JP2011037787A - 塩基性薬物のｐＨに依存しない安定放出組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】塩基性薬物のｐＨに依存しない放出制御を達成し、かつ分解が抑制された放出制御製剤及びその製造方法に関するものである。
【解決手段】以下の成分、１）塩基性薬物、２）腸溶性高分子、３）炭酸カルシウム、及びゲル化剤を含有し、前記塩基性薬物と、前記腸溶性高分子とが、前記ゲル化剤及び炭酸カルシウムにより、組成物内で接触しないように配置されている。この組成物は、塩基性薬物及び腸溶性高分子の一方を疎水性の中性低融点油脂状化合物又は低粘度の水溶性高分子の固体マトリックスで被覆した粒子に、ゲル化剤、炭酸カルシウムとともに他方の成分を配合して、塩基性薬物と腸溶性高分子とを製剤内において接触を避けて配置することによって調製される。
【選択図】なし
【解決手段】以下の成分、１）塩基性薬物、２）腸溶性高分子、３）炭酸カルシウム、及びゲル化剤を含有し、前記塩基性薬物と、前記腸溶性高分子とが、前記ゲル化剤及び炭酸カルシウムにより、組成物内で接触しないように配置されている。この組成物は、塩基性薬物及び腸溶性高分子の一方を疎水性の中性低融点油脂状化合物又は低粘度の水溶性高分子の固体マトリックスで被覆した粒子に、ゲル化剤、炭酸カルシウムとともに他方の成分を配合して、塩基性薬物と腸溶性高分子とを製剤内において接触を避けて配置することによって調製される。
【選択図】なし
Description
本発明は、塩基性薬物のｐＨに依存しない放出制御を達成し、かつ分解が抑制された放出制御製剤及びその製造方法に関するものである。
薬物の投与形態において、放出速度を制御して持続的な薬物放出を達成することは、薬物投与回数を減少させ且つ血中濃度を一定に保つことができるため、副作用低減等の効果が期待できる。そのため、様々な放出制御手法が開発されている。その中で製造が簡便で且つ安定した放出制御が可能となるものとして、ハイドロゲル型放出制御製剤が知られている。このハイドロゲル型放出制御製剤は、ハイドロゲルの種類や処方量をコントロールすることにより放出速度を最適化することができるため、優れている（特許文献１）。
ところで、塩基性薬物は、酸性水溶液中での溶解度が高く、中性又は塩基性水溶液中での溶解度が低くなることが、一般的に知られている。そのため、塩基性薬物は胃内での溶解性が高く、腸内での溶解性が低いことが多い。従って、塩基性薬物の放出制御製剤は、胃内での放出と腸内での放出に放出速度の差が生じ、胃内での放出速度が高く、腸内での放出速度が低くなる。塩基性薬物の放出制御を行なう際の課題として、有効成分の胃内での放出速度と腸管での放出速度の差をできる限り小さくすることが求められる。
ところで、塩基性薬物は、酸性水溶液中での溶解度が高く、中性又は塩基性水溶液中での溶解度が低くなることが、一般的に知られている。そのため、塩基性薬物は胃内での溶解性が高く、腸内での溶解性が低いことが多い。従って、塩基性薬物の放出制御製剤は、胃内での放出と腸内での放出に放出速度の差が生じ、胃内での放出速度が高く、腸内での放出速度が低くなる。塩基性薬物の放出制御を行なう際の課題として、有効成分の胃内での放出速度と腸管での放出速度の差をできる限り小さくすることが求められる。
この課題を解決する方法として、薬剤顆粒を腸溶性高分子でコーティングする方法（特許文献２）、腸溶性高分子と水溶性高分子の混合物でコーティングする方法（特許文献３）、腸溶性高分子を基剤中に含ませる方法（特許文献４）、薬物コアに腸溶性高分子をコーティングし、更に腸溶性高分子と親水性高分子と薬物をコーティングする方法（特許文献５）が知られている。
一方、塩基性薬物には、酸との接触や溶媒との接触により分解が起こる化合物の存在が、一般的に知られている。
特許文献２及び３では、二層のコーティングを採用して、薬剤と、腸溶性高分子を含有する外層とを、内層によって分離する形態の製剤である。すなわち、特許文献２及び３の製剤では、コーティング処理をするため、操作が煩雑且つ溶媒の使用が必須という問題がある。
一方、塩基性薬物には、酸との接触や溶媒との接触により分解が起こる化合物の存在が、一般的に知られている。
特許文献２及び３では、二層のコーティングを採用して、薬剤と、腸溶性高分子を含有する外層とを、内層によって分離する形態の製剤である。すなわち、特許文献２及び３の製剤では、コーティング処理をするため、操作が煩雑且つ溶媒の使用が必須という問題がある。
特許文献４では、薬剤を腸溶性高分子と単純に混合しているので、薬剤と腸溶性高分子とが接触している。腸溶性高分子は一般的に酸性であるため、酸との接触により分解する薬物に使用することは困難であると考えられる。また、特許文献５でも、特許文献４と同様に、薬剤が腸溶性高分子と接触していると考えられ、同様の問題を有する。
また、脂溶性固体マトリックス中に塩基性薬物と腸溶性高分子を分散させる方法（特許文献６）では、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどの脂溶性固体マトリックスにおいて、塩基性薬物と腸溶性高分子とが分散されている。しかしながら、特許文献６では、疎水性の固体マトリックス内に両成分を分散させているため、完全に接触を避けることは困難であると考えられる。また、特許文献６における製剤は放出制御された製剤であるが、ハイドロゲル型放出制御錠剤とは異なる。
また、脂溶性固体マトリックス中に塩基性薬物と腸溶性高分子を分散させる方法（特許文献６）では、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどの脂溶性固体マトリックスにおいて、塩基性薬物と腸溶性高分子とが分散されている。しかしながら、特許文献６では、疎水性の固体マトリックス内に両成分を分散させているため、完全に接触を避けることは困難であると考えられる。また、特許文献６における製剤は放出制御された製剤であるが、ハイドロゲル型放出制御錠剤とは異なる。
従って、本発明者は、従来技術の有する問題点に鑑み、鋭意検討した結果、ｐＨにより、放出速度の変動する塩基性薬物と腸溶性高分子とを含む製剤において、塩基性薬物及び腸溶性高分子の一方を疎水性の中性低融点油脂状化合物又は水溶性高分子の固体マトリックスで被覆した粒子に、ゲル化剤、炭酸カルシウムとともにその他の成分を配合して、塩基性薬物と腸溶性高分子とを製剤内において接触を避けて配置することにより、塩基性薬物のpH非依存的な放出制御のみならず、単に混合した場合と比べて安定性が著しく向上することを見出し、本発明に到達したものである。
即ち、腸溶性高分子が、塩基性薬物と直接接触するのを防止するように、塩基性薬物及び腸溶性高分子の一方を疎水性の中性低融点油脂状化合物又は水溶性高分子の固体マトリックスで被覆した粒子に、ゲル化剤、炭酸カルシウムとともにその他の成分を配合して、塩基性薬物と腸溶性高分子とを製剤内において接触を避けて配置するものである。例えば、腸溶性高分子又は塩基性薬物を、疎水性中性低融点油脂状化合物や、水不溶性物質などに取り込ませ粒子を形成することにより、腸溶性高分子又は塩基性薬物が相互に接触しないようにし、そこにゲル化剤、炭酸カルシウム及び他方の成分を配合又は配置することにより、錠剤を作成するものである。また、腸溶性高分子を含有する粒子、例えば、顆粒又は造粒物を中性水溶性高分子又は糖アルコールでコーティングすることによっても課題を解決できることを見出した。また、本発明によれば、併用するアルカリ添加剤として、炭酸カルシウムを採用することにより、他のアルカリ添加剤、例えば、炭酸水素ナトリウムや、クエン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどに比べて、また、酸性添加剤、例えば、フマル酸や、クエン酸などに比べて、塩基性薬物の安定性を高めることが認識された。
即ち、本発明は下記の発明に関するものである。
１．塩基性薬物の放出制御組成物であって、
１）塩基性薬物、
２）腸溶性高分子、
３）炭酸カルシウム、及び
４）ゲル化剤、
を含有し、前記塩基性薬物と、前記腸溶性高分子とが、接触を避けて配置されていることを特徴とするハイドロゲル型徐放性組成物。
即ち、本発明は下記の発明に関するものである。
１．塩基性薬物の放出制御組成物であって、
１）塩基性薬物、
２）腸溶性高分子、
３）炭酸カルシウム、及び
４）ゲル化剤、
を含有し、前記塩基性薬物と、前記腸溶性高分子とが、接触を避けて配置されていることを特徴とするハイドロゲル型徐放性組成物。
２．上記１に記載の組成物の製造方法であって、
１）疎水性の中性低融点油脂状化合物を溶融して、溶融中性低融点油脂状化合物を調製する工程、
２）前記溶融中性低融点油脂状化合物に腸溶性高分子を分散させて、分散溶融中性低融点油脂状化合物を得る工程、
３）前記分散溶融中性低融点油脂状化合物を冷却固化後、粉砕する工程、
４）前記粉砕された分散溶融中性低融点油脂状化合物に、塩基性薬物、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
５）得られた混合物を打錠する工程、
を有する方法。
１）疎水性の中性低融点油脂状化合物を溶融して、溶融中性低融点油脂状化合物を調製する工程、
２）前記溶融中性低融点油脂状化合物に腸溶性高分子を分散させて、分散溶融中性低融点油脂状化合物を得る工程、
３）前記分散溶融中性低融点油脂状化合物を冷却固化後、粉砕する工程、
４）前記粉砕された分散溶融中性低融点油脂状化合物に、塩基性薬物、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
５）得られた混合物を打錠する工程、
を有する方法。
３．上記１に記載の組成物の製造方法であって、
１）疎水性の中性低融点油脂状化合物を溶融して、溶融中性低融点油脂状化合物を調製する工程、
２）前記溶融中性低融点油脂状化合物に塩基性薬物を分散させて、分散溶融中性低融点油脂状化合物を得る工程、
３）前記分散溶融中性低融点油脂状化合物を冷却固化した後、粉砕して、粉砕物を調製する工程、
４）前記粉砕物に、腸溶性高分子、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
５）得られた混合物を打錠する工程、
を有する方法。
１）疎水性の中性低融点油脂状化合物を溶融して、溶融中性低融点油脂状化合物を調製する工程、
２）前記溶融中性低融点油脂状化合物に塩基性薬物を分散させて、分散溶融中性低融点油脂状化合物を得る工程、
３）前記分散溶融中性低融点油脂状化合物を冷却固化した後、粉砕して、粉砕物を調製する工程、
４）前記粉砕物に、腸溶性高分子、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
５）得られた混合物を打錠する工程、
を有する方法。
４．上記１に記載の組成物の製造方法であって、
１）２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子の水溶液に腸溶性高分子を懸濁分散させ、懸濁分散液を調製する工程、
２）前記懸濁分散液を乾燥して、乾燥混合物を調製する工程、
３）前記乾燥混合物に、塩基性薬物、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
４）得られた混合物を打錠する工程、
を有する方法。
１）２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子の水溶液に腸溶性高分子を懸濁分散させ、懸濁分散液を調製する工程、
２）前記懸濁分散液を乾燥して、乾燥混合物を調製する工程、
３）前記乾燥混合物に、塩基性薬物、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
４）得られた混合物を打錠する工程、
を有する方法。
５．上記１に記載の組成物の製造方法であって、
１）腸溶性高分子に２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子の水溶液を添加し、造粒物を形成する工程、
２）２０℃における２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子および／又は糖アルコールの水溶液を用いて、前記造粒物をコーティングして、コーティング造粒物を調製する工程、
３）コーティング造粒物に、塩基性薬物、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
４）得られた混合物を打錠する工程、
を有する方法。
１）腸溶性高分子に２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子の水溶液を添加し、造粒物を形成する工程、
２）２０℃における２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子および／又は糖アルコールの水溶液を用いて、前記造粒物をコーティングして、コーティング造粒物を調製する工程、
３）コーティング造粒物に、塩基性薬物、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
４）得られた混合物を打錠する工程、
を有する方法。
６．塩基性薬物のpH依存的放出のpH依存性を軽減させる方法であって、
１）塩基性薬物、
２）腸溶性高分子、
３）炭酸カルシウム、及び
４）ゲル化剤、
を、前記塩基性薬物と前記腸溶性高分子とが接触しないように配合した、ハイドロゲル型徐放性組成物を用いる方法。
１）塩基性薬物、
２）腸溶性高分子、
３）炭酸カルシウム、及び
４）ゲル化剤、
を、前記塩基性薬物と前記腸溶性高分子とが接触しないように配合した、ハイドロゲル型徐放性組成物を用いる方法。
本発明によれば、不安定な塩基性化合物に対して、pHに非依存性の放出制御を達成し、かつ分解が抑制された放出制御製剤を提供することができる。
本発明は、塩基性薬物に対して適用される。塩基性薬物は、一般に、分子内において、アミノ基の存在により塩基性を示す化合物である。このような塩基性薬物は、上記の通り、胃内での放出と腸内での放出に放出速度の差が生じ、胃内での放出速度が高く、腸内での放出速度が低くなる。本発明は、このような性質を有する塩基性薬物であれば、特に限定されることなく、広範な塩基性薬物に適用される。
塩基性薬物として、例えば、次式（１）で示されるような塩基性薬物を例示として説明することができる。なお、次式（１）で示される化合物は、アミノアセチルピロリジンカルボニル誘導体として、既に公知の化合物であり、その製造方法は、例えば、ＷＯ２００５／０７５４２１号公報に開示されている。また、塩基性薬物として、例えば、ファモチジンにも適用される。
ここで、式中、Aは、CH2、CHF又はCF2を示し、R1は、置換されていてもよい二級アミノ基を示す。
塩基性薬物として、例えば、次式（１）で示されるような塩基性薬物を例示として説明することができる。なお、次式（１）で示される化合物は、アミノアセチルピロリジンカルボニル誘導体として、既に公知の化合物であり、その製造方法は、例えば、ＷＯ２００５／０７５４２１号公報に開示されている。また、塩基性薬物として、例えば、ファモチジンにも適用される。
具体的には、上記式（１）の化合物において、R1が、次式（２）で示される化合物が好適に例示される。
R2−NH− （２）
ここで、式中、R2は、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C10の環状アルキル基、又は置換されていてもよいC2〜C10の環状アミノ基を示す。
R2−NH− （２）
ここで、式中、R2は、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C10の環状アルキル基、又は置換されていてもよいC2〜C10の環状アミノ基を示す。
更に、具体的には、次式（３）で示される化合物が好適に例示される。
ここで、式中、Ａは、ＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2を示し、Ｒ3は、置換されてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換されてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、又は置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し、ｎは、１又は２を示す。
ここで、本明細書中において言及される基の内容は、以下の通りである。
「二級アミノ基」とは、窒素原子に１個の水素原子が置換した脂肪族又は芳香族アミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基や、ブチルアミノ基のようなＣ1〜Ｃ6のアルキル基が結合したアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アダマンチルアミノ基、ビシクロ［２、２、２］オクタニルアミノ基などのＣ3〜Ｃ10の環状アルキル基が結合したアミノ基、芳香族アミノ基（例えば、アニリル基、ピリジルアミノ基など）を意味する。
「置換されていてもよい二級アミノ基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）や、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれる置換基が好適に挙げられる。これらの置換基は、１〜５個の範囲で二級アミノ基を置換していてもよい。
「二級アミノ基」とは、窒素原子に１個の水素原子が置換した脂肪族又は芳香族アミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基や、ブチルアミノ基のようなＣ1〜Ｃ6のアルキル基が結合したアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アダマンチルアミノ基、ビシクロ［２、２、２］オクタニルアミノ基などのＣ3〜Ｃ10の環状アルキル基が結合したアミノ基、芳香族アミノ基（例えば、アニリル基、ピリジルアミノ基など）を意味する。
「置換されていてもよい二級アミノ基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）や、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれる置換基が好適に挙げられる。これらの置換基は、１〜５個の範囲で二級アミノ基を置換していてもよい。
「置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基及びアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基を意味する。
ここで、「Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基」とは、直鎖又は分岐したアルキル基を意味し、例えば、メチル基や、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、又はヘキシル基などを好適に挙げることができる。
「置換されていてもよいＣ3〜Ｃ10の環状アルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい、Ｃ3〜Ｃ10の環状アルキル基を意味する。
ここで、「環状アルキル基」とは、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、Ｃ5〜Ｃ10のビシクロアルキル基又はアダマンチル基を意味する。
ここで、「環状アルキル基」とは、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基、Ｃ5〜Ｃ10のビシクロアルキル基又はアダマンチル基を意味する。
また、「Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基や、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを好適に挙げることができ。
また、「Ｃ5〜Ｃ10のビシクロアルキル基」とは、ビシクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えば、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロペンチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基又はビシクロデシル基などを好適に挙げることができる。
また、「Ｃ5〜Ｃ10のビシクロアルキル基」とは、ビシクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えば、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロペンチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基又はビシクロデシル基などを好適に挙げることができる。
「置換されていてもよいＣ2〜Ｃ10の環状アミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ2〜Ｃ10の環状アミノ基を意味する。
ここで、「Ｃ2〜Ｃ10の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していても良い環状アミノ基を意味し、例えば、アジリジル基や、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基又はアザビシクロオクチル基などを好適に挙げることができる。
「置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を意味する。
「置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を意味する。
「Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換の置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（例えば、フェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基又はインドリルメチル基などを挙げることができる）を意味する。
「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジ置換の、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（例えば、フェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基又はインドリルエチル基などを挙げることができる）を意味する。
「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基及びＣ1〜Ｃ6のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環）を意味する。
「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基及び、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員又は１０員の芳香族縮合複素環、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環又はベンゾオキサゾール環）を意味する。
「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基及びＣ1〜Ｃ6のアルキルチオ基から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員又は１０員の脂肪族縮合複素環、例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環又はペラジン環）を意味する。
本明細書中に示される「腸溶性高分子」とは、腸において溶解する高分子であり、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートや、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどが好適に挙げられる。
本明細書中に示される「酸との接触により分解する」とは、胃などにおいて、胃液に含まれる酸や水分によって、分解することを意味する。
本発明において使用される「ゲル化剤」とは、常温で固体であり、水溶液中でハイドロゲルを形成できる高分子を意味し、ハイドロゲルを形成する高分子としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グァーガム、カラギーナン、ポリエチレンオキサイド、カルボキシビニルポリマー、ポロビニルピロリドン及びそれらの類縁物質、又はその混合物が包含されるが、これらに限定されるものではない。また、これらのハイドロゲルを形成する高分子は、一種もしくは二種以上を混合して用いることができる。
本明細書中に示される「２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子」とは、高分子に結合している置換基の種類や置換度により様々な粘度の水溶性高分子が市販されているうちの、２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下であるものを意味する。本発明においては２０℃における２％水溶液の粘度は、５０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子が好ましい。 水溶性高分子とは、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グァーガム、カラギーナン、ポリエチレンオキサイド、カルボキシビニルポリマー、ポロビニルピロリドン及びそれらの類縁物質、又はその混合物が包含されるが、これらに限定されるものではない。
なお、懸濁分散させる際に用いる水溶性高分子は、２０℃における２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である場合には、熱ゲル化特性を有することが必要となる。水溶液を加熱し、熱ゲル化をさせることにより、ゲルに腸溶性高分子を分散させる必要があるためである。
なお、懸濁分散させる際に用いる水溶性高分子は、２０℃における２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である場合には、熱ゲル化特性を有することが必要となる。水溶液を加熱し、熱ゲル化をさせることにより、ゲルに腸溶性高分子を分散させる必要があるためである。
本明細書中に示される「２０℃における２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子」とは、高分子に結合している置換基の種類や置換度により様々な粘度の水溶性高分子が市販されているうちの、２０℃における２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下であるものを意味する。
水溶性高分子としては、例えば、メトローズや、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールなどを好適に例示することができる。
水溶性高分子としては、例えば、メトローズや、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールなどを好適に例示することができる。
本明細書中に示される「糖アルコール」とは、炭素数４〜１２の多価アルコールを意味し、例えば、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトールなどが好適に挙げられる。糖アルコールとしては、３７℃における臨界相対湿度が７０％以上の糖アルコールが好ましく、３７℃における臨界相対湿度が８５％以上の糖アルコールが更に好ましい。ここで「臨界相対湿度」とは、急激に水分含量の増加が観察されるときの相対湿度を示し、吸湿性のパラメーターとして周知されている。臨界相対湿度が高い物質は吸湿性が低いことを意味する。３７℃における臨界相対湿度が７０％以上である糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、及びラクチトールなどが挙げられる。また３７℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖アルコールとしては、マンニトール又はエリスリトールが挙げられる。マンニトールは臨界相対湿度が９８％以上であり、特に好ましい。また、これらの糖アルコールを組み合わせて用いることもできる。
本明細書中に示される「疎水性の中性低融点油脂状化合物」とは、油脂状を呈し、通常その融点が４０〜９０℃、好ましくは、５０〜７０℃であり、更に好ましくは５５〜６５℃である常温で固体の疎水性中性物質を意味する。
疎水性の中性低融点油脂状化合物としては、塩基性薬物に対して悪影響を及ぼさないものであればいかなるものでもよく、例えば、炭化水素や、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテルなどが好適に挙げられ、好ましくは、高級アルコールである。
本発明で使用することができる炭化水素としては、例えば、n−ヘプタデカンや、n−オクタデカン、n−ノナデカン、n−エイコサン、n−ヘンエイコサン、n−ドコサン、n−トリコサン、n−テトラコサン、n−ペンタコサン、n−トリアコンタン、n−ペンタトリアコンタン、n−テトラコンタン、n−ペンタコンタン等の炭素数１７〜５０のn−アルカン及びこれらの混合物(ペトロレイタム、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等)などが挙げられる。
本発明で使用することができる炭化水素としては、例えば、n−ヘプタデカンや、n−オクタデカン、n−ノナデカン、n−エイコサン、n−ヘンエイコサン、n−ドコサン、n−トリコサン、n−テトラコサン、n−ペンタコサン、n−トリアコンタン、n−ペンタトリアコンタン、n−テトラコンタン、n−ペンタコンタン等の炭素数１７〜５０のn−アルカン及びこれらの混合物(ペトロレイタム、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等)などが挙げられる。
本発明で使用することができる高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコールや、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、及びステアリルアルコールなどが挙げられ、好ましくは、セチルアルコールや、ステアリルアルコール、更に好ましくはステアリルアルコールである。
本発明で使用することができる多価アルコールの脂肪酸エステルとしては、例えば、分子内に２個以上の水酸基を有するアルコール(例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、マクロゴール、ポリプロピレングリコールあるいはこれらの共重合物などのポリアルキレングリコール、ソルビトール、ショ糖などの糖類、１、５−ソルビタン、１、４−ソルビトール、３、６−ソルビタンなどのソルビトールの分子内脱水化合物、グリセリン、ジエタノールアミン、ペンタエリスリトールなど)と脂肪酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ステアロール酸など)とのエステル、
本発明で使用することができる多価アルコールの脂肪酸エステルとしては、例えば、分子内に２個以上の水酸基を有するアルコール(例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、マクロゴール、ポリプロピレングリコールあるいはこれらの共重合物などのポリアルキレングリコール、ソルビトール、ショ糖などの糖類、１、５−ソルビタン、１、４−ソルビトール、３、６−ソルビタンなどのソルビトールの分子内脱水化合物、グリセリン、ジエタノールアミン、ペンタエリスリトールなど)と脂肪酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ステアロール酸など)とのエステル、
例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノパルミテートなど分子量４００〜９００のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリパルミテートなど分子量１０００〜１５００のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールトリステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトララウレートなどのポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ誘導体などのポリオキシアルキレンソルビトールミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体などのポリオキシアルキレンラノリン誘導体、プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールジパルミテート、プロピレングリコールジステアレートなど分子量２００〜７００のプロピレングリコール脂肪酸エステル、
エチレングリコールモノラウレート、エチレングリコールパルミテート、エチレングリコールマーガレート、エチレングリコールステアレート、エチレングリコールジラウレート、エチレングリコールジミリステート、エチレングリコールジパルミテート、エチレングリコールジマーガレートなど分子量５００〜１２００のエチレングリコール脂肪酸エステルなどのアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など分子量３５００〜４０００のポリオキシアルキレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレエート、ポリオキシエチレンパルミテート、ポリオキシエチレンリノレートなど分子量１９００〜２２００のポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、グリセリンモノアセテート、グリセリンモノプロピオネート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート、グリセリンモノパルミテート、グリセリンモノリノレートなど分子量３００〜６００のグリセリンモノ脂肪酸エステル、
ショ糖モノラウレート、ショ糖モノミリステート、ショ糖モノパルミテート、ショ糖モノステアレート、ショ糖トリミリステート、ショ糖トリパルミテート、ショ糖トリステアレートなど分子量４００〜１３００のショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。本発明で使用することができる多価アルコールの高級アルコールエーテルとしては、例えば、多価アルコール(上記多価アルコールの脂肪酸エステルのアルコール成分としてあげたもの)と高級脂肪酸アルコール(例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール)とのエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンデシルアルコールエーテルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルなどのポリオキシプロピレンポリオキシエチレン高級アルコールエーテルなどが挙げられる。これらの中性低融点油脂状物質は単独で用いても又は二種以上を併用してもよい。
本発明において、本発明の効果を損なわないかぎり、必要に応じて、例えば、賦形剤や、結合剤、滑沢剤、フィルムコーティング基剤、糖衣コーティング基剤、可塑剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、香料等を配合することができる。
本発明においては、安定化効果を損なわない範囲において、本発明で使用することができる結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられる。本発明で使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。本発明で使用することができるフィルムコーティング基剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。本発明で使用することができる糖衣コーティング基剤としては、例えば、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
本発明において、フィルムコーティング、糖衣コーティングを行う場合、必要とあれば、賦形剤や、可塑剤、着色剤等を配合することができる。賦形剤としては、例えば、タルク、炭酸カルシウム、酸化チタン等が挙げられる。可塑剤としては、例えば、マクロゴール６０００、コポリビドン、クエン酸トリエチル等が挙げられる。着色剤としては、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。本発明で使用することができる矯味剤としては、例えば、白糖、ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。本発明で使用することができる矯臭剤としては、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。本発明で使用することができる香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、メントール等が挙げられる。
以下、本発明について実施例及び比較例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例及び比較例に何ら限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例では、３種のヒプロメロース（メトローズ６０ＳＨ−５０（、メトローズ６０ＳＨ−４０００およびＴＣ−５ＥＷ（信越化学工業））が用いられているが、それらは粘度が異なる。２０℃における２％水溶液におけるそれぞれの粘度は、５０ｍＰａ・ｓ、４０００ｍＰａ・ｓ、および３ｍＰａ・ｓである。
なお、実施例及び比較例では、３種のヒプロメロース（メトローズ６０ＳＨ−５０（、メトローズ６０ＳＨ−４０００およびＴＣ−５ＥＷ（信越化学工業））が用いられているが、それらは粘度が異なる。２０℃における２％水溶液におけるそれぞれの粘度は、５０ｍＰａ・ｓ、４０００ｍＰａ・ｓ、および３ｍＰａ・ｓである。
実施例１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（化合物１）を使用して打錠を行った。
７０〜９０℃に加温させたウォーターバスを用いてステアリルアルコールを溶融させ、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した上記化合物１を加え、懸濁後、室温で冷却固化、粉砕機（岡田精工、ＮＤ−１０）を用いて粉砕し、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５０，信越化学工業）を加え混合後、ステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７８．８ｍｇとなるように、圧力１７５０〜１８５０ｋｇで打錠した。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（化合物１）を使用して打錠を行った。
７０〜９０℃に加温させたウォーターバスを用いてステアリルアルコールを溶融させ、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した上記化合物１を加え、懸濁後、室温で冷却固化、粉砕機（岡田精工、ＮＤ−１０）を用いて粉砕し、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５０，信越化学工業）を加え混合後、ステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７８．８ｍｇとなるように、圧力１７５０〜１８５０ｋｇで打錠した。
実施例２
７０〜９０℃に加温させたウォーターバスを用いてステアリルアルコールを溶融させ、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を加え、懸濁後、室温で冷却固化、粉砕機（岡田精工、ＮＤ−１０）を用いて粉砕し、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を加え混合後、ステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量２８０ｍｇとなるように、圧力８６０〜９６０ｋｇで打錠した。
７０〜９０℃に加温させたウォーターバスを用いてステアリルアルコールを溶融させ、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を加え、懸濁後、室温で冷却固化、粉砕機（岡田精工、ＮＤ−１０）を用いて粉砕し、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を加え混合後、ステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量２８０ｍｇとなるように、圧力８６０〜９６０ｋｇで打錠した。
比較例１
化合物１、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５０，信越化学工業）を加え混合後、ステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力１６００〜１８１０ｋｇで打錠した。
化合物１、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５０，信越化学工業）を加え混合後、ステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力１６００〜１８１０ｋｇで打錠した。
比較例２
ステアリルアルコール、化合物１、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を加え混合後、ステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量２８０ｍｇとなるように、圧力７１０〜８００ｋｇで打錠した。
ステアリルアルコール、化合物１、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を加え混合後、ステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量２８０ｍｇとなるように、圧力７１０〜８００ｋｇで打錠した。
比較例３
化合物１、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）をメカノミル（岡田精工、ＭＭ−２０Ｎ）で混合し、マクロゴール６０００のエタノール溶液を滴下することにより造粒し、パワーミルで粉砕し顆粒を得た。別にヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）をメカノミル（岡田精工、ＭＭ−２０Ｎ）で混合し、マクロゴール６０００のエタノール溶液を滴下することにより造粒し、パワーミルで粉砕し顆粒を得た。この２種類の顆粒を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量２８０ｍｇとなるように、圧力１０５０〜１２００ｋｇで打錠した。
化合物１、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）をメカノミル（岡田精工、ＭＭ−２０Ｎ）で混合し、マクロゴール６０００のエタノール溶液を滴下することにより造粒し、パワーミルで粉砕し顆粒を得た。別にヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）をメカノミル（岡田精工、ＭＭ−２０Ｎ）で混合し、マクロゴール６０００のエタノール溶液を滴下することにより造粒し、パワーミルで粉砕し顆粒を得た。この２種類の顆粒を混合後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量２８０ｍｇとなるように、圧力１０５０〜１２００ｋｇで打錠した。
実施例３
転動流動層造粒装置（不二パウダル、ＮＱ−１６０）を用いて下記処方に従い、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）（１３．２ｍｇ）、炭酸カルシウム（関東化学）（２０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を５％ヒドロキシプロピルセルロース（商品名 ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ、日本曹達）水溶液でスプレーすることにより造粒し、乾燥することにより造粒顆粒を得た。この造粒顆粒を用いて、コーティング液としてマンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名 ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ ＳＬ、日本曹達）水溶液をスプレーすることにより、コート顆粒を得た。次に、下記処方に従い、化合物１、得られたコート顆粒（９６．２ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）（３０ｍｇ）を、乳鉢を用いて３分間混合後、ステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え１分間混合した。更にビニール袋中で３０秒間混合後、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５８ｍｇとなるように、下杵圧１０５０ｋｇで打錠した。
転動流動層造粒装置（不二パウダル、ＮＱ−１６０）を用いて下記処方に従い、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）（１３．２ｍｇ）、炭酸カルシウム（関東化学）（２０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を５％ヒドロキシプロピルセルロース（商品名 ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ、日本曹達）水溶液でスプレーすることにより造粒し、乾燥することにより造粒顆粒を得た。この造粒顆粒を用いて、コーティング液としてマンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名 ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ ＳＬ、日本曹達）水溶液をスプレーすることにより、コート顆粒を得た。次に、下記処方に従い、化合物１、得られたコート顆粒（９６．２ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名 メトローズ６０ＳＨ−５０及びメトローズ６０ＳＨ−４０００、信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）（３０ｍｇ）を、乳鉢を用いて３分間混合後、ステアリン酸マグネシウム（商品名 ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業）を加え１分間混合した。更にビニール袋中で３０秒間混合後、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５８ｍｇとなるように、下杵圧１０５０ｋｇで打錠した。
比較例４
以下の表３の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５，信越化学工業）を化合物１とともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリルアルコール（商品名：ＮＡＡ−４５，日本油脂）及びステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力１０００〜１１００ｋｇで打錠した。更に、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いてステアリルアルコール（商品名：ＮＡＡ−４５，日本油脂）をエタノール／水混液に溶解させた液を噴霧し、コーティングした。
以下の表３の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５，信越化学工業）を化合物１とともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリルアルコール（商品名：ＮＡＡ−４５，日本油脂）及びステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力１０００〜１１００ｋｇで打錠した。更に、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いてステアリルアルコール（商品名：ＮＡＡ−４５，日本油脂）をエタノール／水混液に溶解させた液を噴霧し、コーティングした。
比較例５
以下の表３の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）を化合物１とともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力７５０〜８００ｋｇで打錠した。更に、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いてステアリルアルコール（商品名：ＮＡＡ−４５，日本油脂）をエタノール／水混液に溶解させた液を噴霧し、コーティングした。
以下の表３の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）を化合物１とともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力７５０〜８００ｋｇで打錠した。更に、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いてステアリルアルコール（商品名：ＮＡＡ−４５，日本油脂）をエタノール／水混液に溶解させた液を噴霧し、コーティングした。
比較例６
以下の表３の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）を化合物１とともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力７５０〜８００ｋｇで打錠した。更に、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いてステアリルアルコール（商品名：ＮＡＡ−４５，日本油脂）をエタノール／水混液に溶解させた液を噴霧し、コーティングした。
以下の表３の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）を化合物１とともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力７５０〜８００ｋｇで打錠した。更に、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いてステアリルアルコール（商品名：ＮＡＡ−４５，日本油脂）をエタノール／水混液に溶解させた液を噴霧し、コーティングした。
比較例７
化合物１及びβ―シクロデキストリン（商品名：ＫＬＥＰＴＯＳＥ／ＢＥＴＡ ＣＹＣＬＯＤＥＸＴＲＩＮＥ，ＲＯＱＵＥＴＴＥ）を７５℃に加温した水にモル比で１：１となるように溶かした後、８０℃のオーブンで６時間乾燥して固化させた。これを乳鉢粉砕し、３５５μｍの篩を通し、下記表４の処方に従い、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）とポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径９ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵を用いて質量３０３．７ｍｇとなるように、圧力３５０〜４００ｋｇで打錠した。
化合物１及びβ―シクロデキストリン（商品名：ＫＬＥＰＴＯＳＥ／ＢＥＴＡ ＣＹＣＬＯＤＥＸＴＲＩＮＥ，ＲＯＱＵＥＴＴＥ）を７５℃に加温した水にモル比で１：１となるように溶かした後、８０℃のオーブンで６時間乾燥して固化させた。これを乳鉢粉砕し、３５５μｍの篩を通し、下記表４の処方に従い、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）とポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径９ｍｍの臼、曲率半径１２ｍｍのＲ面杵を用いて質量３０３．７ｍｇとなるように、圧力３５０〜４００ｋｇで打錠した。
比較例８
下記表５の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）を化合物１とともにポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力９００〜９５０ｋｇで打錠した。
下記表５の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）を化合物１とともにポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力９００〜９５０ｋｇで打錠した。
比較例９
下記表５の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）を化合物１とともにポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力７５０〜８００ｋｇで打錠した。
下記表５の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）を化合物１とともにポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力７５０〜８００ｋｇで打錠した。
比較例１０
下記表５の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）を化合物１とともにポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力１５００〜１６００ｋｇで打錠した。
下記表５の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）を化合物１とともにポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力１５００〜１６００ｋｇで打錠した。
比較例１１
下記表５の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）を化合物１とともにポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力４２０〜４７０ｋｇで打錠した。
下記表５の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業）を化合物１とともにポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力４２０〜４７０ｋｇで打錠した。
比較例１２
下記表５の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５，信越化学工業）を化合物１とともにポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリルアルコール（商品名：ＮＡＡ−４５，日本油脂）及びステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力１０００〜１１００ｋｇで打錠した。
下記表５の処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５，信越化学工業）を化合物１とともにポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリルアルコール（商品名：ＮＡＡ−４５，日本油脂）及びステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力１０００〜１１００ｋｇで打錠した。
実施例４
７０℃に加温させたウォーターバスを用いてステアリルアルコールを溶融させ、これに、３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５，信越化学工業）を加えて攪拌・懸濁させた。その後、室温で冷却固化させ、粉砕機（ワンダーブレンダー）を用いて粉砕し、５００μｍの篩を通し、これに化合物１、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、乳糖（２００M、フォンテラ）、炭酸カルシウム（関東化学）、を加えて、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１５００ｋｇで打錠した。
７０℃に加温させたウォーターバスを用いてステアリルアルコールを溶融させ、これに、３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５，信越化学工業）を加えて攪拌・懸濁させた。その後、室温で冷却固化させ、粉砕機（ワンダーブレンダー）を用いて粉砕し、５００μｍの篩を通し、これに化合物１、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、乳糖（２００M、フォンテラ）、炭酸カルシウム（関東化学）、を加えて、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１５００ｋｇで打錠した。
実施例５
ヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、信越化学工業）を精製水で８％（ｗ／ｗ）濃度となるように溶解させ、これに３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５，信越化学工業）を加え、これを８０℃の水浴上でヒプロメロースの熱ゲル化特性を利用して均一分散させ、すぐに８０℃に設定したオーブン中に入れ、２０時間乾燥させた。これを粉砕機（ワンダーブレンダー）で粉砕後、５００μｍの篩を通し、これに化合物１、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、乳糖（２００M、フォンテラ）、炭酸カルシウム（関東化学）、を加えて、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１５００ｋｇで打錠した。
ヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、信越化学工業）を精製水で８％（ｗ／ｗ）濃度となるように溶解させ、これに３００μｍの篩を通したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５，信越化学工業）を加え、これを８０℃の水浴上でヒプロメロースの熱ゲル化特性を利用して均一分散させ、すぐに８０℃に設定したオーブン中に入れ、２０時間乾燥させた。これを粉砕機（ワンダーブレンダー）で粉砕後、５００μｍの篩を通し、これに化合物１、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、乳糖（２００M、フォンテラ）、炭酸カルシウム（関東化学）、を加えて、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１５００ｋｇで打錠した。
実施例６
ヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、信越化学工業）を精製水で８％（ｗ／ｗ）濃度となるように溶解させ、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を加え、これを８０℃の水浴上でヒプロメロースの熱ゲル化特性を利用して均一分散させ、すぐに８０℃に設定したオーブン中に入れ、１８時間乾燥させた。これを粉砕機（ワンダーブレンダー）で粉砕後、５００μｍの篩を通し、これに化合物１、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、を加えて、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１５００ｋｇで打錠した。
ヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、信越化学工業）を精製水で８％（ｗ／ｗ）濃度となるように溶解させ、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を加え、これを８０℃の水浴上でヒプロメロースの熱ゲル化特性を利用して均一分散させ、すぐに８０℃に設定したオーブン中に入れ、１８時間乾燥させた。これを粉砕機（ワンダーブレンダー）で粉砕後、５００μｍの篩を通し、これに化合物１、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、を加えて、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１５００ｋｇで打錠した。
実施例７
ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）を精製水で８％（ｗ／ｗ）濃度となるように溶解させ、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を加えて、均一分散させ、８０℃に設定したオーブン中に入れ、１８時間乾燥させた。これを粉砕機（ワンダーブレンダー）で粉砕後、５００μｍの篩を通し、これに化合物１、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、を加えて、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１５００ｋｇで打錠した。
ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）を精製水で８％（ｗ／ｗ）濃度となるように溶解させ、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を加えて、均一分散させ、８０℃に設定したオーブン中に入れ、１８時間乾燥させた。これを粉砕機（ワンダーブレンダー）で粉砕後、５００μｍの篩を通し、これに化合物１、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、を加えて、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１５００ｋｇで打錠した。
実施例８
７０℃に加温させたウォーターバスを用いてステアリルアルコールを溶融させ、これに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を加えて攪拌・懸濁させた。その後、室温で冷却固化させ、粉砕機（ワンダーブレンダー）を用いて粉砕し、５００μｍの篩を通し、これに化合物１、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、を加えて、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１５００ｋｇで打錠した。
７０℃に加温させたウォーターバスを用いてステアリルアルコールを溶融させ、これに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名 ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ、信越化学工業）を加えて攪拌・懸濁させた。その後、室温で冷却固化させ、粉砕機（ワンダーブレンダー）を用いて粉砕し、５００μｍの篩を通し、これに化合物１、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業）、マンニトール（商品名 マンニット−Ｐ、東和化成工業）、炭酸カルシウム（関東化学）、を加えて、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１５００ｋｇで打錠した。
安定性結果
表７ ４０℃，８週間保存後の安定性試験結果
表８ ４０℃，４週間保存後の安定性試験結果
表９ ４０℃，４週間保存後の安定性試験結果
表１０ 溶出試験結果（実施例３）
（表中の溶出率の単位は％）
表１１ 溶出試験結果（比較例３）
（表中の溶出率の単位は％）
表１２ 溶出試験結果（実施例２）
（表中の溶出率の単位は％）
表１３ 溶出試験結果（実施例１）
（表中の溶出率の単位は％）
表１４ 溶出試験結果（比較例４）
（表中の溶出率の単位は％）
表１５ 溶出試験結果（比較例５）
（表中の溶出率の単位は％）
表１５ 溶出試験結果（比較例５）
表１６ 溶出試験結果（比較例７）
（表中の溶出率の単位は％）
表１７ 溶出試験結果（実施例６）
（表中の溶出率の単位は％）
表１８ 溶出試験結果（実施例７）
（表中の溶出率の単位は％）
表１９ 溶出試験結果（実施例８）
（表中の溶出率の単位は％）
表２０ 溶出試験結果（実施例５）
（表中の溶出率の単位は％）
表２１ 溶出試験結果（比較例８）
（表中の溶出率の単位は％）
表２２ 溶出試験結果（比較例９）
（表中の溶出率の単位は％）
表２３ 溶出試験結果（比較例１１）
（表中の溶出率の単位は％）
表２４ 溶出試験結果（比較例１０）
（表中の溶出率の単位は％）
表２５ 溶出試験結果（比較例１２）
（表中の溶出率の単位は％）
安定性試験（純度試験法（類縁物質））
錠剤をガラス瓶に充填し、開栓又は密栓した状態で４０℃／７５％ＲＨ、４週間又は８週間保存し、化合物１の分解物生成量を下記の液体クロマトグラフィーで測定し、その含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。錠剤は薄めたリン酸（１→５００）／液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液（７：３）を用いて抽出した。なお、分解物含量の定量限界が０．０５％であるため、定量限界未満の分解物については含量に含めなかった。
錠剤をガラス瓶に充填し、開栓又は密栓した状態で４０℃／７５％ＲＨ、４週間又は８週間保存し、化合物１の分解物生成量を下記の液体クロマトグラフィーで測定し、その含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。錠剤は薄めたリン酸（１→５００）／液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液（７：３）を用いて抽出した。なお、分解物含量の定量限界が０．０５％であるため、定量限界未満の分解物については含量に含めなかった。
液体クロマトグラフィーによる試験条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウムの薄めたリン酸（１→１０００）溶液（２７→１２５００）
移動相Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウムの薄めたリン酸（１→１０００）溶液（２７→１２５００）
移動相Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
溶出試験法
試験液に溶出試験第１液及び第２液９００ｍＬを用い、パドル法により毎分１００回転で溶出試験を行った。なお、錠剤はシンカーに入れて試験を行った。溶出試験開始後１、２、３、４、５及び６時間後に孔径０．４５μｍのメンブランフィルターを通してサンプリングを行い、以下の条件で液体クロマトグラフ法にて溶出率を算出した。
試験液に溶出試験第１液及び第２液９００ｍＬを用い、パドル法により毎分１００回転で溶出試験を行った。なお、錠剤はシンカーに入れて試験を行った。溶出試験開始後１、２、３、４、５及び６時間後に孔径０．４５μｍのメンブランフィルターを通してサンプリングを行い、以下の条件で液体クロマトグラフ法にて溶出率を算出した。
液体クロマトグラフィーによる試験条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウムの薄めたリン酸（１→１０００）溶液（２７→１２５００）
移動相Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比を一定とした。
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウムの薄めたリン酸（１→１０００）溶液（２７→１２５００）
移動相Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比を一定とした。
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
上記の通り、塩基性薬物として、上記アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体（化合物１）に対して、本発明の組成物によれば、実施例の記載から認定されるように、４又は８週間の保存後における錠剤中の主薬の化学的安定性は、比較例のものに比べて優れていることが分かる。また、本発明の組成物では、溶出試験１液と、溶出試験２液との差Ａは、溶出試験後３時間までは１５％以下であり、酸性液中でも良好な徐放性を示すことが分かる。この差Ａは、小さいほどpHに対する溶出速度の依存性が少なく、好ましくは１０％以下である。
比較例１３
下記処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業製）（１１８．２ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業製）（２５ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業製）（７５ｍｇ）をファモチジンとともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業製）（１．８ｍｇ）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所製、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力１４００〜１５００ｋｇで打錠した。
下記処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業製）（１１８．２ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業製）（２５ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業製）（７５ｍｇ）をファモチジンとともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業製）（１．８ｍｇ）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所製、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力１４００〜１５００ｋｇで打錠した。
比較例１４
下記処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業製）（９３．２ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業製）（２５ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業製）（７５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業製）（２５ｍｇ）をファモチジンとともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業製）（１．８ｍｇ）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所製、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力５００〜６００ｋｇで打錠した。
下記処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業製）（９３．２ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業製）（２５ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業製）（７５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業製）（２５ｍｇ）をファモチジンとともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業製）（１．８ｍｇ）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所製、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力５００〜６００ｋｇで打錠した。
実施例９
８％（ｗ／ｗ）ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業製）水溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業製）を上記ヒプロメロースと同量加えて分散させ、８０℃で１８時間乾燥した。得られた固体をワンダーブレンダー（大阪ケミカル、株式会社製ＷＢ−１）にて粉砕後、目開き５００μｍの篩で篩過することで、処理品Ａを得た。次に、下記処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業製）（４３．２ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業製）（２５ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業製）（７５ｍｇ）、炭酸カルシウム（関東化学製）（５０ｍｇ）、処理品Ａ（５０ｍｇ）をファモチジンとともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業製）（１．８ｍｇ）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所製、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１３５０〜１５００ｋｇで打錠した。
８％（ｗ／ｗ）ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業製）水溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業製）を上記ヒプロメロースと同量加えて分散させ、８０℃で１８時間乾燥した。得られた固体をワンダーブレンダー（大阪ケミカル、株式会社製ＷＢ−１）にて粉砕後、目開き５００μｍの篩で篩過することで、処理品Ａを得た。次に、下記処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業製）（４３．２ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業製）（２５ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業製）（７５ｍｇ）、炭酸カルシウム（関東化学製）（５０ｍｇ）、処理品Ａ（５０ｍｇ）をファモチジンとともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業製）（１．８ｍｇ）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所製、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２７５ｍｇとなるように、圧力１３５０〜１５００ｋｇで打錠した。
比較例１５
下記処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業製）（４３．２ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業製）（２５ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業製）（７５ｍｇ）、炭酸カルシウム（関東化学製）（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業製）（２５ｍｇ）をファモチジンとともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業製）（１．８ｍｇ）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所製、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力５００〜６００ｋｇで打錠した。
下記処方に従い、マンニトール（商品名：マンニットＰ，東和化成工業製）（４３．２ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−５０，信越化学工業製）（２５ｍｇ）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ−４０００，信越化学工業製）（７５ｍｇ）、炭酸カルシウム（関東化学製）（５０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＬＦ，信越化学工業製）（２５ｍｇ）をファモチジンとともに、ポリエチレン袋中で１分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（商品名：ステアリン酸マグネシウム植物性，大平化学産業製）（１．８ｍｇ）を加えて、更に１分間混合した。次に、打錠機（畑鉄工所製、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵を用いて質量２５０ｍｇとなるように、圧力５００〜６００ｋｇで打錠した。
安定性結果
表３０ ４０℃／７５％ＲＨ，２週間保存後の安定性試験結果
表３０ ４０℃／７５％ＲＨ，２週間保存後の安定性試験結果
ファモチジンに対して、実施例９によれば、２週間の保存後における分解に対する安定性は、比較例１４及び１５に比べて優れていた。なお、比較例１３は、腸溶性化合物を含まないものであり、そのため、次の溶出試験結果から分かるように、溶出差Ａは、本発明（実施例９）に比べて遙かに劣っていることがわかる。
表３１ 溶出試験結果（比較例１３）
（表中の溶出率の単位は％）
表３２ 溶出試験結果（比較例１４）
（表中の溶出率の単位は％）
表３３ 溶出試験結果（実施例９）
（表中の溶出率の単位は％）
表３４ 溶出試験結果（比較例１５）
（表中の溶出率の単位は％）
安定性試験（純度試験法（類縁物質））
錠剤をガラス瓶に充填し、開栓状態で40℃／75%RH、２週間保存し、ファモチジンの分解生成物量を以下の液体クロマトグラフィーで測定し、その含量をファモチジンの含量に対する百分率で表した。なお、錠剤は溶出試験第２液／液体クロマトグラフィー用メタノール混液（４：１）で抽出した。
液体クロマトグラフィーによる試験条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相：２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／液体クロマトグラフィー用メタノール混液（４：１）
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
錠剤をガラス瓶に充填し、開栓状態で40℃／75%RH、２週間保存し、ファモチジンの分解生成物量を以下の液体クロマトグラフィーで測定し、その含量をファモチジンの含量に対する百分率で表した。なお、錠剤は溶出試験第２液／液体クロマトグラフィー用メタノール混液（４：１）で抽出した。
液体クロマトグラフィーによる試験条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相：２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／液体クロマトグラフィー用メタノール混液（４：１）
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
溶出試験法
試験液に０．０１Ｍ塩酸及び溶出試験第２液９００ｍＬを用い、パドル法により毎分１００回転で溶出試験を行った。なお、錠剤はシンカーに入れて試験を行った。溶出試験開始後１、２、３、４、５及び６時間後に孔径０．４５μｍのメンブランフィルターを通してサンプリングを行い、以下の条件で液体クロマトグラフ法にて溶出率を算出した。
試験液に０．０１Ｍ塩酸及び溶出試験第２液９００ｍＬを用い、パドル法により毎分１００回転で溶出試験を行った。なお、錠剤はシンカーに入れて試験を行った。溶出試験開始後１、２、３、４、５及び６時間後に孔径０．４５μｍのメンブランフィルターを通してサンプリングを行い、以下の条件で液体クロマトグラフ法にて溶出率を算出した。
液体クロマトグラフィーによる試験条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相：２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／液体クロマトグラフィー用メタノール混液（４：１）
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、粒径５μｍ、ジーエルサイエンス製
移動相：２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液／液体クロマトグラフィー用メタノール混液（４：１）
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
上記の溶出試験結果から、ファモチジンに対して、本発明の組成物は、比較例１３、１４に比べて優れた溶出安定性を示す。なお、比較例１５は、本発明のものと同様な溶出安定性を示すが、上記安定性試験結果（表３０）から分かるように、分解安定性は大変劣っている。
Claims (10)
- 塩基性薬物の放出制御組成物であって、
１）塩基性薬物、
２）腸溶性高分子、
３）炭酸カルシウム、及び
４）ゲル化剤、
を含有し、前記塩基性薬物と、前記腸溶性高分子とが、接触しないように配置されていることを特徴とするハイドロゲル型徐放性組成物。 - 前記塩基性薬物が、酸との接触により分解する塩基性薬物である、請求項１に記載の組成物。
- 前記塩基性薬物が、次式（１）、
（式中、Aは、CH2、CHF又はCF2を示し、
R1は、置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
で示される化合物である、請求項１に記載の組成物。 - 式（１）の化合物において、R1が、次式（２）、
R2−NH− （２）
（式中、R2は、置換されていてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C10の環状アルキル基、又は置換されていてもよいC2〜C10の環状アミノ基を示す。）
で表される二級アミノ基である、請求項３に記載の組成物。 - 前記塩基性薬物が、次式（３）、
（式中、Aは、CH2、CHF又はCF2を示し、
R3は、置換されてもよいC1〜C6のアルキル基、置換されてもよいC3〜C8のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、又は置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し、
ｎは、１又は２を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体である、請求項１に記載の組成物。 - 請求項１に記載の組成物の製造方法であって、
１）疎水性の中性低融点油脂状化合物を溶融して、溶融中性低融点油脂状化合物を調製する工程、
２）前記溶融中性低融点油脂状化合物に腸溶性高分子を分散させて、腸溶性高分子分散液を得る工程、
３）前記腸溶性高分子分散液を冷却固化した後、粉砕し、粉砕物を調製する工程、
４）前記粉砕物に、塩基性薬物、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
５）得られた混合物を打錠する工程、
を有することを特徴とする方法。 - 請求項１に記載の組成物の製造方法であって、
１）疎水性の中性低融点油脂状化合物を溶融して、溶融中性低融点油脂状化合物を調製する工程、
２）前記溶融中性低融点油脂状化合物に塩基性薬物を分散させて、塩基性薬物分散物を得る工程、
３）前記塩基性薬物分散物を冷却固化した後、粉砕して、粉砕物を調製する工程、
４）前記粉砕物に、腸溶性高分子、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
５）得られた混合物を打錠する工程、
を有することを特徴とする方法。 - 請求項１に記載の組成物の製造方法であって、
１）２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子の水溶液に腸溶性高分子を懸濁分散させ、懸濁分散液を調製する工程、
２）前記懸濁分散液を乾燥して、乾燥混合物を調製する工程、
３）前記乾燥混合物に、塩基性薬物、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
４）得られた混合物を打錠する工程、
を有することを特徴とする方法。 - 請求項１に記載の組成物の製造方法であって、
１）腸溶性高分子に２０℃における２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子の水溶液を添加し、造粒物を形成する工程、
２）２０℃における２％水溶液の粘度が１０ｍＰａ・ｓ以下である水溶性高分子および／又は糖アルコールの水溶液を用いて、前記造粒物をコーティングして、コーティング造粒物を調製する工程、
３）コーティング造粒物に、塩基性薬物、炭酸カルシウム及びゲル化剤を混合する工程、及び
４）得られた混合物を打錠する工程、
を有することを特徴とする方法。 - 塩基性薬物のpH依存的放出のpH依存性を軽減させる方法であって、
１）塩基性薬物、
２）腸溶性高分子、
３）炭酸カルシウム、及び
４）ゲル化剤、
を、前記塩基性薬物と前記腸溶性高分子とが接触しないように配合した、ハイドロゲル型徐放性組成物を用いることを特徴とする方法。
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| JP2009187758A JP2011037787A (ja) | 2009-08-13 | 2009-08-13 | 塩基性薬物のｐＨに依存しない安定放出組成物 |
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| JP2009114127A (ja) * | 2007-11-07 | 2009-05-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法 |
-
2009
- 2009-08-13 JP JP2009187758A patent/JP2011037787A/ja active Pending
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