CN107115312A - 一种诺氟沙星片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种诺氟沙星片及其制备方法，属于医药制剂技术领域。该诺氟沙星片包括片芯和薄膜包衣，以质量份数计，所述片芯包括诺氟沙星100份、填充剂30～40份、崩解剂1～4份、润滑剂0.5～2份。该诺氟沙星片片芯中各组分分别过80～120目筛，保证各组分粒径为80～120目，然后采用粉末直接压片，所得片芯可压性较好，硬度、脆碎度较好，没有粘冲现象并且崩解迅速；该诺氟沙星片溶出度增加、生物利用度提高、药物稳定性增加；该诺氟沙星片制备方法工艺简单减少了交叉污染的机会，成本低、适于工厂化生产。

Description

一种诺氟沙星片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，特别是指一种诺氟沙星片及其制备方法。
背景技术
诺氟沙星(Norfloxacin，又名Noroxin、Fulgram)，别名：力醇罗、氟哌酸、淋克星。其化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。本品为第二代喹诺酮类抗菌药，会阻碍消化道内致病细菌的DNA螺旋酶的作用，阻碍细菌DNA复制，对细菌有抑制作用。是治疗肠炎痢疾及泌尿系感染的常用药。诺氟沙为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
诺氟沙星对热敏感，湿法制粒对诺氟沙星稳定性有影响，故不能采用湿法制粒。但是当诺氟沙星和辅料经过干法制粒后，颗粒在压片时严重粘冲，片重差异较大，片剂的崩解时限差异大，因此亦不能采用干法制粒。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提出一种诺氟沙星片及其制备方法，该诺氟沙星片溶出度增加、生物利用度提高、药物稳定性增加，并且该制备方法工艺简单、成本低、适于工厂化生产。
基于上述目的本发明提供的一种诺氟沙星片，所述诺氟沙星片包括片芯和薄膜包衣，以质量份数计，所述片芯包括诺氟沙星100份、填充剂30～40份、崩解剂1～4份、润滑剂0.5～2份。
优选地，所述填充剂为微晶纤维素PH302。
优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠ND-2HS、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉中的一种。
优选地，所述薄膜包衣包括包衣材料、增塑剂；以质量份数计，所述包衣材料与增塑剂的用量比为1∶(0.08～0.12)。
更优选地，所述包衣材料为羟丙甲纤维素E5。
更优选地，所述增塑剂为聚乙二醇6000。
基于相同的发明构思，本发明还提供了一种诺氟沙星片的制备方法，包括如下步骤：
(1).以质量份数计，称取诺氟沙星片的片芯组分，分别过筛备用；
(2).将步骤(1)中的填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，过筛，然后加入诺氟沙星并混合均匀，过筛得片芯混合物备用；
(3).步骤(2)中的片芯混合物进行粉末直接压片，得片芯；
(4).称取包衣材料和增塑剂，加水配置包衣浆，所述包衣材料为包衣浆总重量的5～15％；
(5).将步骤(3)中的片芯预热、然后用步骤(4)中的包衣浆包衣，即得诺氟沙星片。
优选地，所述步骤(1)中片芯组分分别过80目筛备用。
将片芯组分中诺氟沙星、填充剂、崩解剂、润滑剂过80目筛，保证各组分粒径为80目，进行粉末直接压片时，所得片芯可压性较好，硬度、脆碎度较好，崩解迅速并且没有粘冲现象。
从上面所述可以看出，本发明的优点和有益效果是：
(1).本发明的诺氟沙星片芯中各组分分别过80目筛，保证各组分粒径为80目，然后采用粉末直接压片，所得片芯可压性较好，硬度、脆碎度较好，没有粘冲现象并且崩解迅速。
(2).本发明的诺氟沙星片溶出度增加、生物利用度提高、药物稳定性增加。
(3).本发明的诺氟沙星片制备方法工艺简单减少了交叉污染的机会，成本低、适于工厂化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1～5及对比例1～2中诺氟沙星片的溶出曲线。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明进一步详细说明。
一、制备实施例
实施例1
一种诺氟沙星片，包括片芯和薄膜包衣，每1000粒所述诺氟沙星片的片芯处方中包含如下组分：诺氟沙星1000g、填充剂400g、崩解剂20g，润滑剂10g；所述填充剂为微晶纤维素PH302，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠ND-2HS，所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述诺氟沙星片薄膜包衣包括包衣材料、增塑剂，以质量份数计，所述包衣材料和增塑剂的用量比为1∶0.105；所述包衣材料为羟丙甲纤维素E5，所述增塑剂为聚乙二醇6000。
其制备方法包括如下步骤：
(1).以质量份数计，称取如权利要求1所述的片芯组分，分别过80目筛备用；
(2)将步骤(1)中的填充剂、崩解剂、润滑剂按照等量递增法混合均匀，过80目筛1次得辅料混合物，然后将诺氟沙星和辅料混合物同样按照等量递增法混合均匀，过80目筛5次得片芯混合物备用；
(3)将步骤(2)中的片芯混合物进行粉末直接压片，得诺氟沙星片芯，每片片芯重量为140mg，片芯硬度为3Kg；
(4)称取所述薄膜包衣组分，将纯化水与称取的薄膜包衣组分混合均匀，剪切机剪切2分钟，取出，3层纱网过滤即得包衣浆；所述包衣材料占包衣浆总重量的5％；
(5)将步骤(3)中的片芯放入包衣锅内，设定进风温度65℃，包衣锅转速3rpm，风机转速1500rpm，预热至片芯温度达40℃；然后设定进风温度为70℃，蠕动泵转速6rpm，开始喷包衣浆，控制片芯温度为35℃；随时称取片芯重量，当片芯增重3％时停止包衣，并将进风温度降至40℃，干燥2min后取出，即得诺氟沙星片。
实施例2
一种诺氟沙星片，包括片芯和薄膜包衣，每1000粒所述诺氟沙星片的片芯处方中包含如下组分：诺氟沙星1000g、填充剂400g、崩解剂10g，润滑剂20g；所述填充剂为微晶纤维素PH302，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述润滑剂为滑石粉。
所述诺氟沙星片薄膜包衣包括包衣材料、增塑剂，以质量份数计，所述包衣材料和增塑剂的用量比为1∶0.12；所述包衣材料为羟丙甲纤维素E5，所述增塑剂为聚乙二醇6000。
其制备方法包括如下步骤：
(1).以质量份数计，称取如权利要求1所述的片芯组分，分别过120目筛备用；
(2)将步骤(1)中的填充剂、崩解剂、润滑剂按照等量递增法混合均匀，过80目筛1次得辅料混合物，然后将诺氟沙星和辅料混合物同样按照等量递增法混合均匀，过80目筛5次得片芯混合物备用；
(3)将步骤(2)中的片芯混合物进行粉末直接压片，得诺氟沙星片芯，每片片芯重量为140mg，片芯硬度为5Kg；
(4)称取所述薄膜包衣组分，将纯化水与称取的薄膜包衣组分混合均匀，剪切机剪切2分钟，取出，3层纱网过滤即得包衣浆；所述包衣材料占包衣浆总重量的15％；
(5)将步骤(3)中的片芯放入包衣锅内，设定进风温度65℃，包衣锅转速3rpm，风机转速1500rpm，预热至片芯温度达40℃；然后设定进风温度为70℃，蠕动泵转速6rpm，开始喷包衣浆，控制片芯温度为40℃；随时称取片芯重量，当片芯增重4％时停止包衣，并将进风温度降至40℃，干燥3min后取出，即得诺氟沙星片。
实施例3
一种诺氟沙星片，包括片芯和薄膜包衣，每1000粒所述诺氟沙星片的片芯处方中包含如下组分：诺氟沙星1000g、填充剂350g、崩解剂30g，润滑剂12g；所述填充剂为微晶纤维素PH302，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述诺氟沙星片薄膜包衣包括包衣材料、增塑剂，以质量份数计，所述包衣材料和增塑剂的用量比为1∶0.11；所述包衣材料为羟丙甲纤维素E5，所述增塑剂为聚乙二醇6000。
其制备方法包括如下步骤：
(1).以质量份数计，称取如权利要求1所述的片芯组分，分别过100目筛备用；
(2)将步骤(1)中的填充剂、崩解剂、润滑剂按照等量递增法混合均匀，过80目筛1次得辅料混合物，然后将诺氟沙星和辅料混合物同样按照等量递增法混合均匀，过80目筛5次得片芯混合物备用；
(3)将步骤(2)中的片芯混合物进行粉末直接压片，得诺氟沙星片芯，每片片芯重量为140mg，片芯硬度为4Kg；
(4)称取所述薄膜包衣组分，将纯化水与称取的薄膜包衣组分混合均匀，剪切机剪切2分钟，取出，3层纱网过滤即得包衣浆；所述包衣材料占包衣浆总重量的10％；
(5)将步骤(3)中的片芯放入包衣锅内，设定进风温度65℃，包衣锅转速3rpm，风机转速1500rpm，预热至片芯温度达40℃；然后设定进风温度为70℃，蠕动泵转速6rpm，开始喷包衣浆，控制片芯温度为37℃；随时称取片芯重量，当片芯增重3.5％时停止包衣，并将进风温度降至40℃，干燥2min后取出，即得诺氟沙星片。
实施例4
一种诺氟沙星片，包括片芯和薄膜包衣，每1000粒所述诺氟沙星片的片芯处方中包含如下组分：诺氟沙星1000g、填充剂320g、崩解剂25g，润滑剂16g；所述填充剂为微晶纤维素PH302，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述润滑剂为滑石粉。
所述诺氟沙星片薄膜包衣包括包衣材料、增塑剂，以质量份数计，所述包衣材料和增塑剂的用量比为1∶0.09；所述包衣材料为羟丙甲纤维素E5，所述增塑剂为聚乙二醇6000。
其制备方法包括如下步骤：
(1).以质量份数计，称取如权利要求1所述的片芯组分，分别过100目筛备用；
(2)将步骤(1)中的填充剂、崩解剂、润滑剂按照等量递增法混合均匀，过80目筛1次得辅料混合物，然后将诺氟沙星和辅料混合物同样按照等量递增法混合均匀，过80目筛5次得片芯混合物备用；
(3)将步骤(2)中的片芯混合物进行粉末直接压片，得诺氟沙星片芯，每片片芯重量为140mg，片芯硬度为4.5Kg；
(4)称取所述薄膜包衣组分，将纯化水与称取的薄膜包衣组分混合均匀，剪切机剪切2分钟，取出，3层纱网过滤即得包衣浆；所述包衣材料占包衣浆总重量的8％；
(5)将步骤(3)中的片芯放入包衣锅内，设定进风温度65℃，包衣锅转速3rpm，风机转速1500rpm，预热至片芯温度达40℃；然后设定进风温度为70℃，蠕动泵转速6rpm，开始喷包衣浆，控制片芯温度为38℃；随时称取片芯重量，当片芯增重3.8％时停止包衣，并将进风温度降至40℃，干燥3min后取出，即得诺氟沙星片。
实施例5
一种诺氟沙星片，包括片芯和薄膜包衣，每1000粒所述诺氟沙星片的片芯处方中包含如下组分：诺氟沙星1000g、填充剂372g、崩解剂21g，润滑剂7g；所述填充剂为微晶纤维素PH302，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠ND-2HS，所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述诺氟沙星片薄膜包衣包括包衣材料、增塑剂，以质量份数计，所述包衣材料和增塑剂的用量比为1∶0.1；所述包衣材料为羟丙甲纤维素E5，所述增塑剂为聚乙二醇6000。
其制备方法包括如下步骤：
(1).以质量份数计，称取如权利要求1所述的片芯组分，分别过80目筛备用；
(2)将步骤(1)中的填充剂、崩解剂、润滑剂按照等量递增法混合均匀，过80目筛1次得辅料混合物，然后将诺氟沙星和辅料混合物同样按照等量递增法混合均匀，过80目筛5次得片芯混合物备用；
(3)将步骤(2)中的片芯混合物进行粉末直接压片，得诺氟沙星片芯，每片片芯重量为140mg，片芯硬度为5Kg；
(4)称取所述薄膜包衣组分，将纯化水与称取的薄膜包衣组分混合均匀，剪切机剪切2分钟，取出，3层纱网过滤即得包衣浆；所述包衣材料占包衣浆总重量的15％；
(5)将步骤(3)中的片芯放入包衣锅内，设定进风温度65℃，包衣锅转速3rpm，风机转速1500rpm，预热至片芯温度达40℃；然后设定进风温度为70℃，蠕动泵转速6rpm，开始喷包衣浆，控制片芯温度为40℃；随时称取片芯重量，当片芯增重3.32％时停止包衣，并将进风温度降至40℃，干燥2min后取出，即得诺氟沙星片。
对比例1
对比例1中诺氟沙星片片芯处方、薄膜包衣处方及包衣过程均与实施例5相同，唯一不同之处是采用湿法制粒制备诺氟沙星片芯。湿法制粒所得软材略微带有淡黄色。
对比例2
对比例2中诺氟沙星片片芯处方、薄膜包衣处方及包衣过程均与实施例5相同，唯一不同之处是采用干法制粒制备诺氟沙星片芯，压片时粘冲严重。
二、诺氟沙星片处方工艺研究
1.诺氟沙星晶型研究
诺氟沙星存在三种晶型，分别为A、B、C三种晶型，A晶型为稳态晶型，B晶型为不稳定晶型，C晶型为亚稳态晶型，A晶型在高湿条件下可转化为不稳定的B晶型，本发明使用的诺氟沙星原料为A晶型。
2.诺氟沙星粒度研究
诺氟沙星不溶于水，诺氟沙星粒度为影响其溶解速率和溶解量的关键参数，对诺氟沙星原料药进行粉碎，分别筛分出100目、120目、150目、200目筛及进行了气流磨超微粉碎，并分别测定了原料的粒度，结果如表1所示。
序号 样品处理 Dv(50)(μm) Dv(90)(μm)
1 原料未处理 111.0 207.0
2 过80目(184.5μm) 89.6 181.3
2 过100目(150μm) 76.4 143.8
3 过120目(120μm) 52.0 116.0
4 过150目(106μm) 36.5 64.0
5 过200目(75μm) 35.0 61.2
6 超微粉碎 35.8 59.4
表1。
由表1中测试结果可知，将诺氟沙星原料粉碎过150目、200目筛网粒度范围与原料超微粉碎后粒度范围没有明显差异。
采用不同粒径的原料进行制粒、压片，并测定溶出度。将粉碎后的原料采用干法制粒制得的颗粒粘冲，无法压片。原料粉碎成微粉后，片剂崩解时限延长，并且片剂不会崩解成小颗粒，而是溶蚀，经过溶出度测定，溶出效果不理想。采用粉末直接压片法进行压片时，压片无粘冲现象，片剂崩解成小颗粒，不会出现溶蚀现象。将不同粒度的原料采用粉末直接压片法制备得到诺氟沙星片后测量其在pH4.0的醋酸盐缓冲液中的溶出度，结果如表2所示。
表2。
由表2中测定结果可知，控制诺氟沙星原料药粒度在80～120目时，制备的诺氟沙星片具有较好的溶出速率和溶出量。
三、诺氟沙星片的溶出度研究实验
1.实验材料和仪器
诺氟沙星片(实施例1～5、对比例1、对比例2)，纯化水、PH6.8的磷酸盐缓冲液、0.1M盐酸溶液、PH4.0的醋酸盐缓冲液。ZRS-8G智能药物溶出仪实验方法。
2、实验方法和结果
取本品，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以醋酸盐缓冲液(取冰醋酸2.86ml与50％氢氧化钠溶液1ml，加水900ml，振摇，用冰醋酸或50％氢氧化钠溶液调节pH值至4.0，加水至1000ml)1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含诺氟沙星5μg的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在277nm的波长处测定吸光度；另取诺氟沙星对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lml中约含5μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量，结果如表3所示，以时间为横坐标、溶出量为纵坐标制备的溶出曲线如图1所示。
表3。
由表3中溶出数据及溶出曲线可以看出，本发明实施例1～5中制备的诺氟沙星片的溶出速率和溶出量明显优于对比文件2中制备的诺氟沙星片，即采用粉末直接压片法制备片芯的诺氟沙星片的溶出速率和溶出量明显优于采用干法制粒制备片芯的诺氟沙星片的溶出速率和溶出量；对比文件1中采用湿法制粒制备片芯的诺氟沙星片的溶出速率和溶出量与本发明实施例1～5中采用粉末直接压片法制备片芯的诺氟沙星片的溶出速率和溶出量基本相当。
四、诺氟沙星片的稳定性考察
按照中国药典2015版四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》的方法，对实施例1～5、对比例1、对比例2制备的诺氟沙星片同时进行影响因素试验、加速试验及长期试验考察，评价诺氟沙星的质量情况。影响因素试验分别在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)、高湿(90％±5％)条件下进行考察；加速试验考察条件为温度40℃±2℃、湿度75％±5％；长期试验考察条件为温度25℃±2℃、湿度60％±10％。
影响因素考察结果、加速试验考察结果及长期试验考察结果分别如下表4、表5、表6所示。
表4。
表5。
表6。
由表4～6中数据可以看出，本发明实施例1～5中制备的诺氟沙星片的药物稳定性明显优于对比文件1和对比文件2中制备的诺氟沙星片的药物稳定性，即采用粉末直接压片法制备片芯的诺氟沙星片的药物稳定性明显优于采用湿法制粒或干法制备制备片芯的诺氟沙星片的药物稳定性；即使采用湿法制粒制备片芯的诺氟沙星片的溶出速率和溶出量与采用粉末直接压片法制备片芯的诺氟沙星片的溶出速率和溶出量基本相当，但是其采用湿法制粒制备片芯的诺氟沙星片的药物稳定性比采用粉末直接压片法制备片芯的诺氟沙星片的药物稳定性差。
五、诺氟沙星片的生物利用度试验
该试验例对70名健康受试者采用随机、双盲试验，进行实施例1～5、对比例1、对比例2的生物利用度比较。
选取健康受试者70名(35男35女)，年龄26～35岁，体重50～65kg，分为七组，编号分别为组1、组2、组3、组4、组5、组6和组7，每组五男五女，早晨排宿尿并饮水100ml，留取空白尿后，组1～组5分别空腹服用实施例1～5制备的诺氟沙星片140mg，组6空腹服用对比例1制备的诺氟沙星片140mg，组7空腹服用对比例2制备的诺氟沙星片140mg，各组受试者饮水200ml，继续禁食3h后吃标准餐。各受试者交叉服药，每次间隔7天，给药后于不同时间收集尿液(每次集尿后饮水200ml)，量取体积并留尿样于冰箱保存待测定，测得结果见表7。
由表5中各时间点的尿药排泄量及累计尿药排泄量数据可知，本发明实施例1～5中制备的诺氟沙星片的生物利用度明显优于对比文件1和对比文件2中制备的诺氟沙星片的生物利用度，即采用粉末直接压片法制备片芯的诺氟沙星片的生物利用度明显优于采用湿法制粒或干法制粒制备片芯的诺氟沙星片的生物利用度。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种诺氟沙星片，其特征在于，包括片芯和薄膜包衣，以质量份数计，所述片芯包括诺氟沙星100份、填充剂30～40份、崩解剂1～4份、润滑剂0.5～2份。
2.如权利要求1所述的诺氟沙星片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素PH302。
3.如权利要求1所述的诺氟沙星片，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠ND-2HS、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种。
4.如权利要求1所述的诺氟沙星片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉中的一种。
5.如权利要求1所述的诺氟沙星片，其特征在于，所述薄膜包衣包括包衣材料、增塑剂；以质量份数计，所述包衣材料与增塑剂的用量比为1：(0.08～0.12)。
6.如权利要求5所述的诺氟沙星片，其特征在于，所述包衣材料为羟丙甲纤维素E5。
7.如权利要求5所述的诺氟沙星片，其特征在于，所述增塑剂为聚乙二醇6000。
8.一种如权利要求1～7任一项所述的诺氟沙星片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1).以质量份数计，称取如权利要求1所述的片芯组分，分别过筛备用；
(2).将步骤(1)中的填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，过筛，然后加入诺氟沙星并混合均匀，过筛得片芯混合物备用；
(3).步骤(2)中的片芯混合物进行粉末直接压片，得片芯；
(4).称取如权利要求5所述的包衣材料和增塑剂，加水配置包衣浆，所述包衣材料为包衣浆总重量的5～15％；
(5).将步骤(3)中的片芯预热，然后用步骤(4)中的包衣浆包衣，片芯增重3～4％时停止包衣，即得诺氟沙星片。
9.如权利要求8所述的诺氟沙星片的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中片芯组分分别过80～120目筛备用。
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