CN101035517A - 具有活性成分位点和时间－可控胃肠释放的片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种具有活性成分位点和时间－可控胃肠释放的药物剂型。

Description

具有活性成分位点和时间-可控胃肠释放的片剂
                   发明背景
1.发明领域
本发明描述了一种具有活性成分位点和时间-可控胃肠释放的药物剂型。
2.相关现有技术的描述
非-甾族抗炎药物在胃中的释放常常引起胃粘膜溃疡。这就是为什么现在几乎仅仅使用具有耐胃包衣层的片剂。缺点常常在于活性成分在进入到肠中后非常迅速地释放。因此，使用该技术可能仅能实现活性成分定点释放，而不能实现活性成分定时释放。
某些活性成分的吸收可能仅仅位于胃肠道的特定部分(吸收窗口)。常常只有当病理学状况在一天的特定周期(近昼夜节律)变得特别明显时，才需要活性成分进入/转移到血浆中。对清晨的哮喘或局部缺血、早上关节疼痛等来说情况就是这样。另一方面，常常希望某些药物仅仅在胃肠道局部发挥作用，如对于炎症(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)或胃肠道感染而言。
已经频繁描述过包衣片，特别是针对活性成分的延迟释放，其中初始阶段没有活性成分的释放(迟滞期)，接着活性成分离开片剂。
因此，WO 02/072033公开了所用包衣材料的用量可确定迟滞期。包衣层由可膨胀的材料构成，活性成分通过其孔释放。在这种情况下，通过包衣层的可膨胀基质扩散成为确定释放的因素。然而，通过孔释放常常不会在期望迟滞期后自发地进行；相反，更迅速或不太迅速的释放开始。此外，食物对包衣层膨胀和腐蚀的影响非常重要。
US 5 464 633描述了活性物质延迟释放的片剂。该片剂由含活性成分和聚合物的芯层，及含聚合物的包衣层构成。
EP 0 463 877描述了一种用于活性成分控释的药物制剂，其包含芯层和包衣层，其中包衣层含有防水盐和共聚物。
用于活性成分在胃肠道下部(结肠)释放的、由芯层和多层包衣构成的药物制剂例如在EP 0 366 621中已知。然而，仅在结肠中被其中存在的细菌降解的薄膜包衣层不适于在肠上部释放活性成分。
WO 01/80824(Eurand)描述了一种具有芯层的药物形式其，除了活性成分之外，还含有亲水性膨胀聚合物，且具有由至少一种不溶于水的聚合物构成的周围包衣层。
EP 0 939 623 B1和US 6 183 780(Duphar)描述了一种由芯层和包衣层构成的延迟释放的口服剂型，其中包衣层由一种或多种聚合物、不溶于水的增塑剂和增加包衣层脆性的物质构成。该剂型的缺点是，具体而言，存在食物的影响。
EP 1 067 910(Bar-Shalom)描述了具有至少一个可腐蚀表面的口服剂型。EP 1 275 381(Yamanouchi)同样描述了一种具有包衣层的芯片，包衣层由可膨胀亲水聚合物构成。食物在这些情况下的作用也很大。
具有多层的生物惰性颗粒形式dilitiazem的给药在US 6620439(Elite Labs)中描述。在这种情况下，活性成分在摄取之后几小时释放，从而在早上治疗动脉闭塞。
US专利5 792 476描述了一种用于类风湿性关节炎的经口给药的药物组合物，其包含糖皮质激素作为活性成分并在小肠中释放。该组合物为颗粒状，其被制成薄片，所具有的内层可耐6.8的pH，所具有的外层可耐1.0的pH。
US专利6 488 960描述了一种用于肾上腺皮质激素控释的药物剂型，参考US专利5 792 476中描述的制剂。
WO 01/08421描述了一种具有被至少两层包衣的芯层的片剂，其中一层完全围绕另一层。该包衣层可通过喷涂和/或压制生产。
WO 01/68056公开了一种具有时间延迟释放分布的药物制剂，包含芯层和围绕该芯层的至少一种亲水或亲脂包衣层，其中该包衣层可通过存在于释放介质中的水而以另一种方式使其结构缓慢膨胀、溶解、腐蚀或改变，这样一来，芯层或芯层的一部分易接近释放介质。包衣层可形成，例如，压缩包衣层。
WO 02/072034公开了一种用于延迟释放的药物剂型，其具有包含作为活性成分的糖皮质激素和带来延迟释放的物质的芯层且含至少一种天然或合成树胶。
WO 2004/093843，其引入此处作为参考，公开了一种具有特定几何形状的芯层，从而以特定的延迟释放方式释放活性成分的片剂。
                     发明概述
本发明提供一种具有活性成分位点-和时间-可控释放的药物剂型，其可使在肠特定所需部分的体内释放再现，而与患者的食物摄取无关。还意在活性成分释放过程本身尽可能理想地是可控的，取决于相关医学适应症。
该问题可通过具有活性成分位点-和时间-可控胃肠释放的药物剂型加以解决，包括
(a)具有至少一种活性成分和具有至少一种可膨胀助剂的芯层，这样一来，当芯层与胃肠液接触时，活性成分从剂型迅速释放；和
(b)在芯层上压制的惰性包衣层，所述包衣层能够防止剂型摄取之后，活性成分在规定时间周期大量释放。
另一方面，本发明涉及一种在患者需要时，使用位点-和时间-可控剂型的活性成分进行治疗的方法，所述方法包括给予所述患者此处所述的药物剂型。
另一方面，本发明涉及一种试剂盒，它包含至少一个单位剂量的、此处所述具有活性成分位点-和时间-可控胃肠释放的剂型。该试剂盒任选含有单位剂量形式使用的说明材料。
一方面，本发明涉及一种生产片剂的方法，该片剂在GI道中的预定可变位置释放皮质类固醇活性成分，所述方法包括：
确定需要释放皮质类固醇的GI道中的位置；
形成包衣片，其具有含皮质类固醇和可膨胀助剂的芯层和惰性外包衣层；并
以所选择的使皮质类固醇在所述预定位置释放的压力压制所述片剂包衣层。
另一方面，本发明涉及一种具有皮质类固醇活性成分芯层和能够在GI道中的预定可变位置释放皮质类固醇的包衣层的包衣片剂，其中包衣层可被压缩至使皮质类固醇在所述预定位置释放的程度。
另一方面，本发明涉及一种生产片剂的方法，该片剂在GI道中的预定可变位置释放皮质类固醇活性成分，所述方法包括：
确定需要释放皮质类固醇的GI道中的位置；
形成包衣片，其具有含皮质类固醇和可膨胀助剂的芯层和惰性外包衣层；
以所选择的使皮质类固醇在所述预定位置释放的压力压制所述片剂包衣层；并
在溶解仪器中试验体外释放特性以证实活性成分在特定迟滞时间的释放。
另一方面，本发明涉及一种用于肠下部局部肠病治疗的方法，其包括在患者需要时给予其具有皮质类固醇活性成分芯层和包衣层的包衣片剂，其中包衣层可被压缩至使皮质类固醇在所述预定位置释放的程度。
                    附图简述
图1表示具有约4h迟滞期(500ml水，桨式，USP)、含5mg泼尼松(″Prednisone TR″)的新片剂的体外释放。
图2表示给药后泼尼松的体内血浆水平
A)含5mg泼尼松的标准″Prednisone IR″(＝立即释放)片(2am摄取)，
B)含5mg泼尼松的新的″Prednisone TR″片，″半-禁食″(8pm摄取)，
C)含5mg泼尼松的新的″Prednisone TR″片，进食状态(8pm摄取)。
图3表示给药后泼尼松龙的体内血浆水平
A)含5mg泼尼松的标准″Prednisone IR″片(2am摄取)，
B)含5mg泼尼松的新的″Prednisone TR″片，″半-禁食″(8pm摄取)，
C)含5mg泼尼松的新的″Prednisone TR″片，进食状态(8pm摄取)。
图4表示具有6h迟滞期(500ml水，桨式，USP)、含5mg泼尼松的″Prednisone TR″片的体外释放。
图5表示泼尼松片给药后的体内血浆水平分布
1)″Prednisone IR″标准片(8am摄取)
2)″Prednisone IR″标准片(2am摄取)
3)具有6h迟滞期的新的″Prednisone TR″片(″半-禁食″)(8pm摄取)
4)具有6h迟滞期的新的″Prednisone TR″片(进食状态)(8pm摄取)
                     发明详述
活性成分与位点-和时间-有关的胃肠释放可分为两个优选实施方案：
1)在肠上部释放，具有下列目的：
-避免活性成分与胃液接触时不稳定，
-避免活性成分在胃中释放的副作用，如溃疡，
-活性成分的最佳定点和定时吸收及活性成分在小肠区上部释放后进入到血浆中，
-在理想时间获得全身作用，
-在肠上部显示局部作用。
2)在肠下部释放，具有下列目的：
-活性成分局部且靶向胃肠释放，
-(不希望的)吸收发生后，避免活性成分的副作用。
两个实施方案均可显著增加药物功效并减少其副作用。
因此第一个优选实施方案提供一种活性成分在2-6小时的周期内，在肠上部释放的药物剂型。第二个优选实施方案提供一种活性成分在摄取后6-10小时的周期内，在肠下部位点-和时间-可控释放的药物剂型。
此处所述本发明涉及一种新的定时-释放(″TR″)剂型，其在特定位点和/或特定时间释放活性成分或活性成分的组合，这取决于组成、几何形状和生产条件，且因此可保证最佳作用且副作用减少。
因此，已经使用泼尼松(″Prednisone TR″)作为模型物质进行了实验，且该实验可，由于可比较的性质，还用于其它活性成分，例如，皮质类固醇。
此处所述新的″TR″剂型不同于现有技术的制剂。令人吃惊地发现具有惰性助剂的压缩包衣层的特定几何形状和准确调节的生产过程参数可使活性成分或活性成分组合具有可再现的迟滞期且随后迅速释放(药物释放期)。
惰性包衣层最初可防止活性成分或活性成分组合在准确限定的周期释放，这样一来不会出现吸收。存在于胃肠道中的水缓慢通过包衣层渗透并，在先前由压力确定的时间后，达到芯层。包衣层成分既不膨胀也不会腐蚀包衣层部分。当达到芯层时，渗透其中的水被芯层的亲水成分迅速吸收，以致芯层体积大大增加且，因此，包衣层完全猛然打开，活性成分和活性成分的组合分别非常迅速地释放。
当随后用多层片压将先前压制的芯片压成压缩包衣片时，获得该压缩包衣“TR”片的特别有利的实施方案。
片剂包衣层通常由下列材料构成，以获得延迟释放分布：
-丙烯酸、异丁烯酸等的聚合物或共聚物(例如，Eudragits或Carbopol)，
-纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素，
-聚乙烯醇，
-聚乙二醇，
-高级脂肪酸盐、一元醇或多元醇与短链、中链或长链饱和或不饱和脂肪酸的酯。具体而言，使用硬脂酸甘油三酯(例如Dynersan)或山嵛酸甘油酯(例如，Compritol)。
此外，还应将其它助剂加入到这些材料中，以便压制片剂包衣层。通常这里使用填充剂如乳糖、各种淀粉、纤维素和磷酸氢钙。所用助流剂通常为硬脂酸镁，且在例外的情况下还可以是滑石粉和山嵛酸甘油酯。还常将增塑剂加入到包衣材料中，优选聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸二乙酯或甘油三乙酸酯。
为了获得最佳释放分布，片剂芯层还必须履行特定的工作并显示特定的性质。因此，迟滞期过去后，如果将常规崩解剂加入到内部芯层中则可获得迅速释放分布，崩解剂来源于，例如，下列物质：纤维素衍生物、淀粉衍生物、交联聚乙烯吡咯烷酮。发泡剂的使用，例如，由弱酸和碳酸盐或碳酸氢盐的组合产生，还可促进迅速释放。另外，片剂芯层通常包括基质或填充成分(例如，乳糖、纤维素衍生物、磷酸氢钙或其它文献中已知的物质)和润滑剂或助流剂(通常是硬脂酸镁，在例外的情况下还可以是滑石粉和山嵛酸甘油酯)。
芯片大小优选直径不应超过6mm(优选5mm)，因为否则该压缩包衣片会变得太大而不便于服用。因此，活性成分的剂量为0.1-50mg，特别优选1-20mg。
本发明“TR”剂型的体外释放分布优选在迟滞期内，少于5％的活性成分释放。释放期开始后，优选≥80％，特别优选≥90％的活性成分在1小时内释放。体外释放优选使用USP桨式溶解模型在水中测定。
所用活性成分优选来源于糖皮质激素且所有均显示出可比较的物理化学性质。这类包括可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、布地奈德、地塞米松、氟氢可的松、氟可龙、氯地氢可松、去氟可特、去炎松及其相应的盐和酯。其特别用于泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、布地奈德、地塞米松、氟可龙、氯地氢可松、和去氟可特及其相应的盐和酯。
在“TR”片中，芯材和包衣材料的下列组合已经证实特别适于获得时间-和位点-可控释放，而不受pH和食物影响：
包衣层优选包含：
-具有小于约5，优选约2的HLB值的疏水蜡状物质。为此优选使用巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡酯蜡。山嵛酸甘油酯已经证实是特别合适的。约20-60％，特别是约30-50％在包衣层中的使用证实是非常有利的；
-非-脂肪疏水填充材料如磷酸钙盐，例如磷酸氢钙。约25-75％这些填充材料，特别是约40-60％在包衣层中的使用已经证实是非常有利的；
-此外，片剂包衣层优选还包括粘合剂，例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，通常浓度为约4-12％，特别是约7-10％，还包括助流剂如硬脂酸镁，浓度为约0.1-2％，特别是约0.5-1.5％。胶态二氧化硅，例如，可用作流动调节剂，通常浓度为约0.25-1％。此外，为了区别不同的剂量，可将着色剂加入到该片剂包衣层中，优选约0.001-1％浓度的氧化铁颜料。
芯片优选包含：
-糖皮质激素活性成分或活性成分的组合，优选泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、布地奈德、地塞米松、氟氢可的松、氟可龙、氯地氢可松、去氟可特、和去炎松及其相应的盐和酯。活性成分的剂量为约0.1-50mg，非常优选约1-20mg；
-此外，芯片优选包含填充剂如，乳糖、淀粉衍生物或纤维素衍生物。优选使用乳糖。填充剂通常以约50-90％，特别是约60-80％的浓度存在。此外还存在崩解剂且通常为交联PVP或羧甲基纤维素钠，通常浓度为约10-20％。此外，可能还存在粘合剂，例如PVP，通常浓度为约2-10％，优选约5.5-9％，和润滑剂如硬脂酸镁，浓度为约0.1-2％，特别是约0.5-1.5％。通常胶态二氧化硅用作流动调节剂，浓度通常为约0.25-1％。此外，为了从视觉上区分芯层和包衣层，还可加入着色剂，优选约0.01-1％浓度的氧化铁颜料。
本发明药物剂型的活性成分体外释放和体内释放(口服摄取)相差不超过约1小时，特别是不超过约30分钟。更优选体外释放基本上与释放介质的pH和/或模拟高脂肪和低脂肪食物的释放基质中的添加剂无关，即，优选改变不超过约±20％。更优选体内释放基本上与食物摄取无关，随着达到最大血浆浓度的时间(tmax)变化，不超过约±20％。体内释放达到的血浆水平优选与胃肠pH和食物摄取无关。
在肠上部体内释放后，关于迅速-释放剂型，优选获得相等的参数，特别是达到的最大血浆水平(Cmax)或/和血浆曲线下的面积(AUC)。特别优选获得至少约70％，优选至少约80％的迅速释放剂型的Cmax，和变化不超过约±25％的AUC。在肠下部释放后，所达到的体内血浆水平更低，其同样基本上与胃肠pH和食物摄取无关。本发明的后一实施方案因此特别适于治疗局部炎性肠病如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎，其中无需全身作用。第一次提及的实施方案，其在肠上部进行吸收，相反特别适于治疗与疼痛有关的关节炎性疾病，如，例如，类风湿性关节炎、变态反应和夜间严重的哮喘发作，其中需要全身作用。
生产片剂的过程在制药工业的一般条件下进行。因此，标准技术用于生产芯片，如称重、过筛、混合、在高速混合器中湿法制粒、流化床干燥颗粒、混合并压片。可比较的方法用于生产包衣层，即称重、过筛、混合、在高速混合器中湿法制粒、流化床干燥颗粒、混合并压制成压缩-包衣片。
除了组成之外，压缩-包衣片的几何形状也具有非常大的重要性。它可仅仅使用生产压缩-包衣片的压片机获得；喷涂是不适合的。
片剂压缩-包衣层与上侧或下侧的厚度比值优选约2.2-2.6mm(侧边)：约1.2-1.6mm，对于片剂上侧而言，和约1.0-1.4mm(片剂下侧)，特别优选约2.35-2.45mm：约1.35-1.45mm(片剂上侧)和约1.15-1.25mm(下侧)。该几何形状导致片剂保持足够小，从而避免吞咽问题。
由此获得具有约60-90N硬度的片剂，是按照EuropeanPharmacopoeia 4，2.9.8中说明测量的。
活性成分的定时-释放(″TR″)可通过在包衣层涂覆过程中向片剂芯层施加压力而控制。因此，用于在肠上部释放的压力优选高达约600kg，特别优选约250-600kg，而用于活性成分在肠下部释放的压力优选高于约600kg，特别优选约600-800kg。
药物剂型特别优选片剂形式，但也可生产胶囊剂型。
通过下列实施例进一步举例说明本发明。
实施例
实施例1：配方
芯片包含：
皮质类固醇1 1mg
乳糖 42.80mg
聚乙烯吡咯酮 4mg
羧甲基纤维素，Na 11mg
氧化铁，红色 0.3mg
硬脂酸镁 0.6mg
二氧化硅 0.3mg
或
皮质类固醇1 5mg
乳糖 38.80mg
聚乙烯吡咯酮 4mg
羧甲基纤维素，Na 11mg
氧化铁，红色 0.3mg
硬脂酸镁 0.6mg
二氧化硅 0.3mg
或
皮质类固醇1 10mg
乳糖 33.80mg
聚乙烯吡咯酮 4mg
羧甲基纤维素，Na 11mg
氧化铁，红色 0.3mg
硬脂酸镁 0.6mg
二氧化硅 0.3mg
包衣层包含：
磷酸钙 50％
山嵛酸甘油酯 40％
聚乙烯吡咯酮 8.4％
氧化铁，黄色 0.1％
硬脂酸镁 1.0％
二氧化硅 0.5％
1皮质类固醇物质来自包括可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、布地奈德、地塞米松、氟氢可的松、氟可龙、氯地氢可松、去氟可特、去炎松及其相应的盐和酯的物质。
片剂的组成确保食物、pH的影响和胃肠道的运动性没有影响，且活性成分在迟滞期结束后从片剂非常迅速地释放。
实施例2：生产方法和体外释放
具有确定的片剂几何形状，则活性成分释放的迟滞期可仅通过可变调节的压力测定。在这种情况下使用泼尼松作为活性成分。
因此，用于压制的400kg平均压力产生，例如，4小时的迟滞期。
表1概括了作为压力函数的迟滞期：
表1：迟滞期[h]取决于平均压力[kg]
  压力[kg]  迟滞期[h]
  300  3
  340  3.5
  400  3.9
  460  4.5
  580  5
迟滞期是利用USP桨式溶解模型测定的，其在水中进行，转速100rpm，温度37℃。图1表示典型释放特性(成批G360)。
令人吃惊的是，就具有固定几何形状和相同压力的制剂而言，迟滞期和药物释放期的小时数在不同释放介质中是可比较的。这可从表2(成批：G360)明显看出。
表2：活性成分泼尼松位于不同释放介质中的、新的“泼尼松TR”片的迟滞期和药物释放期[h]，体外溶解释放，500ml，桨式，USP
  介质  平均迟滞期[h]  平均药物释放期[h]
  水  4.1  0.7
  pH1.2  3.6  0.8
  pH4.5  3.8  0.9
  pH6.8  4.0  0.9
  FaSSIF  4.2  0.8
  FeSSIF  4.1  0.9
该令人吃惊的发现非常重要，这是因为继续的目的是在没有食物影响的情况下获得位点-和时间-可控释放。
相对于含泼尼松作为活性成分的1mg和5mg片进行了把压力与迟滞期联系起来的其它实验。结果在下面概括：
  压力   平均迟滞期1mg片   平均迟滞期5mg片
  150kg   2.2   2.2
  200kg   2.4   2.7
  400kg   3.4   3.9
  600kg   4.2   5.1
  800kg   4.8   5.6
  1200kg   6.0
令人吃惊的是，不同强度TR片之间的所需压力存在一些差异。因此，优选在溶解仪器中对各批的体外特性进行试验，从而证实活性成分在特定迟滞-时间的释放。这可很容易地通过溶解介质的颜色变化监测。颜色是从着色芯片释放的。
实施例3：体内释放
令人吃惊的是可体内准确证实体外测量的泼尼松释放的迟滞。
可在药动学研究中证实活性成分体外释放具有4小时迟滞，体内释放完全相同，且水平随后非常迅速地升高。给予新的“泼尼松TR”片后所得的泼尼松血浆水平在图2中描述。它们与体外释放分布在时间上非常一致。此外，发现食物的同时摄取很明显在体内同样没有影响，且在“半-禁食”状态发现可比较的血浆水平。这很令人吃惊，因为食物通常会影响胃肠道的运动、pH、腔代谢，且通常与剂型相互作用。The Guidance for Industry“Food Effect Bioavailability andFed Bioequivalence Studies”of the US FDA，Department of Healthof December 2002提到达到tmax的差异应当没有临床意义。
因此非常令人满意的是现有“泼尼松TR”片的体外迟滞期为4小时且还发现在有和没有食物情况下的体内迟滞期也是如此。此外，很明显食物对所达到的最大血浆水平(Cmax)和血浆曲线下的面积(AUC)没有影响。达到最大血浆浓度的时间(tmax)同样与食物的摄取无关。
半-禁食状态与同时摄取食物状态的片剂之间tmax差异为最大±20％且因此在临床上是无关紧要的。
为了证实食物对活性成分自新的“定时-释放”剂型释放的影响，申请人对27名受治疗者进行了药动学研究。比较了三只手臂：伴随标准化晚餐(进食状态)在晚上(8pm)给予新的“泼尼松TR”片，伴随约17.30h的少量晚餐(半-禁食)在晚上(8pm)给予新的“泼尼松TR”片，在夜间(2am)给予标准泼尼松立即释放片(Decortin，Merck，Germany)。该研究是随机化进行，并按照单一剂量给药交叉设计，且因此符合通常的管理要求。
动力学研究的目的是获得与标准“泼尼松IR”片的“进食状态”(活性成分迅速释放)相比，新片剂“泼尼松TR”“半-禁食”的Cmax和AUC的可比较血浆水平分布。此处所述含活性成分泼尼松的新的片剂显示出获得了可比较的血浆水平分布。
以0.5和随后1小时的间隔采集血浆样品。
发现的泼尼松血浆水平在图2中以图的形式描述，且重要的药动学特性在表3中概括。
表3：在27名健康男性志愿者中以″泼尼松IR″或″泼尼松TR″片形式给予单一剂量的5mg泼尼松后的药动学参数
  参数   泼尼松IR在2am   泼尼松TR；半-禁食在8pm   泼尼松TR；进食状态在8pm ρ*
  Cmax(ng/mL)   20.9(19.2-22.7)   20.3(18.6-22.1)   22.0(20.1-23.9)   0.54
  tmax(h)   2(1.0-4.0)   6.0(4.5-10.0)   6.5(4.5-9.0)   ＜0.0001
  tlag(h)   0.0(0.0-0.5)   3.5(2.0-5.5)   4.0(3.5-5.0)   ＜0.0001
  AUC0-t(h.ng/mL)   107(98.8-116)   108(99.1-117)   121(111-132)   0.16
  AUC0-∞(h.ng/mL)   109(101-118)   110(102-119)   123(114-134)   0.15
  t1/2(h)   2.57(2.51-2.63)   2.41(2.36-2.47)   2.41(2.36-2.47)   0.002
tmax和tlag值是平均值(范围)。其它值是由ANOVA获得的几何平均值(90％CI)。
*：与假设有关的概率，制剂之间没有差异(ANOVA，除了tmax和tlag之外：弗拉德曼氏试验)
还可在给予新的“泼尼松TR”片之后，用泼尼松龙，一种泼尼松的代谢物证实这些结果。
因此，还可用泼尼松龙显示新的“泼尼松TR”片“半-禁食”与“进食状态”的Cmax和AUC之间的可比较性。因此代谢物泼尼松龙的血浆水平分布也与食物摄取无关。
以0.5和随后1小时的间隔采集用于测定泼尼松龙的血浆样品。
相对于泼尼松龙发现的血浆水平在图3中以图的形式描述，重要的药动学特性在表4中概括。
表4：在27名健康男性志愿者中以“泼尼松IR”或“泼尼松TR”片的形式给予单一剂量5mg的泼尼松之后，泼尼松龙的药动学参数
  参数   泼尼松IR在2am   泼尼松TR；半-禁食在8pm   泼尼松TR；进食状态在8pm ρ*
  Cmax(ng/mL)   135(124-147)   113(104-123)   132(121-143)   0.036
  tmax(h)   1.0(0.5-3.0)   5.0(4.0-9.0)   5.5(4.5-9.0)   ＜0.0001
  tlag(h)   0.0(0.0-0.5)   3.5(2.0-5.5)   3.5(3.0-5.0)   ＜0.0001
  AUC0-t(h.ng/mL)   614(571-661)   561(520-605)   647(599-698)   0.081
  AUC0-∞(h.ng/mL)   624(582-670)   573(533-616)   658(612-707)   0.0076
  t1/2(h)   2.66(2.63-2.70)   2.66(2.62-2.69)   2.71(2.68-2.75)   0.11
tmax和tlag值是平均值(范围)。其它值是由ANOVA获得的几何平均值(90％CI)。
*：与假设有关的概率，制剂之间没有差异(ANOVA，除了tmax和tlag之外：弗拉德曼氏试验)
摄取之后，相对于5mg泼尼松通常获得的Cmax值为约15-约25ng/ml，且泼尼松的AUC为约75-约150h*ng/mL。相对于泼尼松龙代谢物获得的Cmax值为约100-约160ng/ml，且泼尼松龙的AUC为约500-约700h*ng/ml。
此外，应提到给予标准片“泼尼松IR”(2am)和伴有和没有食物的新片“泼尼松TR”(8pm)后，泼尼松Cmax、tmax和AUC的变异系数大致上是可比较的。先前相对于具有活性成分改进释放的片剂还没有描述过这一点。表5概括了泼尼松的变异系数。
表5：给予标准片“泼尼松IR”、新片“泼尼松TR”“半-禁食”和“进食状态”后泼尼松血浆水平的Cmax、tmax、AUC的变异系数
 泼尼松IR在2am   泼尼松TR；半-禁食在8pm   泼尼松TR；进食状态在8pm
  N  26   26   26
  Cmax(ng/ml)   平均值  21.1   21.4   22.2
  SD  3.56   5.65   3.66
  中间值  20.8   21.4   22.2
  CV  16.9   26.4   16.4
  tmax(h)   平均值  2.06   6.21   6.5
  SD  0.68   1.22   1.11
  中间值  2   6   6.5
  CV  33.1   19.6   17.1
  AUC0-∞(ng/ml*h)   平均值  111   116   126
  SD  17.5   31   24.3
  中间值  106   122   130
  CV(％)  15.8   26.6   19.2
当把标准片与新片比较时，代谢物泼尼松龙药动学参数的变异系数的差别同样可以忽略不计。
表6：给予标准片“泼尼松IR”、新片“泼尼松eTR”“半-禁食”和“进食状态”后泼尼松龙血浆水平的Cmax、tmax、AUC的变异系数
 泼尼松IR在2am   泼尼松TR；半-禁食在8pm   泼尼松TR；进食状态在8pm
  N  26   26   26
  Cmax(ng/ml)   平均值  138   121   135
  SD  22.9   32.3   24.5
  中间值  140   130   135
  CV  16.6   26.8   18.2
  tmax(h)   平均值  1.12   5.58   5.81
  SD  0.67   1.2   1.16
  中间值  1   4   5.5
  CV  59.3   21.5   19.9
  AUC0-∞(ng/ml*h)   平均值  638   611   680
  SD  112   178   142
  中间值  646   677   713
  CV(％)  17.7   29.2   20.9
当给予具有更长迟滞期(体外6小时)的片剂时，该情形完全不同。真实情况是，在这种情况下，6小时之后释放也可在体外发现。然而，同时，吸收大大降低，这是因为释放明显在肠下部进行，且现在吸收仅仅较小程度发生。这在第二项药动学研究中表示。图5表示具有6小时迟滞期的新的“泼尼松TR”片，其可利用更高压力生产。
摄取之后，这种5mg泼尼松片一般获得的Cmax值低于15ng/ml，且泼尼松的AUC低于75h*ng/ml。相对于泼尼松龙代谢物获得的Cmax值低于100ng/ml，且泼尼松龙AUC低于500h*ng/mL。
从其衍生出非常有意义的新的治疗方法，且本发明涉及于此。因此，片剂的组成、其特定的几何形状和能够可变调节的压力能够在准确确定的时间之后，相对于片剂包衣层，使活性成分自芯层非常迅速地释放。这是非常有利的，因为还可经由该准确预置精确确定释放位点。
一方面，可通过定点释放局部治疗胃肠道局部病症。例如，溃疡性结肠炎，一种炎性肠病，可影响肠的不同部分。该新的定时-释放(″TR″)片是非常有利的，特别是对于肠下部的病症，因为现在活性成分主要是局部释放，但其吸收可以忽略不计或非常有限。由此可避免其通常在活性成分吸收到血液中后出现的作用。
然而，准确限定的迟滞期之后，随着准确可控的活性成分释放，还可获得血浆水平分布，其与给予快速-释放片给药之后的那些相对应。然而，其先决条件是新的定时-释放(“TR”)片的包衣层在短于6小时之后，使含活性成分的芯层暴露，且活性成分可非常迅速地溶解和吸收。它其中一个应用是，例如，为了治疗炎性病症而将肾上腺皮质激素给予关节，其中促炎细胞因子在早上的前几小时释放且被认为负责早上的疼痛和早上手指僵硬。现在可通过新的片剂，在10pm摄取，而在2am释放，且因此确保可的松对类风湿性关节炎的最佳作用，如Arvidson等人(Annals of Rheumatic Diseases 1997；56：27-31)所述，且此外，使患者的顺应性决定性增加。因此，本发明的片剂可每天睡前服用一次，例如，在约8pm-约12am，且更优选约9pm-约11pm之间服用。
本发明还提供一种生产片剂的方法，该片剂在GI道中的预定可变位置释放皮质类固醇活性成分，所述方法包括：
确定需要释放皮质类固醇的GI道中的位置；
形成包衣片，其具有含皮质类固醇和可膨胀助剂的芯层和惰性外包衣层；
以所选择的使皮质类固醇在所述预定位置释放的压力压缩所述片剂包衣层；并
在溶解仪器中试验体外释放特性以证实活性成分在特定迟滞时间的释放。然后可将体外释放特性与适宜的体内释放迟滞时间关联起来。
在优选实施方案中，片剂芯层含有着色材料，且活性成分的体外释放通过颜色变化测定。溶解器械可以是工业中的任意标准器械，且优选USP XXVIII。

Claims (110)

1.一种生产片剂的方法，该片剂在GI道中的预定可变位置释放皮质类固醇活性成分，所述方法包括
确定需要释放皮质类固醇的GI道中的位置；
形成包衣片，其具有包含皮质类固醇和可膨胀助剂的芯层和惰性外包衣层；并
以所选择的使皮质类固醇在所述预定位置释放的压力压制所述片剂包衣层。
2.权利要求1的方法，其中当芯层与胃肠液接触时，活性成分迅速释放；且其中所述包衣层能够防止剂型摄取之后，活性成分大量释放规定时间周期。
3.权利要求1的方法，其中活性成分在摄取之后约2-约6小时的周期内，在肠的上部释放。
4.权利要求1的方法，其中活性成分在摄取之后约6-约10小时的周期内，在肠的下部释放。
5.权利要求1的方法，其中活性成分的体外释放和体内释放相差不超过约1小时。
6.权利要求1的方法，其中活性成分的体外释放基本上与释放介质的pH或/和模拟高脂肪和低脂肪食物的释放介质中的添加剂无关。
7.权利要求1的方法，其中体内释放基本上与食物摄取无关。
8.权利要求1的方法，其中活性成分在肠上部的体内释放产生全身作用。
9.权利要求8的方法，其中包衣层是利用高达约600kg的压力生产的。
10.权利要求8的方法，其中活性成分体内释放达到血浆水平与胃肠pH和食物摄取无关。
11.权利要求8的方法，其中皮质类固醇活性成分或其活性代谢物的体内生物药学/药动学分布在Cmax和/或AUC方面至少与立即释放片剂的基本上相同。
12.权利要求11的方法，其中该片剂含有约5mg泼尼松，且其中摄取后获得的泼尼松Cmax为约15-约25ng/mL和/或泼尼松的AUC为约75-约150h*ng/ml。
13.权利要求11的方法，其中该片剂含有约5mg泼尼松，和/或其中摄取后获得的泼尼松活性代谢物Cmax为约100-约160ng/mL且泼尼松活性代谢物的AUC为约500-约700h*ng/ml。
14.权利要求8的方法，其中摄取后获得的活性成分tmax为约2-约8小时。
15.权利要求4的方法，其中活性成分在肠下部的体内释放基本上产生局部作用。
16.权利要求15的方法，其中包衣层是利用高于约600kg的压力生产的。
17.权利要求1的方法，其中芯层包含
-皮质类固醇；
-约50％-约90％填充剂；
-约10％-约20％崩解剂；
-约2％-约10％粘合剂；
-约0.1％-约2％助流剂；
-约0.25％-约1％流动调节剂；和
-0％-约1％颜料；
所有均基于芯层的总重量。
18.权利要求17的方法，其中填充剂包括乳糖；崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、或其混合物；粘合剂包括未交联的聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂包括硬脂酸镁；流动调节剂包括胶态二氧化硅；且颜料包括氧化铁。
19.权利要求1的方法，其中包衣层包含
-约20％-约60％疏水蜡状物质；
-约25％-约75％非-脂肪疏水填充材料；
-约4％-约12％粘合剂；
-约0.1％-约2％助流剂；
-约0.25％-约1％流动调节剂；和
-约0％-约1％颜料；
所有均基于包衣层的总重量。
20.权利要求19的方法，其中疏水蜡状物质包括山嵛二十二碳烷酸甘油酯且非-脂肪疏水填充剂包括磷酸钙。
21.权利要求20的方法，其中非-脂肪疏水填充剂包括磷酸氢钙。
22.权利要求21的方法，其中非-脂肪疏水填充剂包括磷酸二氢钙。
23.权利要求1的方法，其中活性成分包含不止一种皮质类固醇。
24.权利要求1的方法，其中活性成分选自可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、布地奈德、地塞米松、氟氢可的松、氟可龙、氯地氢可松、去氟可特、去炎松及其药学上可接受的盐和酯，及其混合物。
25.权利要求1的方法，其中活性成分选自泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和布地奈德。
26.权利要求1的方法，其中活性成分的量为约0.1mg-约20mg。
27.权利要求8的方法，其中每天一次睡前服用该片剂。
28.权利要求27的方法，其中在约8pm-约12am之间服用该片剂。
29.权利要求28的方法，其中在约9pm-约11pm之间服用该片剂。
30.权利要求8的方法，其中该活性成分对于关节炎症、疼痛、变态反应或夜间严重哮喘发作的治疗有效。
31.权利要求1的方法，其中该活性成分对局部炎性肠病的治疗有效。
32.权利要求31的方法，其中该病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
33.权利要求8的方法，其中该活性成分对肠上部局部炎性肠病的治疗有效。
34.权利要求33的方法，其中该病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
35.权利要求15的方法，其中该活性成分对肠下部局部炎性肠病的治疗有效。
36.权利要求35的方法，其中该病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
37.一种具有皮质类固醇活性成分芯层和能够在GI道中预定可变位置释放皮质类固醇的包衣层的包衣片剂，该包衣层被压缩至使皮质类固醇在所述预定位置释放的程度。
38.权利要求37的片剂，其中当芯层与胃肠液接触时，活性成分迅速释放；且其中所述包衣层能够防止剂型摄取之后，活性成分大量释放规定时间周期。
39.权利要求37的片剂，其中活性成分在摄取之后约2-约6小时的周期内，在肠的上部释放。
40.权利要求37的片剂，其中活性成分在摄取之后约6-约10小时的周期内，在肠的下部释放。
41.权利要求37的片剂，其中活性成分的体外和体内释放相差不超过约1小时。
42.权利要求37的片剂，其中活性成分的体外释放基本上与释放介质的pH和模拟高脂肪和低脂肪食物的释放介质中的加入无关。
43.权利要求37的片剂，其中活性成分的体内释放基本上与食物摄取无关。
44.权利要求37的片剂，其中活性成分在肠上部的体内释放产生全身作用。
45.权利要求44的片剂，其中包衣层是利用高达约600kg的压力生产的。
46.权利要求44的片剂，其中活性成分体内释放达到血浆水平与胃肠pH和食物摄取无关。
47.权利要求44的片剂，其中皮质类固醇活性成分或其活性代谢物的体内生物药学/药动学分布在Cmax和/或AUC方面至少与立即释放片剂的基本上相同。
48.权利要求44的片剂，其中该片剂含有约5mg泼尼松，且其中摄取后获得的泼尼松Cmax为约15-约25ng/mL和/或泼尼松的AUC为约75-150h*ng/ml。
49.权利要求44的片剂，其含有约5mg泼尼松，且其中摄取后获得的泼尼松活性代谢物Cmax为约100-约160ng/mL和/或泼尼松活性代谢物的AUC为约500-约700h*ng/ml。
50.权利要求44的片剂，其中摄取后获得的活性成分tmax为约2-约8小时。
51.权利要求37的片剂，其中活性成分在肠下部的体内释放基本上产生局部作用。
52.权利要求51的片剂，其中包衣层是利用高于约600kg的压力生产的。
53.权利要求37的片剂，其中芯层包含
-皮质类固醇；
-约50％-约90％填充剂；
-约10％-约20％崩解剂；
-约2％-约10％粘合剂；
-约0.1％-约2％助流剂；
-约0.25％-约1％流动调节剂；和
-0％-约1％颜料；
所有均基于芯层的总重量。
54.权利要求53的片剂，其中填充剂包括乳糖；崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠或其混合物；粘合剂包括未交联的聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂包括硬脂酸镁；流动调节剂包括胶态二氧化硅；且颜料包括氧化铁。
55.权利要求37的片剂，其中包衣层包含
-约20％-约60％疏水蜡状物质；
-约25％-约75％非-脂肪疏水填充材料；
-约4％-约12％粘合剂；
-约0.1％-约2％助流剂；
-约0.25％-约1％流动调节剂；和
-约0％-约1％颜料；
所有均基于包衣层的总重量。
56.权利要求55的片剂，其中疏水蜡状物质包括山嵛酸甘油酯且非-脂肪疏水填充剂包括磷酸钙。
57.权利要求56的片剂，其中非-脂肪疏水填充剂包括磷酸氢钙。
58.权利要求56的片剂，其中非-脂肪疏水填充剂包括磷酸二氢钙。
59.权利要求37的片剂，其中活性成分包含不止一种皮质类固醇。
60.权利要求37的片剂，其中活性成分选自可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、布地奈德、地塞米松、氟氢可的松、氟可龙、氯地氢可松、去氟可特、去炎松及其药学上可接受的盐和酯，及其混合物。
61.权利要求37的片剂，其中活性成分选自泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和布地奈德。
62.权利要求37的片剂，其中活性成分的量为约0.1mg-约20mg。
63.权利要求44的片剂，其中每天一次睡前服用该片剂。
64.权利要求63的片剂，其中在约8pm-约12am之间服用该片剂。
65.权利要求63的片剂，其中在约9pm-约11pm之间服用该片剂。
66.权利要求44的片剂，其中该活性成分对于关节炎症、疼痛、变态反应或夜间严重哮喘发作的治疗有效。
67.权利要求37的片剂，其中该活性成分对局部炎性肠病的治疗有效。
68.权利要求67的片剂，其中该病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
69.权利要求44的片剂，其中该活性成分对肠上部局部炎性肠病的治疗有效。
70.权利要求69的片剂，其中该病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
71.权利要求51的片剂，其中该活性成分对肠下部局部炎性肠病的治疗有效。
72.权利要求71的片剂，其中该病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
73.一种具有皮质类固醇活性成分的芯层和包衣层的包衣片剂，该包衣层是利用大于约600kg的压力生产的。
74.权利要求73的片剂，其中当芯层与胃肠液接触时，活性成分迅速释放；且其中所述包衣层能够防止剂型摄取之后，活性成分大量释放规定时间周期。
75.权利要求73的片剂，其中活性成分在摄取之后约6-约10小时的周期内，在肠的下部释放。
76.权利要求73的片剂，其中活性成分体外释放和体内释放相差不超过约1小时。
77.权利要求73的片剂，其中活性成分的体外释放基本上与释放介质的pH和模拟高脂肪和低脂肪食物的释放介质中的添加剂无关。
78.权利要求73的片剂，其中活性成分的体内释放基本上与食物摄取无关。
79.权利要求73的片剂，其中活性成分为泼尼松，且泼尼松体内释放达到的血浆水平低于约15ng/mL(Cmax)和/或低于约75h*ng/ml(AUC)。
80.权利要求79的片剂，其中泼尼松龙活性代谢物体内释放达到的血浆水平低于约100ng/mL(Cmax)和/或低于约500h*ng/ml(AUC)。
81.权利要求73的片剂，其中在肠下部的体内释放基本上产生局部作用，且其中没有表现出全身作用。
82.权利要求73的片剂，其中芯层包含
-皮质类固醇；
-约50％-约90％填充剂；
-约10％-约20％崩解剂；
-约2％-约10％粘合剂；
-约0.1％-约2％助流剂；
-约0.25％-约1％流动调节剂；和
-0％-约1％颜料；
所有均基于芯层的总重量。
83.权利要求82的片剂，其中填充剂包括乳糖；崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠或其混合物；粘合剂包括未交联的聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂包括硬脂酸镁；流动调节剂包括胶态二氧化硅；且颜料包括氧化铁。
84.权利要求73的片剂，其中包衣层包含
-约20％-约60％疏水蜡状物质；
-约25％-约75％非-脂肪疏水填充材料；
-约4％-约12％粘合剂；
-约0.1％-约2％助流剂；
-约0.25％-约1％流动调节剂；和
-约0％-约1％颜料；
所有均基于包衣层的总重量。
85.权利要求84的片剂，其中疏水蜡状物质包括山嵛酸甘油酯且非-脂肪疏水填充剂包括磷酸钙。
86.权利要求85的片剂，其中非-脂肪疏水填充剂包括磷酸氢钙。
87.权利要求85的片剂，其中非-脂肪疏水填充剂包括磷酸二氢钙。
88.权利要求73的片剂，其中活性成分包含不止一种皮质类固醇。
89.权利要求73的片剂，其中活性成分选自可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、布地奈德、地塞米松、氟氢可的松、氟可龙、氯地氢可松、去氟可特、去炎松及其药学上可接受的盐和酯，及其混合物。
90.权利要求73的片剂，其中活性成分选自泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和布地奈德。
91.权利要求73的片剂，其中活性成分的量为约0.1mg-约20mg。
92.权利要求73的片剂，其中活性成分对局部炎性肠病的治疗有效。
93.权利要求92的片剂，其中该病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
94.一种生产在GI道中预定可变位置释放皮质类固醇活性成分的片剂的方法，所述方法包括
确定需要释放皮质类固醇的GI道中的位置；
形成包衣片，其具有包含皮质类固醇和可膨胀助剂的芯层和惰性外包衣层；
以所选择的使皮质类固醇在所述预定位置释放的压力压制所述片剂包衣层；并
在溶解仪器中试验体外释放特性以证实活性成分在特定迟滞时间的释放。
95.权利要求94的方法，其中芯层包含色料，且活性成分的释放由颜色变化测定。
96.一种肠下部局部肠病的治疗方法，其包括在患者需要时给予其具有皮质类固醇活性成分芯层和包衣层的包衣片，该包衣层被压缩至使皮质类固醇在肠下部释放的程度。
97.权利要求96的方法，其中该包衣层是由大于约600kg的压力压缩的。
98.权利要求96的方法，其中该活性成分对局部炎性肠病的治疗有效。
99.权利要求98的方法，其中该病症选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
100.权利要求96的方法，其中活性成分在摄取之后约6-约10小时的周期内，在肠的下部释放。
101.权利要求96的方法，其中该芯层包含
-皮质类固醇；
-约50％-约90％填充剂；
-约10％-约20％崩解剂；
-约2％-约10％粘合剂；
-约0.1％-约2％助流剂；
-约0.25％-约1％流动调节剂；和
-0％-约1％颜料；
所有均基于芯层的总重量。
102.权利要求101的方法，其中填充剂包括乳糖；崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠或其混合物；粘合剂包括未交联的聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂包括硬脂酸镁；流动调节剂包括胶态二氧化硅；且颜料包括氧化铁。
103.权利要求96的方法，其中该包衣层包含
-约20％-约60％疏水蜡状物质；
-约25％-约75％非-脂肪疏水填充材料；
-约4％-约12％粘合剂；
-约0.1％-约2％助流剂；
-约0.25％-约1％流动调节剂；和
-约0％-约1％颜料；
所有均基于包衣层的总重量。
104.权利要求103的方法，其中疏水蜡状物质包括山嵛酸甘油酯且非-脂肪疏水填充剂包括磷酸钙。
105.权利要求104的方法，其中非-脂肪疏水填充剂包括磷酸氢钙。
106.权利要求104的方法，其中非-脂肪疏水填充剂包括磷酸二氢钙。
107.权利要求96的方法，其中活性成分包含不止一种皮质类固醇。
108.权利要求96的方法，其中活性成分选自可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、布地奈德、地塞米松、氟氢可的松、氟可龙、氯地氢可松、去氟可特、去炎松及其药学上可接受的盐和酯，及其混合物。
109.权利要求96的方法，其中活性成分选自泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和布地奈德。
110.权利要求96的方法，其中活性成分的量为约0.1mg-约20mg。
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