KR950004886B1 - 산에 불안정한 물질의 경구용 제형의 제조방법 - Google Patents

산에 불안정한 물질의 경구용 제형의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

산에 불안정한 물질의 경구용 제형의 제조방법
본 발명은 산에 불안정한 물질을 함유하는 경구용 신규 제형, 이 제형의 제조 방법 및 이 제형을 사용할 때 위산 분비에 영향을 미치고, 위장관 세포보호 효과를 제공하는 방법에 관한 것이다.
산에 불안정한 물질을 경구 투여용 제형으로 제제할 때 제제설계자에게 여러 가지 문제점을 안겨준다. 경구 섭취 후, 물질이 산성 반응 위액과 접촉하는 것을 방지하기 위해서, 이 문제를 해결하기 위한 종래의 방법은 투여 형태를 장용피로 피복하는 것이다. 피복제는 중성 내지 알칼리성 매질 중에는 용해되는 반면, 특히 산성 매질 중에는 불용성인 공통적 특징을 갖는 일군의 물질/중합체이다. 산성 매질에서 불안정하나, 중성 내지 알칼리성 매질에서는 양호한 안정성을 갖는 물질에 있어서, 제조 및 저장 도중 유효 화합물의 안정성을 증대시키기 위해 알칼리성 반응 불활성 성분을 첨가하는 것이 종종 유리하다.
이러한 안정성 특성을 나타내는 일군의 화합물들을 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 치환 벤즈이미다졸이나, 또는 화합물, 2-[(2-디메틸아미노벤질)술피닐]-벤즈이미다졸이다.
Figure kpo00001
상기 식 중, A는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고, R1, R2, R3, R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 이하에 정의하는 바와 같고, R5는 H 또는 저급 알킬이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 실제로 그 자체로는 생물학적으로 불활성이나, 산성 매질 중에서 특정 효소계의 활성 억제제로 분해(변형)한다.
상기 특성을 지닌 화합물의 예로서, 미합중국 특허 출원 제4,045,563호, 유럽 특허 0,005,129호 및 벨기에 특허 제898,880호 및 유럽 특허 출원 85850258.6, 유럽 특허 공개 제 0,080,602호, 유럽 특허 출원 제 0,127,736호, 유럽 특허 출원 제 0,134,400호, 유럽 특허 출원 제 0,130,729호, 유럽 특허 출원 제 0,150,586호, 독일연방공화국 특허 출원 제 3,415,971호, 영국 특허 출원 제 2,082,580호 및 스웨덴 특허 출원 제8504048-3호에 기재된 화합물을 들 수 있다. 상기 스웨덴 특허 출원에는 2-(2-이치환-아미노벤질)술피닐 벤즈이미다졸, 예를들면, NC-1300으로 칭하며, 일본국 나고야에서 1985년 10월 17일에 열린 약품 활성에 관한 심포지움(Sympoium on Drug Activity)에서 에스 오까베(S.Okabe)교수에 의해 제안된 2-(2-디메틸아미노벤질)술피닐 벤즈이미다졸이 기재되어 있으며, 이 화합물은 체벽 세포 내에서 산 분해 후 H- K- - APT 아제와 상호작용한다[예를들면, 베. 발마크(B. Wallmark), 아. 브랜트스트룀(A. Brandstrom) 및 에이취, 라르손(H.Larsson)의 "체벽 세포 내에서 오메프라졸(omeprazol)의 H-K- -ATP 아제의 활성 억제제로의 산 유도변형에 대한 증거(Evidence for acid-induced transformation of omeprazol into an active inhibitor of H+K+-ATPase within the parietal cell)", Biochemica et Biophsica Acta 제778호, 제549-558페이지, 1984년 참조]. 이와 유사한 특성을 갖는 기타 화합물들은 미합중국 특허 제4,182,776호 및 영국 특허 출원 제2,141,429호, 유럽특허출원 제0,146,370호 및 영국 특허 출원 제2,082,580호에 더 기재되어 있다. 이들 화합물의 공통적인 특징은 이들이 산성 매질중에서 신속한 분해 변형을 통해 생물학적으로 활성인 화합물로 변형되는 점이다.
상기 일반식(Ⅰ)이 일부 화합물의 안정성 프로필을 하기 표 1에 예시하였고, 이 표에 pH2 및 pH7에서 용액 중의 분해/변형의 반감기를 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00002
예를들면 유럽 특허 공보 제0005129호에 기재된 치환벤즈이미다졸과 같은 치환 술폭시드는 위산 분비의 강력한 억제제이다. 치환 벤즈이미다졸은 산 반응 및 중성 매질 중에서 분해/변형에 영향 받기 쉽다.
이들 화합물의 고유한 특성은 체벽 세포 내부에서 산성분위기에서 활성 부분으로 활성화되는 것이다. 활성화 화합물은 체벽 세포에서 효소와 상호작용하며, 위 점막에서 염산의 생성을 중개한다. 술폭시드 기를 함유하고, 이제까지 알려진 체벽 세포에서 H- K- - APT 아제를 간섭하는 치환 벤즈이미다졸의 화합물 모두는 또한 산성 매질 중에서 모두 분해된다.
물질이 산성 위액과 접촉하는 것을 방지하는, 산에 불안정한 물질의 제약 투여 형태는 반드시 장용 피복시켜야 한다. 그러나, 통상적인 장용피는 산성 화합물로 제조된다. 이와 같은 종래의 장용피로 피복하는 경우, 산에 불안정한 물질은 장용피와 직접 또는 간접적인 접촉에 의해 신속하게 분해되어서, 제형이 심하게 변색되고, 시간이 경과함에 따라서 유효 화합물의 함량이 손실되는 결과를 가져온다.
저장 안정성을 증대하기 위해서, 산에 불안정한 물질을 함유하는 코어는 또한 반드시 알칼리성 반응 성분을 함유해야 한다. 이와같은 알칼리성 코어가 소장의 인접 부분에서 코어에 함유되는 피복물 및 유효 약품의 용해를 허용하는 다수의 종래의 장용피 중합체 (예, 셀룰로오스 아세테이트프탈레이트)로 장용 피복되는 경우, 이것은 또한 투여 형태가 소장으로 흘러 들어가기 전에 위장에 있는 시간동안, 장용피를 통해 코어로 물 또는 위액의 약간의 확산을 허용하게 된다. 확산된 물 또는 위액은 장용피 층에 근접하여 코어의 일부를 용해시키고, 피복시킨 투여 형태 내부에서 알칼리성 용액을 형성한다. 알칼리성 용액은 장용피를 방해하여, 마침내 장용피를 용해시킨다.
독일연방공화국 특허공개 제3,046,559호에는 투여 형태를 피복하는 방법이 기재되어 있다. 먼저, 투여 형태를 미세결정성 셀룰로오스를 함유하는 수불용성 층으로 피복시키고, 이어서, 결장에서 유효 약품을 방출하는 투여 형태를 이루기 위해 2차 장용피로 피복시킨다. 이 제조방법은 소장에서 상기 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물의 목적하는 방출을 일으키지 않는다.
미합중국 특허 제2,540,979호에는 장용 피복시킨 경구 투여 형태가 기재되어 있는데, 여기서 장용피는 수불용성 "왁스"층의 2차 및(또는) 1차 피복과 혼합시킨다. 이 제조 방법은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP)와 같은 물질과 일반식(Ⅰ)화합물 사이의 직접적인 접촉이 일반식(Ⅰ)의 화합물의 분해 및 변색을 일으키므로 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물을 함유하는 코어에 적용할 수 없다.
독일연방공화국 특허 공고 제23 36 218호에는 하나 이상의 통상적인 장용피 중합체와 하나 이상의 불용성 셀룰로오스 유도체의 혼합물로 되는 투석막을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이와 같은 막은 위액 중에서 일반식(Ⅰ)의 산에 불안정한 화합물을 적합하게 보호하지 못한다.
독일연방공화국 특허 공개 제1,204,363호에는 3층 피복방법이 기재되어 있다. 제 1층은 위액에는 가용성이나 장액에는 불용성이다. 제 2층은 pH에 관계없이 수용성이며, 제 3층은 장용피이다. 이 제조 방법은 독일연방공화국 특허 공개 제1,617,615호에 기재된 제조 방법과 마찬가지로 위액에는 용해되지 않고, 장액에서만 서서히 용해되는 투여 형태를 제공한다. 이러한 제조 방법들은 소장에서 약품의 신속한 방출을 필요로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해서는 사용될 수 없다. 독일연방공화국 특허 공개 제12 04 363호에는 회장에서 약품을 방출시키기 위하여, 3층으로 피복시키는 방법이 기재되어 있으며, 이것은 본 발명의 범위 이외이다. 영국 특허 출원 제1,485,676호에는 소장에서 발포하는 제제물을 얻기 위한 방법이 기재되어 있다. 이것은 유효 약품을 함유하는 코어, 및 탄산염 및(또는) 중탄산염과 제약상 허용되는 산의 혼합물과 같은 발포계의 장용 피복에 의해 얻는다. 이 제제는 코어에서 일반식(Ⅰ)의 화합물과 접촉하고 있는 산의 존재가 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분해시키는 결과를 일으키므로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 제약 투여 형태에 대해서는 채용될 수 없다.
국제 출원 공고(WO) 제85/03436호에는 pH와 확산 속도를 일정하게 유지시킬 목적으로 유효 약품을 인산이수소 나트륨과 같은 완충 성분과 혼합시킨 코어를 확산을 조절하는 일차 피복물로 피복시킨 제형이 기재되어 있다. 이 제제는 소장에서 신속한 방출을 필요로하는 산에 불안정한 화합물에 대해서는 채용될 수 없다. 코어에 장용피의 직접적인 도포도 또한 산에 불안정한 화합물을 함유하는 이와 같은 투여 형태의 안정성을 역효과를 미친다.
본 발명에 의하여, 본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)을 갖는 공지된 산에 불안정한 화합물이 장용 피복시킨 투여 형태로 제조될 수 있음을 발견하였다. 상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, R1, R2, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 다음과 같다.
(a)수소
(b)할로겐, 예를 들면 F, Cl, Br, I
(c)-CN
(d)-CHO
(e)-CF3
(f)
Figure kpo00003
(g)-O-C-R12
(h)-CH(OR13)2
(i)-(Z)n-B-D
(j)최대로 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기
(k)최대로 10개의 탄소 원자를 가지며, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기에 임의로 치환되는 아릴옥시기
(l)1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 티오기
(m)-NO2
(n)1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술피닐기
(o)또는 , 인접기 R1, R2, R3및 R4가 벤즈이미다졸 고리의 인접 탄소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 모노시클릭 고리, 또는 9원, 10원 또는 11원 비시클릭 고리를 형성하고, 이 고리들은 포화 또는 불포화될 수 있으며, -N- 및 -O-중에서 선택된 0내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 이 고리들은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 및 4 내지 5개의 탄소 원자를 갖고, 스피로 화합물을 제공하는 알킬렌기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 임의의 치환될 수 있거나, 또는 상기 치환체 중의 2개 또는 4개는 함께 1개 또는 2개의 옥소기(
Figure kpo00004
)를 형성하고, R1및 R2, R2및 R3또는 R3및 R4가 벤즈이미다졸 고리의 인접 탄소 원자와 함께 2개의 고리를 형성하는 경우, 이들은 서로 축합되며, 여기서 R11, R12는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 다음과 같은 의미를 가지며, (a)최대로 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, (b)1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, (c)각 알콕시 부분에서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알콕시기, (d)알콕시 부분에서 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 아릴 부분에서 최대로 10개의 탄소원자를 갖는 아릴알콕시기, (e)최대로 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴옥시기, (f)알킬 부분에서 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노기, 또는 (g)1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬기로 임의로 치환되는 피롤리디노 또는 피페리디노기 이고, R13은 (a) 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 또는 (b)2 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고, Z는 -O- 또는
Figure kpo00005
이고, n은 0 또는 1이고, B는 (a) 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기, (b)3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기, (c)2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기, (d)3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기, 또는 (e)2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고, D는 (a) H, (b) -CN, (c)
Figure kpo00006
, (D)
Figure kpo00007
,여기서, R9는 (a)1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 또는 (b)알킬 부분에서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노기이고, m은 0또는 1이고, r은 0또는 1이고, Y는 (a)-O-. (b)-NH-, (c)-NR10-이고 R10은 (a) H, (b)1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬기, (c)알킬 부분에서 1 내지 2개의 탄소원자를 갖고, 아릴 부분에서 최대로 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬기, (d)최대로 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기이고, R5는 H, CH3또는 C2H5이고, A는 특히 하기 구조식
Figure kpo00008
의 피리딜기이고, 여기서 R6및 R8은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, (a)H 또는 (b)1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R7은 (a) H, (b) 1내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, (c) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, (d) 2내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐옥시기, (e) 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알키닐옥시기, (f) 각 알콕시 기에서 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콜시알콕시기, (g) 최대로 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, (h)알킬 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 아릴 부분에서 최대로 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬기, (i)최대로 10개의 탄소 원자를 갖고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기에 의해 임의로 치환되는 아릴옥시기, (j) 알콕시 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 아릴 부분에서 최대로 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴알콕시기, (k)아미노 질소 상의 알킬 치환체에서 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖고, 알콕시기에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노알콕시기, (l)1개의 산소원자를 갖고, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 옥사시클로알킬기, (m)2개의 산소원자를 갖고, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 옥사시클로알콕시, (n)1개의 산소 원자를 갖고, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 옥사시클로알킬알킬기, (o)2개의 산소 원자를 갖고, 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 옥사시클로알킬알콕시기 또는 (p)R6및 R7또는 R7및 R8은 피리딘 고리 중의 인접 탄소 원자와 함께 고리를 형성하며, 여기서 R6및 R7또는 R7및 R8으로 구성된 일부가 다음과 같은 기를 나타내고, -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)P-, -S-(CH2)V, -CH2(CH2)P-, -O-CH=CH-, NH-CH=CH-,
Figure kpo00009
, 여기서, p는 2,3 또는 4이고, v는 2 또는 3이고, O 및 N원자는 항상 피리딘 고리의 4위치에 결합되며 단, R6, R7및 R8중의 하나 이하는 수소이다.
따라서 본 발명의 목적은, 5-메톡시-2-(4-메톡시-3.5-디메틸-2-피리디닐 메틸)술피닐-1H 벤즈이미다졸인 화합물 오메프라졸 이외에, 상기 정의한 일반식(I)을 갖는, 산에 불안정한 화합물의 장용 피복 투여 형태를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하여 장용 피복시킬 수 있는 또 다른 화합물은 2-(2-디메틸아미노벤질)술피닐-벤즈이미다졸이다. 신규 제제물들은 산성 매질 중에서 용해에 대한 내성이 있으며, 중성 내지 알칼리성 매질 중에서 신속하게 용해되고, 장기간 저장하는 동안 양호한 안정성을 갖는다. 신규 투여 형태는 다음과 같은 방법을 특징으로 한다. 알칼리성 화합물과 혼합시킨 산에 불안정한 화합물 또는 알칼리성 화합물과 임의로 혼합시킨 산에 불안정한 화합물의 알칼리성 염을 함유하는 코어는 2개 이상의 층으로 피복됨으로써, 제 1층(들)은 수용성이거나 또는 물에서 신속히 붕해되며, 비 산성물질, 다르게 표현해서 불활성인 제약상 허용되는 물질로 된다. 이(들) 제 1층(들)은 장용피인 외각 층으로부터 알칼리성 코어 물질을 분리한다. 최종적으로, 장용 피복 투여 형태는 장기간 저장하는 동안 투여 형태의 양호한 안정성을 얻기 위하여 수분 함량을 매우 낮은 수준으로 감소시키는 적합한 방법으로 처리한다.
본 발명에 의한 제약상 투여 형태에 특히 적합한 화합물의 예로서 표 1에 기재된 화합물을 들 수 있다.
4미만의 pH값에서, 수용액 중에서 표 1에 기재된 화합물 1-6의 분해의 반감기는 대부분의 경우에 있어서 10분 보다 짧다. 또한, 중성 pH값에서 분해 반응은 신속히 진행하며, 예를 들면, pH7에서 분해의 반감기는 10분내지 65시간 사이인 한편, 더 높은 pH값에서 대부분의 화합물에 있어서 용액 중의 안정성은 더욱 양호하다. 안정성 프로펠은 고체상에서 유사하다. 분해반응은 산 반응 물질에 의해 촉진된다. 산에 불안정한 화합물은 알칼리성 반응 물질과의 혼합물 중에서 안정하다.
상기 산에 불안정한 화합물의 안정성 특성에 관한 기재사항에 비추어서, 상기 화합물의 투여 형태는 분해되지 않고 소장에 도달하기 위해서, 산성 반응 위액과의 접촉으로부터 보호되어야 함이 명백하다.
[코어]
산에 불안정한 유효 화합물을 불활성, 적합하기로는 수용성인, 종래의 제약 성분과 혼합시켜서 최종 혼합물 중에서 유효 화합물의 적합한 농도를 얻고, 알칼리성 반응, 다르게 표현해서 불활성의 제약상 허용되는 물질(또는 물질들)과 혼합시켜서, 물이 혼합물의 입자에 흡착되는 경우, 또는 물이 혼합물에 소량 첨가되는 경우, pH=7 이상, 적합하기로는 pH=8 이상의 유효 화합물 각각의 입자 주위에서 "마이크로-pH"를 만들어 준다. 이와 같은 물질들은 이에 한정하는 것은 아니지만 인산, 카르본산, 시트르산 또는 기타 적합한 약 무기간 또는 약 유기산의 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 알루미늄염과 같은 물질, 수산화알루미늄, 수산화칼륨 및 수산화마그네슘과 같이 제산제에 통상적으로 사용되는 물질, 산화마그네슘 또는 Al2O3.6MgOCO212H2O, (Mg6Al2(OH)16CO34H2O), MgO.Al2O32SiO.nH2O(여기서, n은 정수가 아니며, 2미만임) 또는 이와 유사한 화합물과 같은 혼성물질, 트리스히드록시메틸아미노메탄과 같은 유기 pH-완충 물질 또는 기타 유사한, 제약상 허용되는 pH-완충물질 중에서 선택될 수 있다. 분말상 혼합물 중의 안정화, 높은 pH값은 또한 유효화합물의 알카리성 반응 염(예, 산에 불안정한 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼륨 염 등)을 단독으로 또는 상기한 바와 같은 종래의 완충 물질과 혼합하여 사용함으로써 달성할 수 있다.
이어서, 분말상 혼합물을 종래의 제약 방법으로 작은 비드(beads) 즉, 펠릿트 또는 정제로 제제시킨다. 펠릿트, 정제 또는 젤라틴 캡슐제들은 더 처리하기 위하여 코어로 사용된다.
[분리층]
산에 불안정한 화합물을 함유하는 알카리성 반응 코어는 반드시 유리 카르복실기를 함유하는 장용 피복 중합체로부터 분리시켜야 하며, 분리시키지 아니할 경우 피복 공정 또는 저장 도중에 산에 불안정한 화합물이 분해/변색을 일으키게 된다. 내피층(분리층)은 또한 , pH완충영역으로 작용하게 되며, 여기서 외부에서 알칼리성 코어쪽으로 확산하는 수소이온은, 알칼리성 코어에서 피복제품의 표면으로 확산하는 히드록실 이온과 반응할 수 있다. 분리층은 pH-완충 특성은 제산제에 통상적으로 사용되는 일군의 화합물, 예를 들면, 산화마그네슘, 수산화물 또는 탄산염, 수산화 알루미늄 또는 수산화칼슘, 탄산염 또는 규산염, 혼성 알루미늄/마그네슘 화합물, 예를 들면 Al2O3.6MgOCO212H2O, (Mg6Al2(OH)16CO34H2O), MgO.Al2O3.2SiO.nH2O(여기서 n은 정수가 아니며, 2미만임)또는 이와 유사한 화합물, 또는 기타 제약상 허용되는 pH-완충물질, 예를 들면 인산, 시트르산 또는 기타 적합한 약 무기산 또는 약 유기산의 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 알루미늄염 중에서 선택된 물질을 층에 도입함으로써 더욱 강화될 수 있다.
분리층은 임의로 pH-완충 물질을 함유하는 하나 이상의 수용성 불활성 층으로 된다.
분리층(들)은 적합한 피복 팬 또는 유동상(流動床) 장치 중에서 피복 용액을 위해 물 및 (또는)종래의 유기 용매를 사용하여 종래의 피복 방법에 의해서 코어-펠릿트 또는 정제에 도포될 수 있다. 분리층의 물질은 필름-피복 도포에 사용되는 제약상 허용되고, 수용성이며, 불활성인 화합물 또는 중합체, 예를 들면, 당, 폴리에틸렌 글리클, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등 중에서 선택된다. 분리층의 두께는 2㎛이상, 작은 구형 펠릿트에 있어서 적합하기로는 4㎛이상, 정제에 있어서 적합하기로는 10㎛ 이상인다.
정제의 경우에 있어서, 피복물을 도포하기 위한 또 다른 방법은 건식 피복법으로 행할 수 있다. 처음에, 산에 불안정한 화합물을 함유하는 정제를 상기한 바와 같이 압착시킨다. 이 정제 주위에 또하나의 층을 적합한 타정기를 사용하여 압착시킨다. 외각의 분리층은 제약상 허용되며, 수용성 또는 물에서 신속하게 붕해하는 정제 부형제로 된다. 분리층은 1mm이상의 두께를 갖는다. 통상의 가소제, 안료, 이산화티탄, 활석 및 기타 첨가제들도 역시 분리층에 포함시킬 수 있다.
젤라틴 캡슐제의 경우에 있어서, 젤라틴 캡슐 자체는 분리층으로 적합하다.
[장용 피복층]
장용 피복층은 물 및 (또는) 적한 유기 용매 중에 용해시킨 중합체의 용액 또는 상기 중합체의 라텍스 현탁액을 사용하여, 예를 들면 팬 피복 또는 유동상 피복과 같은 종래의 피복 기술에 의해 내피 코어에 도포시킨다. 장용 피복 중합체로서, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스프탈레이드, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 공중합시킨 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르[예, 상품명 EudragitR L 12.5 또는 EudragitRL 100, 룀 파르마(Rohm Pharma)회사 제품으로 공지된 화합물], 또는 장용피복을 얻기 위해 사용되는 상기한 것과 유사한 화합물을 사용할 수 있다.
장용 피복은 또한 물-기재 중합체 분산물, 예를 들면 Aguateric[에프 엠 씨 코포레이션(FMC Coporation)제품]을 사용하여 도포시킬 수 있다. 장용 피복 층은 제약상 허용되는 가소제(예, 세타놀, 트리아세틴), 시트르산 에스테르[예 상표명 CitroflexR(화이자(Pfizer)회사 제품)으로 공지된 화합물], 프탈산 에스테르, 디부틸숙시네이트 또는 이와 유사한 가소제를 임의로 함유할 수 있다.
가소제의 양은 통상적으로 각각의 장용 피복 중합체(들)에 대해 최적량으로 사용하며, 통상적으로 장용 피복 중합체(들)의 1-20%의 범위이다. 분산체(예 활석), 착색제 및 안료도 역시 장용 피복층에 포함시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 특별한 제제물은 알칼리성 반응 화합물과 혼합시킨 산에 불안정한 화합물을 함유하는 코어, 또는 알칼리성 반응 화합물과 임의로 혼합시킨 산에 불안정한 화합물의 알카리성 염을 함유하는 코어로 된다. 물 중에 현탁시킨 코어는, 장용 피복에 사용된 중합제가 바로 용해되는 용액의 pH보다 더 높은 pH를 갖는 용액 또는 현탁액을 형성한다. 코어는 수용성이거나 또는 물에서 신속하게 붕해하고, 임의로 pH완충 물질을 함유하는 피복물로 피복되며, 이 pH완충 물질은 장용 피복물로부터 알칼리성 코어를 분리한다. 이 분리층이 없는 경우, 위액에 대한 내성이 너무 부족하며, 투여형태의 저항 안정성은 부족해서 부적합하다. 내피투여 형태를 최종적으로 장용피로 피복시켜서 산성 매질에서는 불용성이나 , 예를들면, 용해를 필요로 하는 부위인 소장의 인접부에 존재하는 액체와 같이 중성 내지 알칼리성 매질에서는 신속하게 붕해/용해되는 투여 형태를 제공한다.
[최종 투여 형태]
최종 투여 형태는 장용 피복 정제 또는 캡슐제이거나, 또는 장용 피복 펠릿트의 경우에 있어서, 경질 젤라틴 캡슐 또는 향낭 중에 분산시킨 펠릿트제, 또는 정제로 제제한 펠릿트제이다. 저장 도중 장기간 안정성을 위해서는 산에 불안정한 화합물을 함유하는 최종 투여 형태(장용 피복 정제, 캡슐제 또는 펠릿트제)의 수분을 낮게, 적합하기로는 1.5중량%를 초과하지 않도록 유지시키는 것이 중요하다.
[방법]
경구 투여 형태의 제조 방법은 본 발명의 추가 일면을 이룬다. 코어를 형성한 후, 코어를 먼저 분리층으로 피복시키고, 이어서 장용 피복 층으로 피복시킨다. 피복은 상기한 바와 같이 행한다.
본 발명에 의한 방법은 위산 분비를 감소시키고, 위장관 세포 보호 효과를 제공하는 점에서 특히 유리하다. 제제물은 통상적으로 1일 1회 내지 수회 투여한다. 유효 물질의 대표적인 1일 투여량은 다양하며, 예를 들면 환자의 개별적인 필요, 투여 방식 및 질병과 같은 여러 가지 요인에 의존한다. 일반적으로, 투여량은 유효물질의 1내지 400mg/일의 범위이다. 신규 경구 투여 형태를 사용하여 이와 같은 증상을 치료하는 방법은 번 발명의 추가 일면을 이룬다.
본 발명을 다음의 실시예에서 상세히 기재한다.
[실시예]
실시예1-3은 본 발명을 설명한 것이다.
[실시예 1]
피복되지 않은 펠릿트제
Figure kpo00010
건식 성분들(I)을 혼합기에서 미리 혼합시켰다. 이 혼합물에 현탁시킨 유효 화합물을 함유하는 과립 형성 액체(II)를 첨가하고, 덩어리를 적합한 농도로 습식 혼합시켰다. 습식 덩어리를 압출기를 통해 압착시키고, 펠릿트로 구형화 시켰다. 펠릿트를 건조시키고, 적합한 입도 범위로 분류하였다.
내피 펠릿트제
Figure kpo00011
중합체 용액(III)을 유동상 장치 내에서 피복시키지 않은 펠릿트에 분무시켰다. 분무기를 유동상 위에 설치하였다.
장용 피복 펠릿트제
Figure kpo00012
유동상 위에 분무기를 설치한 유동상 장치내에서 중합체 용액(Ⅳ)를 내피 펠릿트에 분무시켰다. 수분 함량을 0.5%로 건조시킨 후, 장용 피복 펠릿트를 분류하고, 유효 화합물(I)의 25mg에 해당하는 284mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다. 30개의 캡슐을 건조제와 함께 기밀 용기에 포장하였다.
[실시예 2]
표 1에 의한 화합물 2의 나트륨염을 사용하는 제제.
피복시키지 않은 펠릿트
Figure kpo00013
이 펠릿트제의 제제는 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조하였으나, 예외로 화합 2의 나트륨 염을 혼합물(I)의 다른 성분들과 한께 첨가했다.
내피 펠릿트제
Figure kpo00014
2개의 내피층, III 및 Ⅳ를 유동상 장치 내에서 상기한 바와 같이 연속적인 순서로 피복시키지 않은 펠릿트에 도포시켰다.
장용 피복 펠릿트제
Figure kpo00015
장용 피복시킨 펠릿트제의 제조는 실시예 1에 기재한 바와 같이 행하였다.
[실시예 3]
표 1에 의한 화합물 6을 사용한 제제
이 실시예는 본 발명에 의한 한 개의 단위 투여의 조성물을 설멸한 것이다.
정제 코어
표1의 화합물 6 15mg
락토오스 119mg
히드록시프로필 셀룰로오스
(낮은 치환) 5mg
히드록시프로필 셀룰로오스 1mg
활석 5mg
Mg(OH)215mg
총량 160mg
상기 조성물을 가지며 각각의 중량이 160mg인 정제 코어를 공지된 기술로 먼제 제조하였다.
분리층(내부)
히드록시프로필 셀룰로오스 2mg
합성 히드로탈사이드 0.3mg
[Al2O3.6MgO.CO2.12H2O)
분리층(외부)
히드록시프로필 셀룰로오스 2mg
2개의 분리층을 공지된 피복기술에 의해 코어에 도포시켰다.
장용 피복층
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스
프탈레이트 7mg
세틸 알코올 0.5mg
장용 피복 용액을 공지된 장용 피복 기술에 의해, 2개의 분리층으로 피복시킨 코어에 분무시켰다.

Claims (10)

  1. 오메프라졸 이외의 산에 불안정한 화합물과, 알칼리성 반응 화합물 또는 이 화합물의 알칼리성 염과 알칼리성 반응 화합물의 혼합물을 작은 비이드 또는 정제형의 코어로 형성시키는 공정, 상기 코어에 수용성 또는 물에 신속하게 붕해되는 정제 부형제 또는 수용성 중합체 필름 형성 화합물로 조성되고, pH를 완충시키는 알칼리성 화합물을 함유해도 좋은 1개 이상의 불활성 반응 내피층을 상기 알칼리성 반응 코어와 장용피인 외각층 사이에 위치하도록 피복시키는 공정, 및 내피층을 상기 장용피의 외각층으로 더 피복시키는 공정으로 이루어진 것을 특징으로 하는, 오메프라졸 이외의 산에 불안정한 화합물을 유효 성분으로 함유하는 안정화된 경구 제형의 제조 방법
  2. 제1항에 있어서, 산에 불안정한 화합물이 오메프라졸을 제외한 하기 일반식(i)의 화합물이거나 또는 2-[(2-디메틸아미노벤질)술피닐)]벤즈이미다졸인 것인 방법.
    Figure kpo00016
    상기 식중, A는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭기이고, R1, R2, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 저급알킬, 저급알콕시,-CF3,
    Figure kpo00017
    저급알킬 또는 할로겐이고, R5는 H또는 저급 알킬기이고, 여기서 "저급"은 1내지 6개의 탄소원자를 의미한다.
  3. 제2항에 있어서, 피복된 내피층이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 폴리비닐피놀리돈으로 이루어지는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 피복된 내피층이 산화마그네슘, 수산화마그네슘 또는 복합물질[Al2O3.6MgO.CO2.12H2O 또는, MgO.Al2O3.2SiO.nH2O](여기서, n은 정수가 아니며, 2미만임) 중 하나이상을 함유하는 제1하부층을 포함하여 2개 이상의 하부층으로 이루어지는 것인 방법.
  5. 제5항에 있어서, 산에 불안정한 화합물을, 산에 불안정한 화합물의 미세환경을 pH7-12로 하는 pH완충 알칼리성 화합물과 혼합시켜 알칼리성 코어를 형성하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 산에 불안정한 화합물과 혼합되는 알칼리성 화합물은 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산알루미늄, 인산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산 알루미늄, 시트르산칼슘, 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 또는 복합 알루미늄/마그네슘 화합물[Al2O3.6MgO.CO2.12H2O 또는, MgO.Al2O3.2SiO.nH2O](여기서, n은 정수가 아니며, 2미만임) 중 하나이상으로 되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 산에 불안정한 화합물의 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염,또는 암모늄염과 같은 알칼리염을 형성시켜 알칼리성 코어 내에 혼입시키는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 알칼리성 코어가 불활성의 알칼리성 화합물과, 산에 불안정한 화합물의 알칼리성 염과의 혼합물로 이루어지는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 장용피인 외각층이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 공중합시킨 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로 이루어지고, 가소제를 함유할 수 있는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 수분함량이 1.5중량%을 초과하지 않도록 산에 불안정한 화합물을 함유하는 제형을 제조하는 것인 방법.
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