DE3783394T2 - Arzneizubereitung zur oralen anwendung. - Google Patents

Arzneizubereitung zur oralen anwendung.

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DE3783394T2 DE8787850127T DE3783394T DE3783394T2 DE 3783394 T2 DE3783394 T2 DE 3783394T2 DE 8787850127 T DE8787850127 T DE 8787850127T DE 3783394 T DE3783394 T DE 3783394T DE 3783394 T2 DE3783394 T2 DE 3783394T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue stabile pharmazeutische Präparation zur oralen Verwendung, welche Omeprazol enthält, und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Präparation.
  • Beispielsweise ist aus der EP-A1-0 005 129 Omeprazol, 5- Methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl)- sulfinyl)-1H-benzimidazol, ein starker Hemmer der Magensäuresekretion, bekannt. Omeprazol zeigt starke Hemmwirkung gegen Magensäuresekretion (Lancet, 27. November 1982, Seite 1223-1224) und kann zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden. Omeprazol unterliegt jedoch der Degradation/Umwandlung in sauer reagierenden und neutralen Medien. Die Halbwertszeit von Omeprazol in Wasserlösungen bei pH-Werten, die niedriger sind als 4, beträgt weniger als 10 Minuten. Auch bei neutralen pH-Werten schreitet die Degradationsreaktion rasch voran, z.B. bei pH=7 beträgt die Halbwertszeit von Omeprazol etwa 14 Stunden, während die Stabilität in Lösung bei höheren pH-Werten viel besser ist [Pilbrant und Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (Suppl. 108) Seite 113-120]. Das Stabilitätsprofil für die feste Phase ist ähnlich. Die Degradation von Omeprazol wird durch sauer reagierende Verbindungen katalysiert und in Mischungen mit alkalisch reagierenden Verbindungen stabilisiert. Die Stabilität von Omeprazol wird auch durch Feuchtigkeit und organische Lösungsmittel beeinflußt.
  • Aus den Aussagen über die Stabilitätseigenschaften von Omeprazol geht klar hervor, daß eine orale Dosisform von Omeprazol vor Kontakt mit der sauer reagierenden Magensäure geschützt werden muß, um den Dünndarm ohne Degradation zu erreichen.
  • In pharmakologischen Studien am Menschen wurde gefunden, daß die Freisetzungsrate von Omeprazol aus einer pharmazeutischen Dosisform das gesamte Ausmaß der Resorption von Omeprazol in den allgemeinen Kreislauf (Pilbrant und Cederberg, Scand. J. Gastroentereology 1985, 20 (Suppl. 108), Seite 113-120) beeinflussen kann. Eine absolut bioverfügbare Dosisform von Omeprazol muß das aktive Arzneimittel rasch in den proximalen Teil des Gastrointestinalkanals freisetzen.
  • Um eine pharmazeutische Dosisform von Omeprazol zu erhalten, welche Omeprazol hindert, mit dem sauren Magensaft in Kontakt zu kommen, müssen die Kerne enterisch überzogen sein. Gewöhnliche enterische Überzüge werden jedoch aus sauren Verbindungen hergestellt. Wenn es mit einem solchen herkömmlichen enterischen Überzug bedeckt ist, zersetzt sich Omeprazol schnell durch direkten oder indirekten Kontakt mit diesem, mit dem Ergebnis, daß die Präparationen stark verfärbt werden und im Laufe der Zeit an Omeprazolgehalt verlieren.
  • Um die Lagerstabilität zu verbessern, müssen die Omeprazol enthaltenden Kerne auch alkalisch reagierende Inhaltsstoffe enthalten. Wenn ein solcher alkalischer Kern mit einer Menge eines herkömmlichen enterischen Überzugspolymers, wie beispielsweise mit Celluloseacetatphthalat, welches die Auflösung des Überzugs und des in den Kernen enthaltenen aktiven Arzneimittels im proximalen Teil des Dünndarms ermöglicht, enterisch überzogen ist, wird es auch während der Zeitspanne, in der die Dosisform im Magen anwesend ist, bevor sie in den Dünndarm entleert wird, geringes Diffundieren von Wasser oder Magensaft durch den enterischen Überzug in die Kerne ermöglichen. Das diffundierte Wasser oder der diffundierte Magensaft werden Teile des Kerns in unmittelbarer Nähe der enterischen Überzugsschicht auflösen und dort eine alkalische Lösung innerhalb der überzogenen Dosisform bilden. Die alkalische Lösung wird den enterischen Überzug angreifen und ihn schließlich auflösen.
  • Über eine enterisch überzogene Dosisform von Omeprazol wurde von Pilbrant und Cederberg im oben zitierten Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (Suppl. 108), Seite 113-120, berichtet. Die Publikation beschreibt eine herkömmliche enterisch überzogene Dosisform und stellt fest, daß sie eine annehmbare Lagerungsstabilität für klinische Studien aufweist. Es wurde später gefunden, daß die Stabilität dieser Dosisform während der für eine auf dem Markt befindliche pharmazeutische Dosisform erforderlichen Langzeitlagerung ungegnügend war.
  • Wenn eine herkömmliche Formulierung von Omeprazol hergestellt wird, ist die Stabilität, insbesondere die Beständigkeit gegen Feuchtigkeit, nicht zufriedenstellend, und deshalb wurde eine spezielle feuchtigkeitsfeste Verpackung eingesetzt, um die Probleme zu minimieren. Jedoch ist dies keine zufriedenstellende Lösung für die Probleme im Arzneimittelverteilungssystem von heute und führt auch zu erhöhten Kosten. Unter diesen Umständen wurde die Entwicklung von neuen enterischen Präparationen von Omeprazol mit besserer Stabilität gefordert.
  • In der DE-A1-3 046 559 wird ein Weg zum Überziehen einer Dosisform beschrieben. Zunächst wird die Dosisform mit einer mikrokristalline Cellulose enthaltenden wasserunlöslichen Schicht und dann mit einem zweiten enterischen Überzug mit dem Ziel überzogen, eine Dosisform zu erreichen, welche das aktive Arzneimittel im Dickdarm freisetzt. Dieses Herstellungsverfahren wird die gewünschte Freisetzung von Omeprazol im Dünndarm nicht gewährleisten.
  • Die US-A-2 540 979 beschreibt eine enterisch überzogene orale Dosisform, wobei der enterische Überzug mit einem zweiten und/oder ersten Überzug einer wasserunlöslichen "Wachs"-Schicht kombiniert ist. Dieses Herstellungsverfahren ist bei Kernen, die Omeprazol enthalten, nicht anwendbar, da direkter Kontakt zwischen Substanzen, wie Celluloseacetatphthalat (CAP) und Omeprazol, Degradation und Verfärbung von Omeprazol bewirkt.
  • Die DE-B2-2 336 218 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Dialyse-Membran, bestehend aus einer Mischung eines oder mehrerer herkömmlicher enterischer Überzugspolymere und eines oder mehrerer unlöslicher Cellulosederivate. Eine solche Membran wird dem Omeprazol im Magensaft keinen geeigneten Schutz verleihen.
  • Die DE-A1-1 204 363 beschreibt ein Überzugsverfahren in drei Schichten. Die erste Schicht ist im Magensaft löslich, im Darmsaft jedoch unlöslich. Die zweite ist unabhängig vom pH wasserlöslich, und die dritte Schicht ist ein enterischer Überzug. Diese Präparation bzw. die in der DE-A1-1 617 615 beschriebene Präparation ergibt eine Dosisform, welche im Magensaft nicht gelöst wird, und welche sich im Darmsaft nur langsam löst. Solche Präparationen können für Omeprazol nicht verwendet werden, da bei ihnen eine schnelle Freisetzung des Arzneimittels im Dünndarm erforderlich ist.
  • Die DE-A1 1 204 363 beschreibt das Überziehen mit drei Schichten, um die Freisetzung eines Arzneimittels im Ileum zu erreichen, ein Ziel, welches außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegt.
  • Die GB-A-1 485 676 beschreibt einen Weg zum Erhalt einer Präparation, welche im Dünndarm aufbraust, durch enterisches Überziehen eines Kerns, der das aktive Arzneimittel und ein Brausesystem, wie die Kombination eines Carbonat- und/oder Bicarbonatsalzes und einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, enthält. Die Formulierung kann für eine Omeprazol enthaltende pharmazeutische Dosisform nicht übernommen werden, da die Anwesenheit einer Säure in Kontakt mit Omeprazol in den Kernen dazu führen würde, daß Omeprazol abgebaut wird.
  • Die WO 85/03436 beschreibt eine pharmazeutische Präparation, worin Kerne, welche aktive Arzneimittel in Mischung mit beispielsweise puffernden Inhaltsstoffen, wie Natriumdihydrogenphosphat, mit dem Ziel einen konstanten pH und eine konstante Diffusionsrate aufrechtzuerhalten, enthalten, mit einem ersten die Diffusion steuernden Überzug, überzogen sind. Diese Formulierung kann für Omeprazol, dessen schnelle Freisetzung im Dünndarm erwünscht ist, nicht übernommen werden. Das direkte Aufbringen eines enterischen Überzugs auf die Kerne würde auch die Lagerungsstabilität solcher Omeprazol enthaltender Dosisformen negativ beeinflussen.
  • Die EP-A-124 495 beschreibt enterisch überzogene Granulatkörner ohne Basisüberzug oder ein Pulver, welche(s) in harte Gelatinekapseln gefüllt werden (wird), oder eine Lösung, die in weiche Kapseln gefüllt wird.
  • Es ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine enterisch überzogene Dosisform von Omeprazol vorzusehen, welche gegen Verfärbung stabil und gegen Auflösung in sauren Medien resistent ist und sich in neutralen bis alkalischen Medien rasch auflöst und eine gute Stabilität während einer Langzeitlagerung aufweist. Die neue Dosisform ist auf die folgende Weise gekennzeichnet. Das Kernmaterial hat die Form von kleinen Kügelchen oder Tabletten, welche Omeprazol zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung oder ein Alkalisalz von Omeprazol, gegebenenfalls zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung, enthalten, und auf dem Kernmaterial befinden sich eine oder mehrere inert reagierende Basisüberzugsschichten, umfassend in Wasser lösliche oder rasch zerfallende Tablettenhilfsstoffe oder polymere wasserlösliche filmbildende Verbindungen, die gegebenenfalls pH-puffernde Alkaliverbindungen enthalten, zwischen dem alkalisch reagierenden Kern und einer äußeren Schicht, welche eine enterische Überzugsschicht ist. Diese innere(n) Schicht/Schichten trennt/trennen das alkalische Kernmaterial von der äußeren Schicht, welche ein enterischer Überzug ist. Die endgültige enterisch überzogene Dosisform wird auf geeignete Weise behandelt, um den Wassergehalt auf ein sehr niedriges Niveau zu vermindern, wobei eine gute Stabilität der Dosisform während der Langzeitlagerung erhalten wird.
    • Genaue Beschreibung der Erfindung Kerne
  • Omeprazol wird mit inerten, vorzugsweise wasserlöslichen, herkömmlichen pharmazeutischen Inhaltsstoffen zum Erhalt der bevorzugten Konzentration der aktiven Verbindung in der Endmischung und mit einer alkalisch reagierenden, sonst inerten, pharmazeutisch annehmbaren Substanz (oder Substanzen) gemischt, wodurch ein "Mikro-pH" um jedes Omeprazol-Teilchen von nicht weniger als pH=7, vorzugsweise nicht weniger als pH=8, entsteht, wenn Wasser von den Teilchen der Mischung adsorbiert wird oder wenn Wasser in kleinen Mengen der Mischung hinzugefügt wird. Solche Substanzen können ausgewählt sein aus Substanzen, wie den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen der Phosphorsäure, Kohlensäure, Zitronensäure oder anderer geeigneter schwacher anorganischer oder organischer Säuren; aus normalerweise in Antacidum- Präparationen verwendeten Substanzen, wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumhydroxiden; Magnesiumoxid oder zusammengesetzten Substanzen, wie Al&sub2;O&sub3;.6MgO.CO&sub2;.12H&sub2;O, (Mg&sub6;Al&sub2;(OH)&sub1;&sub6;CO&sub3;4H&sub2;O), MgO.Al&sub2;O&sub3;.2SiO&sub1;.nH&sub2;O oder ähnlichen Verbindungen; organischen pH- puffernden Substanzen, wie Trishydroxymethylaminomethan oder anderen ähnlichen pharmazeutisch annehmbaren pH-puffernden Substanzen; sind jedoch nicht auf diese Substanzen beschränkt. Der stabilisierende hohe pH-Wert in der Pulvermischung kann auch durch Verwendung eines alkalisch reagierenden Salzes von Omeprazol, wie der Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze, etc. von Omeprazol, welche beispielsweise in der EP-A-2 124 495 beschrieben sind, entweder für sich oder zusammen mit einer wie vorstehend beschriebenen herkömmlichen puffernden Substanz eingestellt werden.
  • Die Pulvermischung wird dann mittels herkömmlicher pharmazeutischer Verfahren zu kleinen Kügelchen, d.h. Pellets, oder Tabletten formuliert. Die Pellets oder Tabletten werden als Kerne für die Weiterverarbeitung verwendet.
    • Trennschicht
  • Die Omeprazol enthaltenden alkalisch reagierenden Kerne müssen von dem(n) enterischen Überzugspolymer(en), welche(r) freie Carboxylgruppen enthält (enthalten), getrennt werden, da diese sonst Degradation/Verfärbung von Omeprazol während des Überzugsverfahrens oder während der Lagerung bewirken. Die Basisüberzugsschicht, im folgenden als die Trennschicht definiert, dient auch als pH-puffernde Zone, worin Wasserstoffionen, die von außen nach innen zum alkalischen Kern diffundieren, mit Hydroxylionen, die vom alkalischen Kern zur Oberfläche der überzogenen Teilchen diffundieren, reagieren können. Die pH-puffernden Eigenschaften der Trennschicht können weiters durch Inkorporieren von Substanzen in die Schicht verstärkt werden, welche Substanzen ausgewählt sind aus einer Gruppe von üblicherweise in Antacidum-Formulierungen eingesetzten Verbindungen, wie beispielsweise Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -silicat; zusammengesetzten Aluminium/Magnesium- Verbindungen, wie beispielsweise Al&sub2;O&sub3;.6MgO.CO&sub2;.12H&sub2;O, (Mg&sub6;Al&sub2;(OH)&sub1;&sub6;CO&sub3;,4H&sub2;O), MgO.Al&sub2;O&sub3;.2SiO&sub2;.nH&sub2;O, oder ähnlichen Verbindungen; oder anderen pharmazeutisch annehmbaren pH-puffernden Verbindungen, wie beispielsweise den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen der Phosphor-, Zitronen- oder anderer geeigneter, schwacher anorganischer oder organischer Säuren.
  • Die Trennschicht besteht aus einer oder mehreren wasserlöslichen inerten Schicht(en), die gegebenenfalls pH-puffernde Verbindungen enthält (enthalten).
  • Die Trennschicht(en) kann (können) auf die Kerne - Pellets oder Tabletten - mittels herkömmlicher Überzugsverfahren in einem geeigneten Dragierkessel oder in einer Wirbelschichtvorrichtung aufgebracht werden, wobei Wasser und/oder herkömmliche organische Lösungsmittel für die Überzugslösung verwendet werden. Das Material für die Trennschicht wird ausgewählt aus den pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen inerten Verbindungen oder Polymeren, die für Filmüberzugsanwendungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylacetatdiethylaminoacetat. Die Dicke der Trennschicht ist nicht geringer als 2 um, für kleine kugelförmige Pellets vorzugsweise nicht geringer als 4 um, für Tabletten vorzugsweise nicht geringer als 10 um.
  • Im Falle von Tabletten kann eine andere Methode zum Auftragen des Überzugs durch die Trockenbeschichtungstechnik angewandt werden. Zunächst wird eine Omeprazol enthaltende Tablette wie oben beschrieben gepreßt. Um diese Tablette herum wird eine weitere Schicht komprimiert, wozu eine geeignete Tablettiermaschine verwendet wird. Die äußere Trennschicht besteht aus pharmazeutisch annehmbaren, in Wasser löslichen oder rasch zerfallenden Tablettenhilfsstoffen. Die Trennschicht weist eine Dicke von nicht weniger als 1 mm auf. Gewöhnliche Weichmacher, Pigmente, Titandioxid, Talcum und andere Zusatzstoffe können ebenso in der Trennschicht enthalten sein.
    • Enterische Überzugsschicht
  • Die enterische Überzugsschicht wird auf die Kerne mit Basisüberzug mittels herkömmlicher Überzugstechniken, wie z.B. Kesseldragierung oder Wirbelschichtdragierung aufgebracht, wobei Lösungen von Polymeren in Wasser und/oder geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Latex-Suspensionen dieser Polymere verwendet werden. Als enterische Überzugspolymere können beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Carboxymethylethylcellulose, copolymerisierte Methacrylsäure-/Methacrylsäuremethylester, wie beispielsweise Verbindungen, die unter dem Handelsnamen Eudragit L 12,5 oder Eudragit L 100 (Röhm Pharma) bekannt sind, oder ähnliche zum Erhalt von enterischen Überzügen verwendete Verbindungen, eingesetzt werden. Der enterische Überzug kann auch unter Verwendung von Polymerdispersionen auf Wasserbasis, z.B. Aquateric (FMC Corporation), Eudragit L 100-55 (Röhm Pharma), Coating CE 5142 (BASF) aufgebracht werden. Die enterische Überzugsschicht kann gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Weichmacher, wie z.B. Cetanol, Triacetin, Zitronensäureester, wie z.B. jene unter dem Handelsnamen Citroflex (Pfizer) bekannten Phthalsäureester, Dibutylsuccinat oder änliche Weichmacher, enthalten. Die Menge an Weichmacher wird üblicherweise für jeden (der) enterischen Überzugspolymer(en) optimiert und liegt üblicherweise im Bereich von 1 bis 20 % des (der) enterischen Überzugspolymers(en). Dispersionsmittel, wie Talcum, Farbstoffe und Pigmente können auch in der enterischen Überzugsschicht enthalten sein.
  • Somit besteht die spezielle erfindungsgemäße Präparation aus Kernen, enthaltend Omeprazol in Mischung mit einer alkalisch reagierenden Verbindung, oder Kernen, enthaltend ein Alkalisalz von Omeprazol, gegebenenfalls gemischt mit einer alkalisch reagierenden Verbindung. Das alkalisch reagierende Kernmaterial und/oder Alkalisalz des aktiven Inhaltsstoffes, Omeprazol, vergrößern die Stabilität von Omeprazol. Die in Wasser suspendierten Kerne bilden eine Lösung oder eine Suspension, welche einen pH aufweist, der höher als jener einer Lösung ist, in welcher das für den enterischen Überzug verwendete Polymer gerade löslich ist. Die Kerne werden mit einem, gegebenenfalls eine pH-puffernde Substanz enthaltenden, in Wasser löslichen oder rasch zerfallenden Überzug, welcher die alkalischen Kerne vom enterischen Überzug trennt, überzogen. Ohne diese Trennschicht wäre die Zeit, während welcher die Dosisform Magensaftresistenz aufweist, zu kurz, und/oder die Lagerstabilität der Dosisform wäre unannehmbar kurz. Die mit dem Basisüberzug überzogene Dosisform wird schließlich mit einem enterischen Überzug überzogen, welcher die Dosisform in sauren Medien unlöslich macht, jedoch in neutralen bis alkalischen Medien, wie z.B. in den im proximalen Teil des Dünndarms anwesenden Flüssigkeiten, dort wo die Auflösung erwünscht ist, rasch zerfallen/sich auflösen läßt.
    • Endgültige Dosisform
  • Die endgültige Dosisform ist entweder eine enterisch überzogene Tablette oder enterisch überzogene Pellets, in harte Gelatinekapseln oder Sachets dispensierte Pellets oder zu Tabletten formulierte enterisch überzogene Pellets. Es ist für die Langzeitstabilität während der Lagerung wesentlich, daß der Wassergehalt der Omeprazol enthaltenden endgültigen Dosisform (enterisch überzogene Tabletten oder Pellets) niedrig gehalten wird und vorzugsweise 1,5 Gew.-% nicht übersteigt. Folglich enthält die Endverpackung, welche die mit enterisch überzogenen Pellets gefüllten harten Gelatinekapseln enthält, vorzugsweise auch ein Trockenmittel, welches den Wassergehalt der Gelatineschale auf ein Niveau verringert, bei dem der Wassergehalt der in die Kapseln abgefüllten Pellets mit enterischem Überzug 1,5 Gew.-% nicht übersteigt.
    • Verfahren
  • Ein Verfahren zur Herstellung der oralen Dosisform stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Nach der Bildung der Kerne, werden die Kerne zunächst mit der(n) Trennschicht(en) und dann mit der enterischen Überzugsschicht überzogen. Das Überziehen wird wie oben beschrieben durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäße Präparation ist insbesondere bei der Herabsetzung der Magensäuresekretion und/oder dem Bewirken einer gastrointestinalen Zellschutzwirkung vorteilhaft. Sie wird üblicherweise ein bis mehrere Male am Tag verabreicht. Die typische Tagesdosis des aktiven Inhaltsstoffes variiert und wird von mehreren Faktoren, wie z.B. den individuellen Erfordernissen der Patienten, dem Verabreichungsweg und der Krankheit abhängen. Im allgemeinen wird die Dosierung im Bereich von 1 bis 400 mg Omeprazol pro Tag liegen.
  • Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen genau beschrieben:
    • Beispiele Beispiel 1
  • Die Wirkung von verschiedenen Magnesiumverbindungen wurde in Form von enterisch überzogenen Tabletten bewertet. Tablettenkerne wurden zunächst mittels bekannter Techniken gemäß den in Tabelle 1 angeführten Formulierungen und in der Folge durch Aufbringen von Trennschichten und enterischen Überzugsschichten, wie in Tabelle 2 dargestellt, hergestellt, Tabelle 1 Formulierungen für die Tablettenkerne (mg) Formulierungen Nr. Omeprazol Lactose Hydroxypropylcellulose (niedrige Substitution) Talcum Na-Laurylsulfat Synthetischer Hydrotalcit Summe Tabelle 2 Formulierungen für Überzüge (mg) Formulierung Nr. Trennschicht (innere): Hydroxypropylcellulose Magnesiumhydroxid Synthetischer Hydrotalcit Trennschicht (äußere): Enterische Überzugsschicht: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat Cetylalkohol
  • Die so gebildeten Tabletten wurden in offener Form unter sogenannten beschleunigten Bedingungen, d.h. bei 40ºC und 75 % relativer Feuchtigkeit (R.H.), gelagert und die Veränderungen des Aussehens im Laufe der Zeit wurden beobachtet. Eine Lagerzeit von 6 Monaten unter diesen Bedingungen entspricht einer Lagerzeit bei normaler Temperatur von drei Jahren. Diese bedeutet, daß eine für die praktische Verwendung ausreichende hohe Stabilität garantiert werden kann, wenn ein Arzneimittel während etwa einer Woche unter den erwähnten Bedingungen intakt bleibt. Das Ergebnis wird in Tabelle 3 zusammengefaßt. Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, wird eine bemerkenswerte stabilisierende Wirkung erzielt, wenn eine Magnesiumverbindung in der inneren Trennschicht enthalten ist. Tabelle 3 Stabilisierende Wirkung (Aussehen der Präparationen) Kernmaterial Überzugsschicht (wird fortgesetzt) Tabelle 3 (fortgesetzt) A: weiß, B: bräunlich-weiß, C: schwach braun, D: heilbraun, E: braun, F: tiefbraun.
  • Alle mit A (weiß) bewerteten Proben in der obigen Tabelle zeigten keine Verfärbung, sogar auf gespaltenen Flächen. Die mit B bewerteten Proben (bräunlich-weiß) zeigten wenig Veränderung des Aussehens, aber auf gespaltenen Flächen wurde geringe Verfärbung beobachtet.
  • Die Tabelle 4 stellt das Ergebnis eines Stabilitätstests betreffend die Omeplazol-Präparation gemäß Beispiel 1 (Formulierung Nr. 4-IV) dar. Die Formulierung wurde in einer geschlossenen Glasflasche bei Raumtemperatur während der angegebenen Zeitspanne gelagert. Dies seigt klar, daß Präparationen mit außergewöhnlich hoher Stabilität erhalten wurden. Tabelle 4 Stabilität von enterisch überzogenen Omeprazol- Präparationen (Tabletten der Formulierung Nr.4-IV) Lagerungszeit Aussehen Omeprazol-Gehalt (%) Zu Beginn des Tests 1 Jahr bei Raumtemperatur 2 Jahre bei Raumtemperatur
    • Beispiel 2 Pellets ohne Überzug
  • I Mannitpulver 16 150 g
  • I Wasserfreie Lactose 800 g
  • I Hydroxypropylcellulose 600 g
  • I Mikrokristalline Cellulose 400 g
  • II Omeprazol 2 000 g
  • II Natriumlaurylsulfat 50 g
  • II Dinatriumhydrogenphosphat 80 g
  • II Destilliertes Wasser 4 400 g
  • Die trockenen Inhaltsstoffe (I) wurden in einer Mischvorrichtung vorgemischt. Eine das suspendierte Omeprazol enthaltende Granulierungsflüssigkeit (II) wurde zugesetzt, und die Masse wurde bis zu einer geeigneten Konsistenz naß gemischt. Die nasse Masse wurde durch einen Extruder gepreßt und zu Pellets kugelig geformt. Die Pellets wurden getrocknet und in geeignete Teilchengrößenbereiche klassifiziert.
    • Pellets mit Basisüberzug
  • Omeprazol-Pellets ohne Überzug 6 000 g
  • III Hydroxypropylmethylcellulose 240 g
  • III Destilliertes Wasser 4 800 g
  • Die Polymerlösung (III) wurde auf die Pellets ohne Überzug in einer Wirbelschichtvorrichtung aufgesprüht. Die Sprühpistolen waren oberhalb der Wirbelschicht angeordnet.
    • Pellets mit enterischem Überzug
  • Pellets mit Basisüberzug 500 g
  • IV Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g
  • IV Cetylalkohol 3 g
  • IV Aceton 540g
  • IV Ethanol 231 g
  • Die Polymerlösung (IV) wurde auf die mit Basisüberzug überzogenen Pellets in einer Wirbelschichtvorrichtung mit oberhalb des Wirbelschicht befindlichen Sprühpistolen gesprüht. Nach dem Trocknen bis zu einem Wassergehalt von 0,5 % wurden die Pellets mit enterischem Überzug klassifiziert und in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 225 mg, entsprechend 20 mg Omeprazol, gefüllt. 30 Kapseln wurden mit einem Trockenmittel in dichte Behälter verpackt.
    • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel veranschaulicht, daß eine Vielzahl von Polymeren für den Basisüberzug verwendet werden kann, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohole.
    • Pellets ohne Überzug
  • I Mannitpulver 1 620 g
  • I Wasserfreie Lactose 80 g
  • I Hydroxypropylcellulose 60 g
  • I Mikrokristalline Cellulose 40 g
  • II Omeprazol 200 g
  • II Natriumlaurylsulfat 1,0 g
  • II Dinatriumhydrogenphosphat 9,3 g
  • II Destilliertes Wasser 515 g
  • Die Pellets ohne Überzug wurden wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Pellets mit Basisüberzug
  • III Omeprazol-Pellets ohne Überzug 500 g
  • III Polyvinylpyrrolidon 30 g
  • III Ethanol 400 g
  • Die Pellets mit Basisüberzug wurden wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Pellets mit enterischem Überzug
  • IV Pellets mit Basisüberzug 500 g
  • IV Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 45 g
  • IV Cetylalkohol 5 g
  • IV Aceton 219 g
  • IV Ethanol 680 g
  • Die Pellets mit enterischem Überzug wurden wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Pellets ohne Überzug
  • I Mannitpulver 1 610 g
  • I Lactose, wasserfrei 80 g
  • I Hydroxypropylcellulose 60 g
  • I Mikrokristalline Cellulose 40 g
  • II Omeprazol 200 g
  • II Pluronic F68 10 g
  • II Dinatriumhydrogenphosphat 24 g
  • II Destilliertes Wasser 450 g
  • Die Pellets ohne Überzug wurden wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Pellets mit Basisüberzug
  • Pellets ohne Überzug 500 g
  • III Polyvinylpyrrolidon 30 g
  • III Ethanol 400 g
  • Die Pellets mit Basisüberzug wurden wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Pellets mit enterischem Überzug
  • Pellets mit Basisüberzug 500 g
  • IV Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 45 g
  • IV Cetylalkohol 5 g
  • IV Methylenchlorid 371 g
  • IV Ethanol 680 g
  • Die Pellets mit enterischem Überzug wurden wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 5
  • Dieses Beispiel veranschaulicht, daß eine Vielzahl von Polymeren als enterisches Überzugsmaterial verwendet werden können, z.B. Celluloseacetatphthalat, Poly-(vinylacetat/vinylalkoholphthalat), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Poly-(methacrylsäure-/methacrylsäuremethylester), Poly-(acrylsäure-/methacrylsäuremethylester). Die Polymeren können mit/ohne Weichmacher, z.B. Polyethylenglykolen, Triacetin, Dimethylpolysiloxan, Citroflex , Cetylalkohol, Stearylalkohol, Diethylphthalat, angewendet werden.
  • Pellets mit enterischem Überzug können auch aus Polymerdispersionen auf Wasserbasis, z.B. Aquateric (FMC Corporation), Eudragit L 100-55, Coating CE 5142 (BASF), hergestellt werden.
    • Pellets ohne Überzug
  • I Lactosepulver 277 g
  • I Wasserfreie Lactose 118 g
  • I Hydroxypropylcellulose 25 g
  • I Kolloidale Silica 25 g
  • II Omeprazol 50 g
  • II Natriumlaurylsulfat 5 g
  • II Dinatriumhydrogenphosphat 2 g
  • II Natriumdihydrogenphosphat 0,1 g
  • II Destilliertes Wasser 170 g
  • Die Pellets ohne Überzug wurden wie oben beschrieben hergestellt.
    • Pellets mit Basisüberzug
  • Die Pellets ohne Überzug wurden wie im Beispiel 2 beschrieben mit einem Basisüberzug überzogen.
    • Pellets mit enterischem Überzug
  • III Pellets mit Basisüberzug 500 g
  • III Eudragit L 100 45 g T
  • III Stearylalkohol 4,5 g
  • III Ethanol 1 320 g
  • Die Pellets mit enterischem Überzug wurden wie oben beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 6 Formulierungen mit dem Natriumsalz von Omeprazol. Pellets ohne Überzug
  • I Omeprazol-Natriumsalz 339 g
  • I Mannitpulver 2 422 g
  • I Wasserfreie Lactose 120 g
  • I Hydroxypropylcellulose 90 g
  • I Mikrokristalline Cellulose 60 g
  • II Natriumlaurylsulfat 7 g
  • II Destilliertes Wasser 650 g
  • Die Präparation wurde wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt, außer daß das Omeprazolnatriumsalz zusammen mit den anderen Inhaltsstoffen in Mischung 1 zugesetzt wurde.
    • Pellets mit Basisüberzug
  • Pellets ohne Überzug 500 g
  • III Hydroxypropylmethylcellulose 20 g
  • III Aluminiumhydroxid/Magnesiumcarbonat 4 g
  • III Destilliertes Wasser 400 g
  • IV Pellets mit Basisüberzug III 500 g
  • IV Hydroxypropylmethylcellulose 20 g
  • IV Destilliertes Wasser 400
  • Die zwei Basisüberzugsschichten, III und IV, wurden auf die Pellets ohne Überzug in einer Wirbelschichtvorrichtung aufeinanderfolgend wie vorstehend beschrieben aufgebracht.
    • Pellets mit enterischem Überzug
  • Pellets mit Basisüberzug 500 g
  • V Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g
  • V Cetylalkohol 3 g
  • V Aceton 540 g
  • V Ethanol 231 g
  • Die Herstellung der Pellets mit enterischem Überzug wurde wie im Beispiel 2 beschrieben durchgeführt.
    • Beispiele 7 und 8 Formulierungen mit dem Magnesiumsalz von Omeprazol.
  • Die Präparation wurde wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt, außer daß das Ompeprazol-Magnesiumsalz mit den anderen Inhaltsstoffen in Mischung I zugesetzt wurde. Pellets mit Basisüberzug Beispiel Pellets ohne Überzug III Hydroxypropylmethylcellulose III Destilliertes Wasser
  • Die Pellets wurden wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt. Pellets mit enterischem Überzug Beispiele Pellets mit Basisüberzug IV Hydroxypropylmethylcellulosephthalat IV Cetylalkohol IV Aceton IV Ethanol
  • Die Pellets mit enterischem Überzug wurden wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Beispiele 9 und 10 Herstellung von Tabletten.
  • Die Pulvermischung I wurde sorgfältig homogenisiert und mit Lösung 12 granuliert. Die nasse Masse wurde in einem Wirbelschichttrockner unter Verwendung einer Einlaßlufttemperatur von +50ºC während 30 Minuten getrocknet. Die getrocknete Mischung wurde dann durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,5 mm gepreßt. Nach dem Mischen mit Magnesiumstearat wurde das Granulat auf einer Tablettenmaschine unter Verwendung von 6mm Stempeln tablettiert. Das Tablettengewicht betrug 100 mg.
    • Basisüberzug
  • Die Omeprazol enthaltenden Tabletten wurden in einer Wasserlösung unter Verwendung einer perforierten Dragierkesselvorrichtung mit dem Basisüberzug von etwa 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose versehen.
  • Die Omeprazol-Natriumsalz enthaltenden Tabletten wurden mittels der Trockenbeschichtungstechnik mit dem Basisüberzug versehen. Ein Tablettengranulat, enthaltend
  • Lactose, wasserfrei 4 000 g
  • Polyvinylpyrrolidon (PVP) 180 g
  • Ethanol 95 % 420 g
  • Magnesiumstearat 42 g,
  • wurde auf folgende Weise hergestellt. Die Lactose wurde mit einer Lösung von PVP in Ethanol granuliert und getrocknet. Nach dem Trocknen wurde Magnesiumstearat hinzugemischt.
  • Die Granulatmasse wurde um die Tablettenkerne aus Beispiel 9 herum trocken aufgebracht, wobei eine Manesty Dry Cota -Tablettenmaschine verwendet wurde. Das Tablettengewicht der trocken beschichteten Tabletten betrug 475 mg. Jede Tablette enthielt 20 mg Omeprazol.
    • Enterischer Überzug
  • Die oben erhaltenen Tabletten mit Basisüberzug wurden enterisch überzogen, wobei dieselbe Überzugslösung:
  • Hydroxymethylcellulosephthalat 1 500 g
  • Cetylalkohol 105 g
  • Methylenchlorid 15 000 g
  • Isopropanol 15 000 g
  • Destilliertes Wasser 3 150 g
  • verwendet wurde. Der Überzug wurde in einer perforierten Dragierkesselvorrichtung aufgebracht. Eine ungefähre Menge von 1 kg Überzugslösung wurde auf jedes Kilogramm Tabletten aufgebracht.
    • Vergleichsbeispiele Beispiele I, II und III
  • Diese Beispiele veranschaulichen, daß das verwendete Puffersalz die Eigenschaften der Omeprazol-Pellets mit enterischem Überzug beeinflußt, wenn die Basisüberzugsschicht fehlt. Eine große Menge an Puffersalz ist erforderlich, um eine lange Lagerbeständigkeit für das Produkt zu erhalten. Gleichzeitig weist diese Art von Pellets geringere Säureresistenzwirkung auf; siehe auch das obige Beispiel 4. Pellets ohne Überzug Beispiele Nr. I Mannitpulver I Lactose, wasserfrei I Hydroxypropylcellulose I Mikrokristalline Cellulose II Omeprazol II Pluronic F68 II Dinatriumhydrogenphosphat II Destilliertes Wasser
  • Die Pellets ohne Überzug wurden wie obenstehend im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Pellets mit enterischem Überzug
  • Pellets ohne Überzug 500 g
  • III Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 45 g
  • III Cetylalkohol 5 g
  • III Methylenchlorid 371 g
  • III Ethanol 680 g
  • Die überzogenen Pellets wurden wie obenstehend im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel IV
  • Diese Formulierung ist dieselbe wie im Beispiel 6 oben, jedoch wurde kein Basisüberzug aufgebracht.
    • Pellets ohne Überzug
  • I Omeprazol-Natriumsalz 339 g
  • I Mannitpulver 2 422 g
  • I Lactose, wasserfrei 120 g
  • I Hydroxypropylcellulose 90 g
  • I Mikrokristalline Cellulose 60 g
  • II Natriumlaurylsulfat 7 g
  • II Destilliertes Wasser 650 g
  • Die Präparation wurde wie im Beispiel 6 beschrieben hergestellt.
    • Pellets mit enterischem Überzug
  • Pellets ohne Überzug 500 g
  • III Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g
  • III Cetylalkohol 3 g
  • III Aceton 540 g
  • III Ethanol 231 g
  • Die Pellets mit enterischem Überzug wurden wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel V
  • Diese Formulierung ist dieselbe wie obenstehend im Beispiel 8 beschrieben, jedoch wurde kein Basisüberzug aufgebracht.
    • Pellets ohne Überzug
  • I Omeprazol-Magnesiumsalz 222 g
  • I Mannitpulver 1 473 g
  • I Mikrokristalline Cellulose 100 g
  • I Magnesiumhydroxid 200 g
  • II Natriumlaurylsulfat 5 g
  • II Destilliertes Wasser 375 g
  • Die Präparation wurde wie im Beispiel 8 beschrieben hergestellt.
    • Pellets mit enterischem Überzug
  • Pellets ohne Überzug 500 g
  • III Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g
  • III Cetylalkohol 3 g
  • III Aceton 540 g
  • III Ethanol 231 g
  • Die Pellets wurde wie obenstehend im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Eigenschaften der Pellets mit enterischem Überzug
  • Für die Präparationen gemäß den Beispielen 2 bis 8 und den Vergleichsbeispielen 2 bis V wurde(n) eine oder beide der folgenden Studien durchgeführt.
    • Säureresistenz
  • Die Resistenz der Formulierungen wurde auf folgende Weise untersucht: die Formulierungen wurden zu Magensaft USP (ohne Enzym), 37ºC, (Rührflügel) 100 U/min, hinzugefügt. Nach zwei Stunden wurde die tatsächliche Menge an Omeprazol, welche in den Formulierungen intakt verblieb, bestimmt.
    • Auflösungsrate in Pufferlösung
  • Um die Auflösungsrate im Dünndarm festzustellen, wurden die Formulierungen zu einer Pufferlösung hinzugefügt; Pufferlösung 37ºC, USP Auflösungsvorrichtung Nr. 2 (Rührflügel), 100 U/min. Nach 10 oder 30 Minuten wurde die aufgelöste Omeprazol-Menge bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5 % aufgelöstes Omeprazol bei verschiedenen pHs und nach 10 oder 30 min Beispiel Nr. Omeprazolgehalt mg/g Säureresistenz, Menge an intaktem Omeprazol (%) nach 2 Stunden
  • *) Die Stabilität der Formulierung wurde nach Lagerung in Glasflaschen, welche auch eine Trockenmitteleinrichtung enthielten, untersucht. Nach einem Monat Lagerung bei +50ºC war die Formulierung gemäß Beispiel 4 praktisch intakt ohne Veränderung des Aussehens oder der physikalisch-chemischen Eigenschaften. Pellets gemäß Beispiel I und II wurden aufgrund von Degradation braun, während die Pellets gemäß Beispiel III die ursprüngliche weiße Farbe beibehielten.
  • **) Die Forumulierungen gemäß den Beispielen 7 und 8 waren weiß und nicht durch das Überzugsverfahren beeinträchtigt. Die Pellets mit enterischem Überzug nach Beispiel V, worin der enterische Überzug direkt auf die Kerne nach Beispiel 8 aufgebracht wurde, waren schon während des enterischen Überzugsverfahrens verfärbt.
    • Weiterer Vergleichstest
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung des Feuchtigkeitsgehalts der erfindungsgemäßen Präparationen auf die Lagerungsbeständigkeit.
  • Die Stabilität von erfindungsgemäßen Omeprazol-Pellets wurde mit jener von Omeprazol-Pellets mit höherem Wassergehalt verglichen. Omeprazol-Pellets wurden erfindungsgemäß mit einem Wassergehalt von 1 % hergestellt. Zwei andere Portionen derselben Formulierung wurden mit einem Wassergehalt von jeweils 2 % und 5 % formuliert. Die drei, in dichte Behälter ohne Trockenmittel verpackten Formulierungen wurden während eines Monats bei +50ºC gelagert. Nach diesem Zeitraum wurden die Päckchen geöffnet, und die Pellets wurden auf die Menge an Omeprazol mittels HPLC untersucht. Die erfindungsgemäße Formulierung hatte einen Omeprazolgehalt von 98,5 des ursprünglichen Werts. Die anderen beiden Formulierungen mit einem Wassergehalt von jeweils 2 % und 5 % waren praktisch vollkommen abgebaut und wiesen nur Spuren an intaktem Omeprazol auf.
    • Diskussion
  • Aus den in der Tabelle 5 angegebenen Ergebnissen geht hervor, daß Omeprazol enthaltende Formulierungen mit annehmbarer Säureresistenz durch Verwendung einer herkömmlichen enterischen Überzugstechnik (siehe beispielsweise: Beispiele I, II und V) hergestellt werden können. Es ist jedoch auch klar, daß die Lagerungsstabilität der Formulierungen gemäß den Beispielen I, II und V nicht annehmbar ist, da eine Verfärbung, welche eine von Omeprazol anzeigt, schon während kurzer Lagerung bei einer erhöhten Lagerungstemperatur (Beispiele I und II) oder schon während des enterischen Überzugsverfahrens (Beispiel V) auftritt.
  • Wenn die Menge an alkalischen Substanzen in den Kernen auf ein Niveau erhöht wird, bei dem Omeprazol eine annehmbare Lagerungsstabilität (Beispiel III) aufweist, oder wenn ein alkalisch reagierendes Salz von Omeprazol bei der Herstellung der Kerne (Beispiel IV) verwendet wird, wird dann ohne die erfindungsgemäße Trennschicht die Beständigkeit gegen Auflösung in sauren Medien unannehmbar niedrig werden und ein Großteil oder der gesamte aktive Inhaltsstoff schon im Magen zerfallen, und somit keine Wirkung auf die Magensäuresekretion aufweisen.
  • Wenn die Präparation erfindungsgemäß, wie z.B. im Beispiel 4, durchgeführt wird, wird sowohl eine gute Magensaftresistenz als auch eine gute Stabilität während der Langzeitlagerung erhalten. Dies steht im Gegensatz zu den Formulierungen in den Beispielen I, II und III, worin entweder eine annehmbare Säureresistenz oder eine annehmbare Lagerungsstabilität erreicht werden kann, jedoch nicht beides. Derselbe Vergleich kann zwischen den erfindungsgemäßen Formulierungen nach Beispiel 7 und 8 und der Formulierung nach Beispiel V, worin die Trennschicht weggelassen wurde, gezogen werden. Die Beispiele 7 und 8 unterscheiden sich dadurch, daß eine puffernde Substanz, Magnesiumhydroxid, in die Kerne des Beispiels 8 inkorporiert wurde. Dies erhöht weiters sowohl die Säureresistenz als auch die Lagerungstabilität von Beispiel 8 im Vergleich zu Beispiel 7.
  • Die weiteren Vergleichstests zeigen die große Wichtigkeit eines geringen Wassergehalts in den Präparationen.
  • Um somit pharmazeutische Omeprazol-Formulierungen zur oralen Verwendung, welche sowohl gute Stabilität während der Langzeitlagerung als auch gute Stabilität während des Aufenthalts im Magen nach Verabreichung aufweisen, herzustellen, wird die Präparation auf folgende Weise hergestellt:
  • a) Omeprazol wird zusammen mit (einer) alkalisch reagierenden Verbindung oder Verbindungen oder ein alkalisch reagierendes Salz von Omeprazol, gegebenenfalls in Mischung mit einer alkalisch reagierenden Verbindung, (wird) werden in das Kernmaterial inkorporiert.
  • b) Das Kernmaterial wird mit einer oder mehreren inerten, in Wasser löslichen oder rasch zerfallenden Schichten eines Basisüberzugs, welche den alkalisch reagierenden Kern von dem enterischen Überzug trennen, überzogen. Der Basisüberzug kann gegebenenfalls pH-puffernde Verbindungen enthalten.
  • c) Die Kerne mit Basisüberzug werden mit einem säureunlöslichen enterischen Überzug, welcher gegebenenfalls Weichmacher enthält, überzogen.
    • Biopharmazeutische Studien
  • Die harten Gelatinekapseln nach Beispiel 2 wurden 12 gesunden, jungen männlichen Freiwilligen auf folgende Weise verabreicht:
  • Die Freiwilligen kamen am Morgen in das Laboratorium, nachdem sie seit 22 Uhr abends vor dem Tag des Experiments keine Nahrung zu sich genommen hatten. Eine Nullzeitpunkt-Blutprobe wurde genommen. Eine Omeprazol-Kapsel gemäß Beispiel 2 wurde zusammen mit 150 ml Leitungswasser verabreicht. Weitere Blutproben wurden während des Tages genommen.
  • In einem anderen Experiment wurde denselben Freiwilligen 20 mg Omeprazol in Form einer Suspension von mikronisiertem Omeprazol in einer Natriumbicarbonat-Wasserlösung verabreicht. Zur Verringerung der Degradation von Omeprazol im Magen auf ein Minimum wurde die Natriumbicarbonatlösung den Versuchspersonen genau vor der Verabreichung der Omeprazolsuspension und zu weiteren vier Zeitpunkten mit einem 10 Minuten-Intervall nach der Arzneimitteleinnahme gegeben. Die Konzentration von Omeprazol im Blutplasma wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie [Persson, Lagerström und Grundevik, Scand. J. Gastroenterol. 1985, 20, (Suppl. 108), 71-77] untersucht. Die mittleren Plasmakonzentrationen sind in Tabelle 6 angegeben. Tabelle 6 Die Plasmakonzentrationen (umol/l) nach 20 mg oralen Einzeldosen von Omeprazol, welche als harte Gelatinekapseln gemäß Beispiel 2 und als eine Suspension von mikronisiertem Omeprazol in Natriumbicarbonatlösung verabreicht wurden: Zeit (min) Kapseln Suspension
  • Obwohl die Plasmakonzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten Höchstwerte aufweisen, sind die beiden Formulierungen bioäquivalent. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit der Kapseln im Vergleich zur Suspension betrug 85 % und 23 % (S.D.). Die Ermittlungsbasis war das Vergleichen der Gesamtflächen unter den einzelnen Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven.
  • Somit ist es durch Herstellung von erfindungsgemäßen Kapseln möglich, eine Präparation mit der gleichen Bioverfügbarkeit wie die einer dieselbe Menge an mikronisierter aktiver Verbindung enthaltenden Suspension zu erhalten. Es soll jedoch zur Kenntnis genommen werden, daß bei Verabreichung der Suspension den Patienten auch Natriumbicarbonatlösung häufig gegeben werden muß, um die vorzeitige Resorptionsdegradation von Omeprazol im Magen zum minimieren.

Claims (10)

1. Orales, pharmazeutisches Präparat, das gegen Verfärbung stabil ist und Omeprazol als das aktive Ingrediens enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Kernmaterial in Form kleiner Kügelchen oder Tabletten, welches Omeprazol zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung, oder einem alkalischen Omeprazol-Salz, gegebenenfalls zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung, enthält, und aus einer oder mehreren inert reagierenden Basisüberzugsschichten auf diesem Kernmaterial, umfassend in Wasser lösliche oder darin rasch zerfallende Tablettenträgermittel, oder polymere, wasserlösliche, filmbildende Verbindungen, die gegebenenfalls pH-puffernde, alkalische Verbindungen zwischen dem alkalisch reagierenden Kern und einer äußeren Schicht, die ein enterischer Überzug ist, enthalten, zusammengesetzt ist.
2. Präparat nach Anspruch 1, worin der Basisüberzug Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon umfaßt.
3. Präparat nach Anspruch 1, worin der Basisüberberzug zwei oder mehrere Unterschichten aufweist und wobei die innere Unterschicht eines oder mehrere von Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid oder der zusammengesetzten Substanz Al&sub2;O&sub3;.6MgO.CO&sub2;.12H&sub2;O oder MgO.Al&sub2;O&sub3;.2SiO&sub2;.nH&sub2;O, worin n keine ganze Zahl und weniger als 2 ist, umfaßt.
4. Präparat nach Anspruch 1, worin der basische Kern Omeprazol und eine pH-puffernde alkalische Verbindung umfaßt, die der Mikroumgebung von Omeprazol einen pH-Wert von 7-12 verleiht.
5. Präparat nach Anspruch 4, worin die alkalische Verbindung eines oder, mehrere von Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminiumhydroxid, Aluminium-, Calcium, Natrium- oder Kaliumcarbonat, -phosphat oder -citrat, der zusammengesetzten Aluminium/Magnesiumverbindungen Al&sub2;O&sub3;.6MgO.CO&sub2;.12H&sub2;O oder MgO.Al&sub2;O&sub3;.2SiO&sub2;.nH&sub2;O, worin n keine ganze Zahl und weniger als 2 ist, umfaßt.
6. Präparat nach Anspruch 1, worin der alkalische Kern ein atkalisches Omeprazol-Salz, wie das Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Ammoniumsalz, umfaßt.
7. Präparat nach Anspruch 6, worin der alkalische Kern ein alkalisches Omeprazol-Salz in Mischung mit einer alkalischen Verbindung umfaßt.
8. Präparat nach Anspruch 1, worin der enterische Überzug Hydrosypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, co-polymerisierten Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester oder Polyvinylacetatphtalat umfaßt und gegebenenfalls einen Weichmacher enthält.
9. Präparat nach Anspruch 1, worin der Wassergehalt der endgültigen, Omeprazol enthaltenden Dosisform 1,5 Gew.-% nicht übersteigt.
10. Verfahren zur Herstellung einer oralen pharmazeutischen Formulierung, die gegen Verfärbung stabil ist und Omeprazol enthält, nach Anspruch 1, bei welchem Kerne, die Omeprazol gemischt mit einer alkalisch regierenden Verbindung oder Verbindungen oder ein alkalisches Salz von Omeprazol, gegebenenfalls gemischt mit einer alkalisch reagierenden Verbindung oder Verbindungen enthalten, mit einer oder mehreren inert reagierenden Basisüberzugsschichten überzogen werden, wonach die mit dem Basisüberzug überzogenen Kerne weiters mit einem enterischen Überzug beschichtet werden.
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