FI91708B

FI91708B - Menetelmä oraalisen farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan

Info

Publication number: FI91708B
Application number: FI871914A
Authority: FI
Inventors: Kurt Ingmar Loevgren; Mitsuru Yasumura; Satoshi Morigaki; Minoru Oda; Naohiro Ohishi; Aoke Gunnar Pilbrant
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1986-04-30
Filing date: 1987-04-29
Publication date: 1994-04-29
Also published as: HU198385B; NZ220097A; HK55497A; EP0565210A2; EP0502556B1; US4853230A; EG18517A; ES2010648T3; CA1302891C; DE3751851T2; CN87103285A; CS307387A2; CY1860A; PL265417A1; DK215987D0; DK215987A; DE3783386D1; ATE186639T1; IE61837B1; FI91708C

Description

91708

Menetelmä oraalisen farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään uuden oraalisen, farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan ja joka sisältää happolabiilin yhdisteen.

Happolabiilit aineet ovat ongelma valmistajalle, kun formuloidaan farmaseuttisia annostelumuotoja oraaliseen käyttöön. Aineiden estämiseksi joutumasta kontaktiin happamien mahanesteiden kanssa oraalisen ottamisen jälkeen tavanomainen tapa ratkaista tämä ongelma on päällystää annostelumuoto suolistossa hajoavalla päällysteellä. Päällyste on ryhmä aineita/polymeerejä, joiden yhteinen piirre on, että ne ovat käytännöllisesti katsoen liukenemattomia happamaan väliaineeseen, kun taas ne ovat liukoisia neutraalista alkaliseen väliaineeseen. Aineisiin, jotka ovat labiileja happamissa väliaineissa, mutta joilla on parempi stabiilisuus neutraalista aikalisiin väliaineisiin, on usein edullista lisätä alkalisesti reagoivia inaktiivisia aineosia aktiivisen yhdisteen stabiilisuuden lisäämiseksi valmistuksen ja varastoinnin aikana.

Ryhmä yhdisteitä, jolla on nämä stabiilisuusominaisuudet, on substituoidut bentsimidatsolit, joilla on yleinen kaava I

il .n—[/ν'2 A— CH—S—'

l5 ^ «H

* 2 91 708 jossa A on mahdollisesti substituoitu heterosyklinen ryhmä ja R1, R2, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia kuin on alla määritetty ja R5 on H tai alempi alkyyli, tai yhdiste 2-[(2dimetyyliaminobentsyyli)sulfinyyli]-bentsimidatsoli.

Yhdisteet, joilla on yleinen kaava I, ovat oleellisesti biologisesti inaktiivisia sellaisenaan, mutta hajoavat/muuttuvat tiettyjen entsyymisysteemien aktiivisiksi inhibiittoreiksi happamassa väliaineessa.

Esimerkkeinä yhdisteistä, joilla on mainitut ominaisuudet, voidaan mainita yhdisteet, jotka on kuvattu patenteissa US-A-4045 563, EP-B1-0 005 129 ja BE-898 880 ja patenttihakemuksissa EP-85850258,6, EP-A1-0 080 602, EP-0127 736, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-3415971, GB-2 082 580 ja SE-A-8504048-3. Viimeinen hakemus kuvaa 2 -(2-disubstituoitu-aminobentsyyli)sulfinyyli-bentsimidatso-leja, esim. 2-(2-dimetyyliaminobentsyyli)sulfinyylibentsimi-datsolin, nk. NC-1300 ja jonka prof. S. Okabe esitti Symposium of Drug Activityssä, joka pidettiin 17. lokakuuta 1985 Nagoyassa, Japanissa, ja joka vaikuttaa H+K+-ATPaasiin hapossa hajoamisen jälkeen seinämasoluissa. (Katso esimerkiksi B. Wallmark, A. Brändström ja H. Larsson, "Evidence for acidinduced transformation of omepratsole into an active inhibitor of H+K+-ATPase within the parietal cell", Bioche-mica et Biophysica Acta 778. 540-558, 1984). Muita yhdisteitä, joilla on samanlaisia ominaisuuksia, mainitaan edelleen patentissa US-4 182 766 ja patenttihakemuksessa GB-2 141 429, EP-0 146 370 ja GB-2 082 580. Yhdisteiden yhteinen piirre on, että ne muuttuvat biologisesti aktiivisiksi yhdisteiksi nopean hajoamisen/muuttumisen kautta happamassa • väliaineessa.

Eräiden yhdisteiden, joilla on yleinen kaava I, stabiili-suusprofiili on esitetty esimerkkinä jäljempänä olevassa taulukossa l, jossa on annettu hajoamis-/muuttumisreaktion .. puoliintumisaika liuoksessa pH 2 ja 7.

i 91708 3

Taulukko 1

Hajoamis-/muuttumisnopeus yhdisteillä, joilla on yleinen rakenne 0 2

N . R

-“-s H 3

H R

Yhdiste Aktiiviseksi yhdisteeksi muuttumi- no sen puoliintumisaika (minuuttia) A R2 R3 pH = 2 pH = 7 1. (C^CH3 5 - c°OCH3 / S - CH3 11 150 CH, xlr^CH3 2. k 5 - CH3; H 5,4 1700 och3 3 · (OJ 5 - CF3; H 1,9 122 N \

OCH

4- [OJk 5-CF3;H 2,0 8,8 aT® : 5· ^νΛ 5 - 0CH3; H 3,7 1620 91708 4

Yhdiste Aktiiviseksi yhdisteeksi muuttumi- no sen puoliintumisaika (minuuttia) A R2 R3 pH = 2 pH = 7 6. fQj 5-0CH^;H 4,0 3900 7. fO^]~N x— 5-C^H^;H 33 ei määritetty CH3

Substituo idut sulfoksidit, kuten esimerkiksi EP-Bl-0005129:ssä kuvatut bentsimidatsolit, ovat tehokkaita vatsahapon erityksen inhibiittoreita . Substituoidut bentsimidatsolit ovat herkkiä hajoamisei 1e/muuttumisei 1 e happamissa ja neutraaleissa väliaineissa.

Näille yhdisteille on luonteenomaista aktivoitua aktiiviseksi osaksi happamissa olosuhteissa seinämäsoluissa. Aktivoitu yhdiste reagoi entsyymin kanssa seinämäsoluissa, jotka välittä- vät suolahapon tuotannon vatsakalvossa. Kaikki substituoidut bentsimidatsoli1uokan yhdisteet, jotka sisältävät sulfoksidi- + + ryhmän, joka sekaantuu H K -ATPaasin kanssa, jotka ovat tähän mennessä tunnettuja, hajoavat myös kaikki happamassa väl iaineessa.

Happolabii1ien aineiden farmaseuttinen annostelumuoto, joka estää aineiden pääsyn yhteen happamien mahanesteiden kanssa, täytyy olla suolessa hajoavaksi päällystetty. Tavanomaiset suolessa hajoavat päällysteet on kuitenkin tehty happamista yhdisteistä. Jos ne peitetään tällaisella tavanomaisella suolistossa hajoavalla päällysteellä, happolabiilit aineet ha- l· 91708 5 joavat nopeasti suorassa tai epäsuorassa kontaktissa niiden kanssa sillä tuloksella, että valmisteet tulevat pahasti vä-rivikaisiksi ja menettävät aktiivisen yhdisteen pitoisuudessa ajan kuluessa.

Varastoi ntistabiΐ1isuuden parantamiseksi, ytimien, jotka sisältävät happolabii1in aineen, täytyy myös sisältää alkali-sesti reagoivia aineosia. Kun tällainen alkalinen ydin päällystetään suolistossa hajoavaksi sellaisella määrällä tavanomaista suolistossa hajoavaa päällystyspolymeeriä, kuten esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaattia, joka sallii päällysteen ja ytimien sisältämän aktiivisen lääkeaineen liukenemisen ohutsuolen etuosassa, se myös päästää veden tai mahanesteen pienen diffuusion suolistossa hajoavan päällysteen läpi ytimiin sinä aikana, kun annostelumuoto viippyy vatsassa ennen kuin se tyhjenee ohutsuoleen. Di ffundoitunut vesi tai mahaneste liuottaa osia ytimestä suolistossa hajoavan päällysteen lähellä ja muodostaa siellä alkali sen liuoksen päällys-tetyn annostelumuodon sisälle. Alkalinen liuos sekoittuu suolistossa hajoavan päällysteen kanssa ja lopuksi liuottaa sen .

DE-A1-3 046 559:ssä kuvataan tapa päällystää annostelumuoto.

Se päällystetään ensin veteen liukenemattomalla kerroksella, : joka sisältää mikrokiteistä selluloosaa ja sitten toisella suolistossa sulavalla kerroksella tavoitteena saada annoste-lumuoto, joka vapauttaa aktiivisen lääkeaineen paksusuolessa. Tämä menetelmä ei anna yhdisteiden, joilla on yllä oleva yleinen kaava I, haluttua vapautumista ohutsuolessa.

US-A-2 540 979 kuvaa suolistossa hajoavaa oraalista annoste-lumuotoa, jossa suolistossa sulava päällyste yhdistetään toisen ja/tai ensimmäisen veteen liukenemattoman "vaha"-kerrok-sen kanssa. Tämä valmistusmenetelmä ei sovellu ytimiin, jotka sisältävät yleisen kaavan I yhdistettä, koska suora kontakti aineiden kuten sei 1 uioosa-asetaattiflaiaatin (CAP) ja : kaavan I yhdisteen välillä aiheuttaa kaavan I yhdisteiden ha joamista ja värjäytymistä.

6 91708 DE-B2-23 36 218 kuvaa menetelmän tuottaa di älyysi kaivo, joka käsittää yhden tai useamman tavanomaisen suolistossa hajoavan polymeerin ja yhden tai useamman liukenemattoman selluloosa-johdannaisen seoksen. Tällainen kalvo ei anna kaavan I happo-labiileille yhdisteille sopivaa suojausta mahanesteessä.

DE-A1-1 204 363 kuvaa kolmikerroksista pää 1lystysmenetelmää.

Ensimmäinen kerros on liukoinen mahanesteeseen, mutta liukenematon ohutsuolen nesteeseen. Toinen on vesiliukoinen pH:sta riippumatta ja kolmas on suolistossa hajoava päällyste. Tämä valmistus, kuten myös DE-A1-1 617 615:ssä kuvattu valmistus, tuottavat annostel umuodon, joka ei liukene mahanesteeseen ja joka liukenee vain hitaasti suolistonesteeseen. Tällaisia valmistuksia ei voida käyttää kaavan I yhdisteitä varten, joissa tarvitaan lääkeaineen nopea vapautuminen ohutsuolessa. DE-A1 12 04 363 kuvaa päällysteen, jossa on kolme kerrosta lääkeaineen vapautumisen saamiseksi sykkyräsuolessa, tavoite, joka on tämän keksinnön suojapiirin ulkopuolella. GB-A-1 485 676 kuvaa tavan saada valmiste, joka kuohuu ohutsuolessa. Tämä saadaan aikaan päällystämällä suolistossa hajoavaksi ydin, joka sisältää aktiivisen lääkeaineen ja kuohuvan systeemin, kuten karbonaatti- ja/tai bikarbonaattisuolan ja farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon yhdistelmän. Tätä valmis- tetta ei voi soveltaa farmaseuttiseen annostelumuotoon, joka sisältää kaavan I yhdistettä, koska hapon läsnäolo yhdessä kaavan I yhdisteen kanssa ytimessä tuottaisi tuloksena sen, että kaavan I yhdiste hajoaisi.

W0 85/03436 kuvaa farmaseuttisen valmistuksen, jossa ytimet, jotka sisältävät aktiivisen lääkeaineen sekoitettuna esimerkiksi puskuroivien aineosien, kuten natriumdivety fosfaatin, kanssa tavoitteen ylläpitää vakio pH ja vakio diffuusionopeus, päällystetään ensiksi päällysteellä, joka säätää diffuusiota.

Tätä vai mistuskaavaa ei voida soveltaa happolabii1 ei 11 e yhdisteille, joilla halutaan nopea vapautuminen ohutsuolessa.

• Suolistossa hajoavan päällysteen suora lisäys ytimien päälle I: 91708 7 vaikuttaisi myös haitallisesti sellaisten annostelumuotojen varastoi ntistabii1isuuteen, jotka sisältävät happolabiΐ1 eja yhdi stei tä.

Tämän keksinnön mukaisesti on havaittu, että tunnetut happo- labiilit yhdisteet, joilla on yllä oleva yleinen kaava I, 12 3.4 jossa R , R , R ja R ovat samoja tai erilaisia ja ovat (a) vety

(b) halogeeni, esim. F, Cl, Br, I

(c) -CN

(d) -CH0

(e) -CF

3 (f) -C-R11 , 4 12

(g) -0-C-R

(h) -CH(0R13 ) (l) -(Z) -B-D2 n, (j) aryyli, joka sisältää 10:een asti hiiliatomeja (k) aryylioksi, joka sisältää 10:een asti hiiliatomeja, valinnaisesti substituoituna a1 kyyIillä, joka sisältää 1-6 hi i1i atomi a : (1) -alkyylitio, joka sisältää 1-6 hiiliatomia

(m) -NO

2 (n) -aikyylisulfinyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia 1 2 3 4 (o) tai jossa viereiset ryhmät R , R , R ja R yhdessä viereisten bentsimi datsolirenkaan hiiliatomien kanssa muodostavat 5-, 6- tai 7-atomisia monosyklisiä renkaita tai 9-, 10- tai 11-atomisia bisyklisiä renkaita, jotka renkaat voivat olla tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä ja voivat sisältää 0-3 heteroatomia, jotka on valittu -N- ja -0-:sta, ja jotka renkaat voivat valinnaisesti olla substituoituja l-4:lig substituenti11 a, jotka on valittu 1-3 hiiliatomin ai kyyli ryhmistä, aikyleeniradikaaleista, jotka sisältävät 4-5 hiili ato- 8 91 708 nna antaen spiroyhdisteitä, ja kaksi tai neljä näistä substi-tuenteista yhdessä muodostavat yhden tai kaksi oksoryhmää 0

Il 1 2 2 3 3 (-C-), jolloin, jos R ja R , R ja R tai R ja 4 R yhdessä viereisten bentsimidatsolirenkaan hiiliatomien kanssa muodostavat kaksi rengasta, ne voivat olla toistensa 11 12 kanssa kondensoituneita, joissa kaavioissa R ja R , jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat (a) aryyli, joka sisältää 10:een asti hiiliatomeja (b) alkoksi, joka sisältää 1-4 hiiliatomia (c) aikoksiaikoksi, joka sisältää 1-3 hiiliatomia molemmissa alkoksiosissa (d) aryyliaikoksi, joka sisältää 1-2 hiiliatomia alkoksiosas-sa ja 10:een asti hiiliatomeja aryyliosassa (e) aryylioksi, joka sisältää 10:een asti hiiliatomeja (f) di aikyyliamino, joka sisältää 1-3 hiiliatomia aikyylio-sissa, tai (g) pyrrolidino tai piperidino, joka valinnaiseksi on subs-tituoitu a1 kyyIillä, joka sisältää 1-3 hiiliatomia; n13 R on (a) aikyyli, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai (b) alkyleeni, joka sisältää 2-3 hiiliatomia; 0

II

Z on -0- tai -C-; n on 0 tai 1; B on (a) alkyleeni, joka sisältää 1-6 hiiliatomia (b) sykioalkyleeni, joka sisältää 3-6 hiiliatomia (c) alkenyleeni, joka sisältää 2-6 hiiliatomia (d) sykioalkyleeni, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, tai (e) alkynyleeni, joka sisältää 2-6 hiiliatomia; 91708 9 D on

(a) H

(b) -CN

0 11 .

(c) -C-R9 0 (d) - (Y)m- (C), -R10 jossa R9 on (a) alkoksi, joka sisältää 1-5 hiiliatomia tai (b) dialkyyliamino, joka sisältää 1-3 hiiliatomia alkyyli-osissa; m on 0 tai 1; r on 0 tai 1; Y on (a) -0- (b) -NH- (C) -NR10-; R10 on

(a) H

(b) alkyyli, joka sisältää 1-3 hiiliatomia (c) aryylialkyyli, joka sisältää 1-2 hiiliatomia alkyyli-osassa ja 10 hiiliatomiin asti aryyliosassa (d) aryyli, joka sisältää 10 hiiliatomiin asti; R5 on H, CH3 tai C2HS; R7 r6~t^— R*

A on erityisesti pyridyyliryhmä, L I

jossa R6 ja R8 ovat samoja tai erilaisia ja ovat (a) H tai (b) alkyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia; 10 91708 7 R on

(a) H

(b) alkyyli, joka sisältää 1-8 hiiliatomia (c) alkoksi, joka sisältää 1-8 hiiliatomia (d) aikenyylioksi, joka sisältää 2-5 hiiliatomia (e) aikynyylioksi, joka sisältää 2-5 hiiliatomia (f) ai koksi ai koksi, joka sisältää 1-2 hiiliatomia molemmissa ai koksi ryhmi ssä (g) aryyli, joka sisältää 10:een asti hiiliatomeja (h) aryyliaikyyli, joka sisältää 1-6 hiiliatomia alkyyliosas-sa ja 10:een asti hiiliatomeja aryyliosassa (i) aryylioksi, joka sisältää 10:een asti hiiliatomeja, jotka ovat valinnaisesti substituoituja a 1 kyyIillä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia (j) aryyliai koksi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia alkoksiosas-sa ja 10:een asti hiiliatomeja aryyliosassa (k) di ai kyy 1iaminoal koksi, joka sisältää 1-2 hiiliatomia alkyyli substi tuenttei na aminotypessä ja 1-4 hiiliatomia alkoksi ryhmä ssä (l) oksasykloalkyyli , joka sisältää yhden happiatomin ja 3-7 hi i1i atomi a (m) oksasykloalkoksi , joka sisältää kaksi happiatomia ja 4-7 hi i1i atomi a . (n) oksasykloalkyyliaikyyli , joka sisältää yhden happiatomin ja 4-7 hiiliatomia (o) oksasykloalkyyliai koksi, joka sisältää kaksi happiatomia ja 4-6 hiiliatomia, tai ,.6.7 1 8 (p) R ja R tai R ja R yhdessä viereisten pyridii-nirenkaan hiiliatomien kanssa muodostavat renkaan, jossa se osa, jonka R ja R tai R ja R muodostavat, on -CH=CH-CH=CH--0-(CH ) .

, 2 P -s-(ch2j .

-CH (CH ) -

C b P

-0-CH=CH- i 91708 11 -NH-CH=CH- -N-CH=CH- CHj jossa p on 2,3 tai 4, v on 2 tai 3 ja O- ja N-atomit ovat aina liittyneinä pyridiinirenkaan 4 asemaan; edellyttäen, että ei enempää kuin yksi R6:sta, R7:stä ja R*:sta on vety, voidaan formuloida suolistossa hajoavaan annostelumuotoon.

Tämän keksinnön tavoitteena on näin ollen aikaansaada suolistossa hajoavaksi päällystetty annostelumuoto, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan ja joka sisältää happolabiilin yhdisteen, jolla on edellä määritelty yleinen kaava I, paitsi yhdiste omepratsoli, 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyri-dinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli. Toinen yhdiste, joka voidaan keksinnön mukaisesti päällystää suolistossa hajoavaksi, on 2-[(2-dimetyyliaminobentsyyli)sulfinyyli]bentsimi-datsoli. Keksintö koskee näin ollen menetelmää oraalisen farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan ja joka sisältää happolabiilin yhdisteen, jolla on yleinen kaava I

R1 O R2

Il ^ N-fN'

A—CH—S—I

.: | ^ NH-L ± R5 ^f*R3 R4 jossa A on mahdollisesti substituoitu heterosyklinen ryhmä, R1, R2, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja edullisesti

O

II

vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, -CF3,-0- C-alempi alkyy-li tai halogeeni ja R5 on H tai alempi alkyyliryhmä, jossa "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia paitsi yhdistettä omepratsoli, 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)me-tyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli; tai happolabiili yhdiste on 2-[(2-dimetyyliaminobentsyyli)sulfinyyli]-bentsimidatsoli aktiivisena aineosana, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa sekoitettu happola- 91 708 12 biili yhdiste tai aktiivisen aineosan alkalinen suola, joka mahdollisesti on sekoitettu alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa, muotoillaan ytimiksi ja mainitut ytimet, jotka ovat pienten helmien tai tablettien muodossa, päällystetään yhdellä tai useammalla inertisti reagoivalla esipäällystyskerroksella, jotka sisältävät tabletin täyteaineita, jotka ovat veteen liukoisia tai vedessä nopeasti hajoavia, tai polymeerisiä vesiliukoisia kalvon muodostavia yhdisteitä, jotka mahdollisesti sisältävät pH:ta puskuroivia aikalisiä yhdisteitä alkalisesti reagoivan ytimen ja ulomman, suolistossa hajoavan päällystys-kerroksen välillä, minkä jälkeen esipäällystetyt ytimet päällystetään edelleen mainitulla ulommalla, suolistossa hajoavalla päällystyskerroksella.

Lopullista, suolistossa hajoavaksi päällystettyä annostelumuo-toa käsitellään sopivalla tavalla vesipitoisuuden vähentämiseksi erittäin alhaiselle tasolle, jotta saataisiin annostelumuo-dolle hyvä stabiilisuus pitkäaikaisen säilytyksen aikana.

Nämä uudet valmisteet eivät liukene happamassa väliaineessa, liukenevat nopeasti neutraalista alkaliseen väliaineeseen ja niillä on hyvä stabiilisuus pitkäaikaisen varastoinnin aikana.

Esimerkkeinä yhdisteistä, jotka erityisesti sopivat keksinnön mukaiseen farmaseuttiseen annostelumuotoon, voidaan mainita yh-• disteet, jotka on luetteloitu taulukossa l.

Yhdisteiden 1-6 taulukossa 1 hajoamisen puoliintumisaika vesi-liuoksessa pH-arvossa alle 4 on useimmissa tapauksissa lyhyempi kuin kymmenen minuuttia. Myös neutraaleissa pH-arvoissa hajoa -misreaktio etenee nopeasti, so. pH:ssa 7 hajoamisen puoliintumisaika on välillä 10 minuuttia ja 65 tuntia, kun taas korkeammissa pH-arvoissa useimpien yhdisteiden stabiilisuus liuoksessa on paljon parempi. Stabiilisuusprofiili on samanlainen kiinteässä faasissa. Hajoamista katalysoivat happamasti reagoivat aineet. Happolabiilit yhdisteet stabilisoituvat seoksissa alkalisesti reagoivien yhdisteiden kanssa.

91708 13

Siitä, mitä on sanottu edellä luetteloitujen happolabiilien yhdisteiden stabiilisuusominaisuuksista, on ilmeistä, että mainittujen yhdisteiden oraaliset annostelumuodot täytyy suojata kontaktilta happamasti reagoivan mahanesteen kanssa, jotta ne voivat saavuttaa ohutsuolen hajoamatta.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus:

Ytimet

Happolabiili aktiivinen yhdiste sekoitetaan inerttien, edullisesti vesiliukoisten, tavanomaisten farmaseuttisten aineosien kanssa edullisen aktiivisen yhdisteen pitoisuuden saamiseksi lopulliseen seokseen ja alkalisesti reagoivan, muuten inertin, farmaseuttisesti hyväksyttävän aineen (tai aineiden) kanssa, jotka luovat alle pH 7, edullisesti ei alle pH 8, "mikro-pH:n" jokaisen aktiivisen yhdisteen hiukkasen ympärille, kun vesi adsorboituu seoksen hiukkasiin tai kun pieniä määriä vettä lisätään seokseen. Tällaiset aineet voidaan valita, mutta ei niihin rajoittua, sellaisten aineiden joukosta kuten fosforihapon, hiilihapon, sitruunahapon tai muiden heikkojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alumiinisuolat; aineet, joita normaalisti käytetään happoa sitovissa valmisteissa kuten alumiini-, kalsium- ja mag-nesiumhydroksidit; magnesiumoksidi tai yhdistelmäaineet, kuten A1203 . 6MgO C02 -12 H20, (Mg^lj (0H)16 C03 4H20) , Mg0.Al203 2 i Si02 nH20, jossa n ei ole kokonaisluku ja on alle 2, tai samanlaiset yhdisteet; orgaaniset pH-puskuriaineet, kuten tris-hydroksimetyyliaminometaani tai muut samanlaiset, farmaseuttisesti hyväksyttävät pH:ta puskuroivat aineet. Stabiloiva, korkea pH-arvo jauheseoksessa voidaan myös saavuttaa käyttämällä alkalisesti reagoivaa aktiivisen yhdisteen suolaa, kuten happo-labiilien yhdisteiden natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, jne. suoloja, joko yksin tai yhdistelmänä tavanomaisen puskuroivan aineen kanssa kuten on aikaisemmin kuvattu.

Jauheseos formuloidaan sitten pieniksi helmiksi, so. pillereiksi tai tableteiksi tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmil- 14 91708 lä. Pillerit tai tabletit käytetään ytiminä jatkoprosessoinnis-sa.

Erottava kerros

Alkalisesti reagoivat ytimet, jotka sisältävät happolabiilin yhdisteen, täytyy erottaa suolistossa hajoavasta päällystyspo-lymeeristä (päällystyspolymeereistä), joka sisältää vapaita karboksyyliryhmiä, joka muuten aiheuttaa happolabiilin yhdisteen hajoamista/värjäytyrnistä päällystysprosessin tai varastoinnin aikana. Lisäpäällystyskerros (erottava kerros) toimii myös pH:ta puskuroivana vyöhykkeenä, jossa vetyionit, jotka diffundoituvat ulkoapäin alkalista ydintä kohden, voivat reagoida hydroksyyli-ionien kanssa, jotka diffundoituvat alkali-sesta ytimestä päällystettyjen hiukkasten pintaa kohden. Erottavan kerroksen pH:ta puskuroivia ominaisuuksia voidaan edelleen vahvistaa lisäämällä kerrokseen aineita, jotka on valittu ryhmästä yhdisteitä, joita tavallisesti käytetään happoa sitovissa valmisteissa, kuten esimerkiksi magnesiumoksidi, -hydroksidi tai -karbonaatti, alumiini- tai kalsiumh.ydroksidi, -karbonaatti tai -silikaatti; yhdistelmä alumiinimagnesiumyhdisteet, kuten esimerkiksi A1203 6MgO C02 · 12H20, (Mg6Al2 (OH) ]6 C03 · 4H20) , Mg0.Al203 2Si02 · nH20, jossa n ei ole kokonaisluku ja on alle 2, tai samanlaiset yhdisteet; tai muut farmaseuttisesti hyväksyttävät pH:ta puskuroivat aineet, kuten esimerkiksi fosfori-, sitruuna- tai muut sopivien epäorgaanisten tai orgaanis-• ten happojen natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alumiinisuolat .

Erottava kerros koostuu yhdestä tai useammasta vesiliukoisesta inertistä kerroksesta, jotka valinnaisesti sisältävät pH:ta puskuroivia aineita.

Erottava kerros (kerrokset) voidaan lisätä ytimiin - pillereihin tai tabletteihin - tavanomaisilla päällys tysmenetelmillä sopivassa päällystysrummussa tai leijupetilaitteistossa käyttäen vettä ja/tai tavanomaisia orgaanisia liuottimia päällys-. tysliuoksessa. Materiaali erottavaa kerrosta varten valitaan farmaseuttisesti hyväksyttävien, vesiliukoisten, inerttien yh- i 91708 15 disteiden joukosta, joita käytetään kalvopäällystyssovellutuk-sissa, kuten esimerkiksi sokeri, polyetyleeniglykoli, poly-vinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, hydroksipropyylisellu-loosa, hydroksimetyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyylisellu-loosa ja vastaavat. Erottavan kerroksen paksuus ei ole alle 2 μπι, pienille pyöreille pillereille ei alle 4 μιη, tableteille edullisesti ei alle 10 μιη.

Tablettien tapauksessa voidaan käyttää toista menetelmää päällystyksen lisäämiseksi kuivapäällystystekniikalla. Ensiksi tabletti, joka sisältää happolabiilin yhdisteen, puristetaan kuten yllä on kuvattu. Tämän tabletin ympärille puristetaan toinen kerros käyttäen sopivaa tabletointikonetta. Ulompi, erottava kerros, sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä, veteen liukoisia tai vedessä nopeasti hajoavia tablettitäyteaineita. Erottavan kerroksen paksuus ei ole alle 1 mm. Tavalliset pehmittimet, pigmentit, titaanidioksidi, talkki ja muut lisäaineet voidaan myös sisällyttää erottavaan kerrokseen.

Suolistossa hajoava päällystyskerros

Suolistossa hajoava päällystyskerros lisätään esipäällystetyil-le ytimille tavanomaisilla päällystystekniikoilla, kuten esimerkiksi lautaspäällystyksellä tai leijupetipäällystyksellä käyttäen polymeerien vesi- ja/tai sopivien orgaanisten liuottimien liuoksia tai käyttäen mainittujen polymeerien lateksisus-pensiota. Suolistossa hajoavina päällystyspolymeereinä voidaan esimerkiksi käyttää selluloosa-asetaattiftalaattia, hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaattia, polyvinyyliasetaattiftalaattia, metakryylihappo/metakryylihapon metyyliesterin kopoly-meerejä, kuten esimerkiksi yhdisteitä, jotka tunnetaan kauppanimellä EudragitR L 12,5 tai EudragitR L 100, (Röhm Pharma) tai samanlaisia yhdisteitä, joita käytetään suolistossa hajoavan päällystyksen saamiseksi.

Suolistossa hajoava päällystys voidaan myös lisätä käyttäen vesipohjaisia polymeeridispersioita, esim. Aquateric (FMC Corporation) , EudragitR L 100-55 (Röhm Pharma), Coating CE 5142 16 91708 (BASF). Suolistossa hajoava päällystyskerros voi valinnaisesti sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä pehmittimiä, kuten esimerkiksi setyylialkoholi, triasetiini, sitruunahapon esterit, kuten esimerkiksi ne, jotka tunnetaan tavaramerkillä Citroflex* (Pfizer), ftaalihappoesterit, dibutyylisukkinaatti ja samanlaiset pehmittimet.

Pehmittimien määrä yleensä optimoidaan kutakin suolistossa hajoavaa päällystyspolymeeriä (polymeerejä) varten ja se on yleensä välillä 1-20 % suolistossa hajoavasta päällystyspoly-meeristä (polymeereistä). Dispergointiaineita, kuten talkki, väriaineita ja pigmenttejä voidaan myös sisällyttää suolistossa hajoavaan päällystyskerrokseen.

Näin keksinnön mukaisesti valmistetut erityiset valmisteet käsittävät ytimet, jotka sisältävät happolabiileja yhdisteitä sekoitettuna alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa tai ytimiä, jotka sisältävät happolabiilin yhdisteen alkalista suolaa, valinnaisesti sekoitettuna alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa. Veteen suspendoidut ytimet muodostavat liuoksen tai suspension, jonka pH on korkeampi kuin sen liuoksen, johon suolistossa hajoava polymeeri on juuri liukoinen. Ytimet päällystetään vesiliukoisella tai veteen nopeasti hajoavalla päällystyksellä, joka valinnaisesti sisältää pH:ta puskuroivan aineen, joka erottaa alkaliset ytimet suolistossa hajoavasta päällysteestä. Ilman tätä erottavaa kerrosta kestävyys mahanestettä vastaan olisi liian lyhyt ja annostelumuodon varastointistabiilisuus olisi kelpaamattoman lyhyt. Esipäällystetty annostelumuoto päällystetään lopuksi suolistossa hajoavalla päällystyksellä, joka tekee annostelumuodon liukenemattomaksi happamassa väliaineessa, mutta nopeasti hajoavaksi/liukenevaksi neutraalista alkaliseen väliaineeseen, kuten esimerkiksi nesteisiin, joita on ohutsuolen etuosassa, paikassa, jossa liukeneminen halutaan.

Lopullinen annostelumuoto

Lopullinen annostelumuoto on joko suolistossa hajoavaksi pääl-r lystetty tabletti tai suolistossa hajoavaksi päällystettyjen li 91708 17 pillereiden tapauksessa, pillereitä, jotka on laitettu koviin gelatiinikapseleihin tai annospusseihin, tai pillereitä, jotka on formuloitu tableteiksi. Pitkäaikaista stabiilisuutta varten varastoinnin aikana on oleellista, että lopullisen annostelu-muodon, joka sisältää happolabiilin yhdisteen (suolistossa hajoavaksi päällystetyt tabletit tai pillerit) vesipitoisuus pidetään alhaisena, joka edullisesti ei ylitä 1,5 paino-%.

Keksinnön mukaisesti valmistettu valmiste on erityisen edullinen vatsahapon erityksen vähentämisessä ja/tai antamaan suolis-tosoluja suojaavan vaikutuksen. Sitä yleensä otetaan yhdestä useampaan kertaan päivässä. Tyypillinen päivittäinen annos aktiivista ainetta vaihtelee ja riippuu eri tekijöistä, kuten esimerkiksi potilaiden yksilöllisistä vaatimuksista, nauttimis-tavasta ja sairaudesta. Yleensä annostelu on välillä 1-400 mg päivässä aktiivista ainetta.

Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavissa esimerkeissä .

Esimerkit

Esimerkit 1-3 valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 Päällystämättömät pillerit Laktoosi, jauhe 253 g

Laktoosi, vedetön 167 g I Hydroksipropyyliselluloosa 25 g

Yhdiste 1, taulukko I 50 g

Natriumlauryylisulfaatti 5 g II Dinatriumvetyfosfaatti 1,5 g • Natriumdivetyfosfaatti 0,1 g

Tislattu vesi 125 g

Kuivat aineosat (I) esisekoitettiin sekoittimessa. Rakeistus-nesteen (II), joka sisältää suspendoidun aktiivisen yhdisteen, lisäys tehtiin ja massa sekoitettiin märkänä sopivaan konsis-tenssiin. Märkä massa puristettiin ekstruuderin läpi ja rakeis- 18 91708 tettiin pillereiksi. Pillerit kuivatettiin ja luokiteltiin sopiviin hiukkaskokoväleihin.

Esipäällystetyt pillerit Päällystämättömät pillerit 500 g III Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 20 g

Tislattu vesi 400 g

Polymeeriliuos (III) ruiskutettiin päällystämättömien pillereiden päälle leijupetilaitteistossa. Ruiskusuuttimet asetettiin leijupedin päälle.

Suolistossa hajoavaksi päällystetyt pillerit

Esipäällystetyt pillerit 500 g

Hydroks ipropyy1imetyyli- selluloosaftalaatti 57 g IV Setyylialkoholi 3 g

Asetoni 540 g

Etanoli 231 g

Polymeeriliuos (IV) ruiskutettiin esipäällystetyille pillereille leijupetilaitteistossa, jossa ruiskusuuttimet asetettiin pe-din yläpuolelle. 0,5 % vesipitoisuuteen kuivaamisen jälkeen suolistossa hajoavaksi päällystetyt pillerit luokitettiin ja täytettiin koviin gelatiinikapseleihin 284 mg:n määrässä, joka vastaa 25 mg aktiivista yhdistettä l. 30 kapselia pakattiin tiiviisiin pakkauksiin kuivausaineen kanssa.

Esimerkki 2

Formulointi yhdisteen 2 natriumsuolalla taulukon 1 mukaisesti. Päällystämättömät pillerit

Yhdiste 2, Taulukko 1 natriumsuola 339 g

Mannitoli jauhe 2422 g

Laktoosi vedetön 120 g . I Hydroksipropyyliselluloosa 90 g

Mikrokiteinen selluloosa 60 g i.

91708 19 II /Natn*uml auryy 1 i sul faatti 7 g (^Tislattu vesi 650 g

Valmistus suoritettiin kuten on kuvattu esimerkissä 1 sillä poikkeuksella, että yhdisteen 2 natriumsuola lisättiin yhdessä seoksen I aineosien kanssa.

Esi pää 1lystetyt pillerit Päällystämättömät pillerit 500 g

Tiiydroksi propyyl imetyyl i sei 1 ui oosa 20 g III JÄIumi ni umhydroksi di/magnesi um- karbonaatti 4 g ^Tislattu vesi 400 g

Pillerit, esipäällystetty 111:11a 500 g IV /Hydroksipropyylimetyylisei 1 uioosa 20 g (Tislattu vesi 400 g

Kaksi esipääl1ystyskerrosta, III ja IV lisättiin päällystämättömiin pillereihin 1 eijupeti1 aitteistossa peräkkäin kuten on aikaisemmin kuvattu.

Suolistossa hajoavaksi päällystetyt pillerit

Esi pää 1lystetyt pillerit 500 g /Hydroksi propyylimetyyli-I sell uioosaftaiaatti 57 g V 2 Setyyliaikoholi 3 g

Asetoni 540 g ^Etanoli 231 g 20 91708

Suolistossa hajoavaksi päällystettyjen pillereiden valmistus suoritettiin kuten on kuvattu esimerkissä 1.

Esimerkki 3

Formulointi yhdisteellä 6 taulukon 1 mukaisesti. Tämä esimerkki antaa keksinnön mukaisesti yhden annosteluyksikön koostumuk sen.

Tabletin ydin

Yhdiste 6, Taulukko I 15 mg

Laktoosi 119 mg

Hydroksi propyyliselluloosa (alhainen substituutio) 5 mg

Hydroksipropyylisei 1 uioosa 1 mg

Talkki 5 mg

Mg(OH ) 15 mg

Yhteensä 160 mg

Tabletin ytimet, joilla on yllä oleva koostumus ja jotka painavat kukin 160 mg, tehtiin ensin tunnetuilla tekniikoilla.

Erottava kerros (sisä)

Hydroksipropyylisell uioosa 2 mg

Synteettinen hydrotalkiitti 0,3 mg ΛΪ 0 . 6MgO. CO . 12H Oj 2 3 2 2

Erottava kerros (uiko)

Hydroksipropyylisei 1 uioosa 2 mg

Kaksi erottavaa kerrosta lisättiin ytimille tunnetuilla tekniikoilla.

91708 21

Suolistossa hajoava kerros Hydroksi propyylimetyyli-selluloosaftalaatti 7 mg

Setyy1iaikoholi 0,5 mg

Suolistossa hajoava päällystysliuos ruiskutettiin ytimille, jotka oli päällystetty kahdella erottavalla kerroksella, tunnetuilla suolistossa hajoavilla tekniikoilla.

91708 22 Förfarande för framställning en oral, farmaceutisk beredning, som är stabil mot missfärgning Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för framställning av en ny oral, farmaceutisk beredning som är stabil mot missfärgning och som innehäller en syralabil förening.

Syralabila substanser utgör ett problem för formuleraren vid formulering av farmaceutiska doseringsformer för oralt bruk.

För att förhindra substanserna frän kontakt med den sura mag-saften efter oralt intag är det vanliga sättet att lösa detta problem att dragera doseringsformen med en magsaftsresistent dragering. Drageringen är en grupp substanser/polymerer med den gemensamma egenskapen att vara praktiskt taget olösliga i sura media, medan de är lösliga i neutrala tili alkaliska media. För substanser, som är labila i sura media men har bättre stabili-tet i neutrala tili alkaliska media, är det ofta fördelaktigt att tillsätta alkaliskt reagerande inaktiva ingredienser för att öka stabiliteten hos den aktiva föreningen under tillverk-ning och lagring.

En grupp föreningar, som utvecklar dessa stabilitetsegenskaper är substituerade bensimidazoler med den allmänna formeln I

*: R1 \\ _ -N --r2 A -CH - S -]

| \ NH_ I

R5 R3 R4 ’·· väri A är en eventuellt substituerad heterocyklisk grupp och R1, R2, R3 och R4 är lika eller olika säsom definierats nedan och R5 är H eller lägre alkyl eller föreningen 2- . i2-dimetylamino-bensyl)sulfinyl]-bensimidazol.

91708 23 Föreningarna med den allmänna formeln I är praktiskt taget bio-logiskt inaktiva som sädana, men sönderfaller/omvandlas tili aktiva inhibitorer av vissa enzymsystem i sura media.

Som exempel pä föreningar med den nämnda egenskaperna kan de i patenten US-A-4 045 563, EP-B1-0 005 129 och BE-898 880 och i patentansökningarna EP-85850258,6, EP-A1-0 080 602, EP-0127 736, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-3415971, GB-2 082 580 och SE-A-8504048-3 nämnas. Den sista ansökningen beskriver 2-(2-disubstituerad-aminobensyl)sulfinylbensimidazo-ler, t.ex. 2-(2-dimetylaminobensyl)sulfinylbensimidazol, även kallad NC-1300 och presenterad av prof. S. Okabe vid Symposium on Drug Activity hället den 17 oktober 1985 i Nagoya, Japan, och som interagerar med H+K+-ATPas efter sur nedbrytning inom parietalcellerna. (Se tili exempel B. Wallmark, A. Brändström och H. Larsson, "Evidence for acid-induced transformation of omeprazole into an active inhibitor of H+K+-ATPase within the parietal cell", Biochemica et Biophysica Acta 778. 540-558, 1984). Andra föreningar med liknande egenskaper nämns vidare i patentet US-4 182 766 och patentansökningarna GB-2 141 429, EP-0 146 370 och GB-2 082 580. En gemensam egenskap hos dessa föreningar är att de omvandlas till de biologiskt aktiva fore-ningarna via snabb nedbrytning/omvandling i sura media.

Stabilitetsprofilen hos nägra föreningar med den allmänna formeln I exemplifieras i tabell 1 nedan, där halveringstiden för nedbrytnings-/omvandlingsreaktionen i lösning vid pH 2 och 7 ges.

24 91708

Tabell 1

Nedbrytnings-/omvandlingshastighet för föreningar med den all-männa strukturen \\ A -CH2 — S -Γ H R3 Förening Halveringstid (minuter) för omvand- no ling till den aktiva delen A R2 R3 pH = 2 pH = 7 1. CH3 5 - COOCH3; 6 - CH3 11 150 N x CH3 2· 0 5 - CH3; H 5,4 1700 OCH3 3. I 5 - CF3; H 1,9 122 <k

N

OCH3 4. O 5 - CF3; H 2,0 8,8 0-(0) CA I \_/ 5. X^X. 5 - OCH3; H 3,7 1620 91708 25 Förening Halveringstid (minuter) för omvand- no ling till den aktiva delen A R2 R3 pH = 2 pH = 7 oJ<S> 6. I 5 - OCH3; H 4,0 3900

O

7. Q 5 - C2Hs ; H 33 ej bestämd CH3

Substituerade sulfoxider, säsom tili exempel bensimidazolerna beskrivna i EP-B1-0005129, är starka inhibitorer för magsyra-sekretion. De substituerade bensimidazolerna är känsliga för nedbrytning/omvandling i sura och neutrala media.

Det är en inneboende egenskap hos dessa föreningar att aktive-ras tili den aktiva delen i den sura omgivningen inuti pari-etalcellerna. Den aktiverade föreningen samverkar med enzymet i parietalcellerna, vilka ästadkommer produktionen av klorväte-. syra i magsäckens mukösa vävnad. Alla föreningar i klassen substituerade bensimidazoler innehällande en sulfoxidgrupp, som hittills är kända interfererar med H+K+-ATPas i parietalcellerna och bryts ocksä ned i sura media.

En farmaceutisk doseringsform av syralabila substanser, som skyddar substanserna frän kontakt med sur magsaft, mäste drage-ras magsaftsresistent. Vanliga magsaftsresistenta drageringar görs emellertid av sura föreningar. Om de syralabila substanserna täcks med en sädan konventionell magsaftsresistent drage-ring sönderfaller dessa snabbt genom direkt eller indirekt kontakt därmed med resultat att beredningarna med tiden blir svärt ,* missfärgade och förlorar i innehäll av den aktiva föreningen.

91708 26

For att förbättra lagringsstabiliteten maste kärnorna, som in-nehäller den syralabila substansen även innehalla alkaliskt reagerande ingredienser. När en sadan alkalisk kärna drageras magsaftsresistent med en mängd konventionell magsaftsresistent drageringspolymer sasorn till exempel cellulosaacetatftaiat, vilket medger upplösning av drageringen och det aktiva läkemed-let innefattat i kärnorna i den proximala delen av tunntarmen, kommer den ocksä att medge viss diffusion av vatten eller mag-saft genom den magsaftsresistenta drageringen in i kärnorna under den tid doseringsformen uppehäller sig i magsäcken innan den töms i tunntarmen. Det diffunderade vattnet eller magsaften kommer att lösa upp delar av kärnan i omedelbar närhet av den magsaftsresistenta drageringen och där bilda en alkalisk 15s-ning inuti den dragerade doseringsformen. Den alkaliska losnin-gen kommer att päverka den magsaftsresistenta drageringen och till sist upplösa denna.

I DE-Al-3 046 559 beskrivs ett sätt att dragera en doserings-form. Först drageras doseringsformen med ett vattenolosligt skikt innehällande mikrokristallin cellulosa och sedan med en andra magsaftsresistent dragering i syfte att uppnä en dose-ringsform, som frigör det aktiva läkemedlet i tjocktarmen. Denna metod kommer inte att ge den önskade frisättningen av före-ningarna med den allmänna formeln I ovan i tunntarmen.

US-A-2 540 979 beskriver en magsaftsresistent dragerad oral doseringsform, där den magsaftsresistenta drageringen är kom-binerad med ett andra och/eller första vattenolosligt "vax"-skikt. Denna framställningsmetod är inte tillämplig pä kärnor innehällande en förening med den allmänna formeln I, dä direkt kontakt mellan substanser som cellulosaacetatftaiat (CAP) och en förening med formeln I förorsakar nedbrytning och missfärg-ning av föreningarna med formel I.

DE-B2-2 336 218 beskriver en metod att framställa en dialysmem-bran bestäende av en blandning av en eller flera konventionella magsaftsresistenta polymerer och ett eller flera olösliga cel- 91708 27 lulosaderivat. En sädan membran kommer inte att ge ett lampiigt skydd av de syralabila föreningarna med formel I i magsaft.

DE-AI-1 204 363 beskriver ett treskikts drageringsförfarande. Det första skiktet är lösligt i magsaft men inte i tarmvätska. Det andra är vattenlösligt oavsett pH och det tredje skiktet är en magsaftsresistent dragering. Denna beredning liksom den i DE-AI-1 617 615 beskrivna preparatet resulterar i en doserings-form, som inte loser sig i magsaft och som upplöses endast langsamt i tarmvätska. Sädana beredningar kan inte användas för föreningarna med formel I, där en snabb frisättning av läkemed-let i tunntarmen behövs. DE-A-1 12 04 363 beskriver dragering med tre skikt för att uppnä frigöring av ett läkemedel i ileum, vilket syfte ligger utanför denna uppfinnings omfäng. GB-A-1 485 676 beskriver ett sätt att uppnä en beredning, som brusar i tunntarmen. Detta uppnäs genom magsaftsresistent dragering av en kärna innehällande det aktiva läkemedlet och ett brusande system säsom en kombination av karbonat- och/eller bikarbonat-salt och en farmaceutiskt acceptabel syra. Denna formulering kan inte användas för en farmaceutisk doseringsform innehällan-de en förening med formel I da närvaron av en syra i kontakt med en förening med formel I i kärnorna skulle ge tili resultat att föreningen av formel I bröts ned.

WO-85/03436 beskriver en farmaceutisk beredning, väri kärnor innehällande ett aktivt läkemedel blandat med tili exempel buf-frande komponenter säsom natriumdivätefosfat med syftet att upprätthälla ett konstant pH och en konstant diffusionshastig-het täcks med en första dragering, som kontrollerar diffusio-nen. Denna formulering kan inte användas för syralabila för-eningar, där en snabb frigöring i tunntarmen önskas. Direkt ap-plicering av en magsaftsresistent dragering pä kärnorna skulle även motverka lagringsstabiliteten hos sädana doseringsformer innehällande syralabila föreningar.

Enligt föreliggande uppfinning har man upptäckt att kända syralabila föreningar med den allmänna formeln I ovan, väri R1, R2, R3 och R4 är lika eller olika och är 28 91708 (a) väte

(b) halogen, t.ex. F, Cl, Br, I

(c) -CN

(d) -CHO

(e) -CFj 0 (f) -C-R11 (g) -O-C-R12 (h) -CH(OR13)2

(i) - (Z)n-B-D

(j) aryl innehällande upp till 10 kolatomer (k) aryloxi innehallande upp till 10 kolatomer, eventuellt substituerade med alkyl innehallande 1-6 kolatomer.

(l) -alkyltio innehallande 1-6 kolatomer (m) -N02 (n) -alkylsulfinyl innehallande 1-6 kolatomer (o) eller där närliggande grupper R1, R2, R3 och R4 tillsammans med de närliggande kolatomerna i bensimidazolringen bildar en monocyklisk 5-, 6- eller 7-ring eller en bicyklisk 9-, 10- eller 11-ring, vilka ringar kan vara mättade eller omättade och kan innehälla 0-3 heteroatomer valda frän -N- och -0-, och vilka ringar eventuellt kan vara substituerade med 1-4 substituen-ter valda frän alkylgrupper med 1-3 kolatomer, alkylenradikaler innehällande 4-5 kolatomer, som bildas spiroforeningar, eller tvä eller fyra av dessa substituenter tillsammans bildar en eller tvä oxogrupper 0 (- C-) , varvid om R1 och R2, R2 och R3 eller R3 och R4 tillsammans med de närliggande kolatomerna i bentsimidazolringen bildar tvä ringar de kan vara kondenserade med varandra i vilka formler Rn och R12, vilka är lika eller olika är (a) aryl innehällande upp till 10 kolatomer (b) alkoxi innehällande 1-4 kolatomer (c) alkoxialkoxi innehällande 1-3 kolatomer i varje alkoxidel 91708 29 (d) arylalkoxi innehällande 1-2 kolatomer i alkoxidelen och upp till 10 kolatomer i aryldelen (e) aryloxi innehällande upp till 10 kolatomer (f) dialkylamino innehällande 1-3 kolatomer i alkyldelarna, eller (g) pyrrolidino eller piperidino, eventuellt substituerad med alkyl innehällande 1-3 kolatomer R13 är (a) alkyl innehällande 1-4 kolatomer, eller (b) alkylen innehällande 2-3 kolatomer 0

II

Z är -0- eller -C-; n är 0 eller 1; B är (a) alkylen innehällande 1-6 kolatomer (b) cykloalkylen innehällande 3-6 kolatomer (c) alkenylen innehällande 2-6 kolatomer (d) cykloalkylen innehällande 3-6 kolatomer, eller (e) alkynylen innehällande 2-6 kolatomer; D är

(a) H

(b) -CN

0 II , (C) -C-R9 0 11 10 (d) - (Y)m- (C)r -R10 vari R9 är (a) alkoxi innehällande 1-5 kolatomer eller (b) dialkylamino innehällande 1-3 kolatomer i alkyldelarna; m är 0 eller 1; r är 0 eller 1; 30 91708 Y är (a) -0- (b) -NH- (c) -NR10-; R10 är

(a) H

(b) alkyl innehällande 1-3 kolatomer (c) arylalkyl innehällande 1-2 kolatomer i alkyldelen och upp till 10 kolatomer i aryldelen; (d) aryl innehällande 10 kolatomer; R5 är H, CH3 eller C2H5; R7 r6-1^S— R8 A är i synnerhet en pyridylgrupp L. Λ i vilken R6 och R8 är lika eller olika, och är (a) H eller (b) alkyl innehällande 1-6 kolatomer; R7 är

(a) H

(b) alkyl innehällande 1-8 kolatomer (c) alkoxi innehällande 1-8 kolatomer (d) alkenyloxi innehällande 2-5 kolatomer (e) alkynyloxi innehällande 2-5 kolatomer • « (f) alkoxialkoxi innehällande 1-2 kolatomer i varje alkoxigrupp (g) aryl innehällande upp till 10 kolatomer (h) arylalkyl innehällande 1-6 kolatomer i alkyldelen och upp till 10 kolatomer i aryldelen (i) aryloxi innehällande upp till 10 kolatomer, eventuellt substituerade med alkyl innehällande 1-6 kolatomer (j) arylalkoxi innehällande 1-6 kolatomer i alkoxidelen och upp till 10 kolatomer i aryldelen (k) dialkylaminoalkoxi innehällande 1-2 kolatomer i alkylsubs-tituenterna pä aminokvävet och 1-4 kolatomer alkoxigruppen (l) oxacykloalkyl innehällande en syreatom och 3-7 kolatomer \ (m) oxacykloalkoxi innehällande tvä syreatomer och 4-7 kolato mer \.

917Q8 31 (n) oxacykloalkylalkyl innehällande en syreatom och 4-7 kolato-mer (o) oxacykloalkylalkoxi innehällande tvä syreatomer och 4-6 kolatomer, eller (p) R6 och R7 eller R7 och R8 tillsammans med de intilliggande kolatomerna i pyridinringen bildar en ring väri den del, som utgörs av R6 och R7 eller R7 och R8 är -CH=CH-CH=CH--0- (CHIP'S- (CH2)v- - ch2 ( ch2 ) p - -0-CH=CH--NH-CH=CH--N-CH=CH- ch3 väri p är 2, 3 eller 4, v är 2 eller 3 och 0- och N-atomerna alltid är fästa vid position 4 i pyridinringen; förutsatt att inte mer än en av R6, R7 och R* väte, kan formule-ras i en magsaftsresistent dragerad doseringsform.

Syftet med föreliggande uppfinning är sälunda att ästadkomma en magsaftsresistent dragerad doseringsform som är stabil mot missfärgning och som innehäller en syralabil forening med den allmänna formeln I definierad ovan utom föreningen omeprazol, 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3f 5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol. En annan forening, som kan magsaftsresistent drageras enligt uppfinningen, är 2-[(2-dimetylaminobensyl)sulfinyl] -bensimidazol . Uppfinningen avser säledes ett förfarande för framställning av en oral, farmaceutisk beredning som är stabil mot missfärgning och som innehäller en syralabil forening med den allmänna formeln I

32 91708 ° A*’

Il / N-Il

A—CH—S-I

I NH-l r5 i^r3 väri A är en eventuellt substituerad heterocyklisk grupp, R1, R2, R3 och R4 är lika eller olika och företrädesvis väte, lägre

O

II

alkyl, lägre alkoxi, -CF3, -O-C-lägre alkyl eller halogen och R5 är H eller en lägre alkylgrupp, väri "lägre" betecknar 1-6 kolatomer utom föreningen omeprazol, 5-metoxi-2-[[(4-metoxi- 3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol; eller den syralabila föreningen är 2-[(2-dimetylaminobensyl)sulfinyl] -bensimidazol som aktiv ingrediens, vilket förfarande kän-netecknas av att den syralabila föreningen blandad med en alka-liskt reagerande förening, eller ett alkaliskt sait av den ak-tiva ingrediensen eventuellt blandat med en alkaliskt reagerande förening, formas till kärnor och sagda kärnor, vilka är i form av sma pärlor eller tabletter, drageras med ett eller fle-ra inert reagerande underskyddande drageringsskikt innefattande tablettfyllnadsmedel, som är vattenlösliga eller snabbt sönder-fallande i vatten, eller polymera, vattenlösliga, filmbildande föreningar, eventuellt innehällande pH-buffrande, alkaliska föreningar mellan den alkaliskt reagerande kärnan och ett yttre 1 skikt, som är ett magsaftsresistent drageringsskikt, varefter de underskyddsdragerade kärnorna drageras ytterligare med sagda yttre magsaftsresistenta drageringsskikt. Der slutliga, magsaf tsresistenta dragerade doseringsformen behandlas pä lämpligt sätt för att reducera vatteninnehället tili en mycket läg nivä för att uppnä en god stabilitet hos doseringsformen under läng-tidslagring.

De nya beredningarna är resistenta mot upplösning i sura media, löser sig snabbt i neutrala tili alkaliska media och har god stabilitet under längtidsförvaring.

I.

91708 33

Som exempel pa särskilt lampi iga föreningar för den farina-ceutiska doseringsformen enligt uppfinningen, kan de i tabell 1 uppräknade föreningarna nämnas.

Halveringstiden för nedbrytning av föreningarna 1-6 i tabell 1 i vattenlösning vid pH-värden lägre an fyra är i de fiesta fall kortare an tio minuter. Även vid neutrala pH-värden fortskrider nedbrytningsreaktionen snabbt, t.ex. är vid pH=7 halveringstiden för nedbrytning mellan 10 minuter och 65 timmar medan vid högre pH-värden stabiliteten i lösning för de fiesta föreningar är mycket bättre. Stabilitetsprofilen är liknande i fast fas. Nedbrytningen katalyseras av surt reagerande substanser. De syralabila föreningarna stabiliseras i blandningar med alka-liskt reagerande substanser.

Av vad som sagts om de ovan listade syralabila föreningarnas stabilitetsegenskaper är det uppenbart, att orala doseringsfor-mer av de sagda föreningarna mäste skyddas frän kontakt med den surt reagerande magsaften för att nä tunntanuen utan nedbrytning.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen: Kärnor

Den syralabila aktiva föreningen blandas med inerta, företrä-desvis vattenlösliga, konventionella farmaceutiska ingredienser för att uppnä den föredragna koncentrationen av den aktiva föreningen i den slutliga blandningen och med en alkaliskt reagerande, i övrigt inert farmaceutiskt acceptabel substans (eller substanser), vilket skapar ett "mikro-pH" runt varje partikel av aktiv förening om inte lägre än pH 7, företrädesvis inte • lägre än pH 8, när vatten adsorberas tili blandningens partik-lar eller när vatten tillsätts i smä mängder tili blandningen. Sädana substanser kan valjas bland sädana sul ^canser som natrium- , kalium-, kalcium-, magnesium- och aluminiumsalterna av fosforsyra, kolsyra, citronsyra eller andra svaga oorganiska .. eller organiska syror; substanser vanligen använda i antacidum-beredningar säsom aluminium-, kalcium- och magnesiumhydroxider; 34 91708 magnesiumoxid eller kompositsubstanser säsom A1203 .6MgO C02 12 H20, (MgöAlj (OH)16 C03 4H20) , Mg0.Al203 · 2 Si02 · nH20, väri n inte är ett heltal och mindre an 2 eller liknande föreningar; organiska pH-buffrande substanser säsom trishydroxymetylamino-metan eller andra liknande, farmaceutiskt acceptabla pH-buff-rande substanser. Det stabiliserande, höga pH-värdet i pulver-blandningen kan ocksä uppnas genora användning av ett aikaiiskt reagerande salt av den aktiva föreningen säsom natrium-, kalium-, magnesium-, kalcium- osv. salter av syralabila foreningar, antingen ensamt eller i kombination med en konventionell, buffrande substans som tidigare beskrivet.

Puiverbiandningen formuleras därefter i smä parlor, d.v.s. pellets eller tabletter, genom konventionella farmaceutiska förfa-randen. Pelletarna eller tabletterna används som kärnor för vidare upparbetning.

Ätskiljande skikt

De aikaiiskt reagerande kärnorna innehällande en syralabil för-ening mäste skiljas fran den/de magsaftsresistenta dragerings-polymeren/-polymererna innehällande fria karboxylgrupper, vilka annars förorsakar nedbrytning/missfärgning av den syralabila föreningen under drageringsprocessen eller under lagring. Det undertill skyddande skiktet, (det ätskiljande skiktet), tjänar även som en pH-buffrande zon i vilken vätejoner diffunderande '· fran utsidan in mot den alkaliska kärnan kan reagera med hydroxyl j oner diffunderande fran den alkaliska kärnan mot ytan av de dragerade partiklarna. Det ätskiljande skiktets pH-buffrande egenskaper kan ytterligare förstärkas genom att i skiktet in-förlivas substanser valda frän en grupp av föreningar vanligen använda i antacidumformuleringar säsom tili exempel magnesium-• oxid-, -hydroxid eller -karbonat, aluminium- eller kalciumhy-droxid, -karbonat eller -silikat; kompositer av aluminium/mag-nesiumföreningar säsom tili exempel A1203 · 6MgO C02 · 12H20, (MgöAlj (OH) 16 C03 · 4H20) , Mg0.Al203 2Si02 · nH20, väri n inte är ett heltal och mindre än 2 eller liknande föreningar; eller andra farmaceutiskt acceptabla pH-buffrande substanser säsom tili exempel natrium-, kalium-, kalcium-, magnesium- och i 91 708 35 aluminiumsalterna av fosfor-, citron- eller andra lämpliga, oorganiska eller organiska syror.

Det ätskiljande skiktet bestär av ett eller flera vattenlösli-ga, inerta skikt, eventuellt innehällande pH-buffrande substan-ser.

Det/de atskiljande skiktet/skikten kan anbringas pä kärnorna -pellets eller tabletter - genom konventionella drageringsförfa-randen i en lämplig drageringspanna eller i en fluidiserad bäddapparat med användning av vatten och/eller vanliga organiska lösningsmedel för drageringslösningen. Materialet för det ätskiljande skiktet väljs bland de farmaceutiskt acceptabla, vattenlösliga inerta föreningar, som används för anbringande genom filmdrageringar säsom tili exempel socker, polyetylengly-kol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroxipropylcellu-losa, hydroximetylcellulosa och hydroxipropylmetylcellulosa och liknande. Det atskiljande skiktets tjocklek är inte mindre an 2 μιη, för smä sfäriska pellets inte mindre än 4 μιη, för tabletter företrädesvis inte mindre än 10 μιη.

I fallet med tabletter kan en annan metod att fästa drageringen genomföras genom torrdrageringsteknik. Först släs en tablett innehällande den syralabila föreningen sä som beskrivits ovan. Runt denna tablett släs ännu ett skikt med hjälp av en lämplig tablettmaskin. Det yttre, atskiljande skiktet innehäller farmaceutiskt godtagbara, i vatten lösliga eller i vatten snabbt sönderfallande tablettfyllnadsämnen. Det atskiljande skiktet har en tjocklek av inte mindre än 1 mm. Vanliga mjukgörare, pigment, titandioxid, taik och andra tillsatsämnen kan även inkluderas i detätskiljande skiktet.

4 4

Magsaftsresistent drageringsskikt

Det magsaftsresistenta drageringsskiktet anbringas pä de under-skyddsdragerade kärnorna genom konventionella drageringstekni-ker säsom tili exempel panndragering eller fluidiserad bäddra-gering med användning av lösningar av polymerer i vatten och/eller lämpliga organiska lösningsmedel eller genom använd- 91708 36 ning av latexsuspensioner av sagda polymerer. Som magsaftsre-sistenta drageringspolymerer kan användas till exempel cellu-losaacetatftaiat, hydroxipropylmetylcellulosaftaiat, polyvi-nylacetatftaiat, sampolymeriserade metakryls' i a/metakrylsyra-metylestrar sasom till exempel föreningar kända under handels-namnet EudragitR L 12,5 eller EudragitR L 100, (Rohm Pharma) eller liknande föreningar använda för att astadkomma magsafts-resistent dragering.

Den magsaftsresistenta drageringen kan även anbringas med an-vändning av vattenbaserade polymerdispersioner, t.ex. Aquateric (FMC Corporation), EudragitR L 100-55 (Röhm Pharma), Coating CE 5142 (BASF). Det magsaftsresistenta drageringsskiktet kan even-tuellt innehälla farmaceutiskt acceptabla mjukgörare sasom till exempel cetanol, triacetin, citronsyraestrar sasom till exempel de som är kända under handelsnamnet CitroflexR (Pfizer), ftal-syraestrar, dibutylsuccinat eller liknande mjukgörare.

Mängden mjukgörare optimeras vanligen för varje magsaftsresis-tent drageringspolymer (polymerer) och är vanligen i omrädet 1-20 % av den magsaftsresistenta polymeren (polymererna). Disper-geringsämnen sasom talk, färgämnen och pigment kan även inne-fattas i det magsaftsresistenta drageringsskiktet.

Sälunda bestär den särskilda beredningen framställd enligt upp-finningen av kärnor innehällande den syralabila föreningen blandad med en alkaliskt reagerande förening eller kärnor innehällande ett alkaliskt salt av den syralabila föreningen even-tuellt blandad med en alkaliskt reagerande förening. Kärnorna suspenderade i vatten bildar en lösning eller en suspension, som har ett pH, som är högre än det, i en lösning i vilken den för den magsaftsresistenta drageringen använda polymeren är precis löslig. Kärnorna drageras med en vattenlöslig eller i vatten snabbt sönderfallande dragering, eventuellt innehällande en pH-buffrande substans, vilken skiljer de alkaliska kärnorna frän den magsaftsresistenta drageringen. Utan detta ätskiljande . skikt skulle motständskraften mot magsaft vara för läg och lag-ringsstabiliteten hos doseringsformen vore oacceptabelt läg.

91 7 ϋ 8 37

Den undertill dragerade doseringsformen drageras slutligen med en magsaftsresistent dragering, vilken gör doseringsformen olöslig i sura media men snabbt sönderfallande/upplöslig i neutrala till alkaliska media sasorn till exempel de i den pro-ximala delen av tunntarmen befintliga vätskorna, det ställe där upplösning önskas.

Slutlig doseringsform

Den slutliga doseringsformen är antingen en magsaftsresistent dragerad tablett eller i fallet med magsaftsresistent dragerade pellets, pellets dispenserade i härda gelatinkapslar eller dos-päsar eller pellets formulerade tili tabletter. Det är väsent-ligt för längtidsstabiliteten under lagring att vatteninnehäl-let i den slutliga doseringsformen innehällande syralabil fö-rening (magsaftsresistent dragerade tabletter eller pellets) hälls lägt, företrädesvis inte överstigande 1,5 vikts-%.

Beredningen framställd enligt uppfinningen är särskilt fördel-aktig för att reducera magsyrasekretion och/eller i att ästad-komma en gastrointestinal cytoprotektiv effekt. Den administre-ras vanligen en till flera ganger per dag. Den typiska dagliga dosen av den aktiva substansen varierar och kommer att bero pä olika faktorer sdsom tili exempel patienternas individuella krav, administrationssättet och sjukdomen. I allmänhet kommer doseringen att vara i omrädet 1 tili 400 mg aktiv substans per : dag.

Uppfinningen beskrivs i detalj i följande exempel:

Exempel

Exempel 1-3 exemplifierar uppfinningen.

91 708 38

Exeitroel 1 I eke draaerade pellets (Laktospulver 253 g

Vattenfri laktos 167 g

Hydroxipropylcellulosa 25 g (Forening 1, tabell I 50 g

Natriumlaurylsulfat 5 g

Dinatriumvätefosfat 1,5 g

Natriumdivätefosfat 0,1 g

Destillerat vatten 125 g

De torra ingredienserna (I) förblandades i en blandare. Till-sats av en granuleringsvätska (II) innehällande den suspendera-de aktiva föreningen gjordes och massan vätblandades till lämp-lig konsistens. Den väta massan pressades igenom en extruderare och sfäroniserades till pellets. Pelletarna torkades och sorte-rades i lämpliga partikelstorleksintervall.

Underskyddsdraqerade pellets

Icke dragerade pellets 500 g III fHydroxipropylmetylcellulosa 20 g ^Destillerat vatten 400 g

Polymerlosningen (III) sprayades pa de icke dragerade pelletarna i en fluidiserad bäddapparat. Spraydysorna var placerade ovanför den fluidiserade bädden.

Magsaftsresistent dragerade pellets

Underskyddsdragerade pellets 500 g /Hydroxipropylmetylcellulosaftaiat 57 g IV Cetylalkohol 3 g

Aceton 540 g ^Etanol 231 g

Polymerlösningen (IV) sprayades pi de underskyddsdragerade pelletarna i en fluidiserad bäddapparat med spraydysor placerade |i 39 91708 ovanför bädden. Efter torkning tili en vattenhalt av 0,5 % sor-terades och fylldes de magsaftsresistent dragerade pelletarna pä härda gelatinkapslar i en mängd av 284 mg, motsvarande 25 mg av den aktiva föreningen l. 30 kapslar packa ies i tätä behälla-re tillsammans med ett torkmedel.

Exemoel 2

Formulering med natriumsaltet av förening 2 enligt tabell 1. Icke dragerade pellets rFörening 2, tabell 1 natriumsalt 339 g

Mannitolpulver 2422 g

Vattenfri laktos 120 g I Hydroxipropylcellulosa 90 g kMikrokristallin cellulosa 60 g II fNatriumlaurylsulfat 7 g IDestillerat vatten 650 g

Beredningen gjordes som beskrivet i exempel 1 med det undanta-get att natriumsaltet av förening 2 tillsattes tillsammans med de övriga ingredienserna i blandning I.

Underskyddsdragerade pellets

Icke dragerade pellets 500 g rHydroxipropylmetylcellulosa 20 g III Aluminiumhydroxid/magnesiumkarbonat 4 g

Destillerat vatten 400 g

Pellets underskyddsdragerade med III 500 g IV THydroxipropylmetylcellulosa 20 g iDestillerat vatten 400 g

De tvä underskyddande skikten, III och IV, anbringades pä de icke dragerade pelletarna i en fluidiserad bäddapparat i konse-kutiv följd som tidigare beskrivet.

« 91 708 40

Maasaftsresistent dragerade pellets

Underskyddsdragerade pellets 500 g iHydroxipropylmetylcellulosaftaiat 57 g

Cetylalkohol 3 g

Aceton 540 g

Etanol 231 g

Framställning av magsaftsresistent dragerade pellets genomför-des som beskrivet i exempel 1.

Exempel 3

Formulering med förening 6 enligt tabell 1. Detta exempel ger sammansättningen av en engängsdos enligt uppfinningen.

Tablettkärna Förening 6, tabell I 15 mg

Laktos 119 mg

Hydroxipropylcellulosa (lag substitution) 5 mg

Hydroxipropylcellulosa l mg

Taik 5 mg

Mg(OH)2 15 mg

Totalt 160 mg ' Tablettkärnor med sammansättningen ovan och var och en vägande 160 mg tillverkades först med känd teknik.

Ätskiliande skikt (inre)

Hydroxipropylcellulosa 2 mg

Syntetisk hydrotalcit 0,3 mg [A1203.6MgO. C02.12H20] Ätskiliande skikt (yttre) . Hydroxipropylcellulosa 2 mg 91 708 41

De tvä ätskiljande skikten anbringades vid kärnorna med känd drageringsteknik.

Maqsaftsresistent drageringsskikt

Hydroxipropylmetylcellulosaftaiat 7 mg Cetylalkohol 0,5 mg

Den magsaftsresistenta drageringslösningen sprayades pa de med de tvä ätskiljande skikten dragerade kärnorna med känd magsaf tsresistent drageringsteknik.

t

Claims

1. Menetelmä oraalisen farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä värin muuttumista vastaan ja joka sisältää happolabiilin yhdisteen, jolla on yleinen kaava I R1 0 r2 Il N- A—CH—S-K' I | nh-L r5 R1 R4 jossa A on mahdollisesti substituoitu heterosyklinen ryhmä, R1, R2, R1 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja edullisesti 0 II vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, -CF3, -O-C-alempi alkyy-li tai halogeeni ja R5 on H tai alempi alkyyliryhmä, jossa "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia paitsi yhdistettä omeprat-soli, 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)me-tyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli; tai happolabiili yhdiste on 2-[(2-dimetyyliaminobentsyyli)sulfinyyli]-bentsimidatsoli aktiivisena aineosana, tunnettu siitä, että alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa sekoitettu happolabiili yhdiste tai aktiivisen aineosan alkalinen suola, joka mahdollisesti on sekoitettu alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa, muotoillaan ytimiksi ja mainitut ytimet, jotka ovat pienten helmien tai tablettien muodossa, päällystetään yhdellä tai useammalla iner-tisti reagoivalla esipäällystyskerroksella, jotka sisältävät tabletin täyteaineita, jotka ovat veteen liukoisia tai vedessä nopeasti hajoavia tai polymeerisiä vesiliukoisia kalvon muodostavia yhdisteitä, jotka mahdollisesti sisältävät pH:ta pusku-. roivia aikalisiä yhdisteitä alkalisesti reagoivan ytimen ja ulomman, suolistossa hajoavan päällystyskerroksen välillä, minkä jälkeen esipäällystetyt ytimet päällystetään edelleen mainitulla ulommalla, suolistossa hajoavalla pääilystyskerroksella. I: • että käytetty esipäällystys käsittää hydroksipropyylimetyyli-

2 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 91708 selluloosaa, hydroksipropyyliselluloosaa tai polyvinyylipyrro-lidonia.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty esipäällystys käsittää kaksi tai useampia esiker-roksia, jolloin sisempi esikerros sisältää yhtä tai useampaa seuraavista: magnesiumoksidi, magnesiumhydroksidi tai yhdistel-mäaine A1203.6Mg0.C02.12H20 tai Mg0.Al203.2Si02.nH20, jossa n ei ole kokonaisluku ja on alle kaksi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happolabiili yhdiste on sekoitettu pH:ta puskuroivan alka-lisen yhdisteen kanssa, joka tekee happolabiilin yhdisteen mikroympäristön pH:ksi 7-12, alkalisen ytimen muodostamiseksi.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happolabiilin yhdisteen kanssa sekoitettu alkalinen yhdiste käsittää yhden tai useamman seuraavista: magnesiumoksidi, -hydroksidi tai -karbonaatti, aluminiumhydroksidi, aluminium-, kalsium-, natrium- tai kaliumkarbonaatti, -fosfaatti tai -sit-raatti, aluminium/magnesium-yhdistelmäyhdisteet A1203.6MgO. C02.12H20 tai Mg0.Al203.2Si02.nH20, jossa n ei ole kokonaisluku ja on alle kaksi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostetaan happolabiilin yhdisteen alkalinen suola, kuten natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium- tai ammoniumsuola, joka sisällytetään alkaliseen ytimeen.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkalinen ydin sisältää happolabiilin yhdisteen alkalisen ” suolan, joka on sekoitettu alkalisen muutoin inertin yhdisteen kanssa.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään suolistossa hajoavaa päällystettä, joka käsittää hydroksipropyylimetyyliselluloosattalaatin, selluloosa-asetaat-tiftalaatin, metakryylihapon / metakryylihapon metyyliesterin 91708 kopolymeerin tai polyvinyyliasetaattiftalaatin, ja joka mahdollisesti sisältää pehmittimen.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan annostelumuoto, joka sisältää happolabiilin yhdisteen, ja jonka vesipitoisuus ei ylitä 1,5 paino-%.