FI91708C - Menetelmä oraalisen farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan - Google Patents

Description

91708

Menetelmå oraalisen farmaseuttisen valmisteen valmistamisek-si, joka on pysyvå vårin muuttumista vastaan

Esillå oleva keksinto kohdistuu menetelmåån uuden oraalisen, farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvå vårin muuttumista vastaan ja joka sisåltåå happolabiilin yh-disteen.

Happolabiilit aineet ovat ongelma valmistajal]e, kun fornm-loidaan farmaseuttisia annostelumuotoja oraaliseen kåyttoon. Aineiden eståmiseksi joutumasta kontaktiin happamien ma-hanesteiden kanssa oraalisen ottamisen jålkeen tavanomainen tapa ratkaista tåmå ongelma on påållyståå annostelumuoto suolistossa hajoavalla påållysteellå. Påållyste on ryhmå aineita/polymeerejå, joiden yhteinen piirre on, ettå ne ovat kåytånnollisesti katsoen liukenemattomia happamaan våliai-neeseen, kun taas ne ovat liukoisia neutraalista alkaliseen våliaineeseen. Aineisiin, jotka ovat labiileja happamissa våliaineissa, mutta joilla on parempi stabiilisuus neutraalista alkalisiin våliaineisiin, on usein edullista lisåtå alkalisesti reagoivia inaktiivisia aineosia aktiivisen yh-disteen stabiilisuuden lisååmiseksi valmistuksen ja varas-toinnin aikana.

Ryhmå yhdisteitå, jolla on nåmå stabiilisuusominaisuudet, on substituoidut bentsimidatsolit, joilla on yleinen kaava I

S

A— CH—S—<T ' l5 ^ - -O3 * 2 91708 jossa A on mahdollisesti substituoitu heterosyklinen ryhmå ja R1, R2, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia kuin on alia mååritetty ja R5 on H tai alempi alkyyli, tai yhdiste 2-[(2dimetyyliaminobentsyyli)sulfinyyli]-bentsimidatsoli.

Yhdisteet, joilla on yleinen kaava I, ovat oleellisesti bio-logisesti inaktiivisia sellaisenaan, mutta hajoavat/muuttu-vat tiettyjen entsyymisysteemien aktiivisiksi inhibiitto-reiksi happamassa våliaineessa.

Esimerkkeinå yhdisteista, joilla on mainitut ominaisuudet, voidaan mainita yhdisteet, jotka on kuvattu patenteissa US-A-4045 563, EP-B1-0 005 129 ja BE-898 880 ja patenttiha-kemuksissa EP-85850258,6, EP-A1-0 080 602, EP-0127 736, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-3415971, GB-2 082 580 ja SE-A-8504048-3. Viimeinen hakemus kuvaa 2 -(2-disubstituoitu-aminobentsyyli)sulfinyyli-bentsimidatso-leja, esim. 2 -(2-dimetyyliaminobentsyyli)sulfinyylibentsimi-datsolin, nk. NC-1300 ja jonka prof. S. Okabe esitti Symposium of Drug Activitysså, joka pidettiin 17. lokakuuta 1985 Nagoyassa, Japanissa, ja joka vaikuttaa H+K+-ATPaasiin hapossa hajoamisen jålkeen seinåmåsoluissa. (Katso esimer-kiksi B. Wallmark, A. Bråndstr6m ja H. Larsson, "Evidence for acidinduced transformation of omepratsole into an active inhibitor of H+K+-ATPase within the parietal cell", Bioche-mica et Biophysica Acta 778. 540-558, 1984). Muita yhdistei-tå, joilla on samanlaisia ominaisuuksia, mainitaan edelleen patentissa US-4 182 766 ja patenttihakemuksessa GB-2 141 429, EP-0 146 370 ja GB-2 082 580. Yhdisteiden yhteinen piirre on, ettå ne muuttuvat biologisesti aktiivisiksi yh-disteiksi nopean hajoamisen/muuttumisen kautta happamassa • våliaineessa.

Eråiden yhdisteiden, joilla on yleinen kaava I, stabiili-suusprofiili on esitetty esimerkkinå jåljempånå olevassa taulukossa l, jossa on annettu hajoamis-/muuttumisreaktion .. puoliintumisaika liuoksessa pH 2 ja 7.

3 91708

Taulukko 1

Hajoamis-/muuttumisnopeus yhdisteillå, joilla on yleinen rakenne 0 2

N . R

‘-"-s -(,-(X

H 3

H R

Yhdiste Aktiiviseksi yhdisteeksi muuttumi- no sen puoliintumisaika (minuuttia) A R2 R3 pH = 2 pH = 7 1. (C^CH3 5 - c°OCH3 i 6 CH3 11 150 CH, 2. k 5 - CH3; H 5,4 1700 och3 3 · (OJ 5 - CF3; H 1,9 122 N \

OCH

4- [OJk 5-CF3;H 2,0 8,8 1 5· ^νΛ 5 - 0CH3; H 3,7 1620 4 91708

Yhdiste Aktiiviseksi yhdisteeksi muuttumi- no sen puoliintumisaika (minuuttia) A R2 R3 pH = 2 pH = 7 6. fQl 5-0CH^;H 4,0 3900 7. fO^]~N x— 5-C^H^;H 33 ei maaritetty CH3

Substituoidut sulfoksidit, kuten esimerki ksi EP-Bl-0005129:ssa kuvatut bentsimidatsol i1, ovat tehokkaita vatsahapon erityk-sen i nhi biittoreita . Substituoidut bentsimidatsolit ovat herkkia hajoamisel1e/muuttumisel1e happamissa ja neutraaleis-sa valiaineissa.

Naille yhdisteille on luonteenomaista aktivoitua aktiiviseksi osaksi happamissa olosuhteissa seinamasoluissa. Aktivoitu yhdiste reagoi entsyymin kanssa seinamasoluissa, jotka valitta- vat suolahapon tuotannon vatsakalvossa. Kaikki substituoidut bentsimidatsoli 1uokan yhdisteet, jotka sisaltavat sulfoksidi- + + ryhman, joka sekaantuu Η K -ATPaasin kanssa, jotka ovat tahån mennesså tunnettuja, hajoavat myos kaikki happamassa val iaineessa.

Happol abi i 1ien aineiden farmaseuttinen annostelumuoto, joka estaa aineiden paasyn yhteen happamien mahanesteiden kanssa, taytyy olla suolessa hajoavaksi paallystetty. Tavanomaiset suolessa hajoavat paallysteet on kuitenkin tehty happamista yhdisteista. Jos ne peitetaan tallaisella tavanomaisel1 a suo-listossa hajoavalla paallysteella, happolabiilit aineet ha- l· 5 91708 joavat nopeasti suorassa tal epåsuorassa kontaktissa ni iden kanssa sillå tuloksella, ettå valmisteet tulevat pahasti vå-rivikaisiksi ja menettåvåt aktiivisen yhdisteen pitoisuudessa ajan kuluessa.

Varastointistabii 1 isuuden parantamiseksi, ytimien, jotka si-såltåvåt happol abi i 1 in aineen, taytyy myos sisaltaå alkalisesti reagoivia aineosia. Kun tallainen alkalinen ydin påål-lystetaån suolistossa hajoavaksi sellaisella måårållå tavan-omaista suolistossa hajoavaa påållystyspolymeeriå, kuten esi-merkiksi selluloosa-asetaattiftalaattia, joka sail i i påållys-teen ja ytimien sisaltaman aktiivisen låakeaineen liukenemi-sen ohutsuolen etuosassa, se myos paaståa veden tai mahanes-teen pienen diffuusion suolistossa hajoavan paållysteen lapi ytimiin sina aikana, kun annostelumuoto viippyy vatsassa en-nen kuin se tyhjenee ohutsuoleen. Diffundoitunut vesi tai ma-haneste liuottaa osia ytimesta suolistossa hajoavan påallys-teen 1 ahel 1å ja muodostaa siella alkali sen li uoksen paallys-tetyn annostelumuodon sisalle. Alkalinen liuos sekoittuu suolistossa hajoavan paållysteen kanssa ja lopuksi liuottaa sen .

DE-A1-3 046 559:sså kuvataan tapa påållyståå annostelumuoto.

Se paa1lystetåån ensin veteen 1 iukenemattomal1a kerroksella, : joka si sål tåå mikrokiteistå selluloosaa ja si tten to i sella suolistossa sulavalla kerroksella tavoitteena saada annoste-lumuoto, joka vapauttaa aktiivisen lååkeaineen paksusuolessa. Tåmå menetelmå ei anna yhdisteiden, joilla on y11a oleva yleinen kaava I, haluttua vapautumista ohutsuolessa.

US-A-2 540 979 kuvaa suolistossa hajoavaa oraalista annoste-lumuotoa, jossa suolistossa sulava påållyste yhdistetåån toisen ja/tai ensimmåisen veteen 1 iukenemattoman "vaha"-kerrok-sen kanssa. Tåmå val mistusmenetelmå ei sovellu ytimiin, jotka sisåltåvåt yleisen kaavan I yhdistettå, koska suora kontakt! aineiden kuten sel1uloosa-asetaattiflalaatin (CAP) ja : kaavan I yhdisteen vålillå aiheuttaa kaavan I yhdisteiden ha- joamista ja vårjåytymistå.

6 91708 DE-B2-23 36 218 kuvaa menetelmån tuottaa di alyysikalvo, joka kåsittåa yhden tai useamman tavanomaisen suolistossa hajoavan polymeerin ja yhden tai useamman 1 iukenemattoman selluloosa-johdannaisen seoksen. Tållainen kalvo ei anna kaavan I happo-labiileille yhdisteille sopivaa suojausta mahanesteessa.

DE-A1-1 204 363 kuvaa kolmikerroksi sta påå1 lystysmenetelmaå.

En s i mmåi nen kerros on liukoinen mahanesteeseen, mutta liuke-nematon ohutsuolen nesteeseen. Toinen on vesi 1 iukoinen pH:sta riippumatta ja kolmas on suolistossa hajoava paållyste. Tama valmistus, kuten myos DE-A1-1 617 615:ssa kuvattu valmistus, tuottavat annostelumuodon, joka ei liukene mahanesteeseen ja joka liukenee vain hitaasti suolistonesteeseen. Tallaisia valmistuksia ei voida kayttaå kaavan I yhdisteita vårten, joissa tarvitaan laakeaineen nopea vapautuminen ohutsuolessa. DE-A1 12 04 363 kuvaa påallysteen, jossa on kolme kerrosta laakeaineen vapautumisen saamiseksi sykkyrasuolessa, tavoite, joka on tamån keksinnon suojapiirin ulkopuolel 1 a. GB-A-1 485 676 kuvaa tavan saada valmiste, joka kuohuu ohutsuolessa. Tåma saadaan aikaan paållyståmålla suolistossa hajoavaksi ydin, joka sisåltaa aktiivisen laakeaineen ja kuohuvan sys-teemin, kuten karbonaatti- ja/tai bikarbonaattisuolan ja far-maseuttisesti hyvHksyttavan hapon yhdistelman. Tatå valmis- tetta ei voi soveltaa farmaseuttiseen annostelumuotoon, joka sisaltaa kaavan I yhdistetta, koska hapon lasnaolo yhdesså kaavan I yhdisteen kanssa ytimessa tuottaisi tuloksena sen, etta kaavan I yhdiste hajoaisi.

W0 85/03436 kuvaa farmaseuttisen val mi stuk sen, jossa ytimet, jotka sisaltåvat aktiivisen laakeaineen sekoitettuna es i mer-kiksi puskuroivien aineosien, kuten natriumdivety fosfaatin, kanssa tavoitteen yllapitaa vakio pH ja vakio diffuusionopeus, paallystetaan ensiksi paallysteel 1 a, joka saataa diffuusiota.

Tata val mistuskaavaa ei voida soveltaa happol abi i 1ei11e yhdisteille, joilla halutaan nopea vapautuminen ohutsuolessa.

• Suolistossa hajoavan paållysteen suora li says ytimien paalle I: 91708 7 vaikuttais1 myos hai tal 1 i sesti sellaisten annostelumuotojen varastointistabii 1 isuuteen, jotka sisåltavåt happol abi i 1 eja yhdi stei ta.

Tåmån keksinnon mukaisesti on havaittu, etta tunnetut happo- labiilit yhdisteet, joilla on yllå oleva yleinen kaava I, 12 3.4 jossa R , R , R ja R ovat samoja tai erilaisia ja ovat (a) vety

(b) halogeeni, esim. F, Cl, Br, I

(c) -CN

(d) -CH0

(e) -CF

3 (f) -C-R11 , 4 12

(g) -0-C-R

(h) -CH(OR13 ) (i) -(Z) -B-D2 n, (j) aryyli, joka sisaltaa 10:een asti hiiliatomeja (k) aryylioksi, joka sisaltaa 10:een asti hiiliatomeja, val innaisesti substituoituna alkyylilla, joka sisaltaa 1-6 hi i 1 i atomi a : (1) -alkyylitio, joka sisaltaa 1-6 hiiliatomia

(m) -NO

2 (n) -alkyyli sulfinyyli, joka sisaltaa 1-6 hiiliatomia 1 2 3 4 (o) tai jossa viereiset ryhmat R , R , R ja R yh- dessa viereisten bentsimidatsol irenkaan hiiliatomien kanssa muodostavat 5-, 6- tai 7-atomisia monosyklisiå renkaita tai 9-, 10- tai 11-atomisia bisyklisia renkaita, jotka renkaat voivat olia tyydytettyjå tai tyydyttamattomia ja voivat sisaltaa 0-3 heteroatomia, jotka on valittu -N- ja -0-:sta, ja jotka renkaat voivat val innaisesti ol1a substituoituja 1-4:11¾ substituenti 11 a, jotka on valittu 1-3 hiiliatomin alkyyliryh« mista, alkyleeniradikaaleista, jotka sisaltavat 4-5 hiiliato- 8 91708 nn'a antaen spi royhdi stei ta, ja kaksi tai neljå nåistå substi-tuenteista yhdesså muodostavat yhden tai kaksi oksoryhmåa 0 II 1 2 2 3 3 (-C-), jolloin, jos R ja R , R ja R tai R ja 4 R yhdessa viereisten bentsimi datsol irenkaan hi i 1 iatomien kanssa muodostavat kaksi rengasta, ne voivat olla toistensa 11 12 kanssa kondensoituneita, joissa kaavioissa R ja R , jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat (a) aryyli, joka sisåltåå 10:een asti hiiliatomeja (b) alkoksi, joka sisaltåa 1-4 hiiliatomia (c) al kok si al kok si, joka sisaltåa 1-3 hiiliatomia molemmissa alkoks i os issa (d) aryyli al kok si, joka sisåltåå 1-2 hiiliatomia alkoksiosas-sa ja 10:een asti hiiliatomeja aryyliosassa (e) aryylioksi, joka sisåltåå 10:een asti hiiliatomeja (f) di alkyyli ami no , joka sisåltåå 1-3 hiiliatomia al kyylio-sissa, tai (g) pyrrolidino tai piperidino, joka val innaiseksi on subs-tituoitu alkyylillå, joka sisåltåå 1-3 hiiliatomia; „13 R on (a) alkyyli, joka sisåltåå 1-4 hiiliatomia, tai (b) alkyleeni, joka sisåltåå 2-3 hiiliatomia; 0

II

Z on -0- tai -C-; n on 0 tai 1; B on (a) alkyleeni, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia (b) sykloal kyleeni, joka sisåltåå 3-6 hiiliatomia (c) alkenyleeni, joka sisåltåå 2-6 hiiliatomia (d) sykloal kyleeni, joka sisåltåå 3-6 hiiliatomia, tai (e) alkynyleeni, joka sisåltåå 2-6 hiiliatomia; 91708 9 D on (a) Η

(b) -CN

0 11 .

(c) -C-R9 0 (d) - (Y)m- (C), -R10 jossa R9 on (a) alkoksi, joka sisåltåå 1-5 hiiliatomia tai (b) dialkyyliamino, joka sisåltåå 1-3 hiiliatomia alkyyli-osissa; m on 0 tai 1; r on 0 tai 1; Y on (a) -0- (b) -NH- (C) -NR10-; R10 on

(a) H

(b) alkyyli, joka sisåltåå 1-3 hiiliatomia (c) aryylialkyyli, joka sisåltåå 1-2 hiiliatomia alkyyli-osassa ja 10 hiiliatomiin asti aryyliosassa (d) aryyli, joka sisåltåå 10 hiiliatomiin asti; R5 on H, CH3 tai C2HS; R7 r6~t^— R*

A on erityisesti pyridyyliryhmå, L I

jossa R6 ja R8 ovat samoja tai erilaisia ja ovat (a) H tai (b) alkyyli, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia; 10 91708 7 R on (a) Η (b) alkyyli, joka sisåltåå 1-8 hiiliatomia (c) alkoksi, joka sisåltåå 1-8 hiiliatomia (d) alkenyyli ok si, joka sisåltåå 2-5 hiiliatomia (e) alkynyyli ok s i, joka sisåltaa 2-5 hiiliatomia (f) al koksi al koksi, joka sisåltaa 1-2 hiiliatomia molemmissa al kok si ryhmi sså (g) aryyli, joka sisåltaa 10:een asti hiiliatomeja (h) aryyli alkyyli, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia alkyyliosas-sa ja 10:een asti hiiliatomeja aryyliosassa (i) aryylioksi, joka sisåltåå 10:een asti hiiliatomeja, jotka ovat val innaisesti substituoituja alkyylillå, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia (j) aryyli al koksi, joka sisåltåå 1-6 hiiliatomia alkoksiosas-sa ja 10:een asti hiiliatomeja aryyliosassa (k) di alkyy1 iaminoal kok si, joka sisåltåå 1-2 hiiliatomia alkyyli substi tuenttei na aminotypesså ja 1-4 hiiliatomia alkoksi ryhmå sså (l) oksasykloalkyyli , joka sisåltåå yhden happiatomin ja 3-7 hi i 1 i atomi a (m) oksasykloal koksi , joka sisåltåå kaksi happiatomia ja 4-7 hi i 1 i atomi a . (n) oksasykl oalkyyli alkyyli , joka sisåltåå yhden happiatomin ja 4-7 hiiliatomia (o) oksasykloalkyyli al koksi, joka sisåltåå kaksi happiatomia ja 4-6 hiiliatomia, tai ,.6.7 1 8 (p) R ja R tai R ja R yhdesså viereisten pyridii-nirenkaan hiiliatomien kanssa muodostavat renkaan, jossa se osa, jonka R ja R tai R ja R muodostavat, on -CH=CH-CH=CH--0-(CH ) .

, 2 P -s-(ch2j .

-CH (CH ) -

C b P

-0-CH=CH- i 91708 11 -NH-CH=CH- -N-CH=CH- CHj jossa p on 2,3 tai 4, v on 2 tai 3 ja O- ja N-atomit ovat aina liittyneinå pyridiinirenkaan 4 asemaan; edellyttåen, ettå ei enempåå kuin yksi R6:sta, R7:stå ja R*:sta on vety, voidaan for-muloida suolistossa hajoavaan annostelumuotoon.

Tåmån keksinnon tavoitteena on nåin olien aikaansaada suolistossa hajoavaksi påållystetty annostelumuoto, joka on pysyvå vårin muuttumista vastaan ja joka sisåltåå happolabiilin yhdis-teen, jolla on edellå mååritelty yleinen kaava I, paitsi yhdis-te omepratsoli, 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyri-dinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli. Toinen yhdiste, joka voidaan keksinnon mukaisesti påållyståå suolistossa hajoavaksi, on 2-[(2-dimetyyliaminobentsyyli)sulfinyyli]bentsimi-datsoli. Keksinto koskee nåin olien menetelmåå oraalisen far-maseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvå vårin muuttumista vastaan ja joka sisåltåå happolabiilin yhdisteen, jolla on yleinen kaava I

R1 O R2 II ^ N-fN'

A—CH—S—I

.: I ^ NH-L ± R5 ^f^R3 R4 jossa A on mahdollisesti substituoitu heterosyklinen ryhmå, R1, R2, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja edullisesti

O

II

vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, -CF3,-0- C-alempi alkyy-li tai halogeeni ja R5 on H tai alempi alkyyliryhmå, jossa "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia paitsi yhdistettå omepratsoli, 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)me-tyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli; tai happolabiili yhdiste on 2-[(2-dimetyyliaminobentsyyli)sulfinyyli]-bentsimidatsoli aktiivisena aineosana, jolle menetelmålle on tunnusomaista, ettå alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa sekoitettu happola- 91708 12 biili yhdiste tai aktiivisen aineosan alkalinen suola, joka mahdollisesti on sekoitettu alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa, muotoillaan ytimiksi ja mainitut ytimet, jotka ovat pienten helmien tai tablettien muodossa, påållystetåån yhdellå tai useammalla inertisti reagoivalla esipåållystyskerroksella, jotka sisåltåvåt tabletin tåyteaineita, jotka ovat veteen liu-koisia tai vedesså nopeasti hajoavia, tai polymeerisiå vesi-liukoisia kalvon muodostavia yhdisteitå, jotka mahdollisesti sisåltåvåt pH:ta puskuroivia alkalisia yhdisteitå alkalisesti reagoivan ytimen ja ulomman, suolistossa hajoavan påållystys-kerroksen vålillå, minkå jålkeen esipåållystetyt ytimet påållystetåån edelleen mainitulla ulommalla, suolistossa hajoavalla påållystyskerroksella.

Lopullista, suolistossa hajoavaksi påållystettyå annostelumuo-toa kåsitellåån sopivalla tavalla vesipitoisuuden våhentåmisek-si erittåin alhaiselle tasolle, jotta saataisiin annostelumuo-dolle hyvå stabiilisuus pitkåaikaisen såilytyksen aikana.

Nåmå uudet valmisteet eivåt liukene happamassa våliaineessa, liukenevat nopeasti neutraalista alkaliseen våliaineeseen ja niillå on hyvå stabiilisuus pitkåaikaisen varastoinnin aikana.

Esimerkkeinå yhdisteistå, jotka erityisesti sopivat keksinnon mukaiseen farmaseuttiseen annostelumuotoon, voidaan mainita yh-• disteet, jotka on luetteloitu taulukossa l.

Yhdisteiden 1-6 taulukossa 1 hajoamisen puoliintumisaika vesi-liuoksessa pH-arvossa alle 4 on useimmissa tapauksissa lyhyempi kuin kymmenen minuuttia. My6s neutraaleissa pH-arvoissa haj oa-misreaktio etenee nopeasti, so. pH:ssa 7 hajoamisen puoliintumisaika on vålillå 10 minuuttia ja 65 tuntia, kun taas korkeam-missa pH-arvoissa useimpien yhdisteiden stabiilisuus liuoksessa on paljon parempi. Stabiilisuusprofiili on samanlainen kiinte-åsså faasissa. Hajoamista katalysoivat happamasti reagoivat ai-neet. Happolabiilit yhdisteet stabilisoituvat seoksissa alkalisesti reagoivien yhdisteiden kanssa.

91708 13

Siitå, mitå on sanottu edellå luetteloitujen happolabiilien yh-disteiden stabiilisuusominaisuuksista, on ilmeistå, ettå mai-nittujen yhdisteiden oraaliset annostelumuodot tåytyy suojata kontaktilta happamasti reagoivan mahanesteen kanssa, jotta ne voivat saavuttaa ohutsuolen hajoamatta.

Keksinnon yksityiskohtainen kuvaus:

Ytimet

Happolabiili aktiivinen yhdiste sekoitetaan inerttien, edulli-sesti vesiliukoisten, tavanomaisten farmaseuttisten aineosien kanssa edullisen aktiivisen yhdisteen pitoisuuden saamiseksi lopulliseen seokseen ja alkalisesti reagoivan, muuten inertin, farmaseuttisesti hyvåksyttåvån aineen (tai aineiden) kanssa, jotka luovat alle pH 7, edullisesti ei alle pH 8, "mikro-pH:n" jokaisen aktiivisen yhdisteen hiukkasen ympårille, kun vesi ad-sorboituu seoksen hiukkasiin tai kun pieniå mååriå vettå liså-tåån seokseen. Tållaiset aineet voidaan valita, mutta ei niihin rajoittua, sellaisten aineiden joukosta kuten fosforihapon, hiilihapon, sitruunahapon tai muiden heikkojen epåorgaanisten tai orgaanisten happojen natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alumiinisuolat; aineet, joita normaalisti kåytetåån happoa sitovissa valmisteissa kuten alumiini-, kalsium- ja mag-nesiumhydroksidit; magnesiumoksidi tai yhdistelmåaineet, kuten A1203 . 6MgO C02 -12 H20, (Mg^lj (0H)16 C03 4H20) , Mg0.Al203 2 i Si02 nH20, jossa n ei ole kokonaisluku ja on alle 2, tai sa-manlaiset yhdisteet; orgaaniset pH-puskuriaineet, kuten tris-hydroksimetyyliaminometaani tai muut samanlaiset, farmaseutti-sesti hyvåksyttåvåt pH:ta puskuroivat aineet. Stabiloiva, kor-kea pH-arvo jauheseoksessa voidaan myos saavuttaa kåyttåmållå alkalisesti reagoivaa aktiivisen yhdisteen suolaa, kuten happolabiilien yhdisteiden natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, jne. suoloja, joko yksin tai yhdistelmånå tavanomaisen pusku-roivan aineen kanssa kuten on aikaisemmin kuvattu.

Jauheseos formuloidaan sitten pieniksi helmiksi, so. pillereik-si tai tableteiksi tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmil- 91708 14 lå. Pillerit tai tabletit kåytetåån ytiminå jatkoprosessoinnis-sa.

Erottava kerros

Alkalisesti reagoivat ytimet, jotka sisåltåvåt happolabiilin yhdisteen, tåytyy erottaa suolistossa hajoavasta påållystyspo-lymeeristå (påållystyspolymeereistå), joka sisåltåå vapaita karboksyyliryhmiå, joka muuten aiheuttaa happolabiilin yhdisteen hajoamista/vårjåytymistå påållystysprosessin tai varas-toinnin aikana. Lisåpåållystyskerros (erottava kerros) toimii myos pH:ta puskuroivana vyohykkeenå, jossa vetyionit, jotka diffundoituvat ulkoapåin alkalista ydintå kohden, voivat rea-goida hydroksyyli-ionien kanssa, jotka diffundoituvat alkali-sesta ytimestå påållystettyjen hiukkasten pintaa kohden. Erot-tavan kerroksen pH:ta puskuroivia ominaisuuksia voidaan edel-leen vahvistaa lisååmållå kerrokseen aineita, jotka on valittu ryhmåstå yhdisteitå, joita tavallisesti kåytetåån happoa sito-vissa valmisteissa, kuten esimerkiksi magnesiumoksidi, -hydrok-sidi tai -karbonaatti, alumiini- tai kalsiumh.ydroksidi, -karbo-naatti tai -silikaatti; yhdistelmå alumiinimagnesiumyhdisteet, kuten esimerkiksi A1203 6MgO C02 · 12H20, (Mg6Al2 (OH) ]6 C03 · 4H20) , Mg0.Al203 2Si02 · nH20, jossa n ei ole kokonaisluku ja on alle 2, tai samanlaiset yhdisteet; tai muut farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt pH:ta puskuroivat aineet, kuten esimerkiksi fos-fori-, sitruuna- tai muut sopivien epåorgaanisten tai orgaanis-• ten happojen natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alu-miinisuolat.

Erottava kerros koostuu yhdestå tai useammasta vesiliukoisesta inertistå kerroksesta, jotka valinnaisesti sisåltåvåt pH:ta puskuroivia aineita.

Erottava kerros (kerrokset) voidaan lisåtå ytimiin - pillerei-hin tai tabletteihin - tavanomaisilla påålly? tysmenetelmillå sopivassa påållystysrummussa tai leijupetilaitteistossa kåyt-tåen vettå ja/tai tavanomaisia orgaanisia liuottimia påållys-. tysliuoksessa. Materiaali erottavaa kerrosta vårten valitaan farmaseuttisesti hyvåksyttåvien, vesiliukoisten, inerttien yh- i 91708 15 disteiden joukosta, joita kåytetåån kalvopåållystyssovellutuk-sissa, kuten esimerkiksi sokeri, polyetyleeniglykoli, poly-vinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, hydroksipropyylisellu-loosa, hydroksimetyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyylisellu-loosa ja vastaavat. Erottavan kerroksen paksuus ei ole alle 2 μπι, pienille pyåreille pillereille ei alle 4 μιη, tableteille edullisesti ei alle 10 μιη.

Tablettien tapauksessa voidaan kåyttåå toista menetelmåå påål-lystyksen lisååmiseksi kuivapåållystystekniikalla. Ensiksi tabletti, joka sisaltåå happolabiilin yhdisteen, puristetaan kuten yllå on kuvattu. Tåmån tabletin ympårille puristetaan toinen kerros kåyttåen sopivaa tabletointikonetta. Ulompi, erottava kerros, sisåltåå farmaseuttisesti hyvåksyttåviå, veteen liukoi-sia tai vedesså nopeasti hajoavia tablettitåyteaineita. Erottavan kerroksen paksuus ei ole alle 1 mm. Tavalliset pehmittimet, pigmentit, titaanidioksidi, talkki ja muut lisåaineet voidaan myos sisållyttåå erottavaan kerrokseen.

Suolistossa haioava påållystyskerros

Suolistossa hajoava påållystyskerros lisåtåån esipåållystetyil-le ytimille tavanomaisilla påållystystekniikoilla, kuten esimerkiksi lautaspåållystyksellå tai leijupetipåållystyksellå kåyttåen polymeerien vesi- ja/tai sopivien orgaanisten liuotti-mien liuoksia tai kåyttåen mainittujen polymeerien lateksisus-pensiota. Suolistossa hajoavina påållystyspolymeereinå voidaan esimerkiksi kåyttåå selluloosa-asetaattiftalaattia, hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaattia, polyvinyyliasetaattiftalaattia, metakryylihappo/metakryylihapon metyyliesterin kopoly-meerejå, kuten esimerkiksi yhdisteitå, jotka tunnetaan kaup-panimellå EudragitR L 12,5 tai EudragitR L 100, (R6hm Pharma) tai samanlaisia yhdisteitå, joita kåytetåån suolistossa hajo-avan påållystyksen saamiseksi.

Suolistossa hajoava påållystys voidaan myos lisåtå kåyttåen ve-sipohjaisia polymeeridispersioita, esim. Aquateric (FMC Corporation) , EudragitR L 100-55 (R5hm Pharma), Coating CE 5142 91708 16 (BASF). Suolistossa hajoava påållystyskerros voi valinnaisesti sisåltåå farmaseuttisesti hyvåksyttåviå pehmittimiå, kuten esi-merkiksi setyylialkoholi, triasetiini, sitruunahapon esterit, kuten esimerkiksi ne, jotka tunnetaan tavaramerkillå Citroflex* (Pfizer), ftaalihappoesterit, dibutyylisukkinaatti ja samanlai-set pehmittimet.

Pehmittimien måårå yleenså optimoidaan kutakin suolistossa ha-joavaa påållystyspolymeeriå (polymeerejå) vårten ja se on yleenså vålillå 1-20 % suolistossa hajoavasta påållystyspoly-meeristå (polymeereistå). Dispergointiaineita, kuten talkki, våriaineita ja pigmenttejå voidaan myds sisållyttåå suolistossa hajoavaan påållystyskerrokseen.

Nåin keksinnon mukaisesti valmistetut erityiset valraisteet kå-sittåvåt ytimet, jotka sisåltåvåt happolabiileja yhdisteitå sekoitettuna alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa tai ytimiå, jotka sisåltåvåt happolabiilin yhdisteen alkalista suolaa, valinnaisesti sekoitettuna alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa. Veteen suspendoidut ytimet muodostavat liuoksen tai suspension, jonka pH on korkeampi kuin sen liuoksen, johon suolistossa hajoava polymeeri on juuri liukoinen. Ytimet påållystetåån vesiliukoisella tai veteen nopeasti hajoavalla påållystyksellå, joka valinnaisesti sisåltåå pH:ta puskuroivan aineen, joka erottaa alkaliset ytimet suolistossa hajoavasta påållysteestå. Ilman tåtå erottavaa kerrosta keståvyys mahanestettå vastaan olisi liian lyhyt ja annostelumuodon varastointistabiilisuus olisi kelpaamattoman lyhyt. Esipåållystetty annostelumuoto påållystetåån lopuksi suolistossa hajoavalla påållystyksellå, joka tekee annostelumuodon liukenemattomaksi happamassa våliaineessa, mutta nopeasti hajoavaksi/liukenevaksi neutraalista alkaliseen våliaineeseen, kuten esimerkiksi nesteisiin, joita on ohutsuolen etuosassa, paikassa, jossa liukeneminen halutaan.

Lopullinen annostelumuoto

Lopullinen annostelumuoto on joko suolistossa hajoavaksi påål-r lystetty tabletti tai suolistossa hajoavaksi påållystettyjen 91708 17 pillereiden tapauksessa, pillereitå, jotka on laitettu koviin gelatiinikapseleihin tai annospusseihin, tai pillereitå, jotka on formuloitu tableteiksi. Pitkåaikaista stabiilisuutta vårten varastoinnin aikana on oleellista, ettå lopullisen annostelu-muodon, joka sisåltåå happolabiilin yhdisteen (suolistossa ha-joavaksi påållystetyt tabletit tai pillerit) vesipitoisuus pi-detåån alhaisena, joka edullisesti ei ylitå 1,5 paino-%.

Keksinndn mukaisesti valmistettu valmiste on erityisen edulli-nen vatsahapon erityksen våhentåmisesså ja/tai antamaan suolis-tosoluja suojaavan vaikutuksen. Sitå yleenså otetaan yhdestå useampaan kertaan påivåsså. Tyypillinen påivittåinen annos ak-tiivista ainetta vaihtelee ja riippuu eri tekijoistå, kuten esimerkiksi potilaiden yksilollisistå vaatimuksista, nauttimis-tavasta ja sairaudesta. Yleenså annostelu on vålillå 1-400 mg påivåsså aktiivista ainetta.

Keksintdå kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavissa esimerkeis-så.

Esimerkit

Esimerkit 1-3 valaisevat keksintoå.

Esimerkki 1 Påållyståmåttomåt pillerit Laktoosi, jauhe 253 g

Laktoosi, vedeton 167 g I Hydroksipropyyliselluloosa 25 g

Yhdiste 1, taulukko I 50 g

Natriumlauryylisulfaatti 5 g II Dinatriumvetyfosfaatti 1,5 g • Natriumdivetyfosfaatti 0,1 g

Tislattu vesi 125 g

Kuivat aineosat (I) esisekoitettiin sekoittimessa. Rakeistus-nesteen (II), joka sisåltåå suspendoidun aktiivisen yhdisteen, lisåys tehtiin ja massa sekoitettiin mårkånå sopivaan konsis-tenssiin. Mårkå massa puristettiin ekstruuderin låpi ja rakeis- 91708 18 tettiin pillereiksi. Pillerit kuivatettiin ja luokiteltiin so-piviin hiukkaskokovåleihin.

Esipåållystetyt pillerit Påållyståmåttåmåt pillerit 500 g III Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 20 g

Tislattu vesi 400 g

Polymeeriliuos (III) ruiskutettiin påållyståmåttomien pillerei-den påålle leijupetilaitteistossa. Ruiskusuuttimet asetettiin leijupedin påålle.

Suolistossa haioavaksi påållvstetvt pillerit

Esipåållystetyt pillerit 500 g

Hydroks ipropyy1imetyyli- selluloosaftalaatti 57 g IV Setyylialkoholi 3 g

Asetoni 540 g

Etanoli 231 g

Polymeeriliuos (IV) ruiskutettiin esipåållystetyille pillereil-le leijupetilaitteistossa, jossa ruiskusuuttimet asetettiin pe-din ylåpuolelle. 0,5 % vesipitoisuuteen kuivaamisen jålkeen suolistossa hajoavaksi påållystetyt pillerit luokitettiin ja tåytettiin koviin gelatiinikapseleihin 284 mg:n mååråsså, joka vastaa 25 mg aktiivista yhdistettå l. 30 kapselia pakattiin tiiviisiin pakkauksiin kuivausaineen kanssa.

Esimerkki 2

Formulointi yhdisteen 2 natriumsuolalla taulukon 1 mukaisesti. Påållyståmåttomåt pillerit

Yhdiste 2, Taulukko 1 natriumsuola 339 g

Mannitoli jauhe 2422 g

Laktoosi vedeton 120 g . I Hydroksipropyyliselluloosa 90 g

Mikrokiteinen selluloosa 60 g i.

19 91708 II /Natn*uml auryy 1 i sul faatti 7 g (jTi slattu ve s i 650 g

Valmistus suoritettiin kuten on kuvattu esimerkisså 1 s i 11a poikkeuksel1 a, ettå yhdisteen 2 natriumsuola lisåttiin yhdes-så seoksen I aineosien kanssa.

Es ipåå1 lystetyt pillerit Påå11yståmåttomåt pillerit 500 g hydroksipropyylimetyylisel1uloosa 20 g III Al umi ni umhydroksi di/magnesi um- karbonaatti 4 g ^Jislattu vesi 400 g

Pillerit, esipåållystetty 111:11a 500 g IV /Hydroksipropyylimetyylisel1uloosa 20 g (Tislattu vesi 400 g

Kaksi esipåal1ystyskerrosta, III ja IV lisåttiin påållystå-måttomiin pillereihin 1eijupeti1aitteistossa peråkkåin kuten on aikaisemmin kuvattu.

Suolistossa hajoavaksi påållystetyt pillerit

Esipåå1 lystetyt pillerit 500 g /Hydroksi propyylimetyyli -I selluloosaftalaatti 57 g V 2 Setyyli al kohol i 3 g

Asetoni 540 g ^Etanoli 231 g 20 91708

Suolistossa hajoavaksi paa11ystettyjen pillereiden valmistus suoritettiin kuten on kuvattu esimerkissa 1.

Esimerkki 3

Formulointi yhdisteella 6 taulukon 1 mukaisesti. Tama esimerkki antaa keksinnon mukaisesti yhden annosteluyksikon koostumuksen .

Tabletin ydin

Yhdiste 6, Taulukko I 15 mg

Laktoosi 119 mg

Hydrok si propyyliselluloosa (alhainen substituutio) 5 mg

Hydroksipropyylisel1uloosa 1 mg

Talkki 5 mg

Mg(OH ) 15 mg

Yhteensa 160 mg

Tabletin ytimet, joilla on ylla oleva koostumus ja jotka painavat kukin 160 mg, tehtiin ensin tunnetuilla tekniikoi11 a .

Erottava kerros (sisa)

Hydroksipropyyliselluloosa 2 mg

Synteettinen hydrotalkiitti 0,3 mg ΛΪ 0 . 6MgO. CO . 12H Oj 2 3 2 2

Erottava kerros (ulko)

Hydroksipropyylisel1uloosa 2 mg

Kaksi erottavaa kerrosta lisattiin ytimille tunnetuilla tek-niikoilla.

21 91708

Suolistossa hajoava kerros Hydroksi propyylimetyyli -selluloosaftalaatti 7 mg

Setyy1 i al kohol i 0,5 mg

Suolistossa hajoava påållystysi i uos ruiskutettiin ytimille, jotka oli påållystetty kahdella erottavalla kerroksella, tun-netuilla suolistossa hajoavilla tekni ikoi11 a.

91708 22

Forfarande får framstållning en oral, farmaceutisk beredning, som år stabil mot missfårgning Fåreliggande uppfinning hånfår sig till ett fårfarande for framstållning av en ny oral, farmaceutisk beredning som år stabil mot missfårgning och som innehåller en syralabil fårening.

Syralabila substanser utgår ett problem får formuleraren vid formulering av farmaceutiska doseringsformer får oralt bruk.

Får att fårhindra substanserna från kontakt med den sura mag-saften efter oralt intag år det vanliga såttet att låsa detta problem att dragera doseringsformen med en magsaftsresistent dragering. Drageringen år en grupp substanser/polymerer med den gemensamma egenskapen att vara praktiskt taget olåsliga i sura media, medan de år låsliga i neutrala till alkaliska media. Får substanser, som år labila i sura media men har båttre stabilitet i neutrala till alkaliska media, år det ofta fårdelaktigt att tillsåtta alkaliskt reagerande inaktiva ingredienser får att åka stabiliteten hos den aktiva fåreningen under tillverk-ning och lagring.

En grupp fåreningar, som utvecklar dessa stabilitetsegenskaper år substituerade bensimidazoler med den allmånna formeln I

*: R1 \\ _ -N --r2 A -CH - S -]

I \ NH_ I

R5 R3 R4 ’·· vari A år en eventuellt substituerad heterocyklisk grupp och R1, R2, R3 och R4 år lika eller olika såsom definierats nedan och R5 år H eller lågre alkyl eller fåreningen 2- . i2-dimetylamino-bensyl)sulfinyl]-bensimidazol.

91708 23

Fdreningarna med den allmånna formeln I år praktiskt taget biologiskt inaktiva som sådana, men s5nderfaller/omvandlas till aktiva inhibitorer av vissa enzymsystem i sura media.

Som exempel på foreningar med den nåmnda egenskaperna kan de i patenten US-A-4 045 563, EP-B1-0 005 129 och BE-898 880 och i patentansokningarna EP-85850258,6, EP-A1-0 080 602, EP-0127 736, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-3415971, GB-2 082 580 och SE-A-8504048-3 nåmnas. Den sista ans6kningen beskriver 2-(2-disubstituerad-aminobensyl)sulfinylbensimidazo-ler, t.ex. 2-(2-dimetylaminobensyl)sulfinylbensimidazol, åven kallad NC-1300 och presenterad av prof. S. Okabe vid Symposium on Drug Activity hållet den 17 oktober 1985 i Nagoya, Japan, och som interagerar med H+K+-ATPas efter sur nedbrytning inom parietalcellerna. (Se till exempel B. Wallmark, A. Bråndstrom och H. Larsson, "Evidence for acid-induced transformation of omeprazole into an active inhibitor of H+K+-ATPase within the parietal cell", Biochemica et Biophysica Acta 778. 540-558, 1984). Andra foreningar med liknande egenskaper nåmns vidare i patentet US-4 182 766 och patentansokningarna GB-2 141 429, EP-0 146 370 och GB-2 082 580. En gemensam egenskap hos dessa foreningar år att de omvandlas till de biologiskt aktiva fore-ningarna via snabb nedbrytning/omvandling i sura media.

Stabilitetsprofilen hos några foreningar med den allmånna formeln I exemplifieras i tabeil 1 nedan, dår halveringstiden for nedbrytnings-/omvandlingsreaktionen i losning vid pH 2 och 7 ges.

91708 24

Tabe11 1

Nedbrytnings-/omvandlingshastighet for foreningar med den all-månna strukturen

S

A -CH2 — S -Γ H R3

Forening Halveringstid (minuter) for omvand- no ling till den aktiva delen A R2 R3 pH = 2 pH = 7 1. CH3 5 - COOCH3; 6 - CH3 11 150 er N x CH3 2· O 5 - CH3; H 5,4 1700 OCH3 3. I 5 - CF3; H 1,9 122

N

0CH3 ^\^ch3 4. O 5 - CF3; H 2,0 8,8 1 ~(P)

CjH, I \_/ 5. 5 - 0CH3; H 3,7 1620 · Xl 917G8 25

Fdrening Halveringstid (minuter) for omvand- no ling till den aktiva delen A R2 R3 pH = 2 pH = 7 oJ<S> 6. I 5 - OCH3; H 4,0 3900

O

7. Q 5 - C2Hs ; H 33 ej beståmd CH3

Substituerade sulfoxider, såsom till exempel bensimidazolerna beskrivna i EP-B1-0005129, år starka inhibitorer f6r magsyra-sekretion. De substituerade bensimidazolerna år kånsliga for nedbrytning/omvandling i sura och neutrala media.

Det år en inneboende egenskap hos dessa foreningar att aktiveras till den aktiva delen i den sura omgivningen inuti pari-etalcellerna. Den aktiverade foreningen samverkar med enzymet i parietalcellerna, vilka åstadkommer produktionen av klorvåte-. syra i magsåckens mukosa våvnad. Alla foreningar i klassen substituerade bensimidazoler innehållande en sulfoxidgrupp, som hittills år kånda interfererar med H+K+-ATPas i parietalcellerna och bryts också ned i sura media.

En farmaceutisk doseringsform av syralabila substanser, som skyddar substanserna från kontakt med sur magsaft, måste drageras magsaftsresistent. Vanliga magsaftsresistenta drageringar gors emellertid av sura fdreningar. Om de syralabila substanserna tåcks med en sådan konventionen magsaftsresistent drage-ring sonderfaller dessa snabbt genom direkt eller indirekt kontakt dårmed med resultat att beredningarna med tiden biir svårt ,* missfårgade och fdrlorar i innehåll av den aktiva foreningen.

91708 26

For att fårbåttra lagringsstabiliteten måste kårnorna, som in-nehåller den syralabila substansen åven innehålla alkaliskt reagerande ingredienser. Når en sådan alkalisk kårna drageras magsaftsresistent med en mångd konventionen magsaftsresistent drageringspolymer såsom till exempel cellulosaacetatftalat, vilket medger upplåsning av drageringen och det aktiva låkemed-let innefattat i kårnorna i den proximala delen av tunntarmen, kommer den också att medge viss diffusion av vatten eller mag-saft genom den magsaftsresistenta drageringen in i kårnorna under den tid doseringsformen uppehåller sig i magsåcken innan den t6ms i tunntarmen. Det diffunderade vattnet eller magsaften kommer att losa upp delar av kårnan i omedelbar nårhet av den magsaftsresistenta drageringen och dår bilda en alkalisk låsning inuti den dragerade doseringsformen. Den alkaliska losningen kommer att påverka den magsaftsresistenta drageringen och till sist upplåsa denna.

I DE-Al-3 046 559 beskrivs ett sått att dragera en doseringsform. Forst drageras doseringsformen med ett vattenolosligt skikt innehållande mikrokristallin cellulosa och sedan med en andra magsaftsresistent dragering i syfte att uppnå en doseringsform, som frigor det aktiva låkemedlet i tjocktarmen. Denna metod kommer inte att ge den onskade frisåttningen av fåre-ningarna med den allmånna formeln I ovan i tunntarmen.

US-A-2 540 979 beskriver en magsaftsresistent dragerad oral doseringsform, dår den magsaftsresistenta drageringen år kom-binerad med ett andra och/eller fårsta vattenolosligt "vax"-skikt. Denna framstållningsmetod år inte tillåmplig på kårnor innehållande en forening med den allmånna formeln I, då direkt kontakt mellan substanser som cellulosaacetatftalat (CAP) och en forening med formeln I fororsakar nedbrytning och missfårg-ning av foreningarna med formel I.

DE-B2-2 336 218 beskriver en metod att framstålla en dialysmembran bestående av en blandning av en eller flera konventionella magsaftsresistenta polymerer och ett eller flera olosliga cel- 91708 27 lulosaderivat. En sådan membran kommer inte att ge ett låmpligt skydd av de syralabila foreningarna med formel I i magsaft.

DE-Al-1 204 363 beskriver ett treskikts drageringsfårfarande. Det fårsta skiktet år låsligt i magsaft men inte i tarmvåtska. Det andra år vattenlåsligt oavsett pH och det tredje skiktet år en magsaftsresistent dragering. Denna beredning liksom den i DE-Al-1 617 615 beskrivna preparatet resulterar i en doseringsform, som inte låser sig i magsaft och som upplåses endast långsamt i tarmvåtska. Sådana beredningar kan inte anvåndas får fåreningarna med formel I, dår en snabb frisåttning av låkemed-let i tunntarmen behovs. DE-A-1 12 04 363 beskriver dragering med tre skikt får att uppnå frigåring av ett låkemedel i ileum, vilket syfte ligger utanfår denna uppfinnings omfång. GB-A-1 485 676 beskriver ett sått att uppnå en beredning, som brusar i tunntarmen. Detta uppnås genom magsaftsresistent dragering av en kårna innehållande det aktiva låkemedlet och ett brusande system såsom en kombination av karbonat- och/eller bikarbonatsalt och en farmaceutiskt acceptabel syra. Denna formulering kan inte anvåndas får en farmaceutisk doseringsform innehållan-de en fårening med formel I då nårvaron av en syra i kontakt med en fårening med formel I i kårnorna skulle ge till resultat att fåreningen av formel I bråts ned.

WO-85/03436 beskriver en farmaceutisk beredning, vari kårnor innehållande ett aktivt låkemedel blandat med till exempel buf-frande komponenter såsom natriumdivåtefosfat med syftet att uppråtthålla ett konstant pH och en konstant diffusionshastig-het tåcks med en fårsta dragering, som kontrollerar diffusionen. Denna formulering kan inte anvåndas får syralabila får-eningar, dår en snabb frigåring i tunntarmen onskas. Direkt applicering av en magsaftsresistent dragering på kårnorna skulle åven motverka lagringsstabiliteten hos sådana doseringsformer innehållande syralabila fåreningar.

Enligt fåreliggande uppfinning har man upptåckt att kånda syralabila fåreningar med den allmånna formeln I ovan, vari R1, R2, R3 och R4 år lika eller olika och år 91708 28 (a) våte

(b) halogen, t.ex. F, Cl, Br, I

(c) -CN

(d) -CHO

(e) -CFj 0 (f) -C-R11 (g) -O-C-R12 (h) -CH(OR13)2

(i) - (Z)n-B-D

(j) aryl innehållande upp till 10 kolatomer (k) aryloxi innehållande upp till 10 kolatomer, eventuellt substituerade med alkyl innehållande 1-6 kolatomer.

(l) -alkyltio innehållande 1-6 kolatomer (m) -N02 (n) -alkylsulfinyl innehållande 1-6 kolatomer (o) eller dår nårliggande grupper R1, R2, R3 och R4 tillsammans med de nårliggande kolatomerna i bensimidazolringen bildar en monocyklisk 5-, 6- eller 7-ring eller en bicyklisk 9-, 10- eller 11-ring, vilka ringar kan vara måttade eller omåttade och kan innehålla 0-3 heteroatomer valda från -N- och -O-, och vilka ringar eventuellt kan vara substituerade med 1-4 substituen-ter valda från alkylgrupper med 1-3 kolatomer, alkylenradikaler innehållande 4-5 kolatomer, som bildas spiroforeningar, eller två eller fyra av dessa substituenter tillsammans bildar en eller två oxogrupper 0 (- C -) , varvid om R1 och R2, R2 och R3 eller R3 och R4 tillsammans med de nårliggande kolatomerna i bentsimidazolringen bildar två ringar de kan vara kondenserade med varandra i vilka formler Rn och R12, vilka år lika eller olika år (a) aryl innehållande upp till 10 kolatomer (b) alkoxi innehållande 1-4 kolatomer (c) alkoxialkoxi innehållande 1-3 kolatomer i varje alkoxidel i 91708 29 (d) arylalkoxi innehållande 1-2 kolatomer i alkoxidelen och upp till 10 kolatomer i aryldelen (e) aryloxi innehållande upp till 10 kolatomer (f) dialkylamino innehållande 1-3 kolatomer i alkyldelarna, eller (g) pyrrolidino eller piperidino, eventuellt substituerad med alkyl innehållande 1-3 kolatomer R13 år (a) alkyl innehållande 1-4 kolatomer, eller (b) alkylen innehållande 2-3 kolatomer

O

II

Z år -O- eller -C-; n år 0 eller 1; B år (a) alkylen innehållande 1-6 kolatomer (b) cykloalkylen innehållande 3-6 kolatomer (c) alkenylen innehållande 2-6 kolatomer (d) cykloalkylen innehållande 3-6 kolatomer, eller (e) alkynylen innehållande 2-6 kolatomer; D år

(a) H

(b) -CN

O

II , (C) -C-R9

O

11 10 (d) - (Y)m- (C) r -R10 vari R9 år (a) alkoxi innehållande 1-5 kolatomer eller (b) dialkylamino innehållande 1-3 kolatomer i alkyldelarna; m år 0 eller 1; r år 0 eller 1; 91708 30 Y år (a) -0- (b) -NH- (c) -NR10-; R10 år

(a) H

(b) alkyl innehållande 1-3 kolatomer (c) arylalkyl innehållande 1-2 kolatomer i alkyldelen och upp till 10 kolatomer i aryldelen; (d) aryl innehållande 10 kolatomer; R5 år H, CH3 eller C2H5; R7 r6-1^S— R8 A år i synnerhet en pyridylgrupp L. Λ i vilken R6 och R8 år lika eller olika, och år (a) H eller (b) alkyl innehållande 1-6 kolatomer; R7 år

(a) H

(b) alkyl innehållande 1-8 kolatomer (c) alkoxi innehållande 1-8 kolatomer (d) alkenyloxi innehållande 2-5 kolatomer (e) alkynyloxi innehållande 2-5 kolatomer • « (f) alkoxialkoxi innehållande 1-2 kolatomer i varje alkoxigrupp (g) aryl innehållande upp till 10 kolatomer (h) arylalkyl innehållande 1-6 kolatomer i alkyldelen och upp till 10 kolatomer i aryldelen (i) aryloxi innehållande upp till 10 kolatomer, eventuellt substituerade med alkyl innehållande 1-6 kolatomer (j) arylalkoxi innehållande 1-6 kolatomer i alkoxidelen och upp till 10 kolatomer i aryldelen (k) dialkylaminoalkoxi innehållande 1-2 kolatomer i alkylsubs-tituenterna på aminokvåvet och 1-4 kolatomer alkoxigruppen (l) oxacykloalkyl innehållande en syreatom och 3-7 kolatomer \ (m) oxacykloalkoxi innehållande två syreatomer och 4-7 kolato mer \.

91708 31 (n) oxacykloalkylalkyl innehållande en syreatom och 4-7 kolato-mer (o) oxacykloalkylalkoxi innehållande två syreatomer och 4-6 kolatomer, eller (p) R6 och R7 eller R7 och R8 tillsammans med de intilliggande kolatomerna i pyridinringen bildar en ring vari den del, som utgors av R6 och R7 eller R7 och R8 år -CH=CH-CH=CH--0- (CH^p- 'S- (CH2)v- - ch2 ( ch2 ) p - -0-CH=CH--NH-CH=CH--N-CH=CH- ch3 vari p år 2, 3 eller 4, v år 2 eller 3 och 0- och N-atomerna alltid år fåsta vid position 4 i pyridinringen; forutsatt att inte mer ån en av R6, R7 och R* våte, kan formuleras i en magsaftsresistent dragerad doseringsform.

Syftet med foreliggande uppfinning år sålunda att åstadkomma en magsaftsresistent dragerad doseringsform som år stabil mot missfårgning och som innehåller en syralabil forening med den allmånna formeln I definierad ovan utom foreningen omeprazol,

5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3f 5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol. En annan forening, som kan magsaftsresistent drageras enligt uppfinningen, år 2-[(2-dimetylaminobensyl)sulfinyl] -bens imidazol . Uppfinningen avser således ett forfarande f5r framstållning av en oral, farmaceutisk beredning som år stabil mot missfårgning och som innehåller en syralabil forening med den allmånna formeln I

91708 32 O X R> II / n-

A—CH—S-I

| NH-l r5 i^r3 vari A år en eventuellt substituerad heterocyklisk grupp, R1, R2, R3 och R4 år lika eller olika och foretrådesvis våte, lågre

O

II

alkyl, lågre alkoxi, -CF3, -O-C-lågre alkyl eller halogen och R5 år H eller en lågre alkylgrupp, vari "lågre" betecknar 1-6 kolatomer utom foreningen omeprazol, 5-metoxi-2-[[(4-metoxi- 3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol; eller den syralabila foreningen år 2-[(2-dimetylaminobensyl)sulfinyl] -bensimidazol som aktiv ingrediens, vilket forfarande kån-netecknas av att den syralabila foreningen blandad med en alkaliskt reagerande fårening, eller ett alkaliskt salt av den aktiva ingrediensen eventuellt blandat med en alkaliskt reagerande forening, formas till kårnor och sagda kårnor, vilka år i form av små pårlor eller tabletter, drageras med ett eller fle-ra inert reagerande underskyddande drageringsskikt innefattande tablettfyllnadsmedel, som år vattenlosliga eller snabbt sonder-fallande i vatten, eller polymera, vattenlosliga, filmbildande foreningar, eventuellt innehållande pH-buffrande, alkaliska foreningar mellan den alkaliskt reagerande kårnan och ett yttre 1 skikt, som år ett magsaftsresistent drageringsskikt, varefter de underskyddsdragerade kårnorna drageras ytterligare med sagda yttre magsaftsresistenta drageringsskikt. Der slutliga, magsaf tsresistenta dragerade doseringsformen behandlas på låmpligt sått f5r att reducera vatteninnehållet till en mycket låg nivå for att uppnå en god stabilitet hos doseringsformen under lång-tidslagring.

De nya beredningarna år resistenta mot upplosning i sura media, 16ser sig snabbt i neutrala till alkaliska media och har god stabilitet under långtidsfdrvaring.

i.

91708 33

Som exempel på sårskilt låmpliga foreningar for den farmaceutiska doseringsformen enligt uppfinningen, kan de i tabeli 1 uppråknade foreningarna nåmnas.

Halveringstiden f5r nedbrytning av foreningarna 1-6 i tabeil 1 i vattenlosning vid pH-vården lågre an fyra år i de fiesta fall kortare ån tio minuter. Åven vid neutrala pH-vården fortskrider nedbrytningsreaktionen snabbt, t.ex. år vid pH=7 halveringstiden for nedbrytning mellan 10 minuter och 65 timmar medan vid hogre pH-vården stabiliteten i losning for de fiesta foreningar år mycket båttre. Stabilitetsprofilen år liknande i fast fas. Nedbrytningen katalyseras av surt reagerande substanser. De syralabila foreningarna stabiliseras i blandningar med alkaliskt reagerande substanser.

Av vad som sagts om de ovan listade syralabila fdreningarnas stabilitetsegenskaper år det uppenbart, att orala doseringsformer av de sagda fdreningarna måste skyddas från kontakt med den surt reagerande magsaften for att nå tunntanuen utan nedbrytning.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen: Kårnor

Den syralabila aktiva foreningen blandas med inerta, foretrå-desvis vattenlosliga, konventionella farmaceutiska ingredienser for att uppnå den foredragna koncentrationen av den aktiva f6r-eningen i den slutliga blandningen och med en alkaliskt reagerande, i ovrigt inert farmaceutiskt acceptabel substans (eller substanser), vilket skapar ett "mikro-pH" runt varje partikel av aktiv forening om inte lågre ån pH 7, foretrådesvis inte • lågre ån pH 8, når vatten adsorberas till blandningens partiklar eller når vatten tillsåtts i små mångder till blandningen. Sådana substanser kan våljas bland sådana sul ^canser som natrium- , kalium-, kalcium-, magnesium- och aluminiumsalterna av fosforsyra, kolsyra, citronsyra eller andra svaga oorganiska .. eller organiska syror; substanser vanligen anvånda i antacidum-beredningar såsom aluminium-, kalcium- och magnesiumhydroxider; 91708 34 magnesiumoxid eller kompositsubstanser såsom A1203 .6MgO C02 12 H20, (Mg^lj (OH)16 C03 4H20) , Mg0.Al203 · 2 Si02 · nH20, vari n inte år ett heltal och mindre ån 2 eller liknande foreningar; organiska pH-buffrande substanser såsom trishydroxymetylamino-metan eller andra liknande, farmaceutiskt acceptabla pH-buff-rande substanser. Det stabiliserande, hoga pH-vårdet i pulver-blandningen kan också uppnås genom anvåndning av ett alkaliskt reagerande salt av den aktiva foreningen såsom natrium-, kalium-, magnesium-, kalcium- osv. salter av syralabila foreningar, antingen ensamt eller i kombination med en konventionen, buffrande substans som tidigare beskrivet.

Pulverbiandningen formuleras dårefter i små pårlor, d.v.s. pellets eller tabletter, genom konventionella farmaceutiska fdrfa-randen. Pelletarna eller tabletterna anvånds som kårnor for vidare upparbetning.

Åtskiljande skikt

De alkaliskt reagerande kårnorna innehållande en syralabil forening måste skiljas från den/de magsaftsresistenta dragerings-polymeren/-polymererna innehållande fria karboxylgrupper, vilka annars fororsakar nedbrytning/missfårgning av den syralabila foreningen under drageringsprocessen eller under lagring. Det undertill skyddande skiktet, (det åtskiljande skiktet), tjånar åven som en pH-buffrande zon i vilken våtejoner diffunderande '· från utsidan in mot den alkaliska kårnan kan reagera med hydroxyl joner diffunderande från den alkaliska kårnan mot ytan av de dragerade partiklarna. Det åtskiljande skiktets pH-buffrande egenskaper kan ytterligare forstårkas genom att i skiktet in-forlivas substanser valda från en grupp av foreningar vanligen anvånda i antacidumformuleringar såsom till exempel magnesium-• oxid-, -hydroxid eller -karbonat, aluminium- eller kalciumhydroxid, -karbonat eller -silikat; kompositer av aluminium/mag-nesiumforeningar såsom till exempel A1203 · 6MgO C02 · 12H20, (MggAlj (OH) 16 C03 · 4H20) , Mg0.Al203 2Si02 · nH20, vari n inte år ett heltal och mindre ån 2 eller liknande foreningar; eller andra farmaceutiskt acceptabla pH-buffrande substanser såsom till exempel natrium-, kalium-, kalcium-, magnesium- och i 91708 35 aluminiumsalterna av fosfor-, citron- eller andra låmpliga, oorganiska eller organiska syror.

Det åtskiljande skiktet består av ett eller flera vattenlosli-ga, inerta skikt, eventuellt innehållande pH-buffrande substanser.

Det/de åtskiljande skiktet/skikten kan anbringas på kårnorna -pellets eller tabletter - genom konventionella drageringsforfa-randen i en låmplig drageringspanna eller i en fluidiserad båddapparat med anvåndning av vatten och/eller vanliga organiska ldsningsmedel f6r drageringslosningen. Materialet for det åtskiljande skiktet våljs bland de farmaceutiskt acceptabla, vattenlosliga inerta foreningar, som anvånds for anbringande genom filmdrageringar såsom till exempel socker, polyetylengly-kol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroxipropylcellu-losa, hydroximetylcellulosa och hydroxipropylmetylcellulosa och liknande. Det åtskiljande skiktets tjocklek år inte mindre ån 2 μιη, for små sfåriska pellets inte mindre ån 4 μιη, for tabletter foretrådesvis inte mindre ån 10 μιη.

I fallet med tabletter kan en annan metod att fåsta drageringen genomforas genom torrdrageringsteknik. Forst slås en tablett innehållande den syralabila foreningen så som beskrivits ovan. Runt denna tablett slås ånnu ett skikt med hjalp av en låmplig tablettmaskin. Det yttre, åtskiljande skiktet innehåller farmaceutiskt godtagbara, i vatten losliga eller i vatten snabbt sonderfallande tablettfyllnadsåmnen. Det åtskiljande skiktet har en tjocklek av inte mindre ån 1 mm. Vanliga mjukgorare, pigment, titandioxid, talk och andra tillsatsåmnen kan åven inkluderas i detåtskiljande skiktet.

4 4

Magsaftsresistent drageringsskikt

Det magsaftsresistenta drageringsskiktet anbringas på de under-skyddsdragerade kårnorna genom konventionella drageringstekni-ker såsom till exempel panndragering eller fluidiserad båddra-gering med anvåndning av losningar av polymerer i vatten och/eller låmpliga organiska losningsmedel eller genom anvånd- 91 708 36 ning av latexsuspensioner av sagda polymerer. Som magsaftsre-sistenta drageringspolymerer kan anvåndas till exempel cellu-losaacetatftalat, hydroxipropylmetylcellulosaftalat, polyvi-nylacetatftalat, sampolymeriserade metakryls' i a/metakrylsyra-metylestrar såsom till exempel foreningar kånda under handels-namnet EudragitR L 12,5 eller EudragitR L 100, (Rohm Pharma) eller liknande fåreningar anvånda for att åstadkomma magsafts-resistent dragering.

Den magsaftsresistenta drageringen kan åven anbringas med an-våndning av vattenbaserade polymerdispersioner, t.ex. Aquateric (FMC Corporation), EudragitR L 100-55 (Råhm Pharma), Coating CE 5142 (BASF). Det magsaftsresistenta drageringsskiktet kan even-tuellt innehålla farmaceutiskt acceptabla mjukgårare såsom till exempel cetanol, triacetin, citronsyraestrar såsom till exempel de som år kånda under handelsnamnet CitroflexR (Pfizer), ftal-syraestrar, dibutylsuccinat eller liknande mjukgårare.

Mångden mjukgårare optimeras vanligen får varje magsaftsresis-tent drageringspolymer (polymerer) och år vanligen i området 1-20 % av den magsaftsresistenta polymeren (polymererna). Disper-geringsåmnen såsom talk, fårgåmnen och pigment kan åven inne-fattas i det magsaftsresistenta drageringsskiktet.

Sålunda består den sårskilda beredningen framstålld enligt upp-finningen av kårnor innehållande den syralabila fåreningen blandad med en alkaliskt reagerande forening eller kårnor innehållande ett alkaliskt salt av den syralabila foreningen even-tuellt blandad med en alkaliskt reagerande forening. Kårnorna suspenderade i vatten bildar en losning eller en suspension, som har ett pH, som år hogre ån det, i en losning i vilken den får den magsaftsresistenta drageringen anvånda polymeren år precis loslig. Kårnorna drageras med en vattenlåslig eller i vatten snabbt sonderfallande dragering, eventuellt innehållande en pH-buffrande substans, vilken skiljer de alkaliska kårnorna från den magsaftsresistenta drageringen. Utan detta åtskiljande . skikt skulle motståndskraften mot magsaft vara får låg och lag-ringsstabiliteten hos doseringsformen vore oacceptabelt låg.

91 708 37

Den undertill dragerade doseringsformen drageras slutligen med en magsaftsresistent dragering, vilken går doseringsformen olåslig i sura media men snabbt sånderfallande/upplåslig i neutrala till alkaliska media såsom till exempel de i den pro-ximala delen av tunntarmen befintliga våtskorna, det stalle dår upplosning ånskas.

Slutlig doseringsform

Den slutliga doseringsformen år antingen en magsaftsresistent dragerad tablett eller i fallet med magsaftsresistent dragerade pellets, pellets dispenserade i hårda gelatinkapslar eller dos-påsar eller pellets formulerade till tabletter. Det år våsent-ligt for långtidsstabiliteten under lagring att vatteninnehål-let i den slutliga doseringsformen innehållande syralabil få-rening (magsaftsresistent dragerade tabletter eller pellets) hålls lågt, f6retrådesvis inte åverstigande 1,5 vikts-%.

Beredningen framstålld enligt uppfinningen år sårskilt fårdel-aktig får att reducera magsyrasekretion och/eller i att åstad-komma en gastrointestinal cytoprotektiv effekt. Den administre-ras vanligen en till flera gånger per dag. Den typiska dagliga dosen av den aktiva substansen varierar och kommer att bero på olika faktorer såsom till exempel patienternas individuella krav, administrationssåttet och sjukdomen. I allmånhet kommer doseringen att vara i området 1 till 400 mg aktiv substans per : dag.

Uppfinningen beskrivs i detalj i fåljande exempel:

Exempel

Exempel 1-3 exemplifierar uppfinningen.

91708 38

Exenroel 1 Icke draaerade pellets {Laktospulver 253 g

Vattenfri laktos 167 g

Hydroxipropylcellulosa 25 g (Forening 1, tabeli I 50 g

Natriumlaurylsulfat 5 g

Dinatriumvåtefosfat 1,5 g

Natriumdivåtefosfat 0,1 g

Destillerat vatten 125 g

De torra ingredienserna (I) fdrblandades i en blandare. Till-sats av en granuleringsvåtska (II) innehållande den suspendera-de aktiva foreningen gjordes och massan våtblandades till låmp-lig konsistens. Den våta massan pressades igenom en extruderare och sfåroniserades till pellets. Pelletarna torkades och sorterades i låmpliga partikelstorleksintervall.

Underskyddsdraqerade pellets

Icke dragerade pellets 500 g III fHydroxipropylmetylcellulosa 20 g ^Destillerat vatten 400 g

Polymerlosningen (III) sprayades på de icke dragerade pelletarna i en fluidiserad båddapparat. Spraydysorna var placerade ovanfor den fluidiserade bådden.

Magsaftsresistent dragerade pellets

Underskyddsdragerade pellets 500 g /Hydroxipropylmetylcellulosaftalat 57 g IV Cetylalkohol 3 g

Aceton 540 g ^Etanol 231 g

Polymerlosningen (IV) sprayades på de underskyddsdragerade pelletarna i en fluidiserad båddapparat med spraydysor placerade li 91708 39 ovanfSr bådden. Efter torkning till en vattenhalt av 0,5 % sorterades och fylldes de magsaftsresistent dragerade pelletarna på hårda gelatinkapslar i en mångd av 284 mg, motsvarande 25 mg av den aktiva foreningen l. 30 kapslar packa its i tåta behålla-re tillsammans med ett torkmedel.

Exemoel 2

Formulering med natriumsaltet av forening 2 enligt tabeli 1. Icke dragerade pellets rForening 2, tabeli 1 natriumsalt 339 g

Mannitolpulver 2422 g

Vattenfri laktos 120 g I Hydroxipropylcellulosa 90 g kMikrokristallin cellulosa 60 g II fNatriumlaurylsulfat 7 g IDestillerat vatten 650 g

Beredningen gjordes som beskrivet i exempel 1 med det undantaget att natriumsaltet av forening 2 tillsattes tillsammans med de ovriga ingredienserna i blandning I.

Underskvddsdragerade pellets

Icke dragerade pellets 500 g rHydroxipropylmetylcellulosa 20 g III Aluminiumhydroxid/magnesiumkarbonat 4 g

Destillerat vatten 400 g

Pellets underskyddsdragerade med III 500 g IV jHydroxipropylmetylcellulosa 20 g iDestillerat vatten 400 g

De två underskyddande skikten, III och IV, anbringades på de icke dragerade pelletarna i en fluidiserad båddapparat i konse-kutiv foljd som tidigare beskrivet.

« 91 708 40

Maasaftsresistent drauerade pellets

Underskyddsdragerade pellets 500 g iHydroxipropylmetylcellulosaftalat 57 g

Cetylalkohol 3 g

Aceton 540 g

Etanol 231 g

Framstållning av magsaftsresistent dragerade pellets genomfor-des som beskrivet i exempel 1.

Exempel 3

Formulering med forening 6 enligt tabeil 1. Detta exempel ger sammansåttningen av en engångsdos enligt uppfinningen.

Tablettkårna FSrening 6, tabeli I 15 mg

Laktos 119 mg

Hydroxipropylcellulosa (låg substitution) 5 mg

Hydroxipropylcellulosa l mg

Talk 5 mg

Mg(OH)2 15 mg

Totalt 160 mg ' Tablettkårnor med sammansåttningen ovan och var och en vågande 160 mg tillverkades forst med kånd teknik.

Åtskiliande skikt (inre)

Hydroxipropylcellulosa 2 mg

Syntetisk hydrotalcit 0,3 mg [A1203.6MgO. C02.12H20] Åtskiliande skikt (yttre) . Hydroxipropylcellulosa 2 mg 41 91 708

De två åtskiljande skikten anbringades vid kårnorna med kånd drageringsteknik.

Maqsaftsresistent drageringsskikt

Hydroxipropylmetylcellulosaftalat 7 mg Cetylalkohol 0,5 mg

Den magsaftsresistenta drageringslosningen sprayades på de med de två åtskiljande skikten dragerade kårnorna med kånd magsaf tsresistent drageringsteknik.

»

Claims (9)

1. Menetelmå oraalisen farmaseuttisen valmisteen valmistami-seksi, joka on pysyvå vårin muuttumista vastaan ja joka sisål-tåå happolabiilin yhdisteen, jolla on yleinen kaava I R1 0 r2 || N- A—CH—S-K' I i nh-L r5 R1 R4 jossa A on mahdollisesti substituoitu heterosyklinen ryhmå, R1, R2, R1 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja edullisesti 0 II vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, -CF3, -O-C-alempi alkyy-li tai halogeeni ja R5 on H tai alempi alkyyli ryhmå, jossa "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia paitsi yhdistettå omeprat-soli, 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)me-tyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli; tai happolabiili yhdiste on 2-[(2-dimetyyliaminobentsyyli)sulfinyyli]-bentsimidatsoli aktiivisena aineosana, tunnettu siitå, ettå alkalisesti rea-goivan yhdisteen kanssa sekoitettu happolabiili yhdiste tai aktiivisen aineosan alkalinen suola, joka mahdollisesti on sekoitettu alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa, muotoillaan ytimiksi ja mainitut ytimet, jotka ovat pienten helmien tai tablettien muodossa, påållystetåån yhdellå tai useammalla inertisti reagoivalla esipåållystyskerroksella, jotka sisåltåvåt tabletin tåyteaineita, jotka ovat veteen liukoisia tai vedesså nopeasti hajoavia tai polymeerisiå vesiliukoisia kalvon muodos-tavia yhdisteitå, jotka mahdollisesti sisåltåvåt pH:ta pusku-. roivia alkalisia yhdisteitå alkalisesti reagoivan ytimen ja ulomman, suolistossa hajoavan påållystyskerroksen vålillå, min-kå jålkeen esipåållystetyt ytimet påållystetåån edelleen maini-tulla ulommalla, suolistossa hajoavalla påållystyskerroksella. I: • ettå kåytetty esipåållystys kåsittåå hydroksipropyylimetyyli-

2 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, 91708 selluloosaa, hydroksipropyyliselluloosaa tai polyvinyylipyrro-lidonia.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå kåytetty esipåållystys kåsittåå kaksi tai useampia esiker-roksia, jolloin sisempi esikerros sisåltåå yhtå tai useampaa seuraavista: magnesiumoksidi, magnesiumhydroksidi tai yhdistel-måaine A1203.6Mg0.C02.12H20 tai MgO.Al2O3.2siO2.nH2O, jossa n ei ole kokonaisluku ja on alle kaksi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå happolabiili yhdiste on sekoitettu pH:ta puskuroivan alkalisen yhdisteen kanssa, joka tekee happolabiilin yhdisteen mik-roympåriston pH:ksi 7-12, alkalisen ytimen muodostamiseksi.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå happolabiilin yhdisteen kanssa sekoitettu alkalinen yhdiste kåsittåå yhden tai useamman seuraavista: magnesiumoksidi, -hydroksidi tai -karbonaatti, aluminiumhydroksidi, aluminium-, kalsium-, natrium- tai kaliumkarbonaatti, -fosfaatti tai -sit-raatti, aluminium/magnesium-yhdistelmåyhdisteet A1203.6MgO. C02.12H20 tai Mg0.Al203.2Si02.nH20, jossa n ei ole kokonaisluku ja on alle kaksi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå muodostetaan happolabiilin yhdisteen alkalinen suola, kuten natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium- tai ammoniumsuola, joka sisållytetåån alkaliseen ytimeen.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå alkalinen ydin sisåltåå happolabiilin yhdisteen alkalisen ” suolan, joka on sekoitettu alkalisen muutoin inertin yhdisteen kanssa.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå kåytetåån suolistossa hajoavaa påållystettå, joka kåsittåå hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin, selluloosa-asetaat-tiftalaatin, metakryylihapon / metakryylihapon metyyliesterin 91708 kopolymeerin tai polyvinyyliasetaattiftalaatin, ja joka mahdol-lisesti sisåltåå pehmittimen.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan annostelumuoto, joka sisåltåå happolabiilin yhdisteen, ja jonka vesipitoisuus ei ylitå 1,5 paino-%.