CN105481791B - 一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及晶型药物领域，尤其涉及一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用，本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的化学性质稳定，在影响因素试验、加速试验中无明显引湿性，晶型未发生改变，且有关物质含量较低。本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的溶解度略高，制得片剂的溶出度略高。并且，本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的制备方法简单，不需采用复杂仪器，制备周期较短，所得产物的产率可达83％以上。

Description

一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及晶型药物领域，尤其涉及一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用。

背景技术

盐酸阿考替胺三水合物，由日本泽里新药株式会社和安斯特莱斯制药公司联合开发，于2013年6月6日率先在日本上市，商品名为化学名为N-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合物，英文名为Acotiamide Hydrochloride Hydrate，结构式如式I。

盐酸阿考替胺三水合物是全球批准的第一个功能性消化不良的治疗药物，它能够抑制外周乙酰胆碱酯酶的活性。乙酰胆碱是胃肠道活动性调节过程中起重要作用的神经递质，而盐酸阿考替胺三水合物正是通过抑制乙酰胆碱的降解而改善受损的胃动力与滞后的胃排空，并借此改善餐后饱胀感、上腹部胀气与过早饱感等诸多功能性消化不良(FD)的客观症状。日本的临床试验结果证明，盐酸阿考替胺三水合物具有良好的治疗有效性，且无严重不良反应。

盐酸阿考替胺三水合物属于难溶性药物，常常制备成固体制剂给药，而对于晶型药物的固体制剂来说，制剂的稳定性以及溶出度与原料药的晶型有很大的关系，目前制备的盐酸阿考替胺三水合物的稳定性和溶出度尚有待提高。

迄今为止尚未有文献提及盐酸阿考替胺二水合物的晶型及制备方法，更没有提及其晶型的特征峰及光谱数据和药物相关的应用。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用，该晶型的稳定性良好，溶出度略高。

本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，2θ为6.237、11.093、12.434、14.427、15.166、19.324、24.759、26.253、27.321、27.810和29.105°。

具体的，本发明所述的盐酸阿考替胺二水合物晶型的X-射线衍射的详细参数如表1，表现为衍射峰位置：2θ值(°)，衍射峰相对强度：峰高值(Height％)。

表1盐酸阿考替胺二水合物的晶型的X射线衍射参数

峰	2θ(±0.2°)	峰高值％(±5％)
			1	6.237	100
2	11.093	11.0
			3	12.434	85.5
4	14.427	21.7
			5	15.166	13.3
6	19.324	12.4
			7	24.759	27.3
8	26.253	35.8
			9	27.321	9.7
10	27.810	9.8
			11	29.105	14.8

X-射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰高的大小同样可能相差大约5个单位，或者相差大约4个单位，或者相差大约3个单位，或者相差大约2个单位，或者相差大约1个单位，因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。

在一些实施例中，盐酸阿考替胺二水合物晶型的X-射线粉末衍射图在2θ±0.1°位置有衍射峰，2θ为6.237、11.093、12.434、14.427、15.166、19.324、24.759、26.253、27.321、27.810和29.105°。

此外，本发明还通过差示扫描量热技术对盐酸阿考替胺二水合物的晶型进行了分析，在使用差示扫描量热技术进行分析时，表现为在升温速率为每分钟5℃的DSC图谱中存在2个吸热峰，分别在104.3±1℃处和198.42±1℃处。

并且，本发明还对制备的盐酸阿考替胺二水合物的晶型进行了热重分析，TG图谱显示2个失重阶段，分别失重4.5310％和1.5062％，说明盐酸阿考替胺含有两个结晶水。

与X-射线粉末衍射图数值可能有偏差具有相似情况，差示扫描量热技术和热重分析所引用的数值为说明性的，也不能解释为绝对值。

本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的化学性质稳定，在影响因素试验、加速试验中无明显引湿性，晶型未发生改变，且有关物质较低。并且，本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的溶解度略高，制得片剂的溶出度略高。

本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物的晶型的制备方法，包括：

步骤1：将盐酸阿考替胺三水合物与乙醇混合回流，制得盐酸阿考替胺溶液；

步骤2：将盐酸阿考替胺溶液冷却、析出晶体，获得本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物的晶型。

本发明制备盐酸阿考替胺二水合物晶型采用的原料为盐酸阿考替胺三水合物。

在本发明的实施例中，将盐酸阿考替胺三水合物与乙醇混合回流，得到盐酸阿考替胺的溶液。

在本发明的实施例中，步骤1中所述盐酸阿考替胺三水合物与乙醇的质量体积比为1：(8～10)。

在一些实施例中，步骤1中所述盐酸阿考替胺三水合物与乙醇的质量体积比为1：10。

本发明还将得到的盐酸阿考替胺溶液冷却并析出晶体，也就是将经过加热回流的盐酸阿考替胺溶液冷却至室温并析出晶体。

在本发明的实施例中，步骤2中冷却至温度为10～30℃。

作为优选，步骤2中冷却至温度为15℃。

在本发明的实施例中，步骤2中所述冷却为自然冷却。

在一些实施例中，自然冷却的方式为搅拌冷却或静置冷却。

在一些实施例中，自然冷却的时间为30min。

在本发明的实施例中，步骤2中所述析出晶体后还包括分离与干燥的步骤；分离为离心分离或固体过滤。

分离即为将析出的晶体与溶剂分离，干燥即为将分离获得的晶体干燥。

在本发明的实施例中，干燥的温度为40～70℃。

在一些实施例中，干燥的温度为60℃；

本发明对干燥的仪器没有特殊要求，本领域技术人员公知的用于干燥固体的仪器均可。

在本发明的实施例中，干燥为鼓风干燥。

在一些实施例中，盐酸阿考替胺二水合物晶型的制备方法为：将盐酸阿考替胺三水合物和乙醇混合加热至回流，搅拌30min冷却至10～30℃析晶，经过滤，将所得晶体于60℃干燥得盐酸阿考替胺二水合物晶型；盐酸阿考替胺三水合物和乙醇的质量体积比为1：10。

本发明提供的制备方法操作简单，不需复杂仪器，且收率较高，可达83％以上。

本发明还提供了一种治疗功能性消化不良、餐后的饱胀感、上腹部饱胀感或早饱的药物，包括本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物的晶型。

本发明提供的药物中，盐酸阿考替胺二水合物的晶型的质量分数约40％。

本发明提供的治疗功能性消化不良、餐后的饱胀感、上腹部饱胀感或早饱的药物还包括药学上可接受的辅料。

作为优选，药学上可接受的辅料选自填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂或粘合剂。

优选的，填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖或磷酸氢钙。

优选的，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅。

优选的，崩解剂选自干淀粉、羧甲基纤维素钠或交联聚维酮。

优选的，粘合剂选自淀粉糊浆、甲基纤维素、羟丙基纤维或明胶。

优选的，润湿剂选自乙醇、甘油或吐温。

本发明所提供的治疗功能性消化不良、餐后的饱胀感、上腹部饱胀感或早饱的药物的剂型为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂糊剂、缓释制剂或控释制剂。

在本发明的实施例中，药物的剂型为片剂。

在本发明的实施例中，药物中盐酸阿考替胺二水合物、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂的质量比为100：121：9:5：5。

作为优选，填充剂为乳糖和微晶纤维素；

粘合剂为羟丙纤维素；

润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅；

崩解剂为低取代羟丙基纤维素。

在一些实施例中，药物中各组分的质量份为

本发明提供了盐酸阿考替胺二水合物晶型及其制备方法，本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的化学性质稳定，在影响因素试验中显示，光照、高湿、高温条件下放置10天，该晶型的总杂不高于0.13％，且无明显引湿性，晶型未发生改变。经过6个月的加速实验，该晶型的总杂不高于0.14％，且无明显引湿性，晶型未发生改变。说明本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型性质稳定。

本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的溶解度略高，制得片剂的溶出度略高。实验表明，采用本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型制备片剂，在辅料相同的情况下，片剂的溶出度优于现有的盐酸阿考替胺三水合物晶型。特别是在pH值为1.00～1.50的盐酸溶液中，本发明提供晶型制得的片剂溶出度可达78.03％，优于现有晶型的溶出度(72.46％)。其他介质中溶出显示略快于现有晶型(盐酸阿考替胺三水合物)。

