CN102949377B - 乙酰唑胺缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰唑胺缓释胶囊及其制备方法。以重量份表示，所述乙酰唑胺缓释胶囊主要由原料乙酰唑胺65～85份，微晶纤维素15～35份和十二烷基硫酸钠0.1～0.5份组成；另外还含有药学上可接受的药用辅料。将其所需原辅料粉碎并混合均匀，混匀后制备成软材；打开低温制冷机，将软材放入挤出滚圆机中挤出滚圆，形成粒径均一的载药微丸，干燥得到产品乙酰唑胺缓释微丸，缓释微丸装入胶囊即得乙酰唑胺缓释胶囊。利用本发明制备的乙酰唑胺缓释胶囊毒副作用少，便于患者长期治疗，并改善了用药的依从性。服用本发明产品，每日服用一次即可保证24小时体内有效药物浓度，并能减少普通制剂所带来的血药浓度峰值偏高引起的毒副反应。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域关于药物制剂及其制备方法，具体涉及一种乙酰唑胺缓释胶囊及其制备方法。
背景技术
乙酰唑胺是一个碳酸酐酶抑制剂，可用于预防或改善急性高山病的症状；同时也用于慢性单纯性（开角型）青光眼﹑继发性青光眼﹑急性闭角型青光眼术前降眼压治疗的辅助治疗。乙酰唑胺化学名为N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺。其分子式为：C4H6N4O3S2，分子量为222.25，结构式为：
乙酰唑胺为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。在沸水中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。
乙酰唑胺可用于预防和治疗急性高山病（AMS）。海拔3000m以上的高原地区空气稀薄，大气压和氧分压低，气候寒冷和干燥，紫外线辐射强。由平原移居到高原或短期在高原逗留的人，因对高原环境适应能力不足引起以缺氧为突出表现的一组疾病称为高山病（又称高原病、高原适应不全）。
随着青藏铁路通车、林芝机场通航和近年来西部大开发，进入高原的建设者及旅游人数呈直线上升趋势，仅2009年到西藏旅游的人数就达到了561万人次，2010年达到682万人次，较上年增长21.6％。因此，使得各种高原病的发病率有不断增高趋势。高原病是高原旅行者常见病死原因。目前，还没有针对急性高原病的特效药，一旦发病只能给予氧疗、扩血管、强心、利尿、提高机体抵抗力等治疗方法。因此，急性高原病的预防显得尤为重要，其中药物预防是最为简单方便的一种。
国外普遍认为乙酰唑胺是预防急性高原反应的首选药物，也是食品和药物管理局FDA 批准的该适应症的唯一药物。而国内目前尚未批准任何药物用于急性高山症，民间通常选择含有红景天的保健品来预防高原反应，但是该品种从未进行过正规的临床试验和研究，也未被国家食品药品监督管理局SFDA批准，因此该领域尚数空白，急待开发。
乙酰唑胺的另一适应症是用于治疗各种类型的青光眼。据WHO最新统计数据，全球青光眼患者已达6700万人，已成为仅次于白内障的第二大致盲疾病。预计到2020年全球青光眼患者将达到8000万人。我国青光眼发病率在一般人群中为0.68%，但随着年龄的增长青光眼发病率越来越高，65岁后可达4~7%。统计显示，目前我国的青光眼患者多达650万至900万人，但就诊率却只有10%左右，较国际上普遍50%的就诊率有很大的差距，这么低的就诊率，说明很多青光眼患者没有及时就医，或者还没有意识到自已患青光眼，从一个侧面反应了治疗青光眼药物市场还有很大的发展空间。本品由于其作用机理与其他降眼压药物不同，并与其他类别的降眼压药物具有加合作用，目前在临床上还无法被取代，尤其用于青光眼的最大耐受药物治疗。
针对急性高山病的治疗领域，国内尚属空白，急需填补；而国内上市的乙酰唑胺仅有口服常释片，但普通剂型释放速率过快使得血药浓度峰值偏高，诱发其多方面副作用，例如四肢麻木、疲劳、困倦抑郁、嗜睡等。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种乙酰唑胺缓释胶囊及其制备方法。本发明是以乙酰唑胺为主药制备缓释胶囊，从而减少了乙酰唑胺的毒副作用，便于患者长期治疗，改善了用药的依从性。本发明制备的乙酰唑胺缓释胶囊每日服用一次即可保证24小时体内有效药物浓度，并能减少普通制剂所带来的血药浓度峰值偏高引起的毒副反应，显著降低了制剂批间差异和提高样品的稳定性。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：
本发明提供一种乙酰唑胺缓释胶囊，以重量份表示，所述乙酰唑胺缓释胶囊含有原料乙酰唑胺65～85份，微晶纤维素15～35份和十二烷基硫酸钠0.1～0.5份。
根据上述的乙酰唑胺缓释胶囊，所述乙酰唑胺缓释胶囊还含有粘合剂0.1～15份。
根据上述的乙酰唑胺缓释胶囊，所述乙酰唑胺缓释胶囊还含有粘合剂0.1～10份。
根据上述的乙酰唑胺缓释胶囊，所述乙酰唑胺缓释胶囊还含有粘合剂0.1～10份，润滑剂0.1～2份和填充剂0～20份。
根据上述的乙酰唑胺缓释胶囊，所述粘合剂为水、无水乙醇、水和乙醇混合溶液、欧巴代溶液、羟丙甲纤维素溶液、羟丙基纤维素溶液、聚维酮溶液、聚乙烯醇溶液和羧甲基纤维素钠溶液中的任一种或一种以上；
所述润滑剂为滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任一种或一种以上；
所述填充剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖和壳聚糖中的任一种或一种以上。
根据上述的乙酰唑胺缓释胶囊，所述粘合剂为羟丙甲纤维素溶液或聚维酮溶
液；所述润滑剂为滑石粉或硬脂酸富马酸钠；所述填充剂为甘露醇或蔗糖。
根据上述的乙酰唑胺缓释胶囊，所述乙酰唑胺缓释胶囊由原料乙酰唑胺65～85份，微晶纤维素15～35份和十二烷基硫酸钠0.1～0.5份，羟丙甲纤维素溶液0.1～10份，滑石粉0.1～2份和蔗糖0～20份。
一种上述的乙酰唑胺缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、按照上述乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料配比配制各种原料和辅料，将其所需原料粉碎过120目筛网，所需辅料粉碎过80目筛网，筛分后置于搅拌混合机中混合均匀，混合均匀后按照常规方法制备成软材；
b、打开低温制冷机，温度控制在 3～15℃，将步骤a制备成的软材放入挤出滚圆机中，筛孔选择0.5～1.5mm的筛板，在挤出滚圆机中挤出滚圆，形成粒径均一的载药微丸，放置烘箱中干燥至含水率<4.0%，即得到产品乙酰唑胺缓释微丸，将所得乙酰唑胺缓释微丸装入胶囊即得乙酰唑胺缓释胶囊。
根据上述乙酰唑胺缓释胶囊的制备方法，制备得到的乙酰唑胺缓释胶囊中乙酰唑胺的单位用量为250～750mg。
本发明的积极有益效果：
1、利用本发明技术方案制备的乙酰唑胺缓释胶囊毒副作用少，便于患者长期治疗，并改善了用药的依从性。服用本发明技术方案制备的乙酰唑胺缓释胶囊，每日服用一次即可保证24小时体内有效药物浓度，并能减少普通制剂所带来的血药浓度峰值偏高引起的毒副反应。采用本发明乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料组成配方和方法制备乙酰唑胺缓释胶囊，显著降低了制剂批间差异和提高了样品的稳定性。
2、利用本发明技术方案制备的乙酰唑胺缓释胶囊具有一定时间内的缓释性能，其缓释原理主要为本发明制备的是骨架型缓释技术，所选用的辅料与制备方法均易得可行，适宜扩大工业化生产，所采用的方法具有良好的重现性，不同规格的缓释胶囊具有相同的配方和工艺，仅需改变缓释胶囊的填充量即可得到不同的规格。特别是本发明优选的配方和制备方法，是经过筛选获得的最佳方案，选用优化的配方，采用挤出滚圆法制备缓释胶囊，可实现缓释剂型在体内良好的释放性能，并能同时制备不同规格的缓释胶囊适应不同的病患人群。
以下通过实验数据进一步说明本发明的积极有益效果：
实验采用实施例 1 制备的缓释胶囊，通过药典规定的药物稳定性考察方法考察（参见中华人民共和国药典 2010版 二部附录ⅪⅩ C），通过实验证明了利用本发明技术方案制备的乙酰唑胺缓释胶囊具有极高的稳定性，和现有产品以及现有技术相比具有显著效果（实验数据详见表1、表2和表3）。
表1 高温条件下本发明产品乙酰唑胺缓释胶囊的稳定性考察
表2 高湿条件下本发明产品乙酰唑胺缓释胶囊的稳定性考察
表3 强光照射条件下本发明产品乙酰唑胺缓释胶囊的稳定性考察
上述中关于本发明的释放度实验条件：
溶出条件：溶出度第二法的装置，转速为75rpm，温度为37℃，释放介质为900ml醋酸-醋酸钠缓冲液（pH值4.5，2.2%吐温20），检测方法为紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），检测波长为265nm。
3、利用本发明技术方案制备产品乙酰唑胺缓释胶囊，制备工艺简单易行，采用挤出滚圆工艺，符合大生产的要求，在实验室规模下，已能完成 10000～30000 单位的放大生产，生产效率高，可制备250～750mg不同规格的乙酰唑胺缓释胶囊制剂。
4、利用本发明技术方案制备的乙酰唑胺缓释胶囊，经体内药代动力学研究表明，与普通制剂具有生物利用度等效性，并未产生因缓释作用而减少生物利用度的问题，其释放模型降低了血浆中药物浓度峰值，减少产生副作用的可能，每日一次服用提高了患者用药的顺应性。
5、利用本发明技术方案制备的乙酰唑胺缓释胶囊，经加速稳定性试验考察，6个月内性状稳定、药物含量、有关物质均在可控范围内，适宜工业化生产。
四、附图说明：
图1 本发明实施例1制备得到的乙酰唑胺缓释胶囊三批的体外释放度。
五、具体实施方式：
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料组成为：按照原辅料组成配方进行扩大6.3倍，以重量份g表示，由乙酰唑胺500g，微晶纤维素130g，十二烷基硫酸钠2.0g和纯化水230g组成。
说明：本实施例加入的粘合剂中的水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入水全部蒸发，故以上原辅料所占比例以固体物计。
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的制备方法：
a、按照上述乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料组成配制各种原辅料，将辅料十二烷基硫酸钠溶于纯化水中，溶解至澄清，作为粘合剂备用；将原料乙酰唑胺粉碎过120目筛，辅料微晶纤维素粉碎过80目筛，筛分后将其粉碎后的乙酰唑胺、微晶纤维素和配方中其余辅料（本实施例中是指备用的粘合剂）置于搅拌混合机中混合均匀，混合均匀后按照常规方法制备成软材；
b、打开低温制冷机，温度控制在 3～15℃，将步骤a中制备成的软材放进挤出机的料槽中，挤出机采用1.0mm孔径的筛板挤出制备成条状物，然后将条状物放进滚圆桶中剪切滚圆，滚圆完成后取出，放置到烘箱中在60℃条件下干燥4小时取出（干燥后产品含水率<4.0%），过20～40目筛的微丸进行检查，计算微丸的含量，根据含量计算出装量，灌装成胶囊，锁口，装瓶，包装即可。
实施例2：与实施例1基本相同，不同之处在于：
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料组成为：按照原辅料组成配方进行扩大6.4倍，以重量份g表示，由乙酰唑胺500g，微晶纤维素125g，十二烷基硫酸钠1.5g，滑石粉6.3g和质量百分浓度为2%羟丙甲纤维素水溶液225g组成。
说明：本实施例加入的粘合剂中的水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入水全部蒸发，故以上原辅料所占比例以固体物计。
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的制备方法同实施例1。
实施例3：与实施例1基本相同，不同之处在于：
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料组成为：按照原辅料组成配方进行扩大6.9倍，以重量份g表示，由乙酰唑胺525g，微晶纤维素110g，十二烷基硫酸钠1.0g，蔗糖50g，滑石粉5g和纯化水200g组成。
说明：本实施例加入的粘合剂中的水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入水全部蒸发，故以上原辅料所占比例以固体物计；
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的制备方法同实施例1。
实施例4：与实施例1基本相同，不同之处在于：
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料组成为：按照原辅料组成配方进行扩大5.7倍，以重量份g表示，由乙酰唑胺450g，微晶纤维素120g，十二烷基硫酸钠2.0g和质量百分浓度为3%聚维酮水溶液200g组成。
说明：本实施例加入的粘合剂中的水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入水全部蒸发，故以上原辅料所占比例以固体物计。
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的制备方法同实施例1。
实施例5：与实施例1基本相同，不同之处在于：
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料组成为：按照原辅料组成配方进行扩大6.5倍，以重量份g表示，由乙酰唑胺550g，微晶纤维素100g，十二烷基硫酸钠1.0g，硬脂酸富马酸钠2.0g和质量百分浓度为2%羟丙基纤维素水溶液250g组成。
说明：本实施例加入的粘合剂中的水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入水全部蒸发，故以上原辅料所占比例以固体物计；
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的制备方法同实施例1。
实施例6：与实施例1基本相同，不同之处在于：
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料组成为：按照原辅料组成配方进行扩大7.5倍，以重量份g表示，乙酰唑胺500g，微晶纤维素250g，十二烷基硫酸钠3.0g和纯化水230g。
说明：本实施例加入的粘合剂中的水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入水全部蒸发，故以上原辅料所占比例以固体物计；
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的制备方法同实施例1。
实施例7：与实施例1基本相同，不同之处在于：
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料组成为：按照原辅料组成配方进行扩大6.5倍，以重量份g表示，乙酰唑胺500g，微晶纤维素180g，十二烷基硫酸钠2.5g，滑石粉3.0g，蔗糖80g和质量百分浓度为3%羟丙甲纤维素水溶液280g。
说明：本实施例加入的粘合剂中的水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入水全部蒸发，故以上原辅料所占比例以固体物计；
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的制备方法同实施例1。
实施例8：与实施例1基本相同，不同之处在于：
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料组成为：按照原辅料组成配方进行扩大6.8倍，以重量份g表示，乙酰唑胺530g，微晶纤维素200g，十二烷基硫酸钠3.0g，滑石粉5.5g，蔗糖20g和纯化水300g。
说明：本实施例加入的粘合剂中的水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入水全部蒸发，故以上原辅料所占比例以固体物计；
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的制备方法同实施例1。
实施例9：与实施例1基本相同，不同之处在于：
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料组成为：按照原辅料组成配方进行扩大7.2倍，以重量份g表示，乙酰唑胺550g，微晶纤维素120g，十二烷基硫酸钠2.5g，硬脂酸富马酸钠7.5g，海藻多糖100g和质量百分浓度为3%聚维酮水溶液240g。
说明：本实施例加入的粘合剂中的水经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入水全部蒸发，故以上原辅料所占比例以固体物计；
本发明乙酰唑胺缓释胶囊的制备方法同实施例1。
以实施例 1 制备得到的乙酰唑胺缓释胶囊为测试样品，释放度实验方法如下 ：
取实施例1所得产品，按照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度第二法装置，以醋酸-醋酸钠缓冲液（pH4.5，2.2%吐温20）900ml为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，在1、3和10小时时，分别取溶液5ml，用0.45μm滤膜滤过，并即时补加上述缓冲液5ml，精密量取续滤液2ml，置100ml量瓶中，用释放介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取乙酰唑胺对照品，加释放介质适量，加热使溶解并稀释制成每1ml中约含10μg的溶液作为对照品溶液。取供试品与对照品溶液，按照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在265nm的波长处分别测定吸光度，计算不同时刻的释放量。
实验结果见附图说明中的附图1，实施例 2～9的所得产品在相同的测试条件下，实验结果与实施例 1 相同，均符合要求。
Claims (1)
1.一种乙酰唑胺缓释胶囊，其特征在于，所述乙酰唑胺缓释胶囊是通过以下方法制备而成：
a、以重量份表示，所述乙酰唑胺缓释胶囊由原料乙酰唑胺65～85份，微晶纤维素15～35份，十二烷基硫酸钠0.1～0.5份，羟丙甲纤维素溶液0.1～10份，滑石粉0.1～2份和蔗糖0～20份制成；
b、按照步骤a所述乙酰唑胺缓释胶囊的原辅料配比配制各种原料和辅料，将其所需原料粉碎过120目筛网，所需辅料粉碎过80目筛网，筛分后置于搅拌混合机中混合均匀，混合均匀后按照常规方法制备成软材；
c、打开低温制冷机，温度控制在 3～15℃，将步骤b制备成的软材放入挤出滚圆机中，筛孔选择0.5～1.5mm的筛板，在挤出滚圆机中挤出滚圆，形成粒径均一的载药微丸，放置烘箱中干燥至含水率<4.0%，即得到产品乙酰唑胺缓释微丸，将所得乙酰唑胺缓释微丸装入胶囊即得乙酰唑胺缓释胶囊。
2、根据权利要求1所述的乙酰唑胺缓释胶囊，其特征在于：得到的乙酰唑胺缓释胶囊中乙酰唑胺的单位用量为250～750mg。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: GAO CHUNFANG Effective date: 20130830 Owner name: SUN WEIDONG Free format text: FORMER OWNER: ZHONGSHUAI PHARMACEUTICAL SCI+TECH DEVELOPMENT CO., LTD. Effective date: 20130830 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20130830 Address after: 17, building 7, block A1, 450001 Holly Road, Gaoxin District, Henan, Zhengzhou Applicant after: Sun Weidong Applicant after: Gao Chunfang Address before: 18 building, No. 450001, block A, No. 7, holly, Zhengzhou hi tech Industrial Development Zone, Henan, China Applicant before: Henan Zhongshuai Pharmaceutical Science Development Co., Ltd. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHONGSHUAI PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY I Free format text: FORMER OWNER: SUN WEIDONG Effective date: 20140207 Free format text: FORMER OWNER: GAO CHUNFANG Effective date: 20140207 |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20140207 Address after: 18, building 7, block A, 450001 Holly Road, Gaoxin District, Henan, Zhengzhou Applicant after: ZHONGSHUAI PHARMACEUTICAL SCI & TECH INCORPORATED CO., LTD. Address before: 17, building 7, block A1, 450001 Holly Road, Gaoxin District, Henan, Zhengzhou Applicant before: Sun Weidong Applicant before: Gao Chunfang |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |