DE3404595A1 - Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe - Google Patents

Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe

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DE3404595A1 DE19843404595 DE3404595A DE3404595A1 DE 3404595 A1 DE3404595 A1 DE 3404595A1 DE 19843404595 DE19843404595 DE 19843404595 DE 3404595 A DE3404595 A DE 3404595A DE 3404595 A1 DE3404595 A1 DE 3404595A1
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Arzneimittel, vor allem auf ein Arzneimittel, das Pinacidil (N"-Cyano-N-4-pyridyl N1-1,2,2-trimethyl-propylguanidin) enthält und insbesondere auf ein Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe, das Pinacidil als solches oder als nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz als aktiven Bestandteil bzw. Wirkstoff enthält, wenn erwünscht zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutisch wirksamen Wirkstoffen. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen Arzneimittels sowie auf dessen Verwendung zur Behandlung von Patienten, die z.B. unter Hypertonie leiden.
Pinacidil, seine Herstellung und seine Verwendung wird z.B. in US-PS 4 057 636 beschrieben.
Pinacidil ist bisher hauptsächlich in Tablettenform verabreicht worden. Da aber die Löslichkeit von Pinacidil weitgehend pH-abhängig ist (die Löslichkeit in der fast neutralen Darmflüssigkeit beträgt nur etwa 1 % der Löslichkeit im sauren Magensaft), werden die erzielten Spitzenwerte in hohem Maße von der Zeit beeinflußt, in der die Tablette den Magendarmtrakt durchläuft. Das Ergebnis sind Schwankungen im Blutdruck, was unerwünscht ist, sowie ein verstärktes Auftreten von Nebenwirkunaen.
/2
In der oben genannten US-PS 4 057 636 wird auch angegeben, die dort beschriebenen Verbindungen in Form von Tabletten mit Langzeitwirkung zu verabreichen. Wird jedoch Pinacidil in Tabletten mit langsamer Wirkstoffabgabe vom Matrix-Typ, wie z.B. in der GB-PS 1 137 156 beschrieben, oder in Form von Tabletten verabreicht, die mit einem Überzug versehen sind, um die Abgabe des Inhaltes zu verzögern, so ergibt sich, wie Untersuchungen mit freiwilligen Versuchspersonen gezeigt haben, eine breite Schwankung der individuellen Ab-Sorptionsgeschwindigkeiten und daraus resultierenden Blutspiegelwerte , so daß die Wirkung von Pinacidil kaum vorhergesagt werden kann und seine Verwendung daher weniger attraktiv ist.
Es wurde nun gefunden, daß diese Nachteile bei den bekannten Formen der Verabreichung von Pinacidil vermieden werden können, wenn ein Gemisch aus mindestens zwei Arten von Pellets verabreicht wird, die Pinacidil als einen Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Komponenten und Träger- und/oder Hilfsstoffen enthalten, wobei sich die verschiedenen Arten von Pellets dadurch unterscheiden, daß sie eine Abgabe ihres Wxrkstoffgehaltes hei unterschiedlichen pH-Werten ermöglichen, z.B. ein Teil mit schneller Abgabe im Magen und langsamer Abgabe im Darm und ein oder mehrere (andere) Teile ohne Abgabe im Magen und mäßiger Abgabe (Geschwindigkeit) im Darim
Erfindungsgemäß wird dieser Effekt erreicht, indem der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe in Mikrokapseln eingeschlossen 0 wird/werden unter Verwendung eines Materials, das sich in der Umgebung, in der der Wirkstoff/die Wirkstoffe abgegeben werden soll/sollen, auflöst oder durchlässig wird. Ein weiterer Vorteil wird erfindungsgemäß erhalten, wenn das Material für die Mikrokapseln so ausgewählt wird, daß die Abgabe des Wirkstoffes/der Wirkstoffe nur in dem gewünschten Bereich
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des Magendarmtraktes stattfinden kann. Auf diese Weise wird vermieden, daß ein unbeabsichtigtes schnelleres Durchlaufen
des oberen Bereiches des Magendarmtraktes zu einer höheren Abgabe der Wirkstoffe im unteren Bereich des Magendarmtraktes, als beabsichtigt, führen kann.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die erste Art von Pellets in Mikrokapseln eingeschlossen, deren Material sich im sauren Magensaft auflöst oder darin durchlässig wird, beispielsweise unter Verwendung von Polymeren, die aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem niederen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen synthetisiert worden
®
sind (Eudragit RL), oder von Polymeren auf der Basis von Poly(meth)acrylsäureestern (Eudragit E30D), gegebenenfalls unter Zusatz von hydrophilen Filmbildnern, wie Polyäthylenglykolen oder Hydroxypropylmethylcellulose - oder von Polymeren, die aus Dimethylaminomethacrylat und anderen neutra-
® len Methacrylsäureestern synthetisiert worden sind (Eudragit E)
Besonders brauchbar sind Eudragit RL und E, weil sie im neutralen Medium des Darms nicht aufgelöst, sondern nur durchlässig gemacht werden. So wird, wenn eine Dosiseinheit des erfindungsgemäßen Arzneimittels sehr schnell den Magen durchläuft, beispielsweise bei leerem Magen verabreicht wird, dies nur zu einem geringfügigen Anstieg der beabsichtigt freigesetzten Menge des Wirkstoffes im Darm führen.
Die zweite Art von Pellets wird hergestellt durch Einschließen des Wirkstoffes/der Wirkstoffe in Mikrokapseln mit Hilfe einer polymeren Substanz, die ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus anionischen Carbonsäurepolymeren, die für pharmazeutische Zwecke brauchbar sind und die bei niederem pH-Wert schwer löslich, jedoch bei einem höheren pH-Wert löslich sind, wobei die pH-Wertgrenze für die Löslichkeit im Bereich vom pH 5 bis 7,5 liegt. Diese Gruppe umfaßt Celluloseacetat-
phthalat (CAP) (5,0-5,5), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (5,0-r>,5) und Methacrylsäure-Methacrylsäure-methyl-
(Rl (HI
ester Polymere, wie Eudragit L (6,0) und Eudragit S (7,0). Die in den Klammern angegebenen Ziffern bezeichnen die angenäherten p'H-Werte für die Löslichkeitsgrenzen, oberhalb derer die Polymeren zunehmend löslich werden. Diese Polymeren können alleine oder in beliebiger Kombination miteinander verwendet werden. Die Polymeren können zusammen mit Weichmachern, wie Diäthyl- oder Dibutylphthalaten,
® Zitronensäureester, z.B. Acetyltributylcitrat (Citroflex A-4), Glycerin-Fettsäureester, wie Glyceryltriacetat, Stearinsäure
und Fettalkohole, wie Cetanol und Polyäthylenglykole, wie Macrogol, vermischt werden. Zweckmäßigerweise wird ein Polymer ausgewählt, das im Magensaft unlöslich oder schwer Ιδεί 5 lieh ist, jedoch im Darmsaft löslich ist. Ein bevorzugtes
®
Polymer ist Eudragit S. Weitere bevorzugte Polymere sind
® Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat und Eudragit L, ge-
® gebenenfalls kombiniert mit Eudragit S.
Die mikroverkapselten Pellets können auf folgende Weise hergestellt werden.
Zunächst werden Pinacidilpellets hergestellt durch Beschichten eines Trägers, beispielsweise Zucker/Stärkekügelchen mit einer Suspension von Pinacidil.
Um die erste Art von Pellets herzustellen (die Initial- oder Anfangsdosis), wird eine Menge der obigen Pinacidilpellets wie oben beschrieben beschichtet, beispielsweise mit einer JU alkoholischen Lösung von Eudragit RL, wobei die Beschichtung 2 bis 10 %, vorzugsweise etwa 4 % des Gewichtes der Pellets ausmacht.
Um die zweite Art von Pellets herzustellen (die Depot- oder Wiederholungsdosis), wird eine weitere Menge der obigen
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Λ-
Pinacidilpellets wie oben beschrieben beschichtet, beispielsweise mit einer alkoholischen Lösung von Eudragit S, bis zu einer Beschichtungsmenge von 5 bis 20 %, vorzugsweise etwa 12 % des Gewichtes der Pellets. 5
Wenn erwünscht, ist es möglich, durch Auswahl geeigneter Beschichtungsmaterialien weitere Arten von Pellets herzustellen, aus denen die Freisetzung des Wirkstoffes/der Wirkstoffe weiter verzögert wird; aber üblicherweise reicht es aus, die oben beschriebenen zwei Arten von Pellets zu verwenden .
Erfindungsgemäß werden die obigen Pellets in Dosiseinheiten zusammengefaßt, die einem Patienten, der Behandlung benötigt, verabreicht werden. ,
Mit dem Ausdruck Dosiseinheit oder Dosierungseinheit wird eine unitäre, d.h. Einzeldosis bezeichnet, die einem Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, physikalisch beständig bleibt und ein Gemisch der obigen Arten von Pellets als solches oder zusammen mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen umfaßt, beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln und andereDjtaehr.
. W Zur Herstellung der endgültigen Dosierungseinheiteh werden geeignete Mengen der Pellets, die die Initialdosis und die Wiederholungsdosis darstellen, vermischt und vorzugsweise in Kapseln eingefüllt.
Das Verhältnis zwischen der Anfangsdosis und der Wiederholungsdosis kann von 1:10 bis 10:1 schwanken; das bevorzugte Verhältnis beträgt etwa 1:5 bis 5:1 und insbesondere 1:4 bis 1:1.
/6
Die Menge des Pelletgemisches wird im Hinblick auf den gewünschten Gehalt an Pinacidil in dem fertiggestellten Arzneimittel gewählt.
Jede Dosierungseinheit kann etwa 10 bis 10 Körper (Pellets) enthalten. Vorzugsweise beträgt die Anzahl der Einzelkörper etwa 200 bis 1000. So soll jeder Körper des Arzneimittels eine Fraktion einer therapeutisch wirksamen Dosierung des Wirkstoffes enthalten. Die Fraktion kann das 1·10~ bis 1*10 -fache der Dosis betragen und vorzugsweise das
-3 -3
1-10 bis 5-10 -fache der Dosis. Unter den geeigneten Dosierungseinheiten werden besonders Kapseln und Tabletten genannt, wobei die Kapseln die am meisten bevorzugte Ausführungsform sind. Pharmazeutisch verträgliche Zusätze können in den Dosierungseinheiten zusammen mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten sein. Arzneimittel, bei denen die festen Körper im Gemisch mit einem flüssigen Medium vorliegen oder dafür bestimmt sind, liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
Wie oben erwähnt, kann das Gemisch der verschiedenen Arten von Pellets aus unterschiedlichen Mengenverhältnissen der verschiedenen Arten bestehen, so daß ein Wechsel in der Zeit des Einsatzes des blutdrucksenkenden Effektes und der Dauer '; dieses Effektes ermöglicht wird.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist vorteilhaft, weil es eine weniger häufige Einnahme ermöglicht. Bei den bisher verwendeten gebräuchlichen Tabletten war eine mindest viermalige Verabreichung bzw. Einnahme notwendig, die kaum weiter verringert werden konnte, selbst bei Verwendung der gebräuchlichen Langzeit-Präparate.
Mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es möglich, entsprechend einem Dosierungsschema von dreimal täglich zu ver-
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abreichen und in zahlreichen Fällen kann sogar eine zweimalige tägliche Verabreichung praktiziert werden. Da ein Nichtbeachten der Einnahmevorschriften eine verbreitete Ursache für einen scheinbaren Mißerfolg bei der Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln ist, stellt das erfindungsgemäße Arzneimittel einen bedeutsamen Fortschritt dar.
Wie oben angegeben, kann das Arzneimittel weitere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten, die bei der Behandlung von Hypertonie angewandt werden, beispielsweise Diuretica und/ oder ß-Blocker, wie z.B. in der obigen US-PS 4 057 636 beschrieben.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel hat sich als gut lagerungsbeständig erwiesen.
Das nachfolgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
I. Herstellung von Pinacidilpellets
Pinacidil-monohydrat 50 g
Polysorbat 80 0,5 g
entmineralisiertes Wasser 100 ml
Silicon-Antischaum-M-30-Emulsion 1,5 g
Die Suspension wurde in einer 600 ml Glasflasche unter Verwendung von Glaskugeln mit Durchmesser 6 mm während mindestens 2 Stunden innig gemischt. Die Teilchengröße wurde mikroskopisch überwacht, und es wurde solange weitergemischt, bis die meisten Teilchen eine Größe von weniger als 30μΐη aufwiesen.
/8
Die Suspension und die Glaskugeln wurden auf einem Büchner-Trichter (ohne Filterpapier) voneinander getrennt. Die Kugeln wurden mit 50 ml entmineralisiertem Wasser gewaschen und das Waschwasser zu der abgetrennten Suspension gegeben, die dann mit einer Lösung aus 17g HydroxypropylmethyIcellulose 6 mPas in 170 ml entmineralisiertem Wasser vermischt wurde. Die erhaltene Suspension enthielt etwa 13 Gew.-% Pinacidil-monohydrat und 4 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose.
10
Zucker/Stärkekügelchen (333 g) wurden mit der so hergestellten Suspension beschichtet unter Verwendung eines Wirbelschicht-Sprühgranulators .
ii. Beschichtung der Initial(Anfangs)dosis mit Eudragit RL
Eudragit" RL 16 g wurde gelöst in
Äthanol, 99,9 % 250 ml
entmineralisiertes Wasser 15 ml
0 Diäthylphthalat 1,6 g
4 g Talk wurden in der Sprüh- bzw. Zerstäubungsflüssigkeit suspendiert, die unter kontinuierlichem Rühren in einem Wirbelbett-Sprühgranulator auf 400 g Pinacidilpellets aufgebracht wurde.
Wenn erwünscht, konnten anstelle von Eudragit RL, Eudragit E
®
oder Eudragit E30D verwendet werden.
/9
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III. Beschichtung der Wiederholungsdosis mit Eudragit'" S
EudragitC° S 50 g wurde gelöst in
Äthanol 99,9 % 800 ml
entmineralisiertes Wasser 40 ml
Diäthylphthalat 5 g
12,5 g Talk wurden in der Sprühflüssigkeit suspendiert, die unter kontinuierlichem Rühren in einem Wirbelbett-Sprühgranulator auf 4 00 g Pinacidilpellets aufgebracht wurde.
IV. Mischen der Initialdosis und der Wiederholungsdosis
421,6 g Pinacidilpellets, die gemäß II beschichtet worden waren, wurden mit 467,5 g Pellets, die gemäß III beschichtet worden waren, während 15 Minuten in einer Würfel-Trommel (cube tumbler) gemischt, nachdem die Pellets leicht mit Magnesiumstearat bestäubt worden waren.
Das erhaltene Gemisch von Pellets wurde in Kapseln eingefüllt, deren Größe im Hinblick auf den gewünschten Gehalt an Pinacidil-monohydrat gewählt wurde.
So konnte, wenn der Pinacidilgehalt der Pellets mehr als 11 % ausmachte, eine Kapsel der Größe 2 eine Dosis entsprechend 25 mg Pinacidil-nonohydrat enthalten. Lag der Pinacidilgehalt" der Pellets über 8 %, so konnte eine Kapsel der Größe 4 eine Dosis entsprechend 10 mg Pinacidil-monohydrat enthalten.
7228

Claims (5)

  1. 10
    15
    Patentansprüche
    1 .J Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe, das Pinacidil (N"-Cyano-N-4-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidin), gegebenenfalls zusammen mit weiteren therapeutisch wirksamen Komponenten und/oder Hilfsstoffen enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der (die) Wirkstoff(e) in mindestens zwei unterschiedlichen Arten von Pellets enthalten ist (sind), wobei die Pellets der ersten Art mit einem Kapselmaterial beschichtet sind, das in den Flüssigkeiten des Magendarmtraktes unlöslich, aber durchlässig ist und aus einem Copolymeren aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem niederen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen besteht, und die Pellets der zweiten Art mit einem Kapselmaterial beschichtet sind, das nach Erosion in den Eingeweiden den (die) Wirkstoff(e) freisetzt, wobei die zweite Art von verkapselndem Material aus einem anionischen Copolymeren von Methacrylsäure und Methacrylsäureestern besteht.
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet , daß die erste Art von Pellets ihren Inhalt bei einem pH-Wert unter 4 freisetzen und die andere Art(en) ihren Inhalt bei einem höheren pH-Wert, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6 bis 7,5, freisetzt (freisetzen).
    /2
  3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2 in Form einer Dosierungseinheit.
  4. 4. Arzneimittel nach Anspruch 3 in Form einer Kapsel.
  5. 5. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Hypertonie.
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