CN103690545A - 口服泼尼松择时释放制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种口服泼尼松择时释放制剂及其制备方法。本发明口服泼尼松择时释放制剂主要由泼尼松及其衍生物0.3～5份，山嵛酸甘油酯10～50份和羟丙纤维素3～30份组成；另外还可以含有崩解剂和药学上可接受的其它辅料。制备方法：先按照配方采用压片机或干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒，由含药片芯或颗粒采用包衣锅或流化床包衣，包衣膜附着于含药片芯或颗粒上，即得口服泼尼松择时释放制剂。本发明口服泼尼松择时释放制剂能使患者自身生物节律与疗效间达到较好的平衡，较传统制剂更安全、方便和有效。本发明口服泼尼松择时释放制剂采用挤压-包衣工艺进行制备，该方法操作简单，得到的择时释放制剂药物稳定、重现性高。

Description

口服泼尼松择时释放制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域关于药物制剂的制备方法，特别涉及一种以泼尼松及其衍生物为主药的择时释放口服固体制剂及其制备方法，即涉及一种口服泼尼松择时释放制剂及其制备方法。 

背景技术

泼尼松是肾上腺皮质激素类药，主要用于过敏性与炎症性疾病。是临床上常用的口服糖皮质激素，在治疗系统性红斑狼疮、风湿病、肾病综合征等自身免疫性疾病中是最重要的药物；也是某些肿瘤、白血病等恶性肿瘤化疗方案中的药物，具有良好的治疗效果。化学名为17α，21-二羟基孕甾- 1，4二烯-3 ,11,20-三酮。分子式为C₂₁H₂₆O₅，分子量为358.43，结构式为：

泼尼松常用其醋酸酯，为白色或几乎白色结晶性粉末；无臭、味苦。在氯仿中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇或醋酸乙酯中微溶，在水中几乎不溶。

泼尼松具有抗炎及抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，并能抑制组胺及其它毒性物质的形成与释放。当严重中毒性感染时，与大量抗菌药物配合使用，可有良好的降温、抗毒、抗炎、抗休克及促进症状缓解作用。其水钠潴留及排钾作用比可的松小，抗炎及抗过敏作用较强，副作用较少，故比较常用。本药品在肝内将11-位酮基还原为11-羟基而显药理作用，其生物t1/2为60分钟。临床上可用于各种急性严重细菌感染、严重的过敏性疾病、胶原性疾病(红斑狼疮、结节性动脉周围炎等)、风湿病、肾病综合征、严重的支气管哮喘、血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、天疱疮、神经性皮炎、湿疹等。 

传统的用药方案是将全天的剂量等分成几次服用，这种等分法是建立在机体的生理功能，病理变化以及药物作用在一昼夜的时间内恒定不变的，而时辰药理学则是根据机体的节律性变化来确定最佳的给药时间与剂量，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。时辰药理学主要包括两方面：（1）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应；（2）探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。经研究证实，很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。同一种药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。运用时辰药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效、降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。

糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜时含量最低，清晨时含量最高。人体糖皮质激素分泌的昼夜节律支配着人体许多生理功能，长期应用糖皮质激素(如泼尼松、氢化考地松、地塞米松、倍他米松、促皮质素等)后突然停药发生的肾上腺皮质功能不全，可引起严重的后果。现已知这种紊乱主要是由于用药违反了时辰药理学的原理，扰乱了体内皮质激素的正常分泌节律所致。因此，若必须长期应用糖皮质激素类药物时，应采用清晨2～8时一次给药或隔日清晨一次给药的方法，这样可以减少肾上腺皮质功能下降甚至皮质萎缩的不良后果。若在午夜给予糖皮质激素，即使剂量很小，次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。临床研究证明：一日4次以相同间隔给予泼尼松2.5mg，可使肾上腺皮质激素分泌减少50%，而在清晨2～8时一次给予10mg，则对肾上腺皮质激素分泌几乎无影响。

国内外上市泼尼松为口服常释片，规格有：1mg、2.5mg、5mg、10mg和20mg，晚上服用需要较大剂量，又扰乱了皮质激素的正常分泌，有较大毒副作用，此种用药违反了时辰药理学原理，且常释剂型释放速率过快，易引起糖尿病、消化道溃疡和类库欣综合征症状，并发和加重感染；要想达到理想疗效需要在凌晨服药，不符合患者用药习惯，为患者带来不便。因此，需要研发一种新的剂型和规格能改善上述问题。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种口服泼尼松择时释放制剂及其制备方法。本发明制剂采用时辰药理学的原理和方法，根据糖皮质激素的分泌的昼夜节律而开发出的一种泼尼松择时释放制剂的药物组合物。本发明口服泼尼松择时释放制剂能使患者自身生物节律与疗效间达到较好的平衡，较传统制剂更安全、方便和有效。本发明口服泼尼松择时释放制剂采用挤压-包衣工艺进行制备，该方法操作简单，得到的择时释放制剂药物稳定、重现性高。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供一种口服泼尼松择时释放制剂，以重量份表示，所述口服泼尼松择时释放制剂含有泼尼松及其衍生物0.3～5份，山嵛酸甘油酯10～50份和羟丙纤维素3～30份。

根据上述的口服泼尼松择时释放制剂，所述口服泼尼松择时释放制剂还含有崩解剂3～20份。

根据上述的口服泼尼松择时释放制剂，所述口服泼尼松择时释放制剂由泼尼松及其衍生物0.3～5份，山嵛酸甘油酯10～50份，羟丙纤维素3～30份，崩解剂3～20份，填充剂0～50份、遮光剂0～50份、粘合剂0～10份和润滑剂0～2份组成。

根据上述的口服泼尼松择时释放制剂，所述泼尼松及其衍生物为泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、氢化泼尼松或醋酸泼尼松（优选为泼尼松）；

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的至少一种；

所述填充剂为蔗糖、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、磷酸氢钙和壳聚糖中的至少一种；

所述遮光剂为二氧化钛、日落黄、胭脂红、靛蓝、氧化铁红和氧化铁黄中的至少一种；

所述粘合剂为欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的至少一种；

所述润滑剂为滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的至少一种。

根据上述的口服泼尼松择时释放制剂，所述泼尼松择时释放制剂中泼尼松及其衍生物的单位用量为1～40mg。

根据上述的口服泼尼松择时释放制剂，所述泼尼松择时释放制剂中泼尼松及其衍生物的单位用量为1～10mg。

一种口服泼尼松择时释放制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

a、按照上述泼尼松择时释放制剂的原辅料配比比例称取各种原料或各种原料和辅料，将泼尼松及其衍生物或泼尼松及其衍生物、崩解剂或泼尼松及其衍生物、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，将混合均匀的混合物料采用常规压片机或常规干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒；

b、将山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素或山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素和遮光剂加入乙醇溶液中，制备成包衣液，采用包衣锅或流化床进行包衣，形成包衣膜附着于步骤a制备得到的含药片芯或颗粒上，即得泼尼松择时释放制剂。

根据上述的口服泼尼松择时释放制剂的制备方法，步骤b中所述乙醇溶液为50～99%的乙醇，乙醇溶液体积的加入量为山嵛酸甘油酯重量的5～100倍。

根据上述的口服泼尼松择时释放制剂的制备方法，所述得到的泼尼松择时释放制剂的释放时间能够控制，并且不受pH值的影响，延迟释放时间为给药后2～10小时，即在选定的择时释放点以前药物累积释放小于10%。

根据上述的口服泼尼松择时释放制剂的制备方法，延迟释放时间为给药后3～6小时，即在选定的择时释放点以前药物累积释放小于10%。

本发明的积极有益效果：

1、本发明技术方案制备的口服泼尼松择时释放制剂是采用时辰药理学的原理和方法，根据人体的节律性变化和糖皮质激素分泌的昼夜节律而研发出的一种泼尼松择时释放制剂的药物组合物。本发明药物能使患者自身生物节律与疗效间达到较好的平衡，充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应。从而解决了传统用药方案将全天的剂量等分成几次服用而导致的疗效降低、毒副作用较大等问题；本发明药物是在临睡前服药，在清晨糖皮质激素含量最高以脉冲形式药物释放出来，较传统制剂更安全、方便和有效。

2、本发明技术方案是以泼尼松、山嵛酸甘油酯和羟丙纤维素为主要原辅料，另外还可加入药学上可接受的其它药用辅料；本发明是利用挤压-包衣的制备方法来生产本发明产品口服泼尼松择时释放制剂。利用本发明技术方案制备的口服泼尼松择时释放制剂给药后，在预定的时间点脉冲释放出药物，可以增强疗效、减少毒副作用。口服给药方便，适用于长期用药者及服用维持量者，其剂量换算及减量、增量均较方便，便于患者长期治疗，并改善了用药的依从性。同时，采用本发明技术方案制备口服泼尼松择时释放制剂，显著降低了制剂批间差异和提高了样品的稳定性。

3、利用本发明技术方案制备的口服泼尼松择时释放制剂具有一定时间内的择时释放性能，该择时释放时间可调并且不受体内pH变化的影响；其择时释放原理主要为本发明制备的是脂性骨架外层包衣技术，所选用的辅料与制备方法均易得可行，适宜扩大工业化生产，所采用的方法具有良好的重现性；本发明采用挤压制粒或制片和包衣方法制备口服泼尼松择时释放制剂，可实现择时释放剂型在体内良好的释放性能，并能同时制备不同规格的择时释放制剂适应不同的病患人群。

4、利用本发明技术方案制备口服泼尼松择时释放制剂，其制备工艺过程简单易行。本发明采用压片机或干法制粒机挤压和包衣锅或流化床包衣工艺，其产率达到90～100%，产效高，符合工业大规模生产的要求。本发明在实验室规模下已能完成10000～30000单位的放大生产，生产效率高，可制备1～20mg不同规格的口服泼尼松择时释放制剂，以适应不同人群的需要。

5、利用本发明技术方案制备的口服泼尼松择时释放制剂体内药代动力学实验表明：本发明制剂与普通制剂的生物利用度等效，其治疗效果与延迟相同时间每次服用相同规格的普通制剂相当，不会产生因择时释放作用而减少生物利用度的问题，且能稳定控制血浆药物浓度峰值，减少药物带来的副作用和成瘾性，提高药物的生物利用度，改善患者用药的依从性。

6、利用本发明技术方案制备的口服泼尼松择时释放制剂的有效剂量在1～20mg之间，具有多个不同的规格，不同规格对应不同体重不同适应症的用药对象；当给药水平在0.02～0.4mg/kg时，体内实验表明不同规格的泼尼松择时释放制剂的体内药动学的各个参数相同，符合择时释放效果以及病患治疗对血药浓度的需求。本发明制备的多种不同规格的泼尼松择时释放制剂片芯均为速释处方外包相同处方和工艺的择时释放层，其速释处方不会由于主药含量的改变而改变延迟效果，可减少申报更改药品剂量中的申报手续和资料。同时，不同规格的泼尼松择时释放制剂之间体外释放度和体内药动学参数差异极小，不同释放条件下均F2大于80，提高了用药的安全性。

7、利用本发明技术方案制备的口服泼尼松择时释放制剂经加速稳定性试验考察，6个月内性状稳定、药物含量、有关物质均在可控范围内，适宜工业化生产。

附图说明：

图1 实施例1所得泼尼松择时释放制剂三批的体外释放度曲线。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。

实施例1：

本发明口服泼尼松择时释放制剂，按照原辅料组成配方进行扩大25倍，以重量份g表示，口服泼尼松择时释放制剂由泼尼松100g、山嵛酸甘油酯300g和羟丙纤维素100g组成。

本发明口服泼尼松择时释放制剂的制备方法，该制备方法的详细步骤如下： 

a、按照上述口服泼尼松择时释放制剂的原辅料组成称取泼尼松、山嵛酸甘油酯和羟丙纤维素，首先将泼尼松置于搅拌混合机中混合均匀；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将搅拌制冷后的泼尼松原料放进干法制粒机的料槽中，选择垂直速度为10r/min、水平速度为30r/min和压轴速度为8r/min，干法制粒机将原料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药颗粒，过筛，取18～30目之间的颗粒，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的颗粒，即得载药颗粒；

b、将称取的羟丙纤维素加入1000ml、质量百分浓度为95%的乙醇中溶解至澄清，然后加入称取的山嵛酸甘油酯继续搅拌1小时，得延迟层包衣液；取步骤a制备的全部载药颗粒，调节流化温度至35℃、干燥空气流量为60m³*h^-1，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.2bar，逐步提高泵入速率到15ml/min至包衣液用完，提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取14～24目之间微丸，检查合格后即为口服泼尼松择时释放颗粒制剂；根据择时释放颗粒含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例中加入的乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的乙醇全部蒸发。

实施例2：与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明口服泼尼松择时释放制剂，按照原辅料组成配方进行扩大25倍，以重量份g表示，口服泼尼松择时释放制剂由泼尼松25g、山嵛酸甘油酯500g和羟丙纤维素300g组成。

本发明口服泼尼松择时释放制剂的制备方法，与实施例1不同之处在于：

步骤b中：将称取的羟丙纤维素加入10000ml、质量百分浓度为85%的乙醇中溶解至澄清。

实施例3：与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明口服泼尼松择时释放制剂，按照原辅料组成配方进行扩大25倍，以重量份g表示，口服泼尼松择时释放制剂由泼尼松125g、山嵛酸甘油酯750g和羟丙纤维素500g组成。

本发明口服泼尼松择时释放制剂的制备方法，与实施例1不同之处在于：

步骤b中：将称取的羟丙纤维素加入9000ml、质量百分浓度为90%的乙醇中溶解至澄清。

实施例4：

本发明口服泼尼松择时释放制剂，按照原辅料组成配方进行扩大25倍，以重量份g表示，口服泼尼松择时释放制剂由泼尼松80g、山嵛酸甘油酯500g、羟丙纤维素200g和崩解剂交联聚维酮120g组成。

本发明口服泼尼松择时释放制剂的制备方法的详细步骤如下： 

a、按照上述口服泼尼松择时释放制剂的原辅料组成称取泼尼松、山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素和交联聚维酮，首先将泼尼松和交联聚维酮置于搅拌混合机中混合均匀；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将搅拌制冷后的泼尼松原料放进干法制粒机的料槽中，选择垂直速度为10r/min、水平速度为30r/min和压轴速度为8r/min，干法制粒机将原料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药颗粒，过筛，取18～30目之间的颗粒，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的颗粒，即得载药颗粒；

b、将称取的羟丙纤维素加入3500ml、质量百分浓度为95%的乙醇中溶解至澄清，然后加入称取的山嵛酸甘油酯继续搅拌1小时，得延迟层包衣液；取步骤a制备的全部载药颗粒，调节流化温度至35℃、干燥空气流量为60m³*h^-1，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.2bar，逐步提高泵入速率到15ml/min至包衣液用完，提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取14～24目之间微丸，检查合格后即为口服泼尼松择时释放颗粒制剂；根据择时释放颗粒含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例中加入的乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的乙醇全部蒸发。

实施例5：

本发明口服泼尼松择时释放制剂，按照原辅料组成配方进行扩大25倍，以重量份g表示，口服泼尼松择时释放制剂由泼尼松50g、山嵛酸甘油酯1000g、羟丙纤维素450g、崩解剂羧甲基淀粉钠150g和填充剂甘露醇350g组成。

本发明口服泼尼松择时释放制剂的制备方法的详细步骤如下： 

a、按照上述口服泼尼松择时释放制剂的原辅料组成称取泼尼松、山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素、崩解剂羧甲基淀粉钠和填充剂甘露醇，首先将泼尼松、羧甲基淀粉钠和甘露醇置于搅拌混合机中混合均匀；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将搅拌制冷后的泼尼松原料放进干法制粒机的料槽中，选择垂直速度为10r/min、水平速度为30r/min和压轴速度为8r/min，干法制粒机将原料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药颗粒，过筛，取18～30目之间的颗粒，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的颗粒，即得载药颗粒；

b、将称取的羟丙纤维素加入10000ml、质量百分浓度为80%的乙醇中溶解至澄清，然后加入称取的山嵛酸甘油酯继续搅拌1小时，得延迟层包衣液；取步骤a制备的全部载药颗粒，调节流化温度至35℃、干燥空气流量为60m³*h^-1，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.2bar，逐步提高泵入速率到15ml/min至包衣液用完，提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取14～24目之间微丸，检查合格后即为口服泼尼松择时释放颗粒制剂；根据择时释放颗粒含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例中加入的乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的乙醇全部蒸发。

实施例6：

本发明口服泼尼松择时释放制剂，按照原辅料组成配方进行扩大25倍，以重量份g表示，口服泼尼松择时释放制剂由泼尼松80g、山嵛酸甘油酯1200g、羟丙纤维素600g、崩解剂交联聚维酮200g、填充剂乳糖320g和遮光剂为二氧化钛375g组成。

本发明口服泼尼松择时释放制剂的制备方法的详细步骤如下： 

a、按照上述口服泼尼松择时释放制剂的原辅料组成称取泼尼松、山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素、崩解剂交联聚维酮、填充剂乳糖和遮光剂二氧化钛，首先将泼尼松、交联聚维酮和乳糖置于搅拌混合机中混合均匀；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将搅拌制冷后的泼尼松原料放进干法制粒机的料槽中，选择垂直速度为10r/min、水平速度为30r/min和压轴速度为8r/min，干法制粒机将原料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药颗粒，过筛，取18～30目之间的颗粒，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的颗粒，即得载药颗粒；

b、将称取的羟丙纤维素加入15000ml、质量百分浓度为90%的乙醇中溶解至澄清，然后加入称取的山嵛酸甘油酯和遮光剂二氧化钛继续搅拌1小时，得延迟层包衣液；取步骤a制备的全部载药颗粒，调节流化温度至35℃、干燥空气流量为60m³*h^-1，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.2bar，逐步提高泵入速率到15ml/min至包衣液用完，提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取14～24目之间微丸，检查合格后即为口服泼尼松择时释放颗粒制剂；根据择时释放颗粒含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例中加入的乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的乙醇全部蒸发。

实施例7：

本发明口服泼尼松择时释放制剂，按照原辅料组成配方进行扩大25倍，以重量份g表示，口服泼尼松择时释放制剂由泼尼松25g、山嵛酸甘油酯400g、羟丙纤维素100g、崩解剂羧甲基纤维素钙100g、填充剂微晶纤维素300g和润滑剂硬脂酸镁5g组成。

本发明口服泼尼松择时释放制剂的制备方法的详细步骤如下： 

a、按照上述口服泼尼松择时释放制剂的原辅料组成称取泼尼松、山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素、崩解剂羧甲基纤维素钙、填充剂微晶纤维素和润滑剂硬脂酸镁，首先将泼尼松、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素和硬脂酸镁置于搅拌混合机中混合均匀；将混合后的物料倒入压片机料斗中，调节片重和压力，使所压得片剂硬度保持在5～6kg/cm²，压片，即得含药泼尼松片；

b、将称取的羟丙纤维素加入3000ml、质量百分浓度为95%的乙醇中溶解至澄清，然后加入称取的山嵛酸甘油酯继续搅拌1小时，得延迟层包衣液；取步骤a得到的含药泼尼松片，调节物料温度至35℃、锅内负压为0.2kPa，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式4ml/min的流速泵入包衣锅内雾化包衣，雾化压力为1.0bar，逐步提高泵入速率到20ml/min至包衣液用完，提高物料温度到50℃，继续在流化床中干燥30分钟后取出，即得泼尼松择时释放片。每批次检测含量均匀度和溶出度，合格后装入避光密闭容器中，即得成品。

说明：本实施例中加入的乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的乙醇全部蒸发。

实施例8：

本发明口服泼尼松择时释放制剂，按照原辅料组成配方进行扩大25倍，以重量份g表示，口服泼尼松择时释放制剂由泼尼松43g、山嵛酸甘油酯625g、羟丙纤维素250g、填充剂乳糖700g、崩解剂交联聚维酮180g、润滑剂微粉硅胶5g、润滑剂硬脂酸镁5g和遮光剂二氧化钛625g组成。

本发明口服泼尼松择时释放制剂的制备方法的详细步骤如下： 

a、按照上述口服泼尼松择时释放制剂的原辅料组成称取泼尼松、山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素、填充剂乳糖、崩解剂交联聚维酮、润滑剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁和遮光剂二氧化钛，首先将泼尼松、乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁置于搅拌混合机中混合均匀；将混合后的物料倒入压片机料斗中，调节片重和压力，使所压得片剂硬度保持在5～6kg/cm²，压片，即得含药泼尼松片；

b、将称取的羟丙纤维素加入7500ml、质量百分浓度为90%的乙醇中溶解至澄清，然后加入称取的山嵛酸甘油酯和遮光剂二氧化钛继续搅拌1小时，得延迟层包衣液；取步骤a得到的含药泼尼松片，调节物料温度至35℃、锅内负压为0.2kPa，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式4ml/min的流速泵入包衣锅内雾化包衣，雾化压力为1.0bar，逐步提高泵入速率到20ml/min至包衣液用完，提高物料温度到50℃，继续在流化床中干燥30分钟后取出，即得泼尼松择时释放片。每批次检测含量均匀度和溶出度，合格后装入避光密闭容器中，即得成品。

说明：本实施例中加入的乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的乙醇全部蒸发。

实施例9：

本发明口服泼尼松择时释放制剂，按照原辅料组成配方进行扩大25倍，以重量份g表示，口服泼尼松择时释放制剂由泼尼松100g、山嵛酸甘油酯450g、羟丙纤维素150g、崩解剂交联羧甲基纤维素钠168g和润滑剂硬脂酸富马酸钠4g组成。

本发明口服泼尼松择时释放制剂的制备方法的详细步骤如下： 

a、按照上述口服泼尼松择时释放制剂的原辅料组成称取泼尼松、山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素、崩解剂交联羧甲基纤维素钠和润滑剂硬脂酸富马酸钠，首先将泼尼松、崩解剂交联羧甲基纤维素钠和润滑剂硬脂酸富马酸钠置于搅拌混合机中混合均匀；将混合后的物料倒入压片机料斗中，调节片重和压力，使所压得片剂硬度保持在5～6kg/cm²，压片，即得含药泼尼松片；

b、将称取的羟丙纤维素加入4000ml、质量百分浓度为75%的乙醇中溶解至澄清，然后加入称取的山嵛酸甘油酯和遮光剂二氧化钛继续搅拌1小时，得延迟层包衣液；取步骤a得到的含药泼尼松片，调节物料温度至35℃、锅内负压为0.2kPa，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式4ml/min的流速泵入包衣锅内雾化包衣，雾化压力为1.0bar，逐步提高泵入速率到20ml/min至包衣液用完，提高物料温度到50℃，继续在流化床中干燥30分钟后取出，即得泼尼松择时释放片。每批次检测含量均匀度和溶出度，合格后装入避光密闭容器中，即得成品。

说明：本实施例中加入的乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的乙醇全部蒸发。

实验例 10：释放度实验

以实施例 1 中所制得的泼尼松择时释放制剂为测试样品，释放度实验方法如下：

取实施例1所得产品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度第二法装置，以pH6.8磷酸盐缓冲溶液500mL为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于120分钟、180分钟、210分钟、240分钟、270分钟、300分钟、360分钟和420分钟时，取溶液10mL滤过，并即时补加上述pH6.8磷酸盐缓冲溶液10mL，取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在242nm波长处分别测定吸光度；另精密称取泼尼松对照品适量，加pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶解并稀释制成每1mL中约含10μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。

实验结果见附图1，其他实施例所得产品在相同的测试条件下，实验结果与实施例1相同，均符合要求。

Claims (10)

1.一种口服泼尼松择时释放制剂，其特征在于：以重量份表示，所述口服泼尼松择时释放制剂含有泼尼松及其衍生物0.3～5份，山嵛酸甘油酯10～50份和羟丙纤维素3～30份。

2.根据权利要求1所述的口服泼尼松择时释放制剂，其特征在于：所述口服泼尼松择时释放制剂还含有崩解剂3～20份。

3.根据权利要求1所述的口服泼尼松择时释放制剂，其特征在于：所述口服泼尼松择时释放制剂由泼尼松及其衍生物0.3～5份，山嵛酸甘油酯10～50份，羟丙纤维素3～30份，崩解剂3～20份，填充剂0～50份、遮光剂0～50份、粘合剂0～10份和润滑剂0～2份组成。

4.根据权利要求1～3任一项所述的口服泼尼松择时释放制剂，其特征在于：所述泼尼松及其衍生物为泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、氢化泼尼松或醋酸泼尼松；

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的至少一种；

所述填充剂为蔗糖、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、磷酸氢钙和壳聚糖中的至少一种；

所述遮光剂为二氧化钛、日落黄、胭脂红、靛蓝、氧化铁红和氧化铁黄中的至少一种；

所述粘合剂为欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的至少一种；

所述润滑剂为滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的口服泼尼松择时释放制剂，其特征在于：所述泼尼松择时释放制剂中泼尼松及其衍生物的单位用量为1～40mg。

6.根据权利要求5所述的口服泼尼松择时释放制剂，其特征在于：所述泼尼松择时释放制剂中泼尼松及其衍生物的单位用量为1～10mg。

7.一种口服泼尼松择时释放制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

a、按照权利要求1～3任一项所述泼尼松择时释放制剂的原辅料配比比例称取各种原料或各种原料和辅料，将泼尼松及其衍生物或泼尼松及其衍生物、崩解剂或泼尼松及其衍生物、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，将混合均匀的混合物料采用常规压片机或常规干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒；

b、将山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素或山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素和遮光剂加入乙醇溶液中，制备成包衣液，采用包衣锅或流化床进行包衣，形成包衣膜附着于步骤a制备得到的含药片芯或颗粒上，即得泼尼松择时释放制剂。

8.根据权利要求7所述的口服泼尼松择时释放制剂的制备方法，其特征在于：步骤b中所述乙醇溶液为50～99%的乙醇，乙醇溶液体积的加入量为山嵛酸甘油酯重量的5～100倍。

9.根据权利要求7所述的口服泼尼松择时释放制剂的制备方法，其特征在于：所述得到的泼尼松择时释放制剂的释放时间能够控制，并且不受pH值的影响，延迟释放时间为给药后2～10小时，即在选定的择时释放点以前药物累积释放小于10%。

10.根据权利要求9所述的口服泼尼松择时释放制剂的制备方法，其特征在于：延迟释放时间为给药后3～6小时，即在选定的择时释放点以前药物累积释放小于10%。

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