并且，本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的制备方法简单，不需采用复杂仪器，制备周期较短，所得产物的产率可达83％以上。

附图说明

图1实施例1制得晶型的X-射线粉末衍射图谱；

图2专利CN101006040B所述盐酸阿考替胺三水合物的X-射线粉末衍射图谱；

图3实施例1制得晶型的DCS图谱；

图4实施例1制得晶型的TG图谱。

具体实施方式

本发明提供了一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用。，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明采用的药品、试剂或仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。

其中，盐酸阿考替胺三水合物的制备参考文献CN101006040B，其X-射线粉末衍射图谱参见图2。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1

将20.0g盐酸阿考替胺三水合物及200mL乙醇加入反应瓶中，升温至回流，搅拌30min，在搅拌下自然冷却至室温析晶，过滤，滤饼于60℃鼓风干燥得16.6g盐酸阿考替胺二水合物，收率83.0％，纯度为99.86％。

测X-射线粉末衍射图谱，如图1；详细参数见表2，表现为衍射峰位置：2θ值(°)；衍射峰相对强度：峰高值(Height％)。

表2盐酸阿考替胺二水合物的晶型的X射线衍射参数

对制得的盐酸阿考替胺二水合物进行差热分析和热重分析，其中DCS图谱如图3，TG图谱如图4。

结果显示，当升温速率为每分钟5℃的DSC图谱中存在2个吸热峰，在104.3℃±1℃处和198.42℃±1℃处。

TG线出现2个失重阶段，分别为4.5310％、1.5062％。说明制备的盐酸阿考替胺含有两个结晶水。

实施例2

考察实施例1所得盐酸阿考替胺二水合物的稳定性，以盐酸阿考替胺三水合物为对照。检测结果见表3：

表3本发明实施例1制备得到的盐酸阿考替胺二水合物的稳定性检测结果

试验结果表明，本发明盐酸阿考替胺二水合物晶型物理化学性质稳定，在影响因素试验、加速试验中无明显引湿性，且晶型未发生改变。

实施例3

考察本发明盐酸阿考替胺二水合物晶型的溶解性，测定盐酸阿考替胺二水合物在生理pH范围内的一系列缓冲溶液中的溶解度，以盐酸阿考替胺三水合物晶型为对照，试验结果如表4：

表4溶解度检测结果

试验结果表明，本发明盐酸阿考替胺二水合物晶型与原研上市的盐酸阿考替胺三水合物晶型比较，在2种介质内三个pH范围溶解度类似，表明二水合物晶型的溶解性优于三水合物晶型。

实施例4

按照处方为：

制备盐酸阿考替胺二水合物片剂，压片采用常规方法。

对比例1

按照处方为：

制备盐酸阿考替胺三水合物片剂，压片采用常规方法。

实施例5

对实施例4及对比例1得到的含有盐酸阿考替胺二水合物的片剂和盐酸阿考替胺三水合物的片剂进行溶出度检测，试验条件：

结果如表5:

表5溶出度检测结果(单位％)

从表5可知，实施例4制得片剂的溶出与对比例1的溶出具有显著性差异(p<0.05)，实施例4制得片剂中药物溶出度略高。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为6.237、11.093、12.434、14.427、15.166、19.324、24.759、26.253、27.321、27.810和29.105°。

2.权利要求1所述盐酸阿考替胺二水合物的晶型的制备方法，包括：

步骤1：将盐酸阿考替胺三水合物与乙醇混合回流，制得盐酸阿考替胺溶液；

步骤2：将所述盐酸阿考替胺溶液冷却、析出晶体，获得权利要求1所述的盐酸阿考替胺二水合物的晶型。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述盐酸阿考替胺与乙醇的质量体积比为1：(8～10)。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述盐酸阿考替胺与乙醇的质量体积比为1：10。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述冷却温度为10～30℃。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述冷却方式为搅拌冷却或静置冷却。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述析出晶体后还包括分离与干燥的步骤；所述分离为离心分离或固体过滤。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述干燥的温度为40～70℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述干燥的温度为60℃。

10.一种治疗功能性消化不良、餐后的饱胀感、上腹部饱胀感或早饱的药物，其特征在于，包括权利要求1～9任一项所述的盐酸阿考替胺二水合物晶型。