DK169987B1 - Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet - Google Patents

Description

i DK 169987 B1

Den foreliggende opfindelse angår et oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet.

5

Et sådant præparat kan anvendes til påvirkning af mavesyresekre-tionen og derved opnå gastrointestinal cellebeskyttelsesvirkning.

Syrelabile stoffer er et problem, når man skal fremstille 10 farmaceutiske dosisformer til oral anvendelse. For at forhindre stofferne i at komme i kontakt med den surt reagerende mavesaft efter oral indgift er den konventionelle fremgangsmåde til løsning af dette problem at overtrække eller belægge dosisformerne med et enteroovertræk. Overtrækket kan fremstilles af stoffer/polymerer med ^ den fælles egenskab, at de er praktisk taget uopløselige i sure medier, mens de er opløselige i neutrale til alkaliske medier. For stoffer, som er labile i sure medier, men har bedre stabilitet i neutrale til alkaliske medier, er det ofte fordelagtigt at tilsætte alkalisk reagerende inaktive bestanddele for at forøge stabiliteten ?n af den virksomme forbindelse uder fremstilling og lagring.

En gruppe af forbindelser, som er behæftet med disse stabilitetsproblemer, er substituerede benzimidazoler med den almene formel I' 25 1 R1 « β—if^rR2 i' A — CH— S —<? 1 >5 «Η-γ3

I4 R

30 hvor A betegner en eventuelt substitueret heterocyklisk gruppe, R*, 2 3 4 R , R og R er ens eller forskellige og hver for sig fortrinsvis betegner hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, -CFg, 35 o

II

O-C-lavere-alkyl 5 eller halogen, og R betegner H eller en lavere al kyl gruppe, hvorhos angivelsen "lavere" betyder 1-6 carbonatomer, eller den syrelabile 2 DK 169987 B1 forbindelse er 2-[(2-dimethylanrinobenzyl)sulfinyl]-benzimidazol.

Forbindelserne med den almene formel Γ er praktisk taget biologisk inaktive som sådanne, men nedbrydes eller omdannes til aktive 5 inhibitorer af visse enzymsystemer i parietal cellernes sure miljø.

Eksempler på forbindelser med de ovenfor angivne egenskaber er bl.a. beskrevet i US patentskrift nr. 4.045.563, EP patentskrift nr. 5129 og BE patentskrift nr. 898.880 samt offentliggørelsesskrifterne EP 10 173.664, EP 80.602, EP 127.736, EP 134.400, EP 130.729, EP 150.586, DE 3.415.971, GB 2.082.580 og SE 8504048-3. Sidstnævnte skrift beskriver 2-(2-disubstituerede aminobenzyl)-sulfinylbenzimidazoler, f.eks. 2-(2-dimethylaminobenzyl)-sulfinylbenzimidazol, også benævnt NC-1300, som blev omtalt af professor S. Okabe ved et Symposium on 15 Drug Activity, der blev afholdt den 17. oktober 1985 i Nagoya, Japan, og som vekselvirker med H+K+-ATPase efter sur nedbrydning i parietalceller (se f.eks. B. Wallmark, A. Bråndstrom og H. Larsson "Evidence for acid-induced transformation of omeprazole into an active inhibitor of H+K+-ATPase within the parietal Cell", 20 Biochemica et Biophysica Acta 778. 549-558, 1984). Andre forbindelser med lignende egenskaber er desuden omtalt i US patentskrift nr. 182.766 og offentliggørelsesskrifterne GB 2.141.429, GB 2.082.580 og EP 146.370.

25 Et fælles træk ved disse forbindelser er, at de omdannes til de biologisk virksomme forbindelser ved en hurtig nedbrydning/omdan-nelse i sure medier.

Stabilitetsprofilen for nogle forbindelser med den foran viste ^ almene formel 1' er vist i omstående tabel 1, der angiver halveringstiden ved nedbrydnings/omdannelsesreaktionen i opløsning ved pH 2 og 7.

35

Tabel 1 3 DK 169987 B1

Nedbrydnings-/omdannelseshastighed for forbindelser med den almene formel

Il .N— A -CH,- S-Η Å

Forb. Halveringstid (minutter) nr. - - for omdannelse til det λ virksomme stof _A_ved pH = 2_ved pH = 7 1 jT0**3 5-COOCH3?6-CH3 11 150 ΟΗ,γ^Χ^ΟΗ.

2 I 5-CH,;Η 5,4 1700

Fb 3 f|| 5-CF3?H 1,9 122 JZ3 , r TCH, 4 I 3 5-CF3;H 2,0 8,8 °~o

C2H5 A, W

5 [ II 5-OCH3;H 3,7 1620

^nA

°-T) 6 N-' 5-OCH3?H 4,0 3900 7 mca 3""^2^5'^ 33 ikke bestemt J:h3 • il i ΐ|Ήί:'·' Ni 4 DK 169987 B1

Substituerede sulfoxider som f.eks. de substituerede benzimidazoler, der er beskrevet i EP patentskrift nr. 5129 og EP offentliggørelsesskrift nr. 173.664, er kraftigt virkende inhibitorer af mavesyrese-kretion, såfremt de optages i blodkredsløbet i en organisme uden 5 forinden at være blevet nedbrudt/omdannet i et surt reagerende medium, såsom mavesækkens syremiljø.

Det er en iboende egenskab ved disse forbindelser, at de aktiveres til den aktive forbindelse i det sure miljø i parietal cell erne, og 10 at de aktiverede forbindelser påvirker det enzym i parietal cellerne, der formidler dannelsen af saltsyre i mavens slimhinde. Alle hidtil kendte forbindelser af klassen af substituerede benzimidazoler, der indeholder en sulfoxidgruppe, som interfererer med H+K+-ATPase i parietal cell erne, nedbrydes også i sure medier.

15

For at en farmaceutisk dosisform af syrelabile stoffer kan forhindre stofferne i at komme i kontakt med sur mavesaft ved oral indgift, må et præparat, der indeholder et syrelabilt stof, derfor forsynes med en beskyttende, såkaldt enterobelægning.

20

Farmakologiske undersøgelser på mennesker har endvidere vist, at frigive!seshastigheden for stoffet omeprazol, der er en syrelabil forbindelse, som er nært beslægtet med ovennnævnte forbindelser med formlen Γ, fra en farmaceutisk dosisform kan påvirke den samlede 25 grad af absorption af omeprazol til det almene kredsløb (Pilbrant og Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985, 20 (Suppl. 108), side 113-120). En dosisform for omeprazol med god biotilgængelighed må derfor på den anden side frigive det virksomme lægemiddel hurtigt i den proximale del af tarmkanalen efter passage af det sure miljø i mavesækken.

En enteroovertrukken dosisform for omeprazol, der opfylder ovenstående betingelser for effektiv afgivelse af aktiv omeprazol til det almene kredsløb ved oral indgift, er omtalt af Pil brant og 35

Cederberg i ovennævnte Scand. J. Gastroenterology 1985, £0 (suppl. * 108), side 113-120. I denne publikation omtales således en konventionel enteroovertrukken oral dosisform, og det siges, at den har en til kliniske undersøgelser acceptabel lagerstabilitet.

5 DK 169987 B1

Enteroovertrukne dosisformer for syrelabile stoffer af den omhandlede art er endvidere beskrevet i ovennævnte EP offentliggørelsesskrift nr. 173.664. Det angives heri, at alkaliske salte af de syrelabile forbindelser har forbedret stabilitet, hvilket inde-5 bærer, at de kan opbevares i længere tidsperioder uden væsentlig nedbrydning. Endvidere indeholder skriftet et eksempel på fremstilling af enteroovertrukne tabletter, hvor en blanding af den aktive syrelabile forbindelse i neutral form og lactose granuleres med en vandig opløsning af methyl cellulose og natriumcarbonat, og de 10 frembragte tørrede granula presses til tabletter under anvendelse af tværbundet polyvinyl pyrrol idon og magnesiumstearat som hjælpestoffer. De fremstillede tabletter enteroovertrækkes derpå med cel1uloseacetatphthalat i cetyl al kohol/i sopropanol/methylenchlorid- opløsning.

15

Det har imidlertid vist sig, at selv om den fra Scand. J. Gastroenterology 1985, 20, (suppl. 108), side 113-120 kendte enteroovertrukne orale dosisform for omeprazol, der opfylder ovenstående betingelser for effektiv afgivelse af aktiv omeprazol 20 til det almene kredsløb ved oral indgift, og angives at have en til kliniske undersøgelser acceptabel lagerstabilitet, er hverken dette præparat eller de fra EP offentliggørelsesskrift nr. 173.664 enteroovertrukne tabletter af de deri omhandlede syrelabile forbindelser tilstrækkeligt stabile til at kunne opfylde 35 sundhedsmyndighedernes krav til et farmaceutisk produkt, der skal markedsføres på normal vis og opbevares ved sædvanlige betingelser.

De enterobelagte orale præparater af såvel omeprazol som af de andre syrelabile forbindelser og disses alkaliske salte har vist sig at blive misfarvet efter kortere eller længere tids opbevaring efter 30 fremstillingen.

Det har med den foreliggende opfindelse nu vist sig muligt at tilvejebringe et farmaceutisk præparat af såvel al kali sal te af de omhandlede syrelabile forbindelser som af selve de syrelabile 35 forbindelser, hvilket præparat ikke blot tilfredsstiller betingelserne for den syrelabile forbindelses beskyttede passage gennem mavesækkens sure miljø ved oral indgift af præparatet men også for en hurtig frigivelse af forbindelsen i den proximale del af tyndtarmen efter præparatets passage gennem mavesækken og dermed en 6 DK 169987 B1 effektiv afgivelse af forbindelsen til det almene kredsløb og ud over at opfylde betingelserne for holdbarhed ved forsendelse og opbevaring under sædvanlige markedsføringsforhold tillige er misfarvningsresistent gennem lange tider under sådanne forhold.

5

Dette opnås med det oralt indgivelige farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen, der som aktiv bestanddel i et kernemateriale, der er omgivet af en enterobelægning, indeholder en syrelabil forbindelse med den almene formel I

10 R1 « k-A^r2

A — CH—S—f I I

is ^ Vnjyu K4 hvor A betegner en eventuelt substitueret heterocyklisk gruppe, R ,

O O A

20 R , R·3 og R^ er en s eller forskellige, og hver for sig fortrinsvis betegner hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, -CF3, 0

II

O-C-lavere-alkyl 25 c eller halogen, og R betegner H eller en lavere al kyl gruppe, hvorhos angivelsen "lavere" betyder 1-6 carbonatomer, med undtagelse af forbindelsen omeprazol, 5-methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol; eller den syrelabile forbindelse er 2-[(2-dimethylaminobenzyl)sulfinyl]-benzimidazol, sammen med en alkalisk reagerende forbindelse, eller et alkalisalt af forbindelsen med formlen I, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at kernematerialet har form af et lille legeme, pellet eller tablet, der indeholder den aktive bestanddel sammen med den alkalisk 33 reagerende forbindelse eller et alkalisalt af den aktive bestanddel eventuelt sammen med en alkalisk reagerende forbindelse, og at der på dette kernemateriale er anbragt ét eller flere inert reagerende underdæklag, der omfatter tabletexcipiens, som er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige 7 DK 169987 B1 filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende, alkaliske forbindelser, mellem den alkalisk reagerende kerne og enterobelægningen.

1 9 *3 Å.

5 Som eksempler på betydningen af substituenterne R , R , RJ og R , der er ens eller forskellige, i ovenstående formel I kan nævnes: (a) hydrogen, (b) halogen, f.eks. F, Cl, Br eller I, 10 (C) -CFj, (d) -(Z)n-B-H, hvor: z betegner -0- n betegner tallet 0 eller 1; og B betegner alkylen indeholdende 1-6 carbonatomer.

c

Som eksempel på betydningen af substituenten R kan nævnes H, CHj 20 eller C2H5.

A betegner en pyridylgruppe med formlen: “‘χίτ’

C O

hvor R og R er ens eller forskellige og betegner (a) H eller 30 (b) al kyl indeholdende 1-6 carbonatomer; R7 betegner (a) H, 33 (b) al kyl indeholdende 1-8 carbonatomer, (c) alkoxy indeholdende 1-8 carbonatomer, (d) alkenyloxy indeholdende 2-5 carbonatomer, (e) alkynyloxy indeholdende 2-5 carbonatomer, (f) alkoxyalkoxy indeholdende 1-2 carbonatomer i hver 8 DK 169987 B1 alkoxygruppe, (g) aryl indeholdende indtil 10 carbonatomer, (h) arylal kyl indeholdende 1-6 carbonatomer i alkyldelen og indtil 10 carbonatomer i aryldel en, 5 (i) aryloxy indeholdende indtil 10 carbonatomer, eventuelt substitueret med al kyl indeholdende 1-6 carbonatomer, (j) arylalkoxy indeholdende 1-6 carbonatomer i alkoxydelen og indtil 10 carbonatomer i aryldel en, (k) dialkylaminoalkoxy indeholdende 1-2 carbonatomer i al kylsubstituenterne på aminonitrogenet og 1-4 carbonatomer i alkoxygruppen, (l) oxacycloalkyl indeholdende et oxygenatom og 3-7 carbonatomer, (m) oxacycloalkoxy indeholdende to oxygenatomer og 4-7 1^ carbonatomer, (n) oxacycloal kyl al kyl indeholdende et oxygenatom og 4-7 carbonatomer, (o) oxacycloal kyl alkoxy indeholdende to oxygenatomer og 4-6 carbonatomer, eller ^ (p) R og R , eller R og R tilsammen og sammen med de hosstiIlede carbonatomer i pyri di nri ngen danner en ring, 6 7 7 8 hvori den del, der udgøres af R og R eller af R og R , er 25 -CH*CH-CH=CH- -0-(CH2} --s-(CHz)v--ch2(ch2) --o-Eh-ch-p 30 -NH-CH=CH- -N-CH-CH- ch3 hvor p er tallet 2, 3 eller 4, v er tallet 2 eller 3 og 0- og 35 * N-atomerne stedse er knyttet til stilling 4 i pyridinringen, dog 6 7 8 således at ikke mere end et af symbolerne R , R og R betegner hydrogen.

Selv om det fra en række offentliggjorte trykskrifter er kendt at 9 DK 169987 B1 fremstille farmaceutiske præparater med et kernemateriale indeholdende et aktivt lægemiddel, der er belagt med et underdæklag, som igen er påført en ydre enterobelægning, ville ingen af de hidtil kendte præparatformulationer kunne forventes at løse de problemer, 5 der forelå i forbindelse med fremstillingen af et præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse med formlen I, og som skulle tilfredsstille ovennævnte betingelser med hensyn til effektiv indgivelse, holdbarhed og misfarvningsresistens.

Fra Patent Abstracts of Japan nr. 59-20219 af JP patentansøgning nr. 57-130188 kendes således et enteroovertrukket farmaceutisk præparat, der som underdæklag på overfladen af en tablet, et korn eller en kapsel af et lægemiddel har en belægning af f.eks. hydroxypropyl-• (methyl)cellulose indeholdende en højere fedtsyre, f.eks. stearin-15 syre eller palmitinsyre, mens den ydre enterobelægning kan være hydroxypropyl methyl cel 1 ul osephthal at el 1 er cel 1 ul oseacetatphthal at. Det angives, at præparatet har forbedret opbevaringsstabilitet, hvad angår enteroegenskaberne. Specielt angives virkningen at være bemærkelsesværdig i forbindelse med bløde gelatinekapsler og tablet-20 ter og korn indeholdende en alkalisk substans.

Da denne præparatformulation således kun sigter på at bibringe præparatet opbevaringsstabilitet, for så vidt angår dets opløselighed i tarmene, men ikke på opbevaringsstabiliteten af selve 25 det aktive lægemiddel i formulationen, og da underdæklaget mellem lægemiddel kernen og den ydre enterobelægning vil være sur som følge af indholdet af højere fedtsyrer, vil dette underdæklag ikke kunne fremme opbevaringsstabiliteten af en lægemiddel kerne indeholdende en syrelabil forbindelse, men tværtimod destabilisere denne, eftersom 30 en syrelabil forbindelse som tidligere anført er særdeles ustabil i surt miljø.

Fra GB patentskrift nr. 760.403 er det endvidere kendt at forsyne et lægemiddelpræparat med en enterobelægning af et filmdannende stof, 35 såsom celluloseacetat, polyvinyl acetat, polyvinylphthalat, celluloseether, celluloseester eller en copolymer af et anhydrid af en alifatisk dibasisk umættet syre og en vinyl forbindel se, hvori et findelt mineral, der er inert over for det filmdannende stof, såsom talkum eller diatoméjord, er jævnt fordelt i en sådan mængde, at 10 DK 169987 B1 enterobelægningen gøres i det væsentlige fri for revnedannelse og krakelering under ældning. Det anføres i den forbindelse, at såfremt medikamentet har et højt alkalisk pH, som eventuelt vil kunne angribe og svække eller ødelægge det filmdannende stof, vil det dog 5 alligevel være muligt at forsyne et sådant uforligeligt lægemiddel med en belægning ved f.eks. at påføre et underdæklag af et forligeligt materiale og dernæst påføre en ydre belægning af den ønskede enterobelægningskomposition. - Ifølge GB patentskriftet er der således tale om et forslag til tilvejebringelse af en 10 ældningsstabil enterobelægning, evt. ved påføring af et underdæklag på lægemiddelpræparatet og herovenpå en ydre enterobelægning, og ikke om et forslag til fremme af stabiliteten af selve det aktive lægemiddel i præparatet og løsning af problemerne med hensyn til misfarvning af lægemidlet.

15

Fra GB patentskrift nr. 1.190.387 kendes en medikamentholdig enterobelagt gelatinekapsel, hvor enterobelægningen omfatter et indre lag af polyvinyl pyrrol i don og et ydre lag af celluloseacetat-phthalat. Denne enterobelægning angives at være tarmopløselig og at 20 kunne påføres gelatinekapsler uden at denaturere gelatinen i modsætning til hidtil kendte midler til at gøre gelatinekapsler uopløselige i mavesækken, f.eks. ved behandling af gelatinekapsler med formalin, chromsyre eller garvesyre eller ved inkorporering af et al kalimetal salt af celluloseacetatphthalat i et omfang på 5-10% i gelatinekapsel råmaterialet. - Dette GB patentskrift indeholder således heller intet forslag om eller anvisninger på, hvorledes stabiliteten af selve det aktive lægemiddel i et farmaceutisk præparat med en ydre enterobelægning kan fremmes og løsning af problemerne med hensyn til misfarvning af lægemidlet.

30 I DE offentliggørelsesskrift nr. 3.046.559 er der beskrevet en fremgangsmåde til overtrækning af en dosisform. Først overtrækkes · dosisformen med et vanduopløseligt lag indeholdende mikrokrystal-linsk cellulose og derefter med et andet enteroovertræk med henblik 35 på at tilvejebringe en dosisform, som frigiver det virksomme lægemiddel i tyktarmen. Denne fremstillingsmåde vil ikke muliggøre den ønskede frigivelse af forbindelserne med den almene formel I i tyndtarmen.

DK 169987 B1 π US patentskrift nr. 2.540.979 beskriver en enteroovertrukken oral dosisform, hvor enteroovertrækket er kombineret med et andet/eller første overtræk af et vanduopløseligt "voks"-lag. Denne fremstillingsmåde kan ikke anvendes til kerner indeholdende en forbindelse 5 med den almene formel I, eftersom direkte kontakt mellem stoffer som celluloseacetatphthalat (CAP) og en forbindelse med formlen I medfører nedbrydning og misfarvning af forbindelserne med formlen I.

DE patentskrift nr. 2.336.218 beskriver en fremgangsmåde til 10 fremstilling af en dialysemembran bestående af en blanding af én eller flere konventionelle enteroovertrækningspolymerer og ét eller flere uopløselige cellulosederivater. En sådan membran vil ikke give tilstrækkelig beskyttelse af syrelabile forbindelser med formlen I i mavesaft.

15 DE offentliggørelsesskrift nr. 1.204.363 beskriver en trelagsover-træknings-fremgangsmåde. Det første lag er opløseligt i mavesaft, men uopløseligt i tarmsaft. Det andet lag er vanduopløseligt uanset pH-værdien, og det tredje lag er et enteroovertræk. Dette præparat 2® såvel som det præparat, der er beskrevet i DE” offentliggørelsesskrift nr. 1.617.615, resulterer i en dosisform, som ikke opløses i mavesaft, og som kun opløses langsomt i tarmsaft. Sådanne præparater kan ikke bruges til forbindelser med den almene formel I, hvor der behøves en hurtig frigivelse af lægemidlet i tyndtarmen. DE offent-25 liggørelsesskrift nr. 1.204.363 beskriver overtræk med tre lag for at bevirke frigivelse af et lægemiddel i ileum, et formål, som ligger uden for den foreliggende opfindelses rammer.

GB offentliggørelsesskrift nr. 1.485.676 beskriver en fremgangsmåde 30 til fremstilling af et præparat, som bruser i tyndtarmen. Dette opnås ved enteroovertrækning af en kerne indeholdende det virksomme lægemiddel og et brusesystem såsom en kombination af et carbonat- og/eller bicarbonatsalt og en farmaceutisk acceptabel syre. Dette præparat kan ikke bruges til en farmaceutisk dosisform indeholdende 35 " en forbindelse med formlen I, eftersom nærværelse af en syre i kontakt med en forbindelse med formlen I i kernen ville medføre, at forbindelsen med formlen I bliver nedbrudt.

I internationalt offentliggørelsesskrift nr. W0 85/03436 beskrives 12 DK 169987 B1 et farmaceutisk præparat, i hvilket kerner indeholdende virksomme lægemidler blandet med f.eks, pufferkomponenter, såsom natriumdiha-logenphosphat, med henblik på at opretholde en konstant pH-værdi og en konstant diffusionshastighed, overtrækkes med et første overtræk, 5 som kontrollerer diffusionen. En sådan fremgangsmåde kan ikke bruges til syrelabile forbindelser, for hvis vedkommende der ønskes en hurtig frigivelse i tyndtarmen. Direkte påføring af et enteroover- f træk på kernerne ville også påvirke lagerstabiliteten af sådanne dosisformer indeholdende syrelabile forbindelser i ugunstig retning.

10

Ingen af ovennævnte trykskrifter foreslår således eller giver anvisninger om mulige løsninger på de problemer, der forelå i forbindelse med fremstillingen af oralt indgivelige farmaceutiske præparater indeholdende syrelabile forbindelser af den omhandlede 15 art, som på den ene side skulle beskyttes mod det sure miljø i mavesækken efter oral indgift, og som på den anden side skulle frigives hurtigt og effektivt fra præparatet efter indføring i den proximale del af tyndtarmen, og som samtidig skulle besidde fornøden holdbarhed og misfarvningsresistens inden anvendelsen ved opbevaring 2° under normale forsendelses- og opbevaringsbetingelser.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et oralt indgiveligt farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at kernemateriale i form af et 25 lille legeme, pellet eller tablet, der indeholder en syrelabil forbindelse med formlen I (som defineret i krav 1) i blanding med en alkalisk reagerende forbindelse eller forbindelser eller et alkalisalt af den syrelabile forbindelse, der eventuelt er blandet med en alkalisk reagerende forbindelse eller forbindelser, 30 overtrækkes med ét eller flere inert reagerende underdæklag, som omfatter tabletexcipiens, der er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende alkaliske forbindelser, hvorefter det med underdæklag forsynede legeme, pellet

OC

03 eller tablet yderligere overtrækkes med en enterobelægning.

Den sluttelige enteroovertrukne dos isform behandles på passende måde for at nedsætte vandindholdet til et meget lavt niveau for at opnå god stabilitet af dosisformen under lang tids lagring.

13 DK 169987 B1

De fremstillede nye præparater er resistente mod opløsning i sure medier, opløses hurtigt i neutrale til alkaliske medier og har god stabilitet ved lang tids lagring.

5 Som eksempler på forbindelser, der er særligt egnede til farmaceutiske dosisformer ifølge opfindelsen, kan nævnes de forbindelser, der er anført i foranstående tabel 1.

Halveringstiden for nedbrydning af forbindelserne nr. 1-6 i tabel 1 1° i vandig opløsning ved pH-værdier under 4 er i de fleste tilfælde under 10 minutter. Også ved neutrale pH-værdier skrider nedbrydningsreaktionen hurtigt frem, f.eks. er halveringstiden for nedbrydning ved pH = 7 mellem 10 minutter og 65 timer, mens stabiliteten i opløsning ved højere pH-værdier for de fleste forbindelsers vedkom-15 mende er langt bedre. Stabilitetsprofilen er i fast fase tilsvarende. Nedbrydningen katalyseres af surt reagerende stoffer. De syrelabile forbindelser stabiliseres i en blanding med alkalisk reagerende stoffer.

20 Kerner

Den syrelabile virksomme forbindelse blandes med inerte, fortrinsvis vandopløselige, konventionelle farmaceutiske bestanddele for at opnå den foretrukne koncentration af den virksomme forbindelse i den 25 sluttelige blanding med ét eller flere alkalisk reagerende, i øvrigt inerte, farmaceutisk acceptable stoffer, som skaber et "micro-pH" omkring hver partikel af den virksomme forbindelse på ikke under pH = 7, fortrinsvis ikke under pH = 8, når vand adsorberes til partiklerne af blandingen, eller når vand i små mængder sættes til blan-30 dingen. Sådanne stoffer kan vælges mellem, men er ikke begrænset til sådanne stoffer som natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- og aluminiumsalte af phosphorsyre, kulsyre, citronsyre eller andre svage uorganiske eller organiske syrer; stoffer, der normalt bruges i antacid-præparater, såsom aluminium-, calcium- og magnesiumhy-35 droxider; magnesiumhydroxid eller sammensatte stoffer, såsom Al203.6MgO.C02·12H20 (MggAl2(OH)jgC03,4H20), MgO·Al203-2Si02*nH20, hvor n er et helt tal og under 2, eller lignende forbindelser; organiske pH-pufrende stoffer, såsom trishydroxymethylaminomethan eller andre lignende, farmaceutisk acceptable pH-pufrende stoffer.

14 DK 169987 B1

Den stabiliserende høje pH-værdi i pulverblandingen kan også opnås ved anvendelse af et alkalisk reagerende salt af den virksomme forbindelse, såsom natrium-, kalium-, magnesium-, calcium- og lignende salte af de syrelabile forbindelser, enten alene eller i 5 kombination med et konventionelt pufferstof beskrevet ovenfor.

Pulverblandingen oparbejdes derefter til små legemer, dvs. pellets ; eller tabletter, ved konventionelle farmaceutiske fremgangsmåder. De dannede pellets eller tabletter bruges som kerner til yderligere 10 behandling.

Underdæklaa

Underdæklåget, i det følgende betegnet ski 11 el ag, tjener ud over som 15 ski 11 el ag mellem lægemiddel kernerne og enteroovertrækslåget også som pH-pufferzone, i hvilken hydrogenioner, der diffunderer fra omgivelserne ind mod den alkaliske kerne, kan reagere med hydroxyl - ioner, der diffunderer fra den alkaliske kerne hen imod de over- trukne genstandes overflade. Skil!el ågets pH-pufringsegenskaber kan 20 styrkes yderligere ved, at der i laget indføres stoffer valgt blandt forbindelser, der sædvanligvis bruges i antacid-præparater som f.eks. magnesiumoxid, -hydroxid eller -carbonat, aluminium- eller calciumhydroxid, -carbonat eller -silicat; sammensatte alumi- nium/magnesiumforbindel ser som f.eks. Al·6MgO·CO^·12H2O (MggAlg- 25 (0H)16C03»4H20) eller Mg0-Al203»2Si02*nH20, hvor n ikke er et helt tal og er mindre end 2, eller lignende forbindelser; eller andre farmaceutisk acceptable pH-pufrende stoffer som f.eks. natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- og aluminiumsalte af phosphorsyre, citronsyre eller andre egnede, svage uorganiske eller organiske 30 syrer.

Ski Hel åget består af ét eller flere vandopløselige inerte lag, % eventuelt indeholdende pH-pufrende stoffer.

Ski 11 el åget eller ski 11 el agene kan påføres kernerne - pellets eller tabletter - ved konventionelle belægningsprocesser i en egnet belægningsbeholder eller i et apparat med fluidiseret leje og under anvendelse af vand/eller konventionelle organiske opløsningsmidler til overtræksopløsningen. Materialet til ski11 el åget vælges blandt 15 DK 169987 B1 farmaceutisk acceptable, vandopløselige, inerte forbindelser og polymerer, der bruges til filmbelægningsanvendelse som f.eks. sukker, polyethylenglykol, polyvinyl pyrrol idon, polyvinyl al kohol, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose eller hydroxypropyl-5 methyl cellulose. Tykkelsen af ski 11 el åget er ikke under 2 [m, for små kugleformede pellets fortrinsvis ikke under 4 fim og for tabletter fortrinsvis ikke under 10 pm.

I tilfælde af tabletter kan man som anden fremgangsmåde til påføring 10 af overtrækket bruge tørbelægningsteknik. Først presses en tablet indeholdende den syrelabile forbindelse som beskrevet ovenfor. Omkring denne tablet presses der et andet lag i en passende tabletmaskine. Det ydre, ski 11 el ag, består af farmaceutisk acceptable, vandopløselige eller i vand hurtigt disintegrerende tablet-excipien-15 ter. Ski 11 el agene har en tykkelse på ikke under 1 mm. Der kan også indgå almindelige blødgøringsmidler, pigmenter, titandioxid, talkum og andre additiver i ski 11 el åget.

Enteroovertrækslao ' 20

Enteroovertrækslaget påføres de sub-overtrukne kerner ved konventionelle belægningsmetoder som f.eks. overtræk i en beholder, eller i et fluidisert leje under anvendelse af opløsninger af polymerer i vand og/eller egnede organiske opløsningsmidler eller ved anvendelse af latexsuspensioner af disse polymerer. Som enteroovertrækspoly-merer kan der f.eks. bruges celluloseacetatphthalat, hydroxypropyl-methyl cel1ulosephthalat, polyvinyl acetatphthalat, copolymeriseret methacrylsyre/methacrylsyremethylestere som f.eks. de forbindelser, der er kendt under handelsnavnet "Eudragit"® L 12,5 eller 30 "Eudragit"® L 100 (Rohm Pharma) eller lignende forbindelser, der bruges til dannelse af enteroovertræk.

Enteroovertrækket kan også påføres ved hjælp af vandbaserede polymerdispersioner, f.eks. "Aquateric"® (FMC Corporation), 35 "Eudragit"® L 100-55 (Rohm Pharma) eller "Coating CE 5142" (BASF). Enteroovertrækslaget kan eventuelt indeholde et farmaceutisk acceptabelt blødgøringsmiddel som f.eks. cetanol, triacetin eller citronsyreestere som f.eks. de, der kendes under handelsnavnet "Citroflex"® (Pfizer), phthal syreestere, dibutylsuccinat eller 16 DK 169987 B1 lignende blødgøringsmidler.

Mængden af blødgøringsmiddel optimeres sædvanligvis for hver entero-overtrækspolymer og udgør som regel 1-20% af enteroovertrækspoly-5 meren eller -polymererne. Der kan indgå dispergeringsmidler, såsom * talkum, farvestoffer og pigmenter, i enteroovertrækslaget.

Det særlige præparat ifølge opfindelsen består således af kerner indeholdende den syrelabile forbindelse blandet med en alkalisk 10 reagerende forbindelse eller kerner indeholdende et alkalisk salt af den syrelabile forbindelse, eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse. Suspenderet i vand danner kernerne en opløsning eller suspension, som har en pH-værdi, der er højere end pH-værdi en af en opløsning, i hvilken den polymer, der bruges til *5 enteroovertrækket, netop er opløselig. Kernerne overtrækkes med et vandopløseligt eller i vand hurtigt di sintegrerende overtræk, eventuelt indeholdende et pH-pufrende stof, der adskiller de alkaliske kerner fra enteroovertrækket. Uden dette ski 11 el ag ville resistensen mod mavesaft være for kortvarig, og lagerstabiliteten af 20 dosisformen ville være uacceptabelt kort. Den sub-overtrukne dosisform overtrækkes til slut med et enteroovertræk, som gør dosisformen uopløselig i sure medier, men som hurtigt nedbrydes/opløses i neutrale til alkaliske medier som f.eks. de væsker, der er til stede i den proximale del af tyndtarmen, det sted, hvor det ønskes, at 25 opløsningsprocessen skal finde sted.

Færdio dosisform

Den færdige dosisform er enten en enteroovertrukken tablet eller, i 30 tilfælde af enteroovertrukne pellets, pellets, der er dispenseret i hårde gelatinekapsler eller sachetter, eller pellets oparbejdet til tabletter. Det er væsentligt for den langvarige stabilitet under € lagring, at vandindholdet i den sluttelige dosisform indeholdende den syrelabile forbindelse (enteroovertrukne tabletter eller 35 * pellets) holdes lavt, fortrinsvis på ikke over 1,5 vægt%.

Fremgangsmåde

En fremgangsmåde til fremstilling af den orale dosisform er som 1 j _ 17 DK 169987 B1 nævnt også omfattet af opfindelsen. Efter dannelse af kernerne overtrækkes kernerne først med ski Hel åget og derefter med enteroover-trækslaget. Overtrækningen udføres som beskrevet ovenfor.

5 Præparatet ifølge opfindelsen er særlig fordelagtigt til at nedsætte mavesyresekretion og/eller tilvejebringe en gastrointestinal cellebeskyttelsesvirkning. Det indgives som regel én eller nogle gange om dagen. Den typiske dagsdosis af det virksomme stof varierer og afhænger af forskellige faktorer, såsom patientens individuelle behov, indgiftsmåden og sygdommen. I almindelighed vil en dosis ligge i området 1-400 mg af det virksomme stof om dagen.

Opfindelsen beskrives mere detaljeret i de følgende eksempler.

^ Eksempel 1

Overtrukne pellets '’Lactosepulver 253 g ^ I 1 Vandfri lactose 167 g ^Hydroxypropylcellulose 25 g /"Forbindelse 1, tabel 1 50 g

Natriumlaurylsul fat 5 g 25 II Λ Di natriumhydrogenphosphat 1,5 g

Natriumdihydrogenphosphat 0,1 g ^Destilleret vand 125 g

De tørre bestanddele (I) blev forbehandlet i et blandeapparat, ^ tilsat granuleringsvæsken (II) indeholdende den suspenderede virksomme forbindelse, og massen blev vådbi andet til passende konsistens. Den våde masse blev presset gennem et ekstrusionsapparat og sfæroniseret til pellets. Disse pellets blev tørret og klassificeret i passende parti kel størrelsesområde.

35 18 DK 169987 B1

Sub-overtrukne pellets

Uovertrukne pellets 500 g III fHydroxypr°pyl methyl cell til ose 20 g * 5 \Destilieret vand 400 g

O

Polymeropløsningen (III) blev sprøjtet på de uovertrukne pellets i et apparat med fluidi seret leje. Sprøjtepistolerne var anbragt oven over det fluidi serede leje.

10

Enteroovertrukne pellets

Sub-overtrukne pellets 500 g rHydroxypropylmethyl -cellulosephthalat 57 g IV ^ Cetyl al kohol 3 g

Acetone 540 g ^Ethanol 231 g 2° Polymeropløsningen (IV) sprøjtedes på de sub-overtrukne pellets i et apparat med fluidiseret leje med sprøjtepistoler anbragt oven over lejet. Efter tørring til et vandindhold på 0,5% blev de enteroovertrukne pellets klassificeret og fyldt i hårde gelatinekapsler i en mængde på 284 mg svarende til 25 mg virksom forbindelse 1. 30 25 kapsler pakkedes i tørre beholdere sammen med et tørremiddel.

Eksempel 2

Præparat med natriumsaltet af forbindelse 2 ifølge tabel 1 30

Uovertrukne pellets e ^Forbindelse 2, tabel 1 natriumsalt 339 g

Mannitol pul ver 2422 g * 35 I < Vandfri lactose 120 g

Hydroxypropylcellulose 90 g

Jlikrokrystallinsk cellulose 60 g 19 DK 169987 B1 jj fNatri umiaurylsul fat 7 g [ Destilleret vand 650 g

Præparatet fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 blot med den 5 forskel, at natriumsaltet af forbindelse 2 blev tilsat sammen med de andre bestanddele i blanding I.

Sub-overtrukne pellets 10 Uovertrukne pellets 500 g

Hydroxypropylmethylcellulose 20 g III ] Aluminiumhydroxid/magnesiumcarbonat 4 g

Destilleret vand 400 g

Pellets overtrukket med III 500 g jy fHydroxypropylmethyl cel lul ose 20 g [Destilleret vand 400 g

De to ski 11 el ag, III og IV, blev påført de uovertrukne pellets i et ^ apparat med fluidiseret leje i nævnte rækkefølge og som beskrevet ovenfor.

Enteroovertrukne pellets 25 Sub-overtrukne pellets 500 g ΓHydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g y J Cetyl al kohol 3 g

Acetone 540 g

Ethanol 231 g 30 w

Fremstillingen af de enteroovertrukne pellets udførtes som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 3 35

Præparat med forbindelse 6 iføloe tabel 1

Dette eksempel beskriver sammensætning af én enhedsdosis ifølge opfindelsen.

20 DK 169987 B1

Tabletkerne

Forbindelse 6, tabel 1 15 mg

Lactose 119 mg

Hydroxypropylcel!ulose 5 (lavsubstitueret) 5 mg

Hydroxypropylcellulose 1 mg

Talkum 5 mg «

Mg(OH)£ 15 mo I alt 160 mg 10

Tabletkerner med ovennævnte sammensætning og hver med en vægt på 160 mg blev først fremstillet ved kendt teknik.

Skil 1 el ag findrel

Hydroxypropylcellulose 2 mg

Syntetisk hydrotalcit 0,3 mg [Al203‘6Mg0.C02-12H20]

Ski 1T el aa fvdrel 20 Hydroxypropylcellulose 2 mg

De to skille!ag påførtes kernerne ved kendt belægningsteknik.

Enteroovertrækslao 25 Hydroxypropylcellulosephthal at 7 mg

Cetyl al kohol 0,5 mg

Enteroovertræksopløsningen sprøjtedes på de kerner, som var overtrukket med de to ski Π el ag, ved kendt overtrækningsteknik.

30 k 0 35 *

Claims (10)

1. Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel i et kernemateriale, der er omgivet af en enterobelæg-5 ning, indeholder en syrelabil forbindelse med den almene formel I R1 ° β—r^VR2 t

10 A— CH—S—f I 1 ^5 NHaYV hvor A betegner en eventuelt substitueret heterocykllsk gruppe, R^, 1^ R^, R* og er ens eller forskellige, og hver for s 1g fortrinsvis betegner hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, -CF^ > 0 11 O-C-lavere-alkyl 20 eller halogen, og betegner H eller en lavere al kylgruppe, hvorhos angivelsen "lavere" betyder 1*6 carbonatomer, med undtagelse af forbindelsen omeprazol, 5-methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol; eller den syrelabile 25 forbindelse er 2-[(2-dimethylaminobenzyl)sulfinyl]-benzimidazol, sammen med en alkalisk reagerende forbindelse, eller et alkalisalt af forbindelsen med formlen I, kendetegnet ved, at kernematerialet har form af et lille legeme, pellet eller tablet, der indeholder den aktive bestanddel sammen med den alkalisk reagerende 30 forbindelse eller et alkalisalt af den aktive bestanddel eventuelt sammen med en alkalisk reagerende forbindelse, og at der på dette kernemateriale er anbragt ét eller flere inert reagerende underdæklag, der omfatter tabletexcipiens, som er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige 35 filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende, alkaliske forbindelser, mellem den alkalisk reagerende kerne og enterobelægningen.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at DK 169987 B1 underdæklaget omfater hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl-cellulose eller polyvinyl pyrrol idon.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at under-5 dæklaget omfatter to eller flere underlag, hvoraf det indre lag indeholder ét eller flere af stofferne magnesiumoxid, magnesium- j* hydroxid eller de sammensatte forbindelser Al203«6Mg0»C02·121^0 eller MgO-AlgO^SiOg.nHgO, hvor n er et ikke helt tal, der er mindre end 2. 10

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det alkaliske kernelag indeholder den syrelabile forbindelse og en pH-pufrende alkalisk forbindelse, som bibringer den syrelabile forbindelses mikro-miljø en pH-værdi på 7-12. 15

5. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den alkaliske forbindelse omfatter én eller flere forbindelser udvalgt blandt magnesiumoxid, -hydroxid og -carbonat, aluminiumhydroxid, aluminium-, calcium-, natrium- og kaliumcarbonat, -phosphat og 20 -citrat, og de sammensatte aluminium/magnesium-forbindelser AlgOj^MgO'COg^HgO og MgO^AlgOj^SiC^nHgO, hvor n er et ikke helt tal, der er mindre end 2.

6. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 25 alkaliske kerne omfatter et alkalisalt af den syrelabile forbindelse, såsom et natrium-, kalium-, magnesium-, calcium- eller ammoniumsalt.

7. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den 30 alkaliske kerne omfatter et alkalisalt af den syrelabile forbindelse i blanding med en alkalisk men ellers inert forbindelse.

8. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at entero- belægningen omfatter hydroxypropylmethyl cellulosephthalat, cel 1u- « 35 loseacetatphthalat, copolymeriseret methacrylsyre/methacrylsyre-methylester eller polyvinylacetatphthalat, som eventuelt indeholder et plastificeringsmiddel.

9. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at DK 169987 B1 vandindholdet i den endelige dosisform, der indeholder den syrelabile forbindelse, ikke overstiger 1,5 vægtprocent.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af et oralt indgiveligt farma-5 ceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kernemateriale i form af et lille legeme, pellet eller tablet, der indeholder en syrelabil forbindelse med formlen I (som defineret i krav 1) i blanding med en alkalisk reagerende forbindelse eller forbindelser eller et alkalisalt af den syrelabile forbindelse, der 10 eventuelt er blandet med en alkalisk reagerende forbindelse eller forbindelser, overtrækkes med ét eller flere inert reagerende underdæklag, som omfatter tabletexcipiens, der er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende 15 alkaliske forbindelser, hvorefter det med underdæklag forsynede legeme, pellet eller tablet yderligere overtrækkes med en enterobelægning. 20 25 30 35