ES2234393B2 - "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". - Google Patents

"formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".

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Abstract

Formulaciones de pelets de compuestos bencimidazólicos antiulcerosos y lábiles al ácido.
Comprenden gránulos inertes de azúcar/almidón que están: recubiertos inicialmente con una capa activa y no alcalina que tiene el compuesto bencimidazólico (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, etc.), sales sódicas y/o potásicas de ácidos de fórmula R-O-SO_{3}H donde R es un radical alquilo de ácido graso (C_{6}-C_{20}) (preferentemente laurilsulfato sódico), ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) (preferentemente ácido oleico), sales sódicas y/o potásicas de ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) (preferentemente oleato potásico), carboximetilcelulosa sódica y polivinilpirrolidona; recubiertos en segundo lugar con una capa no alcalina de separación que tiene hidroxipropilmetilcelulosa; y recubiertos finalmente con una capa entérica. La relación molar preferida (laurilsulfato sódico): (ácido oleico + oleato potásico) está entre 4:1 y 6:1. Todos los recubrimientos se hacen con soluciones, suspensiones o dispersiones acuosas a una temperatura relativamente alta, y todos los secados se hacen a temperatura relativamente baja y durante un tiempo relativamente corto. Son estables con el tiempo y útiles para administración oral.

Description

Formulaciones de pelets de compuestos bencimidazólicos antiulcerosos y lábiles al ácido.
La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de pelets para administración oral de compuestos bencimidazólicos conocidos y lábiles al ácido, y a un procedimiento de preparación de las mismas.
Estado de la técnica anterior
Los compuestos bencimidazólicos de fórmula (I), donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi y difluorometoxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo y metoxi; R3 se selecciona del grupo que consiste en metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 3-metoxipropoxi; y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; son un grupo de principios activos farmacéuticos que se sabe son útiles para el tratamiento de enfermedades y/o desórdenes gastrointestinales. Este grupo incluye principios activos farmacéuticos que son comerciales, tales como el omeprazol (donde R1 = R3 = metoxi; R2 = R4 = metilo), el lansoprazol (donde R1 = R4 = hidrógeno; R2 = metilo; R3 =
2,2,2-trifluoroetoxi), el pantoprazol (donde R1 = difluorometoxi; R2 = R3 = metoxi; R4 = hidrógeno) y el rabeprazol (donde R1 = R4 = hidrógeno; R2 = metilo; R3 = 3-metoxipropoxi). En lo que sigue cualquiera de estos compuestos por separado, o cualquier grupo seleccionado de entre ellos, se refiere simplemente como "compuesto bencimidazólico".
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Es bien sabido que el compuesto bencimidazólico tiene una pobre estabilidad con el tiempo. En estado sólido es susceptible a la humedad, la luz y el calor, y en disolución o suspensión acuosa su estabilidad decrece al disminuir el pH. Su degradación se manifiesta como decoloración y se cataliza por sustancias ácidas. Puesto que el compuesto se absorbe principalmente en el intestino, resulta obvio que cualquier formulación farmacéutica oral del compuesto bencimidazólico requiere algún tipo de recubrimiento entérico externo para proteger el principio activo respecto al ácido del estómago. Como los recubrimientos entéricos convencionales son acídicos, la necesidad de proteger el principio activo farmacéutico respecto al recubrimiento entérico se convirtió en un problema evidente, tan pronto como fueron conocidas las propiedades de labilidad al ácido del compuesto bencimidazólico. El uso de formulaciones de pelets con una o más capas de separación para proteger el principio activo farmacéutico respecto a la capa entérica ha sido la solución a este problema que más frecuentemente se ha elegido. Sin embargo, todavía hoy resulta una asunto delicado la elección de una combinación particular del núcleo y de las capas de recubrimiento en la formulación de pelets, con el fin de proporcionar procedimientos de manufactura eficaces que a la vez mantengan un algo grado de estabilidad. Esto se ilustra por el hecho de que en la técnica se han publicado distintas aproximaciones al problema y distintas soluciones al mismo.
Una de las aproximaciones al problema implica el uso de sustancias sólidas de reacción alcalina en contacto con el compuesto bencimidazólico, de forma que se obtiene un pH alcalino cuando se absorbe agua o se adiciona agua a las partículas. En EP 244.380-A y EP 247.983-A (ambas de Hässle, ahora Astra-Zeneca) se prepararon formulaciones de pelets con núcleos activos conteniendo el compuesto bencimidazólico junto con sustancias sólidas de reacción alcalina, mediante el clásico método de manufactura de pelets por mezclado-extrusión-esferonización. Las sustancias sólidas de reacción alcalina mencionadas en los ejemplos son hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, carbonato de sodio, óxido de magnesio, hidrógenofosfato disódico, dihidrógenofosfato monosódico, hidrotalcita sintética y mezclas de los mismos; se sugieren otras sustancias sólidas de reacción alcalinas como potencialmente útiles. En realizaciones preferidas las mismas sustancias sólidas de reacción alcalina se incluyen también en la capa de separación que separa la capa activa de la capa entérica exterior.
La mayoría de formulaciones de pelets de compuestos bencimidazólicos descritas en la técnica, y en particular las que se mencionan después, no usan el método de manufactura de pelets por mezclado-extrusión-esferonización, sino el método alternativo que comprende: recubrir núcleos inertes de sacarosa/almidón con una capa activa que contiene el compuesto bencimidazólico; secar; recubrir con una capa de separación; secar; recubrir con una capa entérica, y secar. Sin embargo, en algunos de los documentos que siguen también se mencionan el método de manufactura de pelets por mezclado-extrusión-esferonización o los métodos de manufactura de comprimidos.
En las formulaciones de pelets descritas en EP 237.200-A (Takeda) la sustancia sólida de reacción alcalina es una sal básica e inorgánica de magnesio o calcio en contacto íntimo con el compuesto bencimidazólico. En EP 277.741-A (Takeda) se describe la mejora de tener hidroxipropilcelulosa de baja sustitución en la capa activa.
En todos los documentos antes mencionados siempre hay sustancias sólidas de reacción alcalina en contacto con el compuesto bencimidazólico. Sin embargo, una aproximación diferente a la solución del mismo problema conlleva formulaciones de pelets que no tienen ninguna sustancia sólida de reacción alcalina en contacto con el compuesto bencimidazólico, y frecuentemente tampoco tienen sustancias sólidas de reacción alcalina en la capa de
separación.
En las formulaciones de pelets descritas en WO 9938511-A y WO 0071121-A (ambas de Ethypharm) la sustancia de reacción no alcalina es una sustancia hidrófoba, preferentemente un glicérido o un aceite de silicona. Otra característica técnica importante de estas formulaciones de pelets es que no tienen ningún tensioactivo (p.ej. laurilsulfato sódico, que se excluye explícitamente).
En las formulaciones de pelets descritas en WO 9623500-A (Esteve), la sustancia de reacción no alcalina es talco, tanto en la capa activa como en la capa de separación. Otra característica técnica importante de estas formulaciones de pelets es que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa tanto en la capa activa como en la capa de separación.
En las formulaciones de pelets descritas en WO 9637195-A (Mepha) la sustancia de reacción no alcalina es dióxido de titanio, tanto en la capa activa como en la capa de separación. También se describe el uso de hidroxipropilmetilcelulosa en la capa activa.
En las formulaciones de pelets descritas en WO 9325204-A (Ethypharm) la capa activa contiene laurilsulfato sódico y carboximetilcelulosa sódica (Explotab®); pero no hay ácidos grasos o sales de ácido graso en ninguna parte del pelet, y la sustancia de reacción no alcalina es manitol. Otra característica técnica importante es que tanto la capa activa como la de separación se aplican con una disolución hidroalcohólica (95º etanol, 80%; agua, 20%), no con una disolución o dispersión acuosa.
A pesar del número relativamente alto de formulaciones de pelets de compuestos bencimidazólicos conocidas en la técnica, todavía hay investigación activa en este campo, puesto que todavía se pueden perfeccionar, a escala industrial, los parámetros de preparación (p.ej. temperaturas más altas y/o tiempos más cortos), los costes (menores cantidades y/o menores precios de excipientes), la resistencia gástrica, la absorción intestinal (biodisponibilidad), y/o la estabilidad durante el almacenamiento. La presente invención proporciona una solución alternativa a las conocidas en la técnica, que conlleva varias ventajas en comparación con algunas formulaciones comerciales, y especialmente en comparación con las que son más próximas desde el punto de vista técnico.
Explicación de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a la provisión de una formulación farmacéutica de pelets para administración oral de un compuesto bencimidazólico de fórmula (I), o de un estereoisómero del mismo, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi y difluorometoxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo y metoxi; R3 se selecciona del grupo que consiste en metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 3-metoxipropoxi; y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; donde la formulación de pelets comprende gránulos inertes que están: (a) recubiertos inicialmente con una capa activa de reacción no alcalina que comprende un compuesto bencimidazólico (I), sales sódicas y/o potásicas farmacéuticamente aceptables de ácidos de fórmula R-O-SO_{3}H donde R es un radical alquilo de ácido graso (C_{6}-C_{20}), desintegrantes no alcalinos y farmacéuticamente aceptables, aglutinantes no alcalinos y farmacéuticamente aceptables, una cantidad sustancial de ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) y una cantidad sustancial de sales sódicas y/o potásicas de ácidos grasos (C_{6}-C_{20}), estando estas dos cantidades en una relación molar [ácidos]:[sales] entre 1:4 y 4:1; (b) recubiertos subsiguientemente con una capa de separación de reacción no alcalina que comprende uno o más excipientes de recubrimiento farmacéuticamente aceptables; y (c) recubiertos finalmente con una capa de recubrimiento entérico. En una realización preferida, la relación molar [sales de ácidos de fórmula R-O-SO_{3}H]: [ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) + sales de ácidos grasos (C_{6}-C_{20})] está entre 4:1 y 6:1. En una realización todavía más preferida, las sales de ácidos R-O-SO_{3}H comprenden laurilsulfato sódico, los ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) comprenden ácido oleico, y las sales de ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) comprenden oleato potásico. En la técnica se conocen algunas formulaciones farmacéuticas de compuestos bencimidazólicos de fórmula (I) con sales de ácido graso, particularmente con oleato sódico (cfr. EP 645.140-A, Takeda), pero sólo son para administración rectal (no oral) y no son del tipo pelet recubierto.
2
El término "ácidos grasos (C_{6}-C_{20})" incluye cualquiera de los ácidos grasos conocidos, saturados e insaturados, de 6 a 20 átomos de carbono, tales como el ácido caproico, el ácido caprílico, el ácido cáprico, el ácido laurico, el ácido oleico, el ácido linólico, el ácido linoleico, el ácido araquidónico, el ácido mirístico, el ácido palmítico, el ácido esteárico, etc. Los inventores han encontrado sorprendentemente que la combinación de las sales de ácidos R-O-SO_{3}H y la mezcla -similar a una mezcla reguladora del pH- compuesta por los ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) y sus sales, aumenta la protección del compuesto bencimidazólico respecto a los resíduos de agua, la acídica capa entérica y el medio ambiente, sin que se necesite ninguna sustancia sólida de reacción alcalina. Además, se favorece mucho la disolución del compuesto bencimidazólico en el intestino por las propiedades tensioactivas de ambos tipos de sales.
El desintegrante farmacéuticamente aceptable en la capa activa contribuye a la rápida desintegración de los pelets en el intestino. Puede usarse cualquier desintegrante no alcalino conocido en la técnica, tal como la carboximetilcelulosa sódica (Explotab®), la crospovidona o la croscarmellosa sádica. En una realización preferida, también se incluye una cierta cantidad de desintegrante en la capa de separación. En una realización todavía más preferida el desintegrante de elección es la carboximetilcelulosa sódica.
La pulverización de la capa activa sobre los núcleos inertes de azúcar/almidón se favorece mucho por la adición de un aglutinante no alcalino que puede seleccionarse de entre los conocidos en la técnica, tales como la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la polivinilpirrolidona, etc. La polivinilpirrolidona es un aglutinante preferido.
El agente de recubrimiento (aglutinante) en la capa de separación puede seleccionarse entre el grupo formado por polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, siendo esta última uno de los agentes preferidos.
Los ingredientes de la capa entérica pueden seleccionarse entre aquéllos que son bien conocidos por los expertos en la materia, siendo una combinación preferida la formada por citrato de trietilo, poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) y dióxido de titanio. En una realización más preferida también se incluye algo de citrato de trietilo en la capa de separación.
En las realizaciones particulares ilustradas en los ejemplos que acompañan, los compuestos bencimidazólicos de fórmula (I) son omeprazol o lansoprazol, si bien las formulaciones de pelets de la invención pueden usarse también con otros compuestos bencimidazólicos de fórmula (I), tales como el pantoprazol o el rabeprazol.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica de pelets para administración oral de un compuesto bencimidazólico de fórmula (I), que comprende los pasos de: (i) comenzar con gránulos inertes; (ii) recubrir inicialmente con una suspensión acuosa que comprende un compuesto bencimidazólico de fórmula (I), sales sódicas y/o potásicas de ácidos de fórmula R-O-SO_{3}H farmacéuticamente aceptables donde R es un radical alquilo de ácido graso (C_{6}-C_{20}), desintegrantes no alcalinos y farmacéuticamente aceptables, aglutinantes no alcalinos y farmacéuticamente aceptables, una cantidad sustancial de ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) y una cantidad sustancial de sales sódicas y/o potásicas de ácidos grasos (C_{6}-C_{20}), estando estas dos cantidades en una relación molar [ácidos]:[sales] entre 1:4 y 4:1; (iii) secar para dar gránulos recubiertos por una capa; (iv) recubrir en segundo lugar con una suspensión acuosa que comprende uno o más excipientes de recubrimiento farmacéuticamente aceptables y de reacción no alcalina; (v) secar para dar gránulos recubiertos por dos capas; (vi) recubrir en tercer lugar con una suspensión acuosa que comprende agentes de recubrimiento entérico; y (vii) finalmente secar para dar gránulos entéricos recubiertos por tres capas. Los gránulos recubiertos obtenidos tras los pasos de secado (iii), (v) y (vii) dan reacción no alcalina cuando se dispersan en agua. Como una medida opcional de precaución, los pasos de recubrimiento (ii) y (iv) pueden realizarse con ayuda de las cantidades necesarias de una disolución acuosa de amoníaco al 30% para conseguir un pH de alrededor de 8.5. En tal caso, los pasos de secado (iii) y (v) eliminan completamente el gas amoníaco del pelet.
Las formulaciones de pelets de la presente invención cumplen todos los requisitos farmacéuticos, que son bien conocidos por los expertos en la materia, tales como el nivel de impurezas (con un total menor del 1%), la gastroresistencia (mayor del 90% a pH 1.2 durante 2h) y biodisponibilidad (disolución y absorción en el intestino). Además, muestran ventajas en cuanto a la estabilidad con el tiempo (p.ej. en tests estándar acelerados a 40ºC y 75% de humedad relativa, durante 6 meses) sobre algunas formulaciones de pelets conocidas en la técnica (p.ej. las dos de la Tabla 1 en WO 9623500-A).
La carga de principio activo de los pelets de la presente invención puede llegar a ser tal alta como 10% en peso, que es mayor que la carga de alguna formulación de pelets conocida en la técnica (p.ej. el 8.4% de la descrita en WO 9325204-A). Esta característica técnica representa un menor tiempo de manufactura y un ahorro económico en excipientes. Otra ventaja de la presente invención respecto a la de WO 9325204-A es el uso de agua como único disolvente, evitando así el más problemático uso de etanol u otros disolventes orgánicos.
El procedimiento de preparación de las formulaciones de pelets de la presente invención permite un primer recubrimiento activo a una temperatura relativamente alta de los gránulos (de alrededor de 50ºC hasta alrededor de 70ºC), sustancialmente mayor que la temperatura correspondiente en procedimientos conocidos en la técnica (p.ej. 40ºC en EP 237.200-A). También permite secar a temperaturas relativamente bajas (25-35ºC) y/o durante tiempos cortos (20 min), lo cual representa ventajas de manufactura respecto a otros procedimientos conocidos en la técnica (p.ej. 40ºC durante 16 h en EP 237.200-A; 50ºC durante 4 h en WO 0071121-A).
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variaciones no pretenden excluir otros elementos, componentes o pasos. La descripción en el resumen que acompaña a esta solicitud se incorpora aquí como referencia. Para los expertos en la materia resultarán evidentes otros objetos, ventajas y elementos de la invención, en parte por la propia descripción, y en parte por la descripción y la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no pretenden ser limitativos de la presente invención.
Descripción detallada de realizaciones particulares Ejemplo 1 Procedimiento industrial de preparación de formulaciones de pelets de omeprazol y lansoprazol
Se prepararon lotes de 600 kg de una formulación de pelets de compuesto bencimidazólico (omeprazol o lansoprazol) en maquinaria estándar de recubrimiento por capas, según los siguientes pasos:
Paso 1
Gránulos inertes (302.40 kg, 0.7-0.9 mm diámetro) de sacarosa (80%) y almidón (20%) se introdujeron en la máquina y se calentaron a 30-35ºC.
Paso 2
Una disolución acuosa de carboximetilcelulosa sódica (Explotab®; 11.34 kg), polivinilpirrolidona (29.925 kg) y laurilsulfato sódico (18.27 kg) se preparó por adición de los ingredientes a suficiente de agua.
Paso 3
En un recipiente separado, se preparó una disolución acuosa de oleato potásico y ácido oleico por disolución de 4.2525 kg de ácido oleico y 0.214 kg de hidróxido potásico en agua.
Paso 4
La disolución del Paso 3 se añadió a la disolución del Paso 2 hasta que se obtuvo una disolución homogénea.
Paso 5
La cantidad requerida de compuesto bencimidazólico (63.00 kg de omeprazol o de lansoprazol) se añadió lentamente a la disolución del Paso 4 para obtener una suspensión, la cual se mantuvo a aproximadamente 10ºC.
Paso 6
Los gránulos del Paso 1 se pulverizaron con la suspensión del Paso 5, a 40-50ºC, bajo una humedad relativa inferior al 12.5%.
Paso 7
Los gránulos recubiertos por una capa obtenidos en el Paso 6 se secaron a una temperatura de 35-45ºC y una humedad relativa inferior al 10.5%, durante 20 min, rindiendo gránulos secos con menos del 2% de agua que daban un pH de alrededor de 7 cuando se dispersaban en agua.
Paso 8
Los gránulos secos, recubiertos por una capa, obtenidos en el Paso 7, se cribaron con un tamiz de 0.99 mm.
Paso 9
Los gránulos que habían pasado la criba del Paso 8 se calentaron a 30-35ºC.
Paso 10
Se preparó una disolución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (18.90 kg), carboximetilcelulosa sódica
(Explotab®; 1.89 kg) y citrato de trietilo (1.89 kg).
Paso 11
Se pulverizaron los gránulos del Paso 9 con la disolución del Paso 10, a 40-50ºC y una humedad relativa inferior al 12.5%.
Paso 12
Los gránulos recubiertos por dos capas del Paso 11 se secaron a 35-45ºC y humedad relativa inferior al 10.5%, durante 20 min, rindiendo gránulos con menos del 2% de agua que daban un pH de alrededor de 7 cuando se dispersaban en agua.
Paso 13
Los gránulos recubiertos por dos capas, obtenidos en el Paso 12, se cribaron con un tamiz de 1.18 mm.
Paso 14
Los gránulos que habían pasado la criba del Paso 13 se calentaron a 30-32ºC.
Paso 15
Se preparó una dispersión acuosa de poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1 (Eudragit®; 129.185 kg) y citrato de trietilo (12.92 kg), manteniéndola fría y bajo constante agitación.
Paso 16
Se preparó una suspensión acuosa de dióxido de titanio (4.72 kg).
Paso 17
La suspensión acuosa del Paso 16 se añadió a la dispersión acuosa del Paso 15 bajo constante agitación hasta que se alcanzó una homogeneidad total, y se mantuvo a temperatura menor de 10ºC.
Paso 18
Los gránulos del Paso 13 se pulverizaron con la dispersión del Paso 17 a 30-35ºC y una humedad relativa de menos del 20%.
Paso 19
Los gránulos del Paso 18 se secaron a 25-35ºC, bajo una humedad relativa de menos del 10.5%, durante 20 min, rindiendo gránulos con recubrimiento entérico y con menos del 2% de agua.
Paso 20
Los gránulos con recubrimiento entérico del Paso 19 se cribaron con un tamiz de 1.25 mm y se lubrificaron con talco (0.6 kg), rindiendo una formulación de pelets con 105 mg de compuesto bencimidazólico por gramo.
Como precaución adicional, en los Pasos 4 y 10 se añadieron las cantidades mínimas necesarias de disolución acuosa de amoníaco al 30% para conseguir un a pH de 8.5, evaporándose todo el amoníaco en los Pasos 7 y 12 de secado. Ambas formulaciones de pelets de omeprazol y de lansoprazol así obtenidas tenían menos del 1% de impurezas y una gastroresistencia mayor del 90% a pH 1.2 durante 2 h, y sus suspensiones al 1% en agua tenían pH inferior a 7.0.
Ejemplo 2 Ensayos comparativos de disolución
Formulaciones de pelets con la misma cantidad de omeprazol o lansoprazol, preparadas según el procedimiento del Ejemplo 1, y formulaciones de pelets disponibles comercialmente con las mismas cantidades del mismo principio activo farmacéutico, se sometieron a sendos ensayos comparativos de disolución en disoluciones acuosas de pH 6.8, en el mismo aparato, agitando a la misma velocidad (100 rpm), a la misma temperatura (37ºC), y durante los mismos tiempos.
Una formulación de pelets de lansoprazol preparada según el Ejemplo 1 mostró perfiles de disolución similares al Opiren® comercial (lansoprazol de Almirall Prodesfarma, bajo licencia de Takeda). Así, tras 15 min, los porcentajes de lansoprazol disueltos eran: Opiren®, 58.4%; presente invención, 69.3%. Y tras 30 min, los porcentajes eran: 71.3% y 86.5%, respectivamente. Todos los pelets habían sido obtenidos por recubrimiento de núcleos inertes, y los que estaban bajo licencia de Takeda presumiblemente habían sido obtenidos con el procedimiento descrito en los documentos EP 237.200-A y/o EP 277.741-A antes mencionados.
Una formulación de pelets de omeprazol preparada según el Ejemplo 1 mostró perfiles de disolución similares al Losec® comercial (omeprazol de Astra-Zeneca), similares al Mopral® comercial (omeprazol de Astra-Zeneca), y más rápidos que una formulación de pelets de omeprazol preparada según el procedimiento de WO 9325204-A (Ethypharm). Así, tras 15 min, los porcentajes de omeprazol disueltos eran: Losec®, 89.1%;, Mopral®, 89.0%; procedimiento Ethypharm, 60.1%; presente invención, 93.7%. Y tras 30 min, los porcentajes fueron: 85.0%, 90.9%, 80.0% y 92.3%, respectivamente.

Claims (10)

1. Formulación farmacéutica de pelets para administración oral, de un compuesto bencimidazólico de fórmula (I) o de un estereoisómero del mismo,
3
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi y difluorometoxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo y metoxi; R3 se selecciona del grupo que consiste en metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 3-metoxipropoxi; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; y dicha formulación de pelets comprende gránulos inertes que están:
(a) recubiertos primeramente con una capa activa, de reacción no alcalina, que comprende un compuesto bencimidazólico (I), sales sódicas y/o potásicas farmacéuticamente aceptables de ácidos de fórmula R-O-SO_{3}H donde R es un radical alquilo de un ácido graso (C_{6}-C_{20}), desintegrantes no alcalinos y farmacéuticamente aceptables, y aglutinantes no alcalinos y farmacéuticamente aceptables;
(b) recubiertos subsiguientemente con una capa de separación de reacción no alcalina que comprende uno o más excipientes de recubrimiento farmacéuticamente aceptables; y
(c) recubiertos finalmente con una capa de recubrimiento entérico;
caracterizada porque la capa activa también tiene una cantidad sustancial de ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) y una cantidad sustancial de sales sódicas y/o potásicas de ácidos grasos (C_{6}-C_{20}), estando estas dos cantidades en una relación molar [ácidos]:[sales de entre 1:4 y 4:1.
2. Formulación farmacéutica de pelets según la reivindicación 1, donde la relación molar [sales de ácidos de fórmula R-O-SO_{3}H]: [ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) + sales de ácidos grasos (C_{6}-C_{20})] está entre 4:1 y 6:1.
3. Formulación farmacéutica de pelets según la reivindicación 2, donde las sales de ácidos de fórmula R-O-SO_{3}H comprenden laurilsulfato sódico, los ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) comprenden ácido oleico, y las sales de ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) comprenden oleato potásico.
4. Formulación farmacéutica de pelets según la reivindicación 3, donde la capa activa comprende carboximetilcelulosa sódica como desintegrante.
5. Formulación farmacéutica de pelets según la reivindicación 4, donde la capa activa comprende polivinilpirrolidona como aglutinante.
6. Formulación farmacéutica de pelets según la reivindicación 5, donde los agentes de recubrimiento farmacéuticamente aceptables en la capa de separación se seleccionan del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de las mismas.
7. Formulación farmacéutica de pelets según la reivindicación 6, donde la capa entérica comprende citrato de trietilo, poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) y dióxido de titanio.
8. Formulación farmacéutica de pelets según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el compuesto bencimidazólico es omeprazol.
9. Formulación farmacéutica de pelets según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el compuesto bencimidazólico es lansoprazol.
10. Procedimiento de preparación de la formulación definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende los pasos de: (i) comenzar con gránulos inertes; (ii) recubrir inicialmente con una suspensión acuosa que comprende un compuesto bencimidazólico (I), sales sódicas y/o potásicas farmacéuticamente aceptables de ácidos de fórmula R-O-SO_{3}H donde R es un radical alquilo de un ácido graso (C_{6}-C_{20}), desintegrantes no alcalinos y farmacéuticamente aceptables, aglutinantes no alcalinos y farmacéuticamente aceptables, una cantidad sustancial de ácidos grasos (C_{6}-C_{20}) y una cantidad sustancial de sales sódicas y/o potásicas de ácidos grasos (C_{6}-C_{20}), estando estas dos cantidades en una relación molar [ácidos]: [sales] de entre 1:4 y 4:1; (iii) secar para dar gránulos recubiertos por una capa; (iv) recubrir en segundo lugar con una suspensión acuosa que comprende uno o más excipientes de recubrimiento farmacéuticamente aceptables y de reacción no alcalina; (v) secar para dar gránulos recubiertos por dos capas; (vi) recubrir en tercer lugar con una suspensión acuosa que comprende agentes de recubrimiento entérico; y (vii) finalmente secar para dar gránulos entéricos recubiertos por tres capas; donde los correspondientes ingredientes están respectivamente definidos en las reivindicaciones 1 a 9.
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