 | 有关物质(％) | 溶出度(％) | 含量(％) |
| 比较例2 | 淡黄色 | 符合规定 | 83 | 符合规定 |
| 实施例6(1) | 淡黄色 | 符合规定 | 97 | 符合规定 |
| 实施例6(2) | 淡黄色 | 符合规定 | 98 | 符合规定 |
| 实施例6(3) | 淡黄色 | 符合规定 | 98 | 符合规定 |
由表3可知，在本发明中使用对乙酰氨基酚新晶型制备的复方氨酚烷胺片，药品的性状、有关物质、含量没有多大变化，药品的溶出度明显升高。试验结果表明，本发明的产品的质量是稳定可控的。
对实施例6及比较例2制备的复方氨酚烷胺片进行加速试验，结果参见表4，表4为本发明实施例提供的复方氨酚烷胺片的稳定性加速试验结果。
表4 本发明实施例提供的复方氨酚烷胺片的稳定性加速试验结果
由表4可知，本发明制备的复方氨酚烷胺片的稳定性较好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种对乙酰氨基酚晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ角表示在12.182o、15.610o、18.219o、20.421o、23.579o、24.501o、26.644o和36.949o处有峰，误差为±0.2o。
2.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚晶型，其特征在于，所述2θ角对应的峰值为7.25951、5.67207、4.86534、4.34540、3.77018、3.63036、3.34300和2.43090。
3.根据权利要求2所述的对乙酰氨基酚晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ角表示在13.834o、16.785o、19.031o、32.630o、38.491o和41.501o处还有峰。
4.根据权利要求3所述的对乙酰氨基酚晶型，其特征在于，所述13.834o、16.785o、19.031o、32.630o、38.491o和41.501o处对应的峰值为6.39603、5.27760、4.65959、2.74205、2.33696和2.17416。
5.一种如权利要求1~4中任一项所述的对乙酰氨基酚晶型的制备方法，包括以下步骤：
将对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液混合，结晶、干燥后得到对乙酰氨基酚新晶型；
所述对乙酰氨基酚水溶液中对乙酰氨基酚的质量和水的体积的比例为1g:10mL~15mL；所述对乙酰氨基酚乙醇溶液中对乙酰氨基酚的质量和乙醇的体积的比例为1g：5mL~10mL；
所述对乙酰氨基酚水溶液和对乙酰氨基酚乙醇溶液的体积比为5~2:1；
所述结晶的温度为25℃~30℃；
所述干燥的温度为40℃~50℃，压力为-0.05MPa~-0.1MPa，时间为3h~5h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述对乙酰氨基酚水溶液的pH值为6~7；所述对乙酰氨基酚乙醇溶液的pH值为6~7。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述结晶在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度为60~180转/min；
所述结晶的温度为25℃~30℃。
8.一种复方氨酚烷胺制剂，其特征在于，包括权利要求1~4任意一项所述的对乙酰氨基酚晶型或者按照权利要求5~7任意一项所述的方法制备的对乙酰氨基酚晶型。
Priority Applications (1)
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