DE3404595C2

DE3404595C2 -

Info

Publication number: DE3404595C2
Application number: DE3404595A
Authority: DE
Inventors: Erik Johannes Ballerup Dk Didriksen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1983-02-11
Filing date: 1984-02-09
Publication date: 1993-04-29
Also published as: US4600577A; SE8400723L; ES529660A0; NL8400430A; DE3404595A1; PH21734A; ES8608490A1; ZA84856B; GB2134785B; FR2540727B1; IE56604B1; GB8403572D0; SE8400723D0; JPS59155312A; JPH0451528B2; FR2540727A1; NZ207010A; BE898882A; DK58983D0; GB2134785A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Arzneimittel, das Pinacidil (N′′-Cyano-N-4-pyridyl- N′-1,2,2-trimethyl-propylguanidin) enthält und insbesondere auf ein Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe, das Pinacidil als solches oder als nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz als aktiven Bestandteil bzw. Wirkstoff enthält, wenn erwünscht zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutisch wirksamen Wirkstoffen. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen Arzneimittels sowie auf dessen Verwendung zur Behandlung von Patienten, die z. B. unter Hypertonie leiden.

Pinacidil, seine Herstellung und seine Verwendung wird z. B. in US-PS 40 57 636 beschrieben.

Pinacidil ist bisher hauptsächlich in Tablettenform verabreicht worden. Da aber die Löslichkeit von Pinacidil weitgehend pH-abhängig ist (die Löslichkeit in der fast neutralen Darmflüssigkeit beträgt nur etwa 1% der Löslichkeit im sauren Magensaft), werden die erzielten Spitzenwerte in hohem Maße von der Zeit beeinflußt, in der die Tablette den Magendarmtrakt durchläuft. Das Ergebnis sind Schwankungen im Blutdruck, was unerwünscht ist, sowie ein verstärktes Auftreten von Nebenwirkungen.

In der oben genannten US-PS 40 57 636 wird auch angegeben, die dort beschriebenen Verbindungen in Form von Tabletten mit Langzeitwirkung zu verabreichen. Wird jedoch Pinacidil in Tabletten mit langsamer Wirkstoffabgabe vom Matrix-Typ, wie z. B. in der GB-PS 11 37 156 beschrieben, oder in Form von Tabletten verabreicht, die mit einem Überzug versehen sind, um die Abgabe des Inhaltes zu verzögern, so ergibt sich, wie Untersuchungen mit freiwilligen Versuchspersonen gezeigt haben, eine breite Schwankung der individuellen Absorptionsgeschwindigkeiten und daraus resultierenden Blutspiegelwerte, so daß die Wirkung von Pinacidil kaum vorhergesagt werden kann und seine Verwendung daher weniger attraktiv ist.

Es wurde nun gefunden, daß diese Nachteile bei den bekannten Formen der Verabreichung von Pinacidil vermieden werden können, wenn ein Gemisch aus mindestens zwei Arten von Pellets verabreicht wird, die Pinacidil als einen Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Komponenten und Träger- und/oder Hilfsstoffen enthalten, wobei sich die verschiedenen Arten von Pellets dadurch unterscheiden, daß sie eine Abgabe ihres Wirkstoffgehalts bei unterschiedlichen pH-Werten ermöglichen, z. B. ein Teil mit schneller Abgabe im Magen und langsamer Abgabe im Darm und ein oder mehrere (andere) Teile ohne Abgabe im Magen und mäßiger Abgabe (Geschwindigkeit) im Darm.

Erfindungsgemäß wird die erste Art von Pellets in Mikrokapseln eingeschlossen, deren Material sich im sauren Magensaft auflöst oder darin durchlässig wird, unter Verwendung von Polymeren, die aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem niederen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen synthetisiert worden sind (Eudragit® RL), oder von Polymeren auf der Basis von Poly(meth)acrylsäureestern (Eudragit® E30D), gegebenenfalls unter Zusatz von hydrophilen Filmbildnern, wie Polyäthylenglykolen oder Hydroxypropylmethylcellulose - oder von Polymeren, die aus Dimethylaminomethacrylat und anderen neutralen Methacrylsäureestern synthetisiert worden sind (Eudragit® E).

Besonders brauchbar sind Eudragit® RL und E, weil sie im neutralen Medium des Darms nicht aufgelöst, sondern nur durchlässig gemacht werden. So wird, wenn eine Dosiseinheit des erfindungsgemäßen Arzneimittels sehr schnell den Magen durchläuft, beispielsweise bei leerem Magen verabreicht wird, dies nur zu einem geringfügigen Anstieg der beabsichtigt freigesetzten Menge des Wirkstoffes im Darm führen.

Die zweite Art von Pellets wird hergestellt durch Einschließen des Wirkstoffes/der Wirkstoffe in Mikrokapseln mit Hilfe einer polymeren Substanz, die ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus anionischen Carbonsäurepolymeren, die für pharmazeutische Zwecke brauchbar sind und die bei niederem pH-Wert schwer löslich, jedoch bei einem höheren pH-Wert löslich sind, wobei die pH-Wertgrenze für die Löslichkeit im Bereich vom pH 5 bis 7,5 liegt. Diese Gruppe umfaßt Celluloseacetatphthalat (CAP) (5,0-5,5), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (5,0-5,5) und Methacrylsäure-Methacrylsäure-methylester Polymere, wie Eudragit® (6,0) und Eudragit® S (7,0). Die in den Klammern angegebenen Ziffern bezeichnen die angenäherten pH-Werte für die Löslichkeitsgrenzen, oberhalb derer die Polymeren zunehmend löslich werden. Diese Polymeren können alleine oder in beliebiger Kombination miteinander verwendet werden. Die Polymeren können zusammen mit Weichmachern, wie Diäthyl- oder Dibutylphthalaten, Zitronensäureester, z. B. Acetyltributylcitrat (Citroflex® A-4), Glycerin-Fettsäureester, wie Glyceryltriacetat, Stearinsäure und Fettalkohole, wie Cetanol und Polyäthylenglykole, wie Macrogol, vermischt werden. Zweckmäßigerweise wird ein Polymer ausgewählt, das im Magensaft unlöslich oder schwer löslich ist, jedoch im Darmsaft löslich ist. Ein bevorzugtes Polymer ist Eudragit® S. Weitere bevorzugte Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat und Eudragit® L, gegebenenfalls kombiniert mit Eudragit® S.

Die mikroverkapselten Pellets können auf folgende Weise hergestellt werden.

Zunächst werden Pinacidilpellets hergestellt durch Beschichten eines Trägers, beispielsweise Zucker/Stärkekügelchen mit einer Suspension von Pinacidil.

Um die erste Art von Pellets herzustellen (die Initial- oder Anfangsdosis), wird eine Menge der obigen Pinacidilpellets wie oben beschrieben beschichtet, beispielsweise mit einer alkoholischen Lösung von Eudragit® RL, wobei die Beschichtung 2 bis 10%, vorzugsweise etwa 4% des Gewichtes der Pellets ausmacht.

Um die zweite Art von Pellets herzustellen (die Depot- oder Wiederholungsdosis), wird eine weitere Menge der obigen Pinacidilpellets wie oben beschrieben beschichtet, beispielsweise mit einer alkoholischen Lösung von Eudragit® S, bis zu einer Beschichtungsmenge von 5 bis 20%, vorzugsweise etwa 12% des Gewichtes der Pellets.

Wenn erwünscht, ist es möglich, durch Auswahl geeigneter Beschichtungsmaterialien weitere Arten von Pellets herzustellen, aus denen die Freisetzung des Wirkstoffes/der Wirkstoffe weiter verzögert wird; aber üblicherweise reicht es aus, die oben beschriebenen zwei Arten von Pellets zu verwenden.

Erfindungsgemäß werden die obigen Pellets in Dosiseinheiten zusammengefaßt, die einem Patienten, der Behandlung benötigt, verabreicht werden.

Mit dem Ausdruck Dosiseinheit oder Dosierungseinheit wird eine unitäre, d. h. Einzeldosis bezeichnet, die einem Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, physikalisch beständig bleibt und ein Gemisch der obigen Arten von Pellets als solches oder zusammen mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen umfaßt, beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln und anderem mehr.

Zur Herstellung der endgültigen Dosierungseinheiten werden geeignete Mengen der Pellets, die die Initialdosis und die Wiederholungsdosis darstellen, vermischt und vorzugsweise in Kapseln eingefüllt.

Das Verhältnis zwischen der Anfangsdosis und der Wiederholungsdosis kann von 1:10 bis 10:1 schwanken; das bevorzugte Verhältnis beträgt etwa 1:5 bis 5:1 und insbesondere 1:4 bis 1:1.

Die Menge des Pelletgemisches wird im Hinblick auf den gewünschten Gehalt an Pinacidil in dem fertiggestellten Arzneimittel gewählt.

Jede Dosierungseinheit kann etwa 10 bis 10⁶ Körper (Pellets) enthalten. Vorzugsweise beträgt die Anzahl der Einzelkörper etwa 200 bis 1000. So soll jeder Körper des Arzneimittels eine Fraktion einer therapeutisch wirksamen Dosierung des Wirkstoffes enthalten. Die Fraktion kann das 1 · 10^-6 bis 1 · 10^-1fache der Dosis betragen und vorzugsweise das 1 · 10^-3 bis 5 · 10^-3fache der Dosis. Unter den geeigneten Dosierungseinheiten werden besonders Kapseln und Tabletten genannt, wobei die Kapseln die am meisten bevorzugte Ausführungsform sind. Pharmazeutisch verträgliche Zusätze können in den Dosierungseinheiten zusammen mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten sein. Arzneimittel, bei denen die festen Körper im Gemisch mit einem flüssigen Medium vorliegen oder dafür bestimmt sind, liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung.

Wie oben erwähnt, kann das Gemisch der verschiedenen Arten von Pellets aus unterschiedlichen Mengenverhältnissen der verschiedenen Arten bestehen, so daß ein Wechsel in der Zeit des Einsatzes des blutdrucksenkenden Effektes und der Dauer dieses Effektes ermöglicht wird.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist vorteilhaft, weil es eine weniger häufige Einnahme ermöglicht. Bei den bisher verwendeten gebräuchlichen Tabletten war eine mindest viermalige Verabreichung bzw. Einnahme notwendig, die kaum weiter verringert werden konnte, selbst bei Verwendung der gebräuchlichen Langzeit-Präparate.

Mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es möglich, entsprechend einem Dosierungsschema von dreimal täglich zu verabreichen abreichen und in zahlreichen Fällen kann sogar eine zweimalige tägliche Verabreichung praktiziert werden. Da ein Nichtbeachten der Einnahmevorschriften eine verbreitete Ursache für einen scheinbaren Mißerfolg bei der Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln ist, stellt das erfindungsgemäße Arzneimittel einen bedeutsamen Fortschritt dar.

Wie oben angegeben, kann das Arzneimittel weitere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten, die bei der Behandlung von Hypertonie angewandt werden, beispielsweise Diuretica und/ oder β-Blocker, wie z. B. in der obigen US-PS 40 57 636 beschrieben.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel hat sich als gut lagerungsbeständig erwiesen.

Das nachfolgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel
I. Herstellung von Pinacidilpellets
Pinacidil-monohydrat\|50 g
Polysorbat 80	0,5 g
entmineralisiertes Wasser	100 ml
Silicon-Antischaum-M-30-Emulsion	1,5 g

Die Suspension wurde in einer 600 ml Glasflasche unter Verwendung von Glaskugeln mit Durchmesser 6 mm während mindestens 2 Stunden innig gemischt. Die Teilchengröße wurde mikroskopisch überwacht, und es wurde solange weitergemischt, bis die meisten Teilchen eine Größe von weniger als 30 µm aufwiesen.

Die Suspension und die Glaskugeln wurden auf einem Büchner- Trichter (ohne Filterpapier) voneinander getrennt. Die Kugeln wurden mit 50 ml entmineralisiertem Wasser gewaschen und das Waschwasser zu der abgetrennten Suspension gegeben, die dann mit einer Lösung aus 17 g Hydroxypropylmethylcellulose 6 mPas in 170 ml entmineralisiertem Wasser vermischt wurde. Die erhaltene Suspension enthielt etwa 13 Gew.-% Pinacidil-monohydrat und 4 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose.

Zucker/Stärkekügelchen (333 g) wurden mit der so hergestellten Suspension beschichtet unter Verwendung eines Wirbelschicht- Sprühgranulators.

II. Beschichtung der Initial(Anfangs)dosis mit Eudragit® RL
Eudragit® RL\|16 g
wurde gelöst in Äthanol, 99,9%	250 ml
entmineralisiertes Wasser	15 ml
Diäthylphthalat	1,6 g

4 g Talk wurden in der Sprüh- bzw. Zerstäubungsflüssigkeit suspendiert, die unter kontinuierlichem Rühren in einem Wirbelbett-Sprühgranulator auf 400 g Pinacidilpellets aufgebracht wurde.

Wenn erwünscht, konnten anstelle von Eudragit® RL, Eudragit® E oder Eudragit® E30D verwendet werden.

III. Beschichtung der Wiederholungsdosis mit Eudragit® S
Eudragit® S\|50 g
wurde gelöst in Äthanol 99,9%	800 ml
Diäthylphthalat	5 g

12,5 g Talk wurden in der Sprühflüssigkeit suspendiert, die unter kontinuierlichem Rühren in einem Wirbelbett-Sprühgranulator auf 400 g Pinacidilpellets aufgebracht wurde.

IV. Mischen der Initialdosis und der Wiederholungsdosis

421,6 g Pinacidilpellets, die gemäß II beschichtet worden waren, wurden mit 467,5 g Pellets, die gemäß III beschichtet worden waren, während 15 Minuten in einer Würfel-Trommel (cube tumbler) gemischt, nachdem die Pellets leicht mit Magnesiumstearat bestäubt worden waren.

Das erhaltene Gemisch von Pellets wurde in Kapseln eingefüllt, deren Größe im Hinblick auf den gewünschten Gehalt an Pinacidil-monohydrat gewählt wurde.

So konnte, wenn der Pinacidilgehalt der Pellets mehr als 11% ausmachte, eine Kapsel der Größe 2 eine Dosis entsprechend 25 mg Pinacidil-monohydrat enthalten. Lag der Pinacidilgehalt der Pellets über 8%, so konnte eine Kapsel der Größe 4 eine Dosis entsprechend 10 mg Pinacidil-monohydrat enthalten.

Claims

1. Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe, das Pinacidil, gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen, enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in mindestens zwei unterschiedlichen Arten von Pellets enthalten ist, wobei die Pellets der ersten Art mit einem Kapselmaterial beschichtet sind, das aus einem Copolymeren aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem niederen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen besteht, und die Pellets der zweiten Art mit einem Kapselmaterial beschichtet sind, das aus einem anionischen Copolymeren von Methacrylsäure und Methacrylsäureestern besteht.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Art von Pellets ihren Inhalt bei einem pH-Wert unter 4 freisetzen und die andere Art ihren Inhalt bei einem pH-Wert von 5 bis 7,5 freisetzt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2 in Form einer Kapsel.