DE10012555A1

DE10012555A1 - Glucocorticoide in einer Modified Release-Formulierung

Info

Publication number: DE10012555A1
Application number: DE10012555A
Authority: DE
Inventors: Hans-Peter Zobel; Achim Schaeffler; Edgar Kraus; Jochen Mattis
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2000-03-15
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2001-09-20
Also published as: AR028251A1; WO2001068056A1; AU4247001A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung mit einem zeitlich verzögerten Freisetzungsprofil, umfassend einen Kern und mindestens eine, den Kern umschließende, hydrophile oder lipophile Hülle, wobei der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison sowie deren physiologisch unbedenklichen Ester. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eignet sich besonders zur Behandlung der Morgensteifigkeit bei rheumatischen Arthritis.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung mit modifiziertem Freisetzungsprofil.

Glucocorticoide werden zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis seit 1948 eingesetzt. Durch ihre diversen entzündungshemmenden und im munsuppressiven Wirkungen lindern sie die typischen Symptome der rheumatoiden Arthritis, wie z. B. Morgensteifigkeit und Gelenkschmerzen. Die eingesetzten Glucocorticoide besitzen meistens eine kurze Halbwerts zeit. Sie werden seit nunmehr 50 Jahren zirkadian angewendet, das heißt, die Gesamtdosis wird morgens vor 8 Uhr verabreicht, da hierdurch die Rhythmik durch die endogene Cortisolsekretion aus den Nebennieren nicht beeinträchtigt wird. Für eine Langzeitbehandlung werden Glucocorti coide unterhalb ihrer Cushing-Schwellendosis eingesetzt, die für Predni son beispielsweise bei 7,5 mg liegt. Die am häufigsten für die Behandlung eingesetzten Glucocorticoide Prednison und Prednisolon werden nach oraler Gabe rasch resorbiert und Plasmaspiegelspitzen werden im Mittel nach zwei Stunden erreicht. Das Prodrug Prednison wird mit einer Trans formationshalbwertszeit von einer Stunde in den aktiven Metaboliten Pred nisolon umgewandelt. Die Plasmahalbwertzeit von Prednisolon beträgt 3,6 ± 0,4 Stunden.

Basierend auf der Beobachtung, daß die Interleukin-6-Spiegel im Serum von Patienten mit chronischer Polyarthritis in den frühen Morgenstunden einen Gipfel aufweisen, wurde von einer schwedischen Forschergruppe die Hypothese aufgestellt, daß der Rhythmus der Zytokinproduktion als ei ne Klasse der Entzündungsmediatoren mit der bekannten verstärkten Schmerz- und Entzündungssymptomatik des Polyarthritikers am Morgen assoziiert ist (Arvidson N. G., Gudbjoernsson, B., Elfman L., Ryden, A.-C., Töttermann, T. H., und Haellgren, R. "Circadian rythm of serum interleukin- 6 in rheumatoid arthritis", Annals Of The Rheumatic Diseases 1994; 53, 521-524). Desweiteren stellten sie fest, daß die Spitze des Interleukinspie gels bei Polyarthritikern gegenüber gesunden Personen um ca. 2-3 Stun den auf ca. 4-5 Uhr morgens verschoben ist. Abweichend von dem klassi schen Therapieprinzip wurden Patienten über mehrere Tage um 2 Uhr morgens mit Prednisolondosen unterhalb der Schwellendosis behandelt. Durch die dem Interleukin-6-Gipfel vorausgehende Glucocortikoidapplika tion wurde in dieser Studie eine signifikant bessere Wirksamkeit des Pred nisolons bezüglich der Dauer der Morgensteifigkeit, der Gelenkschmerzen und bestimmter klinischer Laborparameter erzielt (Arvidson, N. G., Gudbjo ernsson, B., Larsson, A. und Haellgren, R. "The timing of glucocorticoid administration in rheumatoid arthritis", Annals Of The Rheumatic Diseases 1997; 56, 27-31).

Nachteilig an dieser Therapie ist, daß die Patienten für die Aufnahme des Medikaments gegen 2 Uhr nachts geweckt werden müssen.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zubereitung zur Ver fügung zu stellen, mit der vermieden wird, daß der Patient zur Arzneimit telaufnahme in der Nacht geweckt werden muß.

Die Aufgabe wird gelöst mit einer pharmazeutischen Zubereitung mit mo difiziertem Freisetzungsprofil, bei der ein Wirkstoff oder eine Wirkstoff kombination zeitlich verzögert zur Einnahme der pharmazeutischen Zube reitung durch einen Patienten freigesetzt wird, in der Weise, daß zunächst für eine bestimmte Zeit keine oder nur eine geringe Menge des Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination freigesetzt wird und anschließend der Wirk stoff oder die Wirkstoffkombination schubartig mit einem steilen Anstieg der Freisetzungsrate freigesetzt wird, wobei der Wirkstoff oder die Wirk stoffkombination ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison sowie deren physiologisch un bedenklichen Estern.

Für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung geeignete Dar reichungsformen sind dem Fachmann beispielsweise aus der EP 0 274 734 oder der FR-21 00 858 bekannt.

Eine pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einem Kern und einem Mehrschichtenüberzug zur Freisetzung des Wirkstoffs im unteren Teil des Gastrointestinaltrakts (Colon) ist z. B. aus der EP 0 366 621 bekannt.

In der EP 0 463 877 ist eine pharmazeutische Präparation zur kontrollier ten Freigabe beschrieben, die einen Kern und eine Hüllschicht umfaßt, wobei die Schicht ein wasserabweisendes Salz und ein Copolymer enthält.

Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Abgabe von Propranolol in Form einer harten Gelantinekapsel ist in der DE 27 40 286 beschrieben.

In der US 5,464,633 wird eine pharmazeutische Tablette zur verzögerten Freisetzung einer aktiven Substanz beschrieben. Die Tablette besteht aus einem Kern, der den Wirkstoff und ein Polymer enthält sowie einen poly merhaltigen Überzug.

In der EP 0 605 174 wird eine mikropartikelhaltige Formulierung zur verzö gerten Freisetzung beschrieben, wobei der arzneimittelhaltige Kern einer Schicht, die u. a. ein Polymer enthält, überzogen ist.

Eine Mehrschichtenformulierung zur verzögerten Freisetzung von Theo phyllin ist in der EP 0 122 077 beschrieben, eine andere, die Diltiazem enthält, kennt man aus der EP 0 320 097.

In einer Pharmakokinetikstudie konnte überraschenderweise festgestellt werden, daß mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung bei einer Einnahme vor dem Zubettgehen eine vergleichbare Blutspiegel kurve des Wirkstoffs erreicht werden konnte, wie bei einer Gabe einer her kömmlichen Tablette in der Nacht, wobei der Patient geweckt werden muß. Dies ist überraschend, da die Resorption des Wirkstoffs in unter schiedlichen Regionen des Gastrointestinaltraktes erfolgt. Bei einer her kömmlichen Tablette erfolgt die Aufnahme im Magen bzw. in frühen Dünn darmabschnitten, während bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung eine Aufnahme im späten Dünndarm bzw. frühen Dickdarm erfolgt. Sowohl die maximale Konzentration zum Zeitpunkt des Absorpti onsmaximums als auch die Menge des resovierten Wirkstoffs ist bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung im Wesentlichen ver gleichbar zu pharmazeutischen Zubereitungen.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ermöglicht eine cir cadiane Therapie einer Reihe von weiteren Erkrankungen, die mit Gluco corticoiden behandelt werden können. Beispielsweise läßt sie sich zur Vorbeugung nächtlicher Allergie- und Asthmaanfälle einsetzen.

Durch die Freisetzung in den unteren Gastrointestinalabschnitten ist wei terhin eine lokale Behandlung entzündlicher Erkrankungen in diesem Be reich auch z. B. (Morbus Crohn) möglich. Im Gegensatz zu herkömmlichen Tabletten wird der aus der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zube reitung freigesetzte Wirkstoff nicht bereits im Magen und in früheren Darmabschnitten resorbiert und steht damit im vollen Umfang am Wirkort zur Verfügung. Weiterhin werden die im Falle einer Corticoidtherapie in dieser Indikation berichteten lokalen Überempfindlichkeitsreaktionen im Bereich des Magens vermieden.

Besonders geeignet ist eine pharmazeutische Formulierung, umfassend: einen Kern, der den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination enthält, und mindestens eine den Kern umschließende hydrophile, lipophile oder ambi phile Hülle, die gegebenenfalls aus mehreren Segmenten aufgebaut ist.

Durch die Hülle wird zunächst eine Freisetzung des Wirkstoffs vermieden, d. h. die pharmazeutische Zubereitung wandert durch den Gastrointestinal trakt, ohne daß der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination freigesetzt und resorbiert werden können. Durch das im Gastrointestinaltrakt vorhandene Wasser wird die Hülle langsam gequollen, aufgelöst, erodiert, oder ihre Struktur in der Art verändert, daß der Kern oder Teile des Kernes der Flüs sigkeit zugänglich werden. Nach einer durch die Stärke der Hülle und ihrer Zusammensetzung beeinflußbaren Zeit wird die Hülle z. B. durch die Darmperistaltik geöffnet, zerrissen, oder verändert auf andere Weise ihre Struktur und gibt den Kern oder Teile des Kernes frei. Je nach Zusam mensetzung des Kerns kann die Freisetzung des Wirkstoffs nun über ei nen kurzen oder längeren Zeitraum erfolgen. Die Freisetzung des Wirk stoffs oder der Wirkstoffkombination erfolgt also zeitlich verzögert zur Ein nahme der pharmazeutischen Zubereitung.

Eine für den Patienten mit einer rheumatischen Erkrankung besonders an genehme pharmazeutische Zubereitung ergibt sich, wenn die Hülle derar tig gestaltet ist, daß die Freisetzung des Wirkstoffs mit einer zeitlichen Verzögerung von 3 bis 8, vorzugsweise 4 bis 6 Stunden erfolgt. Die Ta blette kann dann abends zum Essen bzw. vor dem Zubettgehen einge nommen werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt dann in der Nacht bzw. am frühen Morgen, beispielsweise im Zeitraum zwischen 2 und 4 Uhr.

Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform ist die Hülle als, gege benenfalls mehrschichtiger, Film ausgebildet.

Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform ist die Hülle als ge preßte Beschichtung ausgebildet.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform werden die Hülle und/oder der Wirkstoffkern in einem oder mehreren Arbeitsschritten durch Extrusion oder Schmelzextrusion aus thermoplastischen oder plastischen Polymeren hergestellt. Geeignete Verbindungen zur Ausbildung der Hülle können beispielsweise aus der Stoffgruppe der Polyethylenglykole ausge wählt werden.

Nach einer weiteren Ausführungsform wird der Wirkstoff in Pellets incorpo riert oder auf diese Pellets aufgezogen. Die Hülle wird als sog. Coating um diese Pellets vorgesehen.

Den genannten vorteilhaften Ausführungsformen ist gemein, daß die Hülle zunächst über einen längeren Zeitraum durch das im Gastrointestinaltrakt vorhandene Wasser gequollen, aufgelöst oder erodiert wird, oder ihre Struktur in der Art verändert, daß der Kern oder Teile des Kernes der Flüs sigkeit zugänglich werden, wobei keine oder nahezu keine Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt. Nach einer durch die Stärke der Hülle bestimmbaren Zeit reißt diese auf oder die Flüssigkeit kommt auf andere Art und Weise mit dem Kern in Kontakt, wobei eine Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht wird.

Ein verzögertes Freisetzungsprofil läßt sich erreichen, wenn die Hülle eine oder mehrere Verbindungen erhält, die ausgewählt sind aus mindestens einer der nachstehend aufgeführten Gruppen:

a) Polymer oder Copolymer aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Alkyl acrylat, Alkylmethacrylat,
b) Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcel lulose, Carboxymethylcellulose, Croscarmellose, Polyvinylalkohol, Polyoxyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon,
c) Ethylcellulose, Celluloseacetat,
d) Salze höherer Fettsäuren, Ester aus ein- oder mehrwertigen Alko holen mit kurz-, mittel- oder längerkettigen gesättigten oder unge sättigten Fettsäuren, mit oder ohne gemeinsame Veresterung mit Phosphatidylcholin oder ähnlichen Verbindungen, beispielsweise Stearinsäuretriglyceride, Glycerolbehenat,
e) Polyethylenglykole
f) Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Mischpolymerisate,
g) Schellack.

Als Poly(alkyl)acrylate sind bevorzugt z. B. Eudragit® RS, RI und/oder NE. Eudragit® RI und RS sind Acrylharze aus copolymeren Acryl- und Methacrylsäureestern und einem geringen Gehalt an quartären Ammoni umgruppen. Eudragit® NE ist ein Copolymerisat auf Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat. Die Eudragit®-Produkte können von der Firma Röhm, Darmstadt, DE, bezogen werden.

Als Poly(alkyl)acrylat kann weiterhin z. B. Carbopol® (quervernetztes Homo- oder Copolymer auf Acralsäurebasis) verwendet werden. Carbopol® ist ein Produkt der BF Goodrich, Neuss, DE.

Stearinsäuretriglycerid ist z. B. unter dem Namen Dynasan bekannt. Als Poly(alkyl)acrylate sind die oben genannten Eudragitderivate geeignet.

Den filmbildenden Lacken können Porenbildner bzw. quellende Stoffe zu gesetzt werden. Z. B. können Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Cros carmellose, Cellulose und/oder Carboxymethylstärke verwendet werden.

Als Zerfallshilfsstoff kann z. B. ein spezielles Polyvinylpyrrolidon, das unter dem Namen Crospovidon® bekannt ist, verwendet werden. Crospividon® kann von der BASF AG, Ludwigshafen, DE, bezogen werden. Als Füllstoff für die Überzüge kann z. B. Saccharose verwendet werden. Als Schmier mittel kann z. B. Magnesiumstearat verwendet werden. Als Dispergierhilfs mittel kann z. B. Glycerolmonostearat verwendet werden.

Eine den herkömmlichen Darreichungsformen vergleichbare Blutspiegel kurve des Wirkstoffs läßt sich erreichen, wenn die Freisetzung des Wirk stoffs im Wesentlichen innerhalb von 30-120, vorzugsweise 30 bis 60 Mi nuten erfolgt. Der Wirkstoff gelangt dann innerhalb einer kurzen Zeitspan ne mit hoher Konzentration in die Blutbahn. Bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung erfolgt also zunächst keine oder nur eine geringe Freisetzung des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination. Nach dem die Hülle geöffnet ist, erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs schubar tig, wobei die Freisetzungsrate des Wirkstoffs steil ansteigt.

Eine solche kurzfristige Freigabe läßt sich beispielsweise erreichen, wenn dem Kern ein Treibmittel beigegeben ist. Ein solches Treibmittel kann bei spielsweise aus einer Kombination einer schwachen Säure, beispielsweise Weinsäure oder Zitronensäure und einem Carbonat oder Hydrogencarbo nat gebildet werden. Durch eindringende Feuchtigkeit wird Kohlendioxid freigesetzt, welches die Hülle sprengt. Dies ermöglicht einen raschen wei teren Wasserzutritt und damit eine rasche Auflösung des Kerns der phar mazeutischen Zubereitung.

Das Freisetzungsprofil kann vorteilhaft beeinflußt werden, wenn dem inne ren Kern ein oder mehrere Matrixbildner und Sprengmittel beigegeben sind. Die Matrixbildner und Sprengmittel können beispielsweise ausge wählt sein aus der Gruppe, die gebildet wird von Cellulosederivaten, Stär kederivaten, Alginsäure, Calciumhydrogenphosphat, Polyvinylpyrrolidon.

Die pharmazeutische Zubereitung kann zusätzlich einen oder mehrere Weichmacher und/oder einen oder mehrere weitere Hilfsstoffe enthalten. Der Weichmacher kann ausgewählt sein aus der Gruppe, die gebildet wird von Polyethylenglycol, Dibutylphthalat, Diethylcitrat, Triacetin und Castroöl.

Als Hilfsstoffe können Konservierungs-, Stabilisierung- und/oder Netzmit tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten sein. Es können auch weitere Wirkstoffe enthalten sein, wie z. B. Vitamine und/oder Mine ralsalze, insbesondere solche, die Stoffwechselvorgänge begünstigen.

Die Dosierungen der Wirkstoffe liegen vorzugsweise zwischen etwa 0.1 und 100 mg pro Tablette, insbesondere zwischen 0.5 und 50 mg, ganz be sonders zwischen 1 mg und 20 mg. Die tägliche Dosierung liegt vorzugs weise zwischen etwa 0.5 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 20 mg pro Patient, d. h. zwischen 0.14 und 0.29 mg/kg Körpergewicht. Die spezi elle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten spezi ellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszu stand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ist bevorzugt in der Weise gestaltet, daß bis zur 4.-6. Stunde der Einnahme 0-10% des Wirkstoffs freigesetzt werden. Nach der 4.-6. Stunde erfolgt die Freigabe des Wirkstoffes als "Burst", d. h. die Gesamtarzneistoffmenge wird schu bartig innerhalb der folgenden 1-2 Stunden zu mind. 80% freigesetzt.

Die Erfindung wird anhand von Beispielen, unter Bezugnahme auf eine beigefügte Zeichnung, näher erläutert. Dabei zeigt:

Fig. 1 ein Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung;

Fig. 2 Plasmaspiegelkurven einer Prednison-Referenztablette;

Fig. 3 Plasmaspiegelkurven der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung.

Fig. 1 zeigt das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen pharmazeuti schen Zubereitung. Eine als Kern dienende Tablette, die Prednison als Wirkstoff enthielt, wurde jeweils mit verschiedenen Hüllsubstanzen, in Form eines Films bzw. einer gepreßten Beschichtung umhüllt. Die Tablet ten wurden in Wasser gegeben und die Freisetzung des Wirkstoffs in Ab hängigkeit von der Zeit gemessen. Es wird sichtbar, daß während einer er sten Phase praktisch keine Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt. Nach einer bestimmten Zeit wird die Hülle für die Freisetzungsflüssigkeit durchlässig und der Wirkstoff wird innerhalb einer kurzen Zeitspanne schubartig frei gesetzt. Dabei steigt die Freisetzungsrate nach dem Öffnen der Hülle steil an.

Die Tablette wurde in einer dreifach Crossover Pharmakokinetikstudie ge gen eine sofort freisetzende Prednisontablette getestet. Hierbei wurde die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung um 20 Uhr von den Pro banden eingenommen, während die Referenztablette um 2 Uhr morgens verabreicht wurde. Fig. 2 zeigt die Plasmaspiegelkurven der Prednison- Referenztablette. Unmittelbar nach der Einnahme der Tablette steigt die Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma stark an. Durch Ausschei dungsvorgänge fällt die Konzentration dann über mehrere Stunden wieder ab. Die Aufnahme des Wirkstoffs erfolgt dabei im Magen bzw. in frühen Dünndarmabschnitten.

Fig. 3 zeigt die Plasmaspiegelkurve der erfindungsgemäßen pharmazeu tischen Zubereitung. Die Konzentration im Blutplasma verbleibt in den er sten 4-5 Stunden nach der Aufnahme bei einem Wert von nahe 0 Nano gramm/Milliliter. Es folgt ein starker Anstieg der Plasmakonzentration, de ren Kurvenverlauf näherungsweise dem Anstieg bei einer in Fig. 2 ge zeigten herkömmlichen Tablette entspricht. Anschließend erfolgt ebenfalls durch Ausscheidungsvorgänge eine langsame Abnahme der Plasmakon zentration. Bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung erfolgt die Wirkstoffaufnahme im späten Dünndarm bzw. frühen Dickdarm.

Sowohl die maximale Konzentration zum Zeitpunkt des Absorptionsmaxi mums (C_max) als auch die Fläche unter der Blutspiegelkurve (AUC) unter scheiden sich nicht wesentlich voneinander. Die Absorption von Prednison erfolgt also in den beiden genannten Abschnitten des Gastrointestinal traktes in gleichem Ausmaß.

In Tabelle 1 sind die Patientenkenndaten für die Prednison- Referenztablette zusammengefaßt.

Tabelle 1

Zusammenfassung der PK-Daten für die Prednison-Referenztablette

Zum Vergleich sind in Tabelle 2 die PK-Daten für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusammengefaßt.

Tabelle 2 Zusammenfassung der PK-Daten für die erfindungsgemäße Prednison- Tablette

C_max: Plasmakonzentration am Absorptionsmaximum (geometrischer Mittelwert)
t_max: Zeit bis zum Erreichen des Absorptionsmaximums, gemessen ab der Tablettenaufnahme (geometrischer Mittelwert)
AUCtlast: Fläche unter der Blutspiegelkurve bis zur letzten quantifizierba ren Konzentration.
AUCinf: extrapolierte Fläche unter der Blutspiegelkurve des terminalen Segmentes
AUC: Fläche unter der Blutspiegelkurve (geometrischer Mittelwert)
t_1/2: Halbwertszeit der Ausscheidung (berechnet aus dem abstei genden Teil der Kurve)
CV: Coefficient of variation, %
Min: minimaler gemessener Wert
Max: maximaler gemessener Wert

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung mit modifiziertem Freisetzungsprofil, bei der ein Wirkstoff oder eine Wirkstoffkombination zeitlich verzögert zur Einnahme der pharmazeutischen Zubereitung durch einen Pati enten freisetzt wird, in der Weise, daß zunächst für eine bestimmte Zeit keine oder nur eine geringe Menge des Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination freigesetzt wird und anschließend der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination schubartig mit einem steilen Anstieg der Freisetzungsrate freisetzt wird, wobei der Wirkstoff oder die Wirk stoffkombination ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison sowie deren physiologi schen unbedenklichen Estern.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, umfassend:
einen Kern, der den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination enthält, und
mindestens eine den Kern umschließende hydrophile, lipophile oder ambiphile Hülle, die gegebenenfalls aus mehreren Segmenten auf gebaut ist.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Hülle derartig gestalten ist, daß die Freisetzung des Wirkstoffs mit ei ner zeitlichen Verzögerung von 3 bis 8 Stunden, vorzugsweise 4 bis 6 Stunden, erfolgt.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Hülle als, gegebenenfalls mehrschichtiger, Film ausgebildet ist.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Hülle als gepreßte Beschichtung ausgebildet ist.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Hülle und/oder die den Wirkstoff enthaltende Kernmatrix durch Extru sion oder Schmelzextrusion aus thermoplastischen oder plastischen Polymeren ausgebildet wird.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Hülle eine oder mehrere Verbindungen enthält, ausgewählt aus mindestens einer der nachstehend aufgeführten Gruppen:

a) Polymer oder Copolymer aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Al kylacrylat, Alkylmethacrylat,
b) ii Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Me thylcellulose, Carboxymethylcellulose, Croscarmellose, Po lyvinylalkohol, Polyoxyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon,
c) Ethylcellulose, Celluloseacetat,
d) Salze höherer Fettsäuren, Ester aus ein- oder mehrwertigen Alkoholen mit kurz-, mittel- oder längerkettigen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren, mit oder ohne gemeinsame Veresterung mit Phosphatidylcholin, Stearinsäuretriglyceriden, Glycerolbehenat
e) Polyethylenglykole
f) Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Mischpolymerisate,
g) Schellack

8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Freisetzung des Wirkstoffs im wesentlichen innerhalb von 30 bis 120, vorzugsweise 30 bis 60 Minuten erfolgt.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei dem Kern ein Treibmittel beigegeben ist.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Kern einen oder mehrere Matrixbildner und/oder Spreng mittel umfaßt.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei zusätzlich ein oder mehrere Weichmacher und/oder ein oder mehrere weitere Hilfsstoffe enthalten sind.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Behandlung rheumatischer Arthritis, Allergien, Asthma, entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa.