JPS62258316A - 酸不安定物質の内服用新規医薬製剤 - Google Patents

酸不安定物質の内服用新規医薬製剤

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JPS62258316A
JPS62258316A JP62108763A JP10876387A JPS62258316A JP S62258316 A JPS62258316 A JP S62258316A JP 62108763 A JP62108763 A JP 62108763A JP 10876387 A JP10876387 A JP 10876387A JP S62258316 A JPS62258316 A JP S62258316A
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Satoshi Morigaki
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Minoru Oda
稔 小田
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大石　直寛
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経口投与用の成子安定物質を含有する新規安定
な医薬製剤、かかる製剤の製造方法ならびにその使用時
、胃酸の分泌に影響を与え、胃腸細胞保護効果を与える
方法に関する。
〔従来技術・発明が解決しようとする問題点〕成子安定
物質は経口投与用の医薬製剤投薬形を配合処方するとき
の処方者にとって、ある問題点をもたらす、経口服用後
、それら物質が酸の反応性胃液と接触するのを防ぐため
に、この問題点を解決する既存の方決は、その投薬形に
腸溶皮膜を被覆することである。腸溶皮膜は酸媒体に実
質的に不溶性であるという共通の特徴をもつ物質／重合
体の類であるが、中性からアルカリ性媒体中では溶解性
である。酸媒体では不安定であるが、中性ないしアルカ
リ性媒体ではより安定性が良い物質には、製造中および
貯蔵中油性化合物の安定性を増大するために、アルカリ
性反応性不活性成分を添加することが屡々有利である。
これら安定性を発揮する化合物の種類は次の一般式■を
存する置換ベンズイミダゾール：Ｉ （式中、Ａは任意に置換基を有する異項環基であり、Ｒ
１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は下記に定義するように同じ
か相異なっており、Ｒ５はＨまたは低級アルキルである
）かまたは化合物、２−〔（２−ジメチルアミノベンジ
ル）スルフィニル〕−ヘンズイミダゾールである。
−Ｃ式Ｉを有する化合物は自体生物学的にほぼ不活性で
あるが、酸媒体ではある酵素系の活性抑制剤へと分解／
変換する。
前記性質を有する化合物の例として特許ＵＳ−Ａ−４０
４５５６３、　ＥＰ−８１−０００５１２９，Ｂｇ−８
９８８８０および特許出願ＢＰ−８５８５０２５８−６
，ＥＰ−Ａｌ−００８０，６０２，ＥＰ−０１２７７３
６、ＥＰ−０１３４４００，ＥＰ−０１３０７２９，Ｅ
Ｐ−０１５０５８６、ＤＢ−３４１５９７１，ＧＢ−２
０８２５８０，５Ｒ−Ａ−８５０４０４８−３に記載さ
れた化合物を挙げることができる。前記最後の出願は２
−（２−ジ置換−アミノベンジル）スルフィニルベンズ
イミダゾール、たとえば２〜（２−ジメチルアミノベン
ジル）スルフィニルベンズイミダゾールを記載するが、
これはＮＣ−１３００とも呼ばれ１９８５年１０月１７
日名古屋で開かれた医薬活性シンポジウムにおいて間部
教授により発表されたものであり、壁細胞内で酸分側後
、Ｈ″に’−ＡＴＰａｓｅと相互作用を行う。
（たとえばＢ、　Ｈａｌｌｍａｒｋ、　Ａ、　ｆｌｒ′
ａｎｄｓｔｒ６ｍ、　Ｉ＋。
Ｌａｒｓｓｏｎ　　壁細胞内におけるオメブラゾールの
Ｈｏに’−ＡＴＰａｇｅの活性抑制剤への酸誘起変換に
ついての証明″　Ｂｉｏｃｈｅａ！ｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉ
ｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ７７８　５４９−５５８．
１９８４参照）。同じような性質を有する他の化合物は
更に特許ＵＳ−４１８２７６６および特許出願ＧＢ−２
１４１４２９，ＥＰ−０１４６３７０，ＧＢ−２０８２
５８０に記載されている。これら化合物の共通の特徴は
酸媒体において急速な分解／変換をへて生物学的に活性
な化合物に変換されるということである。
上記一般式■を有する若干の化合物についての安定性の
プロフィルを第１表に例示するが、そこではｐＨ２と７
における溶液中での分解／変換の反応半減期を示す。
第１表　次の構造式をもつ化合物の分解／変換速度 化合物１ｔＡＲ”、Ｒ”　　活性部分への変換に要する
半減期（分） ｐＨ・２　　　ｐＨ＝７ 化合物ｌｌ＆ｌ　Ａ　　Ｒ２；Ｒ″　活性部分への変換
に要する半＠期（分） ｐＨ＝２　　　ｐＨ−７ ４、０ＣＩ＋□　　　５−ＣＦ３；１１　　２．０　　
　　８．８薯 化合物寛　Ａ　　　Ｒ２，Ｒ３活性部分への変換に要す
る半減期（分） ｐ　Ｉ＋　＝　２　　　ｐ　Ｉ＋・７ ７．３３　　　測定せず 置換基を有するスルフォキサイド、たとえばＥＰ−Ｂｌ
−０００５１２９に記載された置換ベンズイミダゾール
は胃酸分泌の強力な抑制剤である。置換ベンズイミダゾ
ールは酸反応性媒体と中性媒体で分解／変換を受けやす
い。
壁細胞内酸雰囲気中で活性部分に活性化されることはこ
れら化合物の固有の性質である。活性化化合物は壁細胞
内で酵素と相互作用をし、その酵素は胃の粘膜中で塩酸
の生成を媒介する。スルフオキシド基を含む置換ベンズ
イミダゾール類で、壁細胞内でＨ″Ｋ”−ＡＴＰａｓｅ
と干渉する従来公知の全ての化合物はまた酸媒体中です
べて分解される。
成年安定物質の酸性胃液との接触を防ぐ、成年安定物質
の医薬投薬形は、腸溶皮膜で被覆されなければならない
、普通の腸溶皮膜は、しかしながら、酸性化合物で作ら
れている。もしそのような慣用の腸溶皮膜で被覆される
ならば、成年安定物質はそれとの直接または間接接触に
よって速やかに分解し、その結果、その医薬製剤はひど
く変色し、時間の経過とともに活性物質の含有量を失う
ようになる。
貯蔵安定性を高めるために、成年安定物質を含む桃部分
は、アルカリ反応性成分をも含まなければならない、か
かるアルカリ核部分が成る量の慣用のＩＩｌ溶皮膜ポリ
マー、たとえばセルロースアセテートフタレート−それ
は被膜と核部分に含まれる活性薬品との小腸の中央部分
での溶解を可能にする−で腸溶皮膜を被覆されるとき、
それはその投薬形が小腸に注がれる前の胃にある間に水
または胃液の腸溶皮膜を通して核部分への何等かの拡散
をも可能にする。拡散された水または胃液は腸溶皮膜層
に極めて近い核部分を溶解し、そこで被覆投薬形の内部
にアルカリ溶液を形成する。そのアルカリ’ｆｉｊ’ａ
は腸溶皮膜と干渉し、最終的にはそれを溶解する。
ＤＨ−Ａｌ　３０４６５５９には投薬形に被覆する方法
が記載されている。最初、投薬形は微結晶セルロースを
含む水不溶性層で、次いで結腸で活性医薬を解離する投
薬形を達成するために第２１１溶皮膜で被覆される。こ
の製剤方法では、一般式ｉの化合物は小腸で所望の解離
を行わないであろう。
ＵＳ−Ａ　２５４０９７９はＩＪ５溶皮溶金膜した経口
投薬形を記載しているが、それによれば、腸溶皮膜は水
不溶性“ワックス”層の第２および／または第１コーテ
イングと組み合わせられている。この調製方法は一般式
Ｉの化合物を含む核部分には適用できない、というのは
セルロースアセテートフタレー）　（ＣＡＰ）のような
物質と一般式■の化合物との直接接触が、一般式Ｉの化
合物の分解と変色を惹き起こすからである。
ＤＥ−８２−２３３６２１８は１種以上の従来の腸溶皮
膜ポリマーと１種以上の不溶性セルロース誘導体との混
合物からなる透析膜を製造する方法を記載する。この様
な膜は胃液中で一般式Ｉの成年安定物質を適切に保護し
ないであろう。
ＤＥ−Ａ１４２０４３６３は３層被覆方法を説明する。
第１層は胃液で溶解するが、腸液では不溶性である。第
２層はｐＨに係わりなく水溶性であり、第３層は腸溶皮
膜である。　［ＩＥ−Ａｔ−１６１７６１５に記載され
た製剤法のみならず、この製剤法もまた胃液中では溶け
ないが腸液中ではゆっくり溶ける投薬形をもたらす、こ
のような製剤法は一般式Ｉの化合物には用いることがで
きず、この場合、小腸での医薬品の急速な解離が必要と
される。
ＤＥ−Ａｌ　１２０４３６３は回腸での医薬品の解離を
達成するために３層を被覆することを述べているが、そ
のような目的は本発明の範囲外である。
ＧＢ−Ａ−１４８５６７６は活性医薬および泡起系、た
とえば炭酸塩および／または重炭酸塩と製薬上受容され
る酸との組合わせ、を含む核に腸溶皮膜を施すことによ
り小腸内で泡立つような製剤を得る方法を述べている。
この製剤は一般式■の化合物を含む医薬品投薬形には採
用することができない、というのは核の中の一般式■の
化合物と接する酸の存在が一般式！の化合物の分解をも
たらすことになるからである。
Ｗｏ　８５１０３４３６は一定のｐＨと一定の拡散速度
を保持するためにたとえば燐酸二水素ナトリウムのよう
な緩衝剤成分を混合した活性医薬を含む核部分が、拡散
を制御する第１コーテイングで被覆された医薬製剤を記
載する。この製剤は小腸での迅速な解離が望ましい場合
、成年安定物質には採用できない。腸溶皮膜を核部分に
直接適用することはまた、成年安定物質を含むそのよう
な投薬形の貯蔵安定性に悪影響を与える。
このように酸不安定化合物製剤の安定性は充分なもので
はなく、特に耐湿性に乏しいため、従来は特殊な防湿包
装が施されていたが、この様な方法は現実の医薬の流通
状態を考えると必ずしも万全なものとは言い難り、かつ
特殊な防湿包装の使用は経済上不利である。従って、安
定性のよい成子安定物質の腸溶性製剤の開発が必要であ
った。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明によれば、上記一般式Ｉを有する公知の酸不安定
化合物を腸溶皮膜を有する投薬形に調製することができ
ることが見出された。
式中、Ｒ１、Ｒｔ、Ｒ３およびＲ４は同じか互いに異な
っており、次の何れかである： ｆａｔ　　水素 （′ｂ）ハロゲン、たとえばＦＳＣｌ、Ｂｒ、Ｉ（Ｃ１
−ＣＮ ＋ｄｌ　　−ＣＨ０ （ｉｌｌ　　−ＣＦ　２ Ｉｇｌ　−０ｒＣ−Ｒ′！ （ｈｌ−ＣＨ（○Ｒ”）２ （１１−（Ｚ）Ｉｌ　−Ｂ−Ｄ ｆｉｌ　　炭素原子１０以下を含むアリール（ｋ＋　　
任意に１−６のＣ原子を含むアルキルで置換された１０
以下のＣ原子を含むアリールオキシ（Ｉｌｌ−６のＣ原
子を含むアルキルチオ（（社）　−ＮＯ□ ＋ｎ１１−６のＣ原子を含むアルキルスルフィニル、ま
たは （Ｏ）隣接基Ｒ１、Ｒ２１Ｒ″およびＲ４はベンズイミ
ダゾール環の隣接炭素原子とともに５．６．７員単環式
リングまたは９．１０、ｌｌｌ員環環式リング形成する
が、それらリングは飽和または不飽和であり、−Ｎ−と
−〇−から選ばれたＯ−３個の異項環原子を含んでいて
もよく、またそれらリングは任意に１−３個のＣ原子を
含むアルキル基、４−５個のＣ原子を有し、スピロ化合
物を与えるアルキレン基から選ばれた１−４個の置換基
で置換されていてもよい。あるいはこれら置換基の２ま
たは４個は共に１または２個のオキソ基とＲ３、Ｒ３と
Ｒ４がベンズイミダゾール環の隣接Ｃ原子と共に２個の
リングを形成するならば、それらは互いに縮合していて
もよい、ここにおいて、ＲＩ　ＩとＲｔ２は同じか相異
なる次の基：［８１１０個以下のＣ原子を含むアリール
（ｂｌｌ−４のＣ原子を含むアルコキシ（Ｃ）１−３の
Ｃ原子を各アルコキシ部分に含むアルコキシアルコキシ ＋ｄ＋　　アルコキシ部分に１−２のＣ原子を、アリー
ル部分に１０以下のＣ原子を含む了り−ルアルコキシ （８１１０以下のＣ原子を含む了り−ルオキシ（ｆｌ　
　アルキル部分に１−３のＣ原子を含むジアルキルアミ
ノ、または （ｇｌｌ−３のＣ原子を含むアルキル基で任意に置換さ
れたピロリジノまたはピペリジノ；Ｒ１１はｆａｌｌ−
４のＣ原子を含むアルキル、または（ｂｌ２−３のＣ原
子を含むアルキレン：Ｚは一〇−または−ｄ−； ｎは０または１； Ｂは［ａｌ　　ｌ−６のＣ原子を含むアルキレン（ｂｌ
３−６のＣ原子を含むシクロアルキレン（０１２−６の
Ｃ原子を含むアルケニレン＋ｄ＋３−６のＣ原子を含む
シクロアルケニレンまたは、 （０１２−６のＣ原子を含むアルキニレン；Ｄはｆａｔ
　　Ｈ ｆｂｌ−ＣＮＯ （Ｃ１−Ｃ−Ｒｑ ＋ｄｌ　　　　　　　　　Ｏ −（Ｙ）、−（Ｃ）、−Ｒ” 但し、 Ｒ９はｆａｌｌ−５のＣ原子を含むアルコキンまたは（
ｂｌ　　アルキル部分に１−３のＣ原子を含むジアルキ
ルアミノ； ｍは０または１； ｒは０または１； Ｙは＋ａ＋−０− 山１　　−ＮＨ− ＋ｃ＋　　−ＮＲ１″−。
ＲＩＧは［ａｌ　　Ｈ （ｂｌｌ−３のＣ原子を含むアルキル ｆｃ）　　アルキル部分に１−２のＣ原子ヲ、アリール
部分に１０以下のＣ原子を含むアリールアルキル、また
は ＋ｄｌｌＯ以下のＣ原子を含むアリール；である。
Ｒ５はＨ，ＣＨ３またはＣｚＨｓである。
Ａは特に、次式のＲ６とＲ６が同じか異なる、Ｒ１は（
ａｌ　　Ｈ （ｂｌｌ−８のＣ原子を含むアルキル ｔｅ１１−８のＣ原子を含むアルコキシ（ｄ１２−５の
Ｃ原子を含むアルケニルオキ（１）１２−５のＣ原子を
含むアルキニルオキシ （ｆｌ　　各アルコキシ基に１−２のＣ原子を含むアル
コキシアルコキシ ｆｇｌｌｏ以下のＣ原子を含むアリールｆｈ）　　アル
キル部分に１−６のＣ原子を、アリール部分に１０以下
のＣ原子を含むアリールアルキル （１）任意に１−６のＣ原子を含むアルキル置換された
ＩＯ以下のＣ原子を含むアリールオキシ ｆｉｌ　　アルコキシ部分に１−６のＣ原子を含み、ア
リール部分に１０以下のＣ原子を含むアリールアルコキ
シ （ｋｌ　　アミノ基のＮに置換したアルキル置換基に１
−２のＣ原子を含み、アルコキシ基に１−４のＣ原子を
含むジアルキルアミノアルコキシ （１）１個の０原子と３−７のＣ原子を含むオキサシク
ロアルキル （ｍｌ　　２個のＣ原子と４−７のＣ原子を含むオキサ
シクロアルコキシ （ｎ）１個の０原子と４−７のＣ原子を含むオキサシク
ロアルキルアルコキシ （０）２個の０原子と４−６のＣ原子を含むオキサシク
ロアルキルアルコキシ、またはｉｐｌ　　Ｒ’とＲ７ま
たはＲ？とＲ１はピリジン環の隣接するＣ原子と共に環
を形成する、その場合ＲｈとＲ７またはＲ？とＲ８によ
って構成される部分が −ＣＨ漠ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ− −Ｏ（ＣＨｇ　）ｐ　− ３ＣＣＨｔ　）Ｖ　− ＣＨｚ　（ＣＨｚ　）　Ｐ− −Ｏ−ＣＨ−ＣＨ− −ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ− −Ｎ−Ｃ）（−ＣＨ− 」 ＣＨ３ であって、ｐは２．３または４、■は２または３であり
、Ｃ原子とＮ原子は常にピリジン環の４の位置に結合し
ている、但しＲ６、Ｒ７およびＲ８の中の１つ以下はＮ
原子である。
本発明の目的はこのように、オメブラゾール化合物、即
ち５−メトキシ−２−［（（４−メトキシ−３，５−ジ
メチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフイニル］−１
Ｈ−ペンズイミダゾールヲ除く上記一般式！を有する酸
不安定化合物の腸溶皮膜投薬形態である。本発明により
腸溶皮膜を施すことのできる他の化合物は２−（２−ジ
メチル−アミノベンジル）スルフィニル−ベンズイミダ
ゾールである。新規製剤は酸媒体で耐溶解性であり、中
性からアルカリ性媒体で急速に熔解し、長期貯蔵中良好
な安定性を有する。この新規投薬形は次の特徴を有する
。即ち、酸不安定化合物をアルカリ化合物と混合し、ま
たは酸不安定化合物のアルカリ塩を任意にアルカリ化合
物と混合したものからなる核部分を２以上の層（特に２
または３Ｎ）で被膜し、その場合筒１Ｎは水溶性である
か、水で急速に分解し、非酸性かまたは不活性の製薬上
受容できる物質から成っている。この第１層はアルカリ
性核部分を腸溶皮膜である外層から分離する。最後の腸
溶皮膜を施された投薬形は、長期貯蔵中その投薬形の良
好な安定性を得るために適当な方法で処理されて、水分
を極く低レベルに減らしている。
本発明による医薬投薬形に特に的した化合物の例として
は、第１表にまとめた化合物を挙げることができる。
第１表の化合物１−６のｐＨ４未満の水溶液での分解半
減期は多くの場合、１０分より短い。また中性ｐＨ値で
も、分解反応は急速に進み、たとえばｐｌ＋−７での分
解の半減期は１ｏ分と６５時間の間であり、他方それよ
り高ｐＨ値では多くの化合物の溶液での安定性はずっと
良い。安定性の特徴は固相でも同様である０分解は酸反
応性物質により触媒される。酸不安定化合物はアルカリ
反応性物質との混合物で安定化される。
上記リストされた酸不安定化合物の安定性について言わ
れることからは、該化合物の経口投薬形が分解せずに小
腸に到達するためには酸の反応性胃液との接触から保護
されなければならないことは明らかである。
挨皿公 最終混合物における好ましい濃度の活性化合物を得るた
めに、酸不安定化合物は不活性の、好ましくは水溶性の
、慣用の医薬成分と、そしてアルカリ反応性または不活
性の、製薬上受容される物質（それは水が混合物の粒子
に吸着されるかまたは少量の水が混合物に添加されると
き、各活性化合物粒子の回りにｐｌ＋＝７以上、好まし
くはｐｌ＋＝８以上の“局所的ｐＨ（ｍｉｃｒｏ−ρ１
１）″を作り出す）と混合される。このような物質は燐
酸、炭酸、クエン酸または他の適当な弱い無機酸もしく
は有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩、アルミニウム塩；制酸製剤に普通使用
される物質、たとえば水酸化アルミニウム、水酸化カル
シウム、水酸化マグネシウム等；酸化マグネシウムまた
は複合物質、たとえばＡｈＯｉ・６ＭｇＯ・ＣＯ□・１
２Ｈ１Ｏ（ＭｇａＡＩｚ（Ｏｌｌ）　＋ｂＣＯｘ・４８
ｚＯ）　　、Ｍｇ０・１１１Ｊ２　・２Ｓ＋Ｏｚ　・ｎ
１ｌｚｏ（但し、ｎは２未満の非整数）または類似化合
物；有機ｐＨＪ１衝剤、たとえばトリスヒドロキシメチ
ルアミノメタンまたは他の類似の製薬上受容されるｐＨ
ａｌｌ衝剤の中から選ぶことができるが、これらに限定
されるものではない。粉末混合物の安定な高ｐＨ値は活
性化合物のアルカリ反応性塩、たとえば酸不安定化合物
のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシ
ウム塩等を単独でまたは慣用の前述した緩衝剤との組み
合わせで用いることによっても達成することができる。
粉末混合物は次いで慣用の製薬工程により小球、すなわ
ちペレット、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセルに調製
される。ペレ７）、錠剤、ゼラチンカプセルは次の加工
のための核部分として使用される。
分星旦 酸不安定化合物を含存するアルカリ反応性核部分は遊離
のカルボキシル基を含む腸溶皮膜ポリマーから分離しな
ければならない。そのポリマーはさもないと被覆工程中
または貯蔵中に酸不安定化合物の分解／変色を引き起こ
すからである。中間被覆Ｎ（分離層）はまたｐＨｉｌ衝
帯の作用をするが、その中で、外側からアルカリ核部分
内に拡散する水素イオンは、そのアルカリ）亥部分から
被覆された物質の表面へ拡散する水酸イオンと反応する
ことができる。分離層のｐｌ＋緩衝性はその層に、通常
の制酸剤の調製に使用される化合物群、たとえば酸化マ
グネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、
水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、炭酸アルミニ
ウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カ
ルシウム；アルミニウム／マグネシウム複合化合物、た
とえば＾１□０３・６−２Ｏ　・　ＣＯ□　・　１２Ｈ
ｚＯ（Ｍｇ６八１□（０１１）　＋　ｂｃｏ　３　　・
　４１１２０）、　門ｇ。
’　Ａｌ２Ｏ３’　２ＳｉＯｚ　’　ｎ１１２０　（ｎ
は前記と同意義）または類似化合物；あるいは他の製薬
上受容されるｐｌ＋緩衝剤、たとえば燐酸、クエン酸ま
たは他の適当な弱無機あるいは有機酸のナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、マグ矛シウム塩、アルミニ
ラム塩から選ばれた物質を導入することによりさらに強
化することができる。
分離層は１以上の水溶性不活性層からなり、任意にｐｌ
＋緩衝性物質を含んでいる。
分離層は核部分−ペレットまたは錠剤−に対し、慣用の
ｂ−ティング方法により、適当なコーティング用パンか
又はコーティング溶液として水および／または慣用の有
機溶媒を使用した流動床装置において適用することがで
きる０分離層用物質は製薬上受容される水溶性の不活性
化合物またはフィルムコーティングの適用に使用される
ポリマー、たとえば糖、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース等の中から選ばれる
０分離層の厚さは２層以上であり、小球ペレットの場合
、好ましくは４戸以上、錠剤の場合、好ましくは１０戸
以上である。
錠剤の場合、コーティングを適用するための他の方法は
乾燥コーティング技術によって行なうことができる。最
初、酸不安定化合物を含む錠剤は前記したように、圧縮
される。この錠剤の周囲に適当な錠剤成形機を用いて１
層が圧縮される。外側の分離層は製薬上許容され、水溶
性か水で急速に分解する錠剤の賦形剤から成っている。
分離層はｉｎ＋以上の厚さを有する０通常の可塑剤、色
素、二酸化チタン、タルクおよび他の添加剤もまた分離
層に含有させることができる。
ゼラチンカプセルの場合、ゼラチンカプセルは自身分離
層としての作用をする。
■度り脱ｌ 腸溶皮膜層は慣用のコーティング技術、たとえばパンコ
ーティングまたはポリマーの水および／または適当な有
機溶媒の溶液を用いるか、前記ポリマーのラテックスサ
スペンジッンを用いた流動床コーティングによって、前
記中間被覆を施された核部分に適用される。腸溶皮膜ポ
リマーとしては、たとえば、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸／
メタクリル酸メチルエステル共重合体、たとえ＠　　　
　　　　　　　　０ ば商品名　！！ｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ　１２＋５またはＥ
ｕｄｒａｇｉｔ　Ｌｌｏｏ　（Ｒ６ｈｍ　Ｐｈａｒｍａ
）として知られる化合物、または腸溶皮膜として使用さ
れる類似化合物が使用される。
腸溶皮膜はまた水をベースにしたポリマー分散液、たと
えば商品名＾ｑｕａｔｅｒｔｃ（ＦＭＣＣｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ）＋■ Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ　　１００−５５　　（Ｒ２５
ｈｓ＋　　Ｐｈａｒｍａ）、　　Ｃｏａｔｉｎｇ　　Ｃ
Ｅ５１４２　（ｎＡｓＦ）を使用して適用することがで
きる。
ＩＸ３溌皮膜層は任意に、製薬上受容される可塑剤、た
とえばセタノール、トリアセチン、クエン酸エステルた
とえば商品名Ｃｉ　ｔｒｏｆ　ｔｅ＋”（Ｐｆ　１ｚｅ
ｒ）として知られるもの、フクール酸エステル、コハク
酸ジプチル、または類似の可塑剤を含むことができる。
可塑剤の量は通常各ＩＩ溶皮膜ポリマーに応じて最適な
量にすることができ、通常は腸溶皮膜ポリマーの１−２
０％の範囲である。タルク、着色剤、色素などの分散剤
も・また腸溶皮膜層に含ませることができる。
かくして、本発明による特別な製剤は酸不安定化合物と
アルカリ反応化合物を含む核部分あるいは酸不安定化合
物のアルカリ塩と任意にアルカリ反応化合物を含む核部
分からなる。水に懸濁された核部分は腸溶皮膜に使用さ
れるポリマーが丁度溶解する溶液のｐＨより高いｐＨを
持つ溶液または懸濁液を形成する。核部分は、任意に腸
溶皮膜からアルカリ核部分を分離するｐＨ緩衝物質を含
む、水溶性または水で急速に分解するコーティングで被
覆される。この分離層がないと、胃液に対する抵抗性が
あまりにも短くなり、投薬形の貯蔵安定性が受は入れ難
いほど短くなる。中間被覆された投薬形は最終的にその
投薬形を酸媒体に不溶性にするが、中性からアルカリ性
の媒体、たとえば小腸の中心部分（溶解が求められる場
所）に存在する液体では急速に分解／溶解する、腸溶皮
膜で被覆される。
見上」Ｕ１豚 最終投薬形は腸溶皮膜を施された錠剤またはカプセルの
いずれかであり、あるいは腸溶皮膜ペレットの場合、硬
ゼラチンカプセルまたはサツシュ（Ｓａｃｈｅｔｓ）に
分散されたベレットまたは、錠剤に調製されたベレット
である。成年安定化合物を含む最終投薬形（腸溶皮膜錠
剤、カプセルまたはベレット）の水分量は低く、好まし
くは１．５重量％以下に保つことが、貯蔵中長期安定性
にとって不可欠である。
１迭 経口投薬形の製造方法は本発明の他の側面である。核部
分の形成後、核部分は初めに分離層で、次いで腸溶皮膜
層で被覆される。コーティングは上述のように行なわれ
る。
本発明による製剤は胃酸の分泌を減らす点および／また
は胃腸細胞保護効果を与える点において特に存利である
。それは１日当たり１回から数回投与される。活性物質
の代表的な１日当たり投与量は色々であり、種々の要因
たとえば患者の個別の要求、投与方法、疾病などによる
。−最に、１日当たり投与量は活性化合物１〜４００ｏ
ｗの範囲である。新規経口投薬形を用いたこの様な条件
の治療方法は本発明のさらに他の側面をなすものである
。
〔実施例〕
本発明は以下の実施例で詳細に説明する。
実施例１ 実施例１−３は本発明の例である。
乾燥成分（１）をミキサーで予備混合した。懸濁した活
性成分を含む顆粒化液体（■）を添加し、得られた塊を
適当な粘度に湿潤混合した。湿った塊を押出機でプレス
し、ペレットに球状化した。
ベレットを乾燥し、適当な粒径範囲に分粒した。
土１１１ヒ［ヒムエ 中間被覆層なしのベレット　　　　５００　ｇポリマー
溶液（ＩＩ＋）を中間波ｒｇ１層なしのベレット上に流
動床装置でスプレーした。スプレーガンは流動床の上に
置かれた。
溶　　　・ベレット 中間被覆ペレット　　　　　　　　　５００ｇポリマー
溶液（ＩＶ）を流動床装置でスプレーガンを床の上に置
いて中間被覆ペレ７）の上にスプレーした。水分含有量
０．５％に乾燥後、腸溶皮膜ベレットを分粒し、硬ゼラ
チンカプセルに２８４■の量を充填したが、この旧は活
性化合物１の２５■に相当した。３０個のカプセルを乾
燥剤と共に密閉容器に詰めた。
実施例２ 第１表による化合物２のナトリウム塩の場合の配合処方 化合物２のナトリウム塩を混合物Ｉの他の成分と共に加
える以外は、実施例１に記載の通りに調製した。
生２ヒム上 中間被覆層なしのペレノ）　　　　　５００ｇ■で中間
被覆されたベレット　　　５００ｇ２つの中間被覆層、
■と■を中間被覆層なしのペレットに流動床装置で前述
のように連続的に通用した。
ン六　　　ペレート 中間被覆ペレット　　　　　　　　　５００　ｇ腸溶皮
膜被覆ペレットの調製は実施例１に記載した通りに実施
した。
実施例３ 第１表による化合物６の場合の配合処方、この例は本発
明による１単位投薬量の組成物を与える。
望凰焦豊分 第１表、化合物６　　　　　　１５■ ラクトース　　　　　　　　　　１１９弯ヒＦｔＩ４ジ
プロピルセルトス　（低萱デ換度）　　　　　　　５　
■ヒドロキシプロピルセルロース　　１ｍｇタルク　　
　　　　　　　　　　　　５ｇ水酸化マグネシウム　　
　　　　　１５■計　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１６０　ａｘ上記組成物を存し、各１６０■の重
量を持つ錠剤核部分が先ず公知の技術で作られた。
分１１−住ｍ ヒドロキシプロピルセルロース　２＋ｎｒ合成ヒドロタ
ルサイト　　　　　　０．３■（Ａｌ□０．ｌ・６Ｍｇ
Ｏ・Ｃｏ、−１２１１２０）分　　　Ｃ９’ｈ　　”） ヒドロキシプロピルセルロース　２ＩＩ１ｇ２つの分離
層は公知のコーティング技術により核部分に適用された
。
■望皮巌ｌ ヒト■キシブａピルメチルセルトスフタレート　　　　
　　　　　７　　■セチルアルコール　　　　　　　０
．５■ｖ４溶皮膜コーテイング溶液を２Ｈの分＃層によ
り被覆された核部分に、公知の腸溶皮膜コーティング技
術によってスプレーした。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）活性成分として酸不安定化合物を含有する経口医
    薬製剤において、前記酸不安定化合物とアルカリ反応化
    合物とを含むか、または前記酸不安定化合物のアルカリ
    塩と任意にアルカリ反応化合物とを含む核部分、および
    該核部分の上に、１層以上の不活性中間被覆層とから構
    成されており、前記中間被覆層は、水溶性ないし水で急
    速に分解する錠剤の賦形剤、または重合体で水溶性のフ
    ィルム形成化合物と、任意にｐＨ緩衝性アルカリ化合物
    とからなり、かつアルカリ反応性核部分と腸溶皮膜であ
    る外層との間にあることを特徴とする、経口医薬製剤。
  2. （２）酸不安定化合物は、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ａは任意に置換基を有する異項環基であり、Ｒ
    ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同じか相異なる、
    好ましくは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ
    Ｆ＿３、−Ｏ−ＣＯ−低級アルキル基またはハロゲンで
    あり、Ｒ＾５は水素または低級アルキル基であって、前
    記低級とはオメプラゾール化合物、即ち５−メトキシ−
    ２−〔｛（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリ
    ジニル）メチル｝スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダ
    ゾール以外は１−６の炭素原子を意味する］を有するか
    または酸不安定化合物は２−〔（２−ジメチルアミノベ
    ンジル）スルフィニル〕ベンズイミダゾールであること
    を特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載の製剤。
  3. （３）前記中間被覆層が１種以上の酸化マグネシウム、
    水酸化マグネシウムまたは複合物質〔Ａｌ＿２Ｏ＿３・
    ６ＭｇＯ・ＣＯ＿２・１２Ｈ＿２ＯまたはＭｇＯ・Ａｌ
    ＿２Ｏ＿３・２ＳｉＯ＿２・ｎＨ＿２Ｏ〕（但し、式中
    ｎは２未満の非整数である）からなることを特徴とする
    特許請求の範囲第（１）項に記載の製剤。
  4. （４）前記中間被覆層が２層以上からなることを特徴と
    する特許請求の範囲第（２）項に記載の製剤。
  5. （５）前記中間被覆層がヒドロキシプロピルメチルセル
    ロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニ
    ルピロリドンからなることを特徴とする特許請求の範囲
    第（４）項に記載の製剤。
  6. （６）前記アルカリ核部分が酸不安定化合物と、酸不安
    定化合物の微小周囲を７〜１２のｐＨ値とするｐＨ緩衝
    性アルカリ化合物からなることを特徴とする特許請求の
    範囲第（１）項に記載の製剤。
  7. （７）前記アルカリ化合物が１種以上の、酸化マグネシ
    ウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化
    アルミニウム、炭酸、燐酸またはクエン酸の各アルミニ
    ウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩
    、複合アルミニウム／マグネシウム化合物：Ａｌ＿２Ｏ
    ＿３・６ＭｇＯ・ＣＯ＿２・１２Ｈ＿２ＯまたはＭｇＯ
    ・Ａｌ＿２Ｏ＿３・２ＳｉＯ＿２・ｎＨ＿２Ｏ（但し、
    ｎは２未満の非整数）からなることを特徴とする特許請
    求の範囲第（６）項に記載の製剤。
  8. （８）前記アルカリ核部分が酸不安定化合物のナトリウ
    ム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩また
    はアンモニウム塩のようなアルカリ塩からなることを特
    徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載の製剤。
  9. （９）前記アルカリ核部分が不活性アルカリ化合物と混
    合された酸不安定化合物のアルカリ塩からなることを特
    徴とする特許請求の範囲第（７）項に記載の製剤。
  10. （１０）前記腸溶皮膜がヒドロキシプロピルメチルセル
    ロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、
    メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体ま
    たはポリビニルアセテートフタレートからなり、任意に
    可塑剤を含むことを特徴とする特許請求の範囲第（１）
    項に記載の製剤。
  11. （１１）酸不安定化合物を含む最終投薬形の水分量力１
    ．５重量％を超えないことを特徴とする特許請求の範囲
    第（１）項に記載の製剤。
  12. （１２）酸不安定化合物とアルカリ反応化合物との混合
    物または酸不安定化合物のアルカリ塩と所望によリアル
    カリ反応性化合物との混合物を含む核部分を、１層以上
    の反応に不活性な中間被覆層で被覆し、その後、該中間
    被覆を施した核部分をさらに腸溶皮膜で被覆することか
    らなる、酸不安定化合物を含有する経口医薬組成物を調
    製する方法。
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