PL186605B1 - Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol - Google Patents

Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol

Info

Publication number
PL186605B1
PL186605B1 PL96325838A PL32583896A PL186605B1 PL 186605 B1 PL186605 B1 PL 186605B1 PL 96325838 A PL96325838 A PL 96325838A PL 32583896 A PL32583896 A PL 32583896A PL 186605 B1 PL186605 B1 PL 186605B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
active ingredient
omeprazole
tablet
nuclei
core
Prior art date
Application number
PL96325838A
Other languages
English (en)
Other versions
PL325838A1 (en
Inventor
Pawan Seth
Original Assignee
Pharma Pass Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9514492A external-priority patent/FR2742050A1/fr
Priority claimed from FR9602265A external-priority patent/FR2745181A1/fr
Priority claimed from FR9605082A external-priority patent/FR2747573A1/fr
Application filed by Pharma Pass Llc filed Critical Pharma Pass Llc
Publication of PL325838A1 publication Critical patent/PL325838A1/xx
Publication of PL186605B1 publication Critical patent/PL186605B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Tabletka lub mikrotabletka zawierajaca rdzen posiadajacy jako kwasolabilny skladnik aktywny omeprazol oraz obojetne jadra, który to rdzen powleczony jest kolejno warstwa posrednia i warstwa dojelitowa, znamienna tym, ze powleczony warstwa posred- nia rdzen stanowia zmieszane razem i sprasowane ze soba skladnik aktywny omeprazol i obojetne jadra, przy czym tabletka jest wolna od zwiazków o dzialaniu alkalicznym, a skladnik aktywny omeprazol nie wystepuje w postaci soli alkalicznej. 10. Sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierajacych rdzen posiadajacy jako kwasolabilny skladnik aktywny omeprazol oraz obojetne jadra, polegajacy na zmie- szaniu skladnika aktywnego omeprazol i obojetnych jader, a nastepnie na powleczeniu ich kolejno warstwa posrednia i warstwa dojelitowa, znamienny tym, ze (i) miesza sie skladnik aktywny omeprazol z obojetnymi jadrami, a nastepnie (ii) sprasowuje sie produkt z etapu (i) do postaci rdzenia zawierajacego skladnik aktywny, przy czym powleczona warstwa posrednia tabletka jest wolna od zwiazków o dziala- niu alkalicznym, a skladnik aktywny omeprazol nie wystepuje w postaci soli alkalicznej. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol. Tego rodzaju tabletka doskonale nadaje się do podawania doustnego.
W literaturze opisano wiele substancji o cechach substancji farmaceutycznej, które są nietrwałe w środowisku kwaśnym. Tytułem przykładu można podać substancje ujawnione w następujących opisach patentowych: EP-244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, SE-A-8504048-3 i US-4 182 766. Z drugiej strony, omeprazol, który należy do rodziny benzoimidazoli będących substancjami przeciwwrzodowymi używany zwykle w celu zmniejszenia wydzielania kwasu żołądkowo-jelitowego jest dobrze znany i omówiony został zwłaszcza w szwedzkim zgłoszeniu patentowym 78.04231, złożonym 14 kwietnia 1978 roku, jak również w wielu innych opisach patentowych. Pantoprazol i lansoprazol, które należą do substancji przeciwwrzodowych rodziny omeprazolu, omówione zostały zwłaszcza w amerykańskich opisach patentowych US-P- 4 758 579 i w US-P-4 628 098.
Substancje chemiczne, które są łatwo rozkładane w środowisku kwaśnym (tu określane mianem „kwasolabilne”, co oznacza substancje chemiczne, które są nietrwałe w środowisku kwaśnym), takie jak benzoimidazole, a w szczególności omeprazol, lansoprazol i pantoprazol, stwarzają istotny problem dla twórców receptur, gdy wymagane jest dostarczenie farmaceutycznej postaci substancji przeznaczonej do podawania doustnego. Produkt taki w istocie wchodzi w kontakt z zawartością żołądka, która jest środowiskiem silnie kwasowym, co prowadzi do rozkładu tych substancji chemicznych.
W celu uniknięcia kontaktu między tymi substancjami a sokiem żołądkowym, będącego rezultatem podawania doustnego tych substancji, zwykle stosuje się preparaty farmaceutyczne, takie jak kapsułki lub tabletki składające się z rdzenia (tabletka, mikrogranulka, pigułka, itp.) zawierającego kwasolabilną substancję aktywną i warstwę zewnętrzną, która otacza rdzeń i składa się z opornej na działanie soków żołądkowych kompozycji, rozpuszczalnej w jelicie. Generalnie, środek powlekający jest związkiem, który jest zwłaszcza nierozpuszczalny w środowisku kwaśnym, natomiast rozpuszcza się w środowisku obojętnym lub zasadowym.
W przypadku substancji, które są wysoce nietrwałe w środowisku kwaśnym, ale które są bardziej trwałe w środowisku obojętnym lub zasadowym, takie jak omeprazol, pantoprazol
186 605 i lansoprazol, niezbędne jest dodanie do kompozycji substancji chemicznie obojętnej, co prowadzi do odczynu alkalicznego, który zwiększa trwałość substancji aktywnej podczas jej wytwarzania i podczas przechowywania gotowego preparatu farmaceutycznego.
Kilka dokumentów ze stanu techniki opisuje takie kompozycje farmaceutyczne, które są odpowiednie do podawania doustnego substancji kwasolabilnych.
Opis patentowy EP-0 244 380 ujawnia preparaty farmaceutyczne, które są odpowiednie do podawania doustnego substancji kwasolabilnych. Stwierdza się w nim, że te substancje kwasolabilne przeznaczone do podawania doustnego muszą być zabezpieczone powłoką dojelitową, ale konwencjonalne powłoki dojelitowe o charakterze kwaśnym nie są odpowiednie dla tego celu. Jeśli powleka się substancję kwasolabilną takimi powłokami, substancja może gwałtownie ulec rozłożeniu w wyniku bezpośredniego bądź pośredniego kontaktu z taką powłoką, co ujawnia się zmianą koloru i zmniejszeniem zawartości substancji aktywnej wraz z upływem czasu. Rozwiązanie proponowane w tym opisie odpowiada preparatom zawierającym: (a) rdzeń w postaci małych cząstek, na przykład, pigułek lub sprasowanego proszku, zawierającego substancje aktywne i związek o działaniu alkalicznym, (b) jedną lub kilka chemicznie obojętnych warstw pośrednich zawierających zarobki dla tabletek, które są rozpuszczalne, i które gwałtownie rozpadają się w wodzie, rozpuszczalne w wodzie związki polimerowe tworzące błonkę, opcjonalnie zawierające związki zasadowe działające jak roztwór buforowy pH pomiędzy rdzeniem mającym odczyn zasadowy i warstwą zewnętrzną, oraz (c) warstwę zewnętrzną składającą się z kompozycji dojelitowej. Stwierdzono także, że w celu zwiększenia trwałości przechowywania, rdzenie zawierające substancje aktywne powinny również zawierać składniki o odczynie alkalicznym, i że woda, która wchodzi poprzez dyfuzję, lub sok żołądkowy, rozpuszczą część rdzenia w pobliżu powłoki dojelitowej, tworząc roztwór alkaliczny wewnątrz powleczonego preparatu przeznaczonego do podawania. Podany patent zastrzega farmaceutyczne preparaty zawierające kwasolabilne substancje aktywne formuły I, zwłaszcza z wyjątkiem omeprazolu.
Opis patentowy EP-A-0 247 983 dotyczący preparatów farmaceutycznych, które są odpowiednie do podawania doustnego substancji kwasolabilnych przyjmuje ogólne zasady przedstawione w opisie patentowym EP-A-0 244 380, aby zwłaszcza zastosować je w przypadku omeprazolu. Tak więc, zastrzeżenie niezależne w tym zgłoszeniu obejmuje skojarzenie omeprazolu z pomocniczymi substancjami o działaniu alkalicznym.
Amerykański opis patentowy USA 4 786 505 ujawnia nowe, trwałe preparaty zawierające omeprazol przeznaczony do podawania doustnego, ich przygotowanie i sposób leczenia chorób żołądkowo-jelitowych przy użyciu tych nowych preparatów. Te doustne preparaty farmaceutyczne posiadają: (a) rdzeń zawierający omeprazol i związek o działaniu alkalicznym, sól alkaliczną omeprazolu i związek o działaniu alkalicznym lub tylko samą zasadową sól omeprazolu, (b) co najmniej jedną chemicznie obojętną warstwę pośrednią, która jest rozpuszczalna w wodzie, lub która szybko ulega rozpadowi w wodzie, oraz (c) zewnętrzną warstwę zawierającą powłokę dojelitową
Opis patentowy EP-A-0 519 365 ujawnia preparaty farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego pantoprazolu, zawierające substancję kwasolabilną. W celu zwiększenia trwałości preparatów pantoprazolu, opis ten ujawnia zastosowanie substancji aktywnej w postaci soli. Ujawnione preparaty farmaceutyczne posiadają: (a) rdzeń, zawierający składnik aktywny w postaci soli, (b) co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie warstwę pośrednią, oraz (c) warstwę zewnętrzną odpowiadającą powłoce dojelitowej. Stwierdzono, że zastosowanie postaci soli w rdzeniu umożliwia wytworzenie środowiska zasadowego, które chroni substancje aktywne. Jeśli postać soli nie ma dostatecznego wpływu na pH, niezbędne jest dodanie składnika, który ma odczyn alkaliczny w stosunku do rdzenia.
Opis patentowy EP-A-0 519 144 ujawnia nowy sposób wytwarzania trwałego preparatu zawierającego omeprazol, przeznaczonego do podawania doustnego. Opis ten szczególnie ujawnia sposób przygotowywania pigułek zawierających omeprazol, w których rdzeń utworzony z substancji chemicznie obojętnych pokrywany jest substancją aktywną w rozdrobnionej postaci i rozproszony w roztworze wodnym zbuforowanym do pH 7,0, po czym następuje nałożenie powłoki dojelitowej, oraz umieszczenie gotowego produktu wewnątrz kapsułki.
186 605
Amerykański opis patentowy US 5 232 706 ujawnia nowe trwałe preparaty farmaceutyczne zawierające omeprazol przeznaczone do podawania doustnego. Ujawnione kompozycje farmaceutyczne posiadają: (a) rdzeń, zawierający omeprazol i sól alkaliczną omeprazolu, zmieszane z pierwszym związkiem o działaniu alkalicznym, (b) co najmniej jedną warstwę pośrednią utworzoną przez zaróbkę i drugi związek o działaniu alkalicznym, oraz (c) warstwę zewnętrzną utworzoną przez powłokę dojelitową. Stwierdzono, że problem słabej trwałości omeprazolu został rozwiązany, po pierwsze, poprzez ułatwienie rdzeniowi zachowywania się jak zasada, zarówno przez wprowadzenie omeprazolu w postaci soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, lub w postaci mieszaniny omeprazolu ze związkiem alkalicznym, albo przez kombinację tych dwóch możliwości, a po drugie, przez wprowadzenie warstwy pośredniej pomiędzy rdzeń i powłokę dojelitową tak, aby rdzeń zasadowy nie powodował rozkładu powłoki dojelitowej.
Francuski opis patentowy FR-A-2 692 146 ujawnia trwałe kompozycje mikro granulek omeprazolu, chronionych w żołądku, jak i ich przygotowanie. Opis ten szczególnie ujawnia trwały preparat z mikrogranulek omeprazolu mający rdzeń obojętny zawierający cukier i skrobię, pokryty warstwą aktywną utworzoną przez omeprazol rozpuszczony w mannicie w zasadniczo równych ilościach, oraz warstwę pośrednią zawierającą mannit i warstwę zewnętrzną utworzoną przez powłokę dojelitową występującą w rozwiązaniu optymalnym. Podkreśla się, że omeprazol użyty jest w postaci rozpuszczonego proszku w ilości zasadniczo równej ilości mannitu, w celu zabezpieczenia omeprazolu przed zetknięciem się z rozpuszczalnikami i śladowymi ilościami wody występującymi w roztworach wiążących użytych w celu nałożenia mieszaniny omeprazolu i mannitu na obojętne ziarenka składające się z cukru i skrobi. Ponadto, zgodnie z tym patentem uzyskuje się dodatkowe zabezpieczenie omeprazolu nałożonego na obojętne ziarenka, poprzez drugą warstwę ochronną, składającą się z mannitu i roztworu wiążącego w celu ostatecznego odizolowania rdzenia, na którym nałożony jest ten omeprazol i mannit. To dodatkowe zabezpieczenie izoluje omeprazol od zewnętrznej warstwy powlekającej, która przewidziana jest dla zapewnienia ochrony rdzeni aktywnych przed sokami żołądkowymi.
Publikacja WO 96/01624 dotycząca zgłoszenia dokonanego przez firmę ASTRA ujawnia tabletkowaną postać dawkowania, składającą się z jednostek z osobną warstwą powłoki dojelitowej rdzenia zawierającego benzoimidazol. Takie jednostki warstwowe mieszane są z zarobkami tabletek, na przykład, z celulozą mikrokrystaliczną, i sprasowywane razem. Tak otrzymana tabletka dobrze znosi środowisko kwaśne, co jest osiągane przez zabezpieczenie warstwy powłoki dojelitowej przed uszkodzeniem podczas sprasowywania takich jednostek z osobną warstwą, powłoki dojelitowej. Ponadto, substancja aktywna może występować w postaci soli alkalicznej, i może być zmieszana ze związkami alkalicznymi.
Zgłaszający zbadał nowe kompozycje farmaceutyczne przeznaczone do podawania doustnego substancji kwasolabilnych, a szczególnie omeprazolu, pantoprazolu, lansoprazolu, leminoprazolu i pariprazolu, które charakteryzują się nadzwyczajną trwałością podczas przechowywania i podczas procesu przygotowywania, oraz nieoczekiwanie odkrył nowe kompozycje, które są szczególnie trwałe i nie zawieraj ą ani związków o działaniu alkalicznym, ani mannitu w ilościach zasadniczo stechiometrycznych, które uznawane są za niezbędne według rozwiązań ze stanu techniki.
Zgodnie z wynalazkiem tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz obojętne jądra, który to rdzeń powleczony jest kolejno warstwą pośrednią i warstwą dojelitową, charakteryzuje się tym, że powleczony warstwą pośrednią rdzeń stanowią zmieszane razem i sprasowane ze sobą składnik aktywny omeprazol i obojętne jądra, przy czym tabletka jest wolna od związków o działaniu alkalicznym, a składnik aktywny omeprazol nie występuje w postaci soli alkalicznej.
Korzystnie, składnik aktywny omeprazol i obojętne jądra są zgranulowane razem, a następnie sprasowane ze sobą
Korzystnie, obojętne jądra mają wielkość cząstek, przy braku składnika aktywnego, zawartą pomiędzy 80 a 50θ pm.
186 605
Korzystnie, obojętne jądra mają wielkość cząstek, przy braku składnika aktywnego, zawartą pomiędzy 150 a 300 pm.
Korzystnie, wraz ze składnikiem aktywnym omeprazolem i z obojętnymi jądrami tabletka dodatkowo zawiera zarobki farmaceutyczne i korzystnie co najmniej jeden środek smarujący.
Korzystnie, co najmniej jednym środkiem smarującym dodatkowo występującym wraz ze składnikiem aktywnym omeprazolem i obojętnymi jądrami jest środek smarujący wybrany z grupy obejmującej stearylofumaran sodu, stearynian magnezu, behenian glicerolu i talk.
Korzystnie, warstwa pośrednia tabletki zawiera ditlenek krzemu.
Korzystnie, tabletka ma postać mikrotabletek przeznaczonych do napełnienia kapsułek.
Korzystnie, tabletka ma postać pojedynczej tabletki.
Natomiast sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz obojętne jądra, polegający na zmieszaniu składnika aktywnego omeprazol i obojętnych jąder, a następnie na powleczeniu ich kolejno warstwą pośrednią i warstwą dojelitową, charakteryzuje się tym, że (i) miesza się składnik aktywny omeprazol z obojętnymi jądrami, a następnie (ii) sprasowuje się produkt z etapu (i) do postaci rdzenia zawierającego składnik aktywny, przy czym powleczona warstwą pośrednią tabletka jest wolna od związków o działaniu alkalicznym, a składnik aktywny omeprazol nie występuje w postaci soli alkalicznej.
Korzystnie, składnik aktywny omeprazol i obojętne jądra poddaje się granulacji razem, po której przeprowadza się sprasowanie ich ze sobą
Korzystnie, stosuje się obojętne jądra, które mają wielkość cząstek, przy braku składnika aktywnego, zawartą pomiędzy 80 a 500 pm.
Korzystnie, stosuje się obojętne jądra, które mają wielkość cząstek, przy braku składnika aktywnego, zawartą pomiędzy 150 a 300 pm.
Korzystnie, wraz ze składnikiem aktywnym i z obojętnymi jądrami dodatkowo wprowadza się zarobki farmaceutyczne i korzystnie co najmniej jeden środek smarujący.
Korzystnie, jako co najmniej jeden środek smarujący dodatkowo występujący wraz ze składnikiem aktywnym i z obojętnymi jądrami stosuje się środek smarujący wybrany z grupy obejmującej stearylofumaran sodu, stearynian magnezu, behenian glicerolu i talk.
Korzystnie, tabletkę powleka się warstwą pośrednią, która zawiera ditlenek krzemu.
Korzystnie, tabletkę doprowadza się do postaci mikrotabletek przeznaczonych do napełnienia kapsułek.
Korzystnie, tabletkę doprowadza się do postaci pojedynczej tabletki.
Korzystnie, etap (i) tego sposobu przeprowadza się przez granulację.
Korzystnie, etap (i) tego sposobu przeprowadza się przez natryskiwanie roztworu zawierającego składnik aktywny omeprazol na obojętne jądra w granulatorze ze złożem fluidalnym, po czym tak uzyskany produkt poddaje się suszeniu.
Korzystnie, jako roztwór zawierający składnik aktywny omeprazol stosuje się środek wodny.
Korzystnie, dodatkowo miesza się obojętne jądra lub produkt z etapu (i) z zarobkami farmaceutycznymi, i korzystnie z co najmniej jednym środkiem smarującym.
Rozwiązanie według wynalazku zostanie wyjaśnione przykładowo w odniesieniu do załączonych rysunków, na których fig. la do fig 1c przedstawia trwałość kompozycji z przykładu 1, fig. 2a do fig. 2c przedstawia trwałość kompozycji według stanu techniki, którą jest lek o nazwie Priloscc® wytwarzany przez firmę AstraZeneca mający postać kapsułki do podawania doustnego (z opóźnionym uwalnianiem leku), a każda kapsułka zawiera 10 mg, 20 mg, 40 mg omeprazolu w postaci granulek powleczonych warstwa dojelitową, a fig. 3 przedstawia fotografię granulek, uzyskanych przez granulowanie w złożu fluidalnym zgodnie z niżej podanymi przykładami.
Użyte w opisie wyrażenie „substancja kwasolabilna” oznacza substancje, których półokres rozpadu jest krótszy niż 10 minut i/lub zawiera się zasadniczo w okresie od 10 minut do 65 godzin w roztworach wodnych mających pH odpowiednio mniej niż 4 i/lub pH 7. W zasa186 605 dzie, składniki aktywne ujawnione w opisie patentowym EP 244 380 mogą tu być zacytowane, jako przykłady, a zwłaszcza omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol i pariprazol.
Wyrażenie „składnik aktywny benzoimidazolu” oznacza tutaj pochodne benzoimidazolu o właściwościach terapeutycznych. Składniki aktywne benzoimidazolu ujawnione w opisie zawierają omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol i pariprazol wraz z pochodnymi benzoimidazolu opisanymi w opisach patentowych Ep 244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, SE-A-8504048-3 iUS-4 182 766.
W tym wynalazku opisane są przede wszystkim związki uznane za korzystne w tych dokumentach, a w szczególności omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol i pariprazol z tym, że postać soli alkalicznej składników aktywnych wymienionych powyżej została wyłączona. Pochodne, takie jak sole (wodziany, itd.), estry i podobne (w tym pro-leki) również są przedmiotem rozważań o tyle, o ile nie posiadają właściwości alkalicznych.
Mieszaniny składników aktywnych również są brane pod uwagę, na przykład, te, zawierające benzoimidazol w połączeniu z innym składnikiem aktywnym lub tymi zawierającymi benzoimidazole.
Wyrażenie „wolny od związku o działaniu alkalicznym” oznacza tutaj kompozycję, która zasadniczo nie zawiera żadnego związku o działaniu alkalicznym, czyli kompozycję, w której ilość związku o działaniu alkalicznym nie jest wystarczająca dla utworzenia mikrośrodowiska alkalicznego wokół składnika aktywnego, gdy pozostaje on w styczności z kwaśnym lub obojętnym środowiskiem wodnym, na przykład, z mikrośrodowiskiem o pH powyżej 7.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem rdzeń składa się z wielu jąder bazujących na farmaceutycznie obojętnych zarobkach, z którymi zmieszano kwasolabilny składnik aktywny, to znaczy zmieszano, nałożono, powleczono, połączono, i następnie sprasowano razem.
Wyrażenie , jądra i składnik aktywny zmieszane razem i następnie sprasowane razem” obejmuje swym zasięgiem różne przykłady wykonania.
Zgodnie z jednym z przykładów wykonania, sposobem zastosowanym do wyprodukowania przedmiotowych rdzeni jest granulacja, korzystnie granulacja w złożu fluidalnym, która to technika jest dobrze znana specjalistom z tej dziedziny. Zainteresowanie wymienionym sposobem wynika z publikacji Schaefer & Worts, Arch. Pharm. Chemi. Sci, Ed 5, 1997, 51-60. Zgodnie z tym sposobem granulacji, jądra, na przykład, laktoza, poddane sąfluidyzacji razem z wpływającym powietrzem, a (spoiwo) roztwór składnika aktywnego natryskiwany jest na złoże fluidalne. Granulki są wówczas formowane z jąder i składnika aktywnego, i granulki te są dokładniej pokazane na fig. 3. Można zauważyć, że roztwór tworzy spoiwo, które utrzymuje razem wiele jąder, przy czym pomiędzy jądrami i/lub pomiędzy cząstkami benzoimidazolu również ma miejsce aglomeracja. Granulki te, które można określać jako granulki pośrednie, są następnie sprasowywane ze sobą.
Można zastosować też alternatywne przykłady wykonania, na przykład, gdy składnik aktywny występuje na jądrach, które następnie są sprasowywane razem, lub gdy składnik aktywny i/lub jądra są (częściowo) poddane aglomeracji, i wtedy połączone jądra i/lub połączony składnik aktywny i jądra ze składnikiem aktywnym są na nich sprasowywane razem.
Innym sposobem, który może być użyty do produkcji jest technika powlekania zbiornikowego, gdzie jądra wprowadzane są do roztworu składnika aktywnego, i tak otrzymana rzadka zawiesina jest sprasowywana korzystnie po wstępnym etapie suszenia.
Innym sposobem określenia techniki wytwarzania jąder i składnika aktywnego jest wyrażenie „technika powlekania” jako, że wiele możliwych przykładów wykonania prowadzi do otrzymania produktów, które mogą być zakwalifikowane jako „produkty powleczone”. Tak więc, używany w opisie termin „etap powlekania” może być użyty w miejsce terminu „etap mieszania”.
Rzeczywiście, w skali makroskopowej, rdzeń można uważać za rdzeń z rozprzestrzenionym w nim składnikiem aktywnym.
186 605
Wyrażenie „farmaceutycznie akceptowalna zaróbka obojętna chemicznie” oznacza tutaj związek, który nie prowadzi do reakcji chemicznej w warunkach roboczych, które mogłoby prowadzić do rozkładu składnika aktywnego.
Jądra może tworzyć każda substancja, która jest farmaceutycznie obojętna w stosunku do składnika aktywnego i jest krystaliczna lub bezpostaciowa. Ogólnie, jądra te mogą być utworzone z cukru, takiego jak laktoza, z sacharozy, skrobi kukurydzianej itp., lub z ich mieszanin. Składnik aktywny, który jest opcjonalnie zmieszany z zarobkami farmaceutycznymi używany jest do produkcji jąder przy zastosowaniu każdej konwencjonalnej techniki powlekania, na przykład, w odpowiednim zbiorniku do powlekania lub w urządzeniu ze złożem fluidalnym, takim jak granulator, przy użyciu odpowiednich wodnych i/lub organicznych rozpuszczalników, lub przy zastosowaniu procesu suszenia.
Powlekanie korzystnie przeprowadza się w granulatorze ze złożem fluidalnym. Zwykle, dodaje się Polysorbate 80 lub laurylosiarczan sodowy zmieszane ze składnikiem aktywnym. Korzystnie, środek smarujący, a zwłaszcza stearynianofumaran sodu lub stearynian magnezu lub behenian glicerolu (Ompritol 888 ATO) lub (rozdrobniony) talk dodawane są po nałożeniu składnika aktywnego na chemicznie obojętnych jądrach. Mogą być też użyte wszelkie znane zarobki używane w farmacji i chemii, które są zdolne do jednorodnego mieszania się ze składnikiem aktywnym takie jak spoiwa, wypełniacze, substancje zmiękczające, środki powierzchniowo czynne, pigmenty, środki rozdrabniające, środki smarujące, środki nawilżające, i tym podobne, z wyjątkiem związków o działaniu alkalicznym. Jako odpowiednie zarobki do zastosowania w niniejszym wynalazku mogą być podane: Polysorbate 80 (Tween®80), laurylosiarczan sodu, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, talk, celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna, poliwinylopirolidon, stearynianofumaran sodu, stearynian magnezu, ditlenek tytanu, itd.
Warstwa pośrednia, zgodnie z wynalazkiem zawiera co najmniej jedną podwarstwę. Odpowiada to jednej lub wielu obojętnym chemicznie warstwom rozpuszczalnym w wodzie lub warstwom, które gwałtownie rozpadają się w roztworze wodnym, zawierającym niekwasowe obojętne farmaceutycznie zarobki. Warstwa ta zawiera co najmniej jeden polimer konwencjonalnie wykorzystywany w zastosowaniach, gdzie warstewka nakładana jest przez powlekanie takie jak: cukry, glikol poli(oksy)etylenowy, poliwinylopirolidon, poli(alkohol winylowy), hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, itd. Warstwa pośrednia może dodatkowo zawierać każdą z typowych zarobek farmaceutycznych wymienionych w części opisu dotyczącej rdzenia, lub ich mieszaninę, a zwłaszcza ditlenek krzemu. Ditlenek krzemu występuje w ilościach, które mogą zmieniać się w zakresie między 2 a 45% wagowych, w odniesieniu do suchej masy warstwy pośredniej, a korzystnie w zakresie między 5 a 18% wagowych, na przykład 9%.
Taka warstwa pośrednia nałożona jest na rdzeń przy użyciu jakiejkolwiek znanej techniki powlekania, w odpowiednim zbiorniku do powlekania lub w urządzeniu ze złożem fluidalnym, przy użyciu odpowiednich wodnych lub/i organicznych rozpuszczalników, lub przy użyciu lateksowych zawiesin takich zarobek.
Warstwa dojelitowa, według wynalazku, odpowiada warstwie, która rozpuszcza się w jelitach i jest odporna na działanie soków żołądkowych Jest ona umieszczana na warstwie pośredniej za pomocą znanych technik powlekania, takich jak powlekanie w zbiorniku lub w złożu fluidalnym, przy zastosowaniu roztworów polimeru w wodzie lub w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub lateksowych roztworów tych polimerów. Jako polimery mogą być wykorzystane: ftalan acetylocelulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, polioctan winylo-ftalanowy, kopolimery estrów metylowych kwasu metakrylowego i kwasu metakrylowego jak, na przykład, związki znane ze znaków towarowych Eudragit®L12.5 lub Eudragit®L100 (Rohm Pharma) lub podobne związki zwykle stosowane do przygotowywania powłok dojelitowych, jak również ich mieszanin.
Powłoka dojelitowa może być też stosowana przy wykorzystaniu zawiesin wodnych polimerów jak, na przykład, Aąuateric® (FMC Corporation), Eudragit”L 100-55 (Rohm Pharma), powłoka CE5142 (BASF). Warstwa dojelitowa może również zawierać farmaceutycznie akceptowalny środek zmiękczający taki jak, na przykład, ketanol, trioctan glicerolu, estry
186 605 kwasu cytrynowego, takie jak te znane ze znaków towarowych Citroflex® (Pfizer), estry kwasu ftalowego, bursztynian (di)butylu lub inne podobne środki zmiękczające. Ilość środka zmiękczającego jest ogólnie optymalizowana dla każdego polimeru i ogólnie stanowi od 1 do 30 % polimeru, na przykład, od 5 do 20 %. Mogą być również wykorzystane środki dodatkowe, taicie jak talk, pigmenty, środki barwiące, środki smakowe jak i inne zarobki, które zwykle wchodzą w skład kompozycji powłok dojelitowych.
Kompozycja dla tabletki, według wynalazku, zawiera rdzeń, stanowiący od 40 do 90% wagowych, a korzystnie od 60 do 70% wagowych, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, warstwę pośrednią, stanowiącą od 5 do 30% wagowych, a korzystnie od 15 do 20% wagowych, w stosunku do wagi całej kompozycji, oraz warstwę dojelitową, stanowiącą od 5 do 30% wagowych, a korzystnie od 15 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji. Rdzeń zawiera składnik aktywny w ilości od 2 do 50%, a korzystnie od 5 do 20% wagowych.
W jednym z korzystnych przykładów wykonania, kompozycja ma postać tabletek.
W innym korzystnym przykładzie wykonania, kompozycja ma postać mikrotabletek zawartych w kapsułce, na przykład, w kapsułce żelatynowej. W związku z tym, każda kapsułka żelatynowa zwykle stosowana w preparatach farmaceutycznych może zostać użyta jak, na przykład, twarde kapsułki żelatynowe znane jako Capsugel dostarczane przez firmę Eli Lilly.
Tabletki według niniejszego wynalazku są szczególnie odpowiednie do podawania doustnego składników aktywnych i są szczególnie odpowiednie do leczenia chorób żołądkowo-jelitowych.
Zgodnie z jednym szczególnym przykładem wykonania, kompozycja tabletki według wynalazku ma postać kapsułki, zawierającej 16 mikrotabletek i posiada następujący skład, wyrażony w mg na kapsułkę, zaczynając od rdzenia i kierując się na zewnątrz: laktoza 50-500, składnik aktywny 10-40, hydroksypropyłometyloceluloza 1-100, Polysorbate 80 lub laurylosiarczan sodu 0,0-5,0, stearynianofumaran sodu lub stearynian magnezu 0,8-8,0, crospovidone 0-50; warstwa pośrednia: talk 0-20, ditlenek tytanu 0-20, ditlenek krzemu 0-20, hydroksypropylometyloceluloza 3-50; warstwa dojelitowa: kopolimer kwasu metakrylowego, typu C, 5-50, cytrynian trietylowy 0-15, talk 0-30.
Woda potrzebna do produkcji każdego składnika występuje w ilości od 30 do 1000 w przypadku rdzenia, od 10 do 500 w przypadku warstwy pośredniej, i od 0 do 1000 w przypadku warstwy dojelitowej. Możliwe jest jednak również zastosowania innego środowiska, takiego jak środowisko zawierające wodę, i innego rozpuszczalnika takiego jak alkohol.
Wynalazek zostanie opisany poniżej bardziej szczegółowo w oparciu o następujące przykłady:
Przykład 1: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej omeprazolu, przeznaczonej do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według niniejszego wynalazku, w postaci mikrotabletek zawartych w kapsułce żelatynowej mającej następujący skład, wyrażony w mg.
1. Skład rdzenia
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 16 tabletek)
Omeprazol 1,250 20,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,625 10,00
Laktoza 11,875 190,00
Stearynianofumaran sodu 0,150 2,40
Crospovidone 0,750 12,00
Woda 7,500 120,00
186 605
2. Skład warstwy pośredniej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 16 tabletek)
Talk 0,375 6,00
Ditlenek tytanu 0,150 2,40
Hydroksypropylometyloceluloza 0,750 12,00
Woda 5,000 80,00
3. Skład warstwy dojelitowej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 16 tabletek)
Kopolimer kwasu metakrylowego, typ C 1,375 22,00
Cytrynian trietylowy 0,206 3,30
Talk 0,275 4,40
Woda 3,750 60,00
Najpierw, rdzeń jest przygotowywany poprzez rozpuszczenie w wodzie hydroksypropylometylocelulozy, po którym następuje dodanie omeprazolu i homogenizacja otrzymanej zawiesiny. Tak otrzymana zawiesina omeprazolu natryskiwana jest na jądra laktozy mające wielkość cząsteczek wynoszącą 250 pm, w odpowiednim granulatorze o złożu fluidalnym, takim jak granulator sprzedawany przez firmę Glatt, Aeromatic. W niniejszym wynalazku może być zastosowany każdy rodzaj granulatora o złożu fluidalnym używanego zwykle w takim celu. Po zużyciu całej zawiesiny do natryskiwania, jądra suszone są w typowy sposób, na przykład, przy użyciu złoża fluidalnego, a temperatura produktu korzystnie pozostaje poniżej 45°C. Do wysuszonych jąder dodawane są następnie stearynianofumaran sodu i crospovidone, po czym następuje mieszanie. Po tym etapie, przeprowadzane jest sprasowywanie otrzymanej mieszaniny dla uzyskania mikrotabletek o średnicy około 2,5 mm (ogólnie zawartej pomiędzy 2 a 4 mm). W rozwiązaniu alternatywnym, sprasowanie otrzymanej mieszaniny przeprowadza się dla uzyskania tabletek o typowych wymiarach. Mikrotabletki i tabletki zawierają odpowiednie ilości składnika aktywnego.
Warstwa pośrednia, która przygotowywana jest przez rozpuszczenie hydroksypropylometylocelulozy w wodzie, po którym następuje dodanie talku i ditlenku tytanu, a następnie homogenizacja, nakładana jest na mikrotabletki poprzez natryskiwanie. Ta operacja może być przeprowadzana w każdych odpowiednim urządzeniu do powlekania pozwalającym na uzyskanie równomiernej warstewki, na przykład, w urządzeniu do powlekania Glatt z kolumną typu Wurster.
Warstwa dojelitowa, która przygotowywana jest poprzez rozpuszczenie cytrynianu trietylowego w części wody i dodanie do wodnej zawiesiny kopolimeru kwasu metakryklowego typu C (Eudragit L 30D-55), po którym następuje wstrząsanie otrzymanej mieszaniny przez 30 min i ostateczne dodanie zawiesiny talku, która została jednocześnie przygotowana przez homogenizację talku w porcji pozostałej wody, natryskiwana jest na tabletki pokryte warstwą pośrednią.
W celu sprawdzenia trwałości mikrotabletek przygotowanych zgodnie ze sposobem opisanym powyżej, mikrotabletki poddane zostały testom na trwałość w temperaturze 45°C, przy względnej wilgotności 75%. Przetestowano również kompozycję ze stanu techniki, którą jest lek o nazwie Prilosec®. Kompozycja ze stanu techniki zawiera środki mające odczyn alkaliczny. Ilość omeprazolu zawarta w mikrotabletkach pod koniec okresu przechowywania wyznaczona została w następujący sposób.
Ilość omeprazolu określona została za pomocą HPLC (chromatografii cieczowej wysokosprawnej) na kolumnie Nucleosil C18 5μ15θ44,6 rmn, stosującdo fzyy ruchomej: rztwyór
186 605 buforowy (8,9 g Na2HPO4, 2H2O w 1000 ml oczyszczonej wody; pH ustalono na 7,6 używając H3PO4) w ilości 73%, acetonitryl w ilości 27 %. Detekcja polegała na pomiarze absorbencji przy 280 nm.
Roztwór próbki do oznaczenia przygotowywano jak następuje. Dokładnie zważona ilość mikrotabletek, odpowiadająca teoretycznie około 20 mg omeprazolu, umieszczona została w 50 ml kolbie pomiarowej. Po dodaniu fazy ruchomej, kolba umieszczona została w łaźni ultradźwiękowej na okres 5 minut. Gdy roztwór powrócił do temperatury otoczenia, ilość w kolbie została wyrównana do objętości 50 ml przez dodanie fazy ruchomej.
Stężenie, Cd, w omeprazolu, wyrażone w mg/teoretyczną wagę mikrotabletki określone jest następującym wzorem:
Cd = (Aech/Aet) x (Pet/Pech) x (Vdech/Vdet) x Pth gdzie: Aech = obszar wartości szczytowej w roztworze próbki; Aet = obszar wartości szczytowej w roztworze standardowym, przy czym roztwór ten przygotowywany jest w tych samych warunkach co roztwór próbki, ale z wyznaczonej ilości omeprazolu (20 mg); Pet = waga substancji standardowej; Pech = waga próbki; Vdech = współczynnik rozcieńczenia próbki; Vdet = współczynnik rozcieńczenia substancji standardowej; Pth = teoretyczna waga testowanej próbki mikrotabletek (teoretycznie odpowiadająca 20 mg omeprazolu).
Uzyskane wyniki, odpowiednio, po 0, 14 i 30 dniach, przedstawione zostały na fig. 1 i fig. 2, dla kompozycji według wynalazku i dla leku o nazwie Prilosec®.
Krzywe la i 2a przedstawiają stan początkowy, a odpowiednie wartości procentowe obszarów wartości szczytowej omeprazolu wynoszą odpowiednio 99,67% i 97,51% dla kompozycji według wynalazku i dla leku Prilosec®. Krzywe 1b i 2b przedstawiają sytuację po 14 dniach, procentowość kształtuje się odpowiednio jako 99,56% i 75,09%. Krzywe 1c i 2c przedstawiają stan po 30 dniach, procentowość kształtuje się odpowiednio jako 99,38% i 15,89%.
Przykład 2: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej omeprazolu do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według wynalazku, w postaci mikrotabletek zawartych w kapsułce żelatynowej, mającą następujący skład, wyrażony w mg.
1. Skład rdzenia
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 16 tabletek)
Omeprazol 1,250 20,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,625 10,00
Laktoza 11,875 190,00
Stearynian magnezu 0,150 2,40
Crospovidone 0,750 12,00
Woda 7,500 120,00
2. Skład warstwy pośredniej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 16 tabletek)
Talk 0,375 6,00
Ditlenek tytanu 0,150 2,40
Hydroksypropylometyloceluloza 0,750 12,00
Woda 5,000 80,00
186 605
3. Skład warstwy dojelitowej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 16 tabletek)
Kopolimer kwasu metakrylowego, typ C 1,375 22,00
Cytrynian trietylowy 0,206 3,30
Talk 0,275 4,40
Woda 3,750 60,00
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, z wyjątkiem tego, że stearynianofumaran sodu zastąpiony został stearynianem magnezu.
Trwałość uzyskanych mikrotabletek omeprazolu oceniona została za pomocą sposobu opisanego w przykładzie 1. Otrzymane wyniki potwierdziły rezultaty uzyskane dla kompozycji omeprazolu zgodnie z przykładem 1, trwałość wyrażona jako procent omeprazolu w wartości szczytowej po 30 dniach była wyższa niż 99%.
Przykład 3: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej omeprazolu do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według wynalazku, w postaci mikrotabletek zawartych w kapsułce żelatynowej, mającą następujący skład, wyrażony w mg.
1. Skład rdzenia
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Omeprazol 1,176 20,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,588 10,00
Laktoza 6,824 116,00
Stearynianofumaran sodu 0,103 1,75
Crospovidone 1,603 27,25
Woda 6,470 110,00
2. Skład warstwy pośredniej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Talk 0,294 5,00
Ditlenek tytanu 0,118 2,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,588 10,00
Woda 4,000 68,00
3. Skład warstwy dojelitowej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Kopolimer kwasu metakrylowego, typ C 1,059 18,00
Cytrynian trietylowy 0,159 2,70
Talk 0,212 3,60
Woda 4,411 75,00
186 605
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została przy wykorzystaniu sposobu opisanego w przykładzie 1.
Trwałość uzyskanych mikrotabletek omeprazolu oceniona została za pomocą sposobu opisanego w przykładzie 1. Otrzymane wyniki potwierdziły rezultaty uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykład 4: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej omeprazolu do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według wynalazku, w postaci mikrotabletek zawartych w kapsułce żelatynowej, mającą następujący skład, wyrażony w mg.
1. Skład rdzenia
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Omeprazol 1,176 20,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,588 10,00
Laktoza 6,824 116,00
Laurylosiarczan sodu 0,029 0,500
Stearynianofumaran sodu 0,103 1,75
Crospovidone 1,603 27,25
Woda 6,470 110,00
2. Skład warstwy pośredniej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Talk 0,294 5,00
Ditlenek tytanu 0,118 2,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,588 10,00
Woda 4,000 68,00
3. Skład warstwy dojelitowej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Kopolimer kwasu metakrylowego, typ C 1,059 18,00
Cytrynian trietylowy 0,159 2,70
Talk 0,212 3,60
Woda 4,411 75,00
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została przy wykorzystaniu sposobu z przykładu 1 z wyjątkiem tego, że podczas przygotowywania rdzenia, laurylosiarczan sodu rozpuszczony został w wodzie w tym samym czasie, co hydroksymetylopropyloceluloza, po czym do zawiesiny w tym roztworze wprowadzony został omeprazol.
Trwałość uzyskanych mikrotabletek omeprazolu oceniona została za pomocą sposobu opisanego w przykładzie 1. Otrzymane wyniki potwierdzają rezultaty uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykład 5: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej omeprazolu do podawania doustnego.
186 605
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według wynalazku, w postaci mikro tabletek zawartych w kapsułce żelatynowej, mającą następujący skład, wyrażony w mg.
1. Skład rdzenia
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 1 7 tabletek)
Omeprazol 1,176 20,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,588 10,00
Laktoza 6,824 116,00
Polysorbate 80 0,029 0,500
Stearynianofumaran sodu 0,103 1,75
Crospovidone 1,603 27,25
Woda 6,470 110,00
2. Skład warstwy pośredniej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Talk 0,294 5,00
Ditlenek tytanu 0,118 2,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,588 10,00
Woda 4,000 68,00
3. Skład warstwy dojelitowej
na mikrotabletkę na kajpsułkę (x 17 tabletek)
Kopolimer kwasu metakrylowego, typ C 1,059 18,00
Cytrynian trietylowy 0,159 2,70
Talk 0,212 3,60
Woda 4,411 75,00
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została przy wykorzystaniu sposobu opisanego w przykładzie 1, z wyjątkiem tego, że podczas przygotowywania rdzenia, Polysorbate 80 rozpuszczony został w wodzie w tym samym czasie co hydroksymetylopropyloceluloza, po czym do zawiesiny w tym roztworze wprowadzony został omeprazol.
Trwałość uzyskanych mikrotabletek omeprazolu (oceniona jak w przykładzie 1) potwierdziły wyniki uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykłady 6-8: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej pantoprazolu do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według wynalazku, w postaci pojedynczych tabletek, zawierających 40 mg składnika aktywnego pantoprazolu, mającego następujący skład, wyrażony w mg/tabletkę.
186 605
1. Skład rdzenia
Przykład nr 6 Przykład nr 7 Przykład nr 8
Pantoprazol 40,00 40,00 40,00
Hydria f^j^yl^i^t^it^loGeluloza 20,00 20,00 20,00
Laktoza 120,00 120,00 120,00
Polysorbate 80 - 1,00 -
Laurylosiarczan sodu - - 1,00
Stearynianofumaran sodu 1,00 1,00 1,00
Crospovidone 20,00 20,00 20,00
Woda 250,00 250,00 250,00
2. Skład warstwy pośredniej
Przykład nr 6 Przykład nr 7 Przykład nr 8
Talk 2,5 2,5 2,5
Ditlenek tytanu 1,0 1,0 1,0
Hydroksypropylometyloceluloza 5,0 5,0 5,0
Woda 35,0 35,0 35,0
3. Skład warstwy dojelitowej
Przykład nr 6 Przykład nr 7 Przykład nr 8
Kopolimer kwasu metakrylowego, typ C 10,00 10,00 10,00
Cytrynian trietylowy 1,50 1,50 1,50
Talk 2,00 2,00 2,00
Woda 40,00 40,00 40,00
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została przy wykorzystaniu sposobu opisanego w przykładzie 1, z wyjątkiem tego, że po pierwsze, podczas przygotowywania rdzenia z kompozycji z przykładów 7 i 8, Polysorbate 80 i, odpowiednio, laurylosiarczan sodu rozpuszczone zostały w wodzie w tym samym czasie co hydroksypropylometyloceluloza, po czym pantoprazol wprowadzony został do zawiesiny w roztworze, i po drugie, że ostateczna kompozycja otrzymana została w postaci tabletek, a nie mikrotabletek zawartych w kapsułce.
Trwałość uzyskanych tabletek pantoprazolu oceniona została za pomocą sposobu opisanego w przykładzie 1. Otrzymane wyniki potwierdzają rezultaty uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykłady 9-11: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej lansoprazolu do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według wynalazku, w postaci mikrotabletek zawartych w kapsułce żelatynowej, mającą następujący skład, wyrażony w mg/kapsułkę.
186 605
1. Skład rdzenia
Przykład nr 9 Przykład nr 10 Przykład nr 11
Lansoprazol 30,00 30,00 30,00
Hydroksypropylometyloceluloza 15,00 15,00 15,00
Laktoza 120,00 120,00 120,00
Polysorbate 80 - 0,75 -
Laurylosiarczan sodu - - 0,75
Stearynianofumaran sodu 1,25 1,25 1,25
Crospovidone 20,00 20,00 20,00
Woda 200,00 200,00 200,00
2. Skład warstwy pośredniej
Przykład nr 9 Przykład nr 10 Przykład nr 11
Talk 5,0 5,0 5,0
Ditlenek tytanu 2,0 2,0 2,0
Hydroksypropylometyloceluloza 10,0 10,0 10,0
Woda 68,0 68,0 68,0
3. Skład warstwy dojelitowej
Przykład nr 9 Przykład nr 10 Przykład nr 11
Kopolimer kwasu metakrylowego, typ C 18,0 10,0 10,0
Cytrynian trietylowy 2,7 2,7 2,7
Talk 3,6 3,6 3,6
Woda 75,0 75,0 75,0
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została przy wykorzystaniu sposobu opisanego w przykładzie 1, z wyjątkiem tego, że najpierw, podczas przygotowywania rdzenia z kompozycji z przykładów 10 i 11, Polysorbate 80 i, odpowiednio, laurylosiarczan sodu rozpuszczone zostały w wodzie w tym samym czasie co hydroksypropylometyloceluloza, po czym do zawiesiny w tym roztworze wprowadzony został lansoprazol.
Trwałość uzyskanych mikrotabletek lansoprazolu oceniona została za pomocą sposobu opisanego w przykładzie 1. Otrzymane wyniki potwierdziły rezultaty uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykład 12: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej omeprazolu do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według wynalazku, w postaci mikrotabletek zawartych w kapsułce żelatynowej, mającą następujący skład, wyrażony w mg/kapsułkę.
186 605
1. Skład rdzenia
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Omeprazol 1,176 20,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,588 10,00
Laktoza 6,823 116,00
Polyplasdone XL 1,603 27,25
Stearynianofumaran sodu 0,103 1,75
Woda 6,471 110,00
2. Skład warstwy pośredniej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Talk (rozdrobniony) 0,176 3,00
Ditlenek tytanu 0,118 2,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,588 10,00
Ditlenek krzemu 0,088 1,50
Woda 5,588 95,00
3. Skład warstwy dojelitowej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Eudragit L 30D 55 (stały) 1,059 18,00
Cytrynian trietylowy 0,159 2,70
Talk (rozdrobniony) 0,212 3,60
Woda 4,412 75,00
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została przy wykorzystaniu sposobów opisanych w powyższych przykładach.
Trwałość uzyskanych mikrotabletek omeprazolu (mierzona jak w przykładzie 1) potwierdziły wyniki uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykład 13: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej omeprazolu do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według wynalazku, w postaci mikrotabletek zawartych w kapsułce żelatynowej, mającą następujący skład, wyrażony w mg/kapsułkę.
1. Skład rdzenia
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Omeprazol 1,176 20,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,588 10,00
Laktoza 6,823 116,00
Polyplasdone XL 1,603 27,25
Behenian glicerolu 0,103 1,75
Woda 6,471 110,00
186 605
2. Skład warstwy pośredniej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Talk (rozdrobniony) 0,176 3,00
Ditlenek tytanu 0,118 2,00
Hydroksypropylometyloceluloza 0,588 10,00
Ditlenek krzemu 0,088 1,50
Woda 5,588 95,00
3. Skład warstwy dojelitowej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Eudragit L 30D 55 (stały) 1,059 18,00
Cytrynian tr^i^^^lowy 0,159 2,70
Talk (rozdrobniony) 0,212 3,60
Woda 4,412 75,00
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została przy wykorzystaniu sposobów opisanych w powyższych przykładach.
Trwałość uzyskanych mikrotabletek omeprazolu (mierzona jak w przykładzie 1) potwierdziły wyniki uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykład 14: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej omeprazolu do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według wynalazku, w postaci mikrotabletek zawartych w kapsułce żelatynowej, mającą następujący skład, wyrażony w mg/kapsułkę.
1. Skład rdzenia
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Omeprazol 1,176 20,00
Hydroksypropylom etyloceluloza 0,588 10,00
Laktoza 6,823 116,00
Polyplasdone XL 1,603 27,25
Talk (rozdrobniony) 0,103 1,75
Woda 6,471 110,00
2. Skład warstwy pośredniej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Talk (rozdrobniony) 0,176 3,00
Ditlenek tytanu 0,118 2,00
Hydroksypropylom etyloceluloza 0,588 10,00
Ditlenek krzemu 0,088 1,50
Woda 5,588 95,00
186 605
3. Skład warstwy dojelitowej
na mikrotabletkę na kapsułkę (x 17 tabletek)
Eudragit L 30D 55 (stały) 1,059 18,00
Cytrynian trietylowy 0,159 2,70
Talk (rozdrobniony) 0,212 3,60
Woda 4,412 75,00
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została przy wykorzystaniu sposobów opisanych w powyższych przykładach.
Trwałość uzyskanych mikrotabletek omeprazolu (mierzona jak w przykładzie 1) potwierdza wyniki uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykłady 15-17: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej lansoprazolu do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według wynalazku, w postaci mikrotabletek zawartych w kapsułce żelatynowej, mającą następujący skład, wyrażony w mg/kapsułkę.
1. Skład rdzenia
Przykład nr 5 Przykład nr 16 Przykład nr 17
Lansoprazol 30,00 30,00 30,00
Hydroksypropylometyloceluloza 15,00 15,00 15,00
Laktoza 120,00 120,00 120,00
Polysorbate 80 - 0,75 -
Laurylosiarczan sodu - - 0,75
Behenian glicerolu 1,25 1,25 1,25
Crospovidone 20,00 20,00 20,00
Woda 200,00 200,00 200,00
2. Skład warstwy pośredniej
Przykład nr 15 Przykład nr 16 Przykład nr 17
Talk 5,0 5,0 5,0
Ditlenek tytanu 2,0 2,0 2,0
Hydroksypropylometyloceluloza 10,0 10,0 10,0
Woda 68,0 68,0 68,0
3. Skład warstwy dojelitowej
Przykład nr 15 Przykład nr 16 Przykład nr 17
Kopolimer kwasu metakrylowego, typ C 18,0 10,0 10,0
Cytrynian trietylowy 2,7 2,7 2,7
Talk 3,6 3,6 3,6
Woda 75,0 75,0 75,0
186 605
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została sposobem opisanym w przykładach 9-11, z wyjątkiem tego, że podczas przygotowywania rdzenia zastosowano behenian glicerolu, zamiast stearynianofumaranu sodu.
Trwałość uzyskanych mikrotabletek omeprazolu (mierzona jak w przykładzie 1) potwierdziły wyniki uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykłady 18-20: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej lansoprazolu do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną, według wynalazku, w postaci mikrotabletek zawartych w kapsułce żelatynowej, mającą następujący skład, wyrażony w mg/kapsułkę.
1. Skład rdzenia
Przykład nr 18 Przykład nr 19 Przykład nr 20
Lansoprazol 30,00 30,00 30,00
Hydroksypropylometyloceluloza 15,00 15,00 15,00
Laktoza 120,00 120,00 120,00
Polysorbate 80 - 0,75 -
Laurylosiarczan sodu - - 0,75
Talk (rozdrobniony) 1,25 1,25 1,25
Crospovidone 20,00 20,00 20,00
Woda 200,00 200,00 200,00
2. Skład warstwy pośredniej
Przykład nr 1 8 Przykład nr 1 9 Przykład nr 20
Talk 5,0 5,0 5,0
Ditlenek tytanu 2,0 2,0 2,0
Hydroksypropylometyloceluloza 10,0 10,0 10,0
Woda 68,0 68,0 68,0
3. Skład warstwy dojelitowej
Przykład nr 18 Przykład nr 19 Przykład nr 20
Kopolimer kwasu metakrylowego, typ C 18,0 10,0 10,0
Cytrynian trietylowy 2,7 2,7 2,7
Talk 3,6 3,6 3,6
Woda 75,0 75,0 75,0
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została sposobem opisanym w przykładach 9-11, z wyjątkiem tego, że podczas przygotowywania rdzenia zastosowano rozdrobniony talk zamiast stearynianofumaranu sodowego.
Trwałość uzyskanych mikrotabletek lansoprazolu (mierzona jak w przykładzie 1) potwierdziły wyniki uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykłady 21-23: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej pantoprazolu do podawania doustnego.
186 605
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną według wynalazku w postaci pojedynczych tabletek, zawierających 40 mg składnika aktywnego pantoprazolu, mającego następujący skład, wyrażony w mg/tabletkę.
1. Skład rdzenia
Przykład nr 21 Przykład nr 22 Przykład nr 23
Pantoprazol 40,00 40,00 40,00
Hydroksypropylometyloceluloza 20,00 20,00 20,00
Laktoza 120,00 120,00 120,00
Polysorbate 80 - 1,00 -
Laurylosiarczan sodu - - 1,00
Behenian glicerolu 1,00 1,00 1,00
Crospovidone 20,00 20,00 20,00
Woda 250,00 250,00 250,00
2. Skład warstwy pośredniej
Przykład nr 21 Przykład nr 22 Przykład nr 23
Talk 2,5 2,5 2,5
Ditlenek tytanu 1,0 1,0 1,0
Hydr^l^i^;yp^<^[^p^^om^^ll3celuloza 5,0 5,0 5,0
Woda 35,0 35,0 35,0
3. Skład warstwy dojelitowej
Przykład nr 21 Przykład nr 22 Przykład nr 23
Kopolimer kwasu metakrylowego, typ C 10,00 10,00 10,00
Cytrynian trietylowy 1,50 1,50 1,50
Talk 2,00 2,00 2,00
Woda 40,00 40,00 40,00
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została sposobem opisanym w przykładach 6-8, z wyjątkiem tego, że podczas przygotowywania rdzenia zastosowano behenian glicerolu zamiast stearynianofumaranu sodu.
Trwałość uzyskanych tabletek pantoprazolu (mierzona jak w przykładzie 1) potwierdziły wyniki uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykłady 24-26: Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej pantoprazolu do podawania doustnego.
Przygotowano kompozycję farmaceutyczną według wynalazku w postaci pojedynczych tabletek, zawierających 40 mg składnika aktywnego pantoprazolu, mającego następujący skład, wyrażony w mg/tabletkę.
186 605
1. Skład rdzenia
Przykład nr 24 Przykład nr 25 Przykład nr 26
Pantoprazol 40,00 40,00 40,00
Hydroksypropylometyloceluloza 20,00 20,00 20,00
Laktoza 120,00 120,00 120,00
Polysorbate 80 - 1,00 -·
Laurylosiarczan sodu - - 1,00
Talk (rozdrobniony) 1,00 1,00 1,00
Crospovidone 20,00 20,00 20,00
Woda 250,00 250,00 250,00
2. Skład warstwy pośredniej
Przykład nr 24 Przykład nr 25 Przykład nr 26
Talk 2,5 2,5 2,5
Ditlenek tytanu 1,0 1,0 1,0
Hydroksypropylometyloceluloza 5,0 5,0 5,0
Woda 35,0 35,0 35,0
3. Skład warstwy dojelitowej
Przykład nr 24 Przykład nr 25 Przykład nr 26
Kopolimer kwasu metakrylowego, typ C 10,00 10,00 10,00
Cytrynian trietylowy 1,5 1,5 1,5
Talk 2,0 2,0 2,0
Woda 40,0 40,0 40,0
Kompozycja farmaceutyczna przygotowana została sposobem opisanym w przykładach 6-8, z wyjątkiem tego, że podczas przygotowywania rdzenia zastosowano rozdrobniony talk zamiast stearynianofumaranu sodu.
Trwałość uzyskanych tabletek pantoprazolu (mierzona jak w przykładzie 1) potwierdziła wyniki uzyskane dla kompozycji zgodnie z przykładem 1.
Przykład porównawczy
Przedmiotowe mikrotabletki z przykładu 1 poddane zostały ponownemu sprasowaniu w środowisku celulozy mikrokrystalicznej, przy użyciu ogólnego sposobu opisanego w przykładach z publikacji WO 96/51624. Tak otrzymane tabletki wykazywały pęknięcia na powierzchni dowodząc, że ponowne sprasowywanie mikrotabletek według wynalazku zgodnie ze sposobem opisanym w publikacji WO 96/01624 jest niezadowalające przy produkcji odpowiednich tabletek.
Ponadto, testowano rozpuszczanie gotowych tabletek w 0,1 N roztworze HCl, zgodnie z ogólną procedurą opisaną w WO 96/01624. Wyniki pokazały, że po 2 godzinach rozpuszczenie wynosi około 55% wykazując, że te gotowe tabletki nie wytrzymują dobrze środowiska kwaśnego.
Jest zrozumiałe, że poszczególne zarobki farmaceutyczne, opisane w kompozycjach z przykładów 1-26, mogą być zastąpione przez inne zarobki farmaceutyczne spełniające te
186 605 same funkcje, i które są zwykle stosowane w zakresie przygotowywania preparatów farmaceutycznych, o ile wykazują one zdolność jednorodnego mieszania się ze składnikiem aktywnym.
Wszystkie takie alternatywne przykłady wykonania objęte są zakresem ochrony tego wynalazku w stopniu, w którym nie występuje zasadnicze oddziaływanie na trwałość otrzymanej kompozycji farmaceutycznej.
Możliwość zastosowania wynalazku rozciąga się faktycznie na wszystkie kwasolabilne składniki aktywne podane w części wstępnej niniejszego opisu, a zwłaszcza na te według korzystnych przykładów wykonania i ze stanu techniki. Etap mieszania (na przykład, powlekanie, czyste mieszanie lub granulowanie) w sposobie według wynalazku może być przeprowadzany przy wykorzystaniu każdej znanej techniki stosowanej zwykle do tego celu. Przykłady, które można wymienić, to powlekanie przez zanurzanie, powlekanie na sucho, mieszanie na sucho, powlekanie przez natryskiwanie, mieszanie przez natryskiwanie, itd.
Ponadto należy zauważyć, że w rozwiązaniu można przewidzieć dodatkowe warstwy lub podwarstwy w celu dodania substancji smakowej i/lub barwnika, i/lub w celu polepszenia przyswajalności leku, i/lub jego oznaczenia.
186 605
Fig. la
186 605
ο s
ο
Ο
Τ
Fig. Ib
186 605
Fig. Ic
186 605
0.000 1.239 2.478 0.717 4.956 6.195
Fig. 2a
186 605
Fig. 2b
186 605
000ΌΙ
Fig. 2c
186 605
Fig. 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz obojętne jądra, który to rdzeń powleczony jest kolejno warstwą pośrednią i wrarstwą dojelitową, znamienna tym, że powleczony warstwą pośrednią rdzeń stanowią zmieszane razem i sprasowane ze sobą składnik aktywny omeprazol i obojętne jądra, przy czym tabletka jest wolna od związków o działaniu alkalicznym, a składnik aktywny omeprazol nie występuje w postaci soli alkalicznej.
  2. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik aktywny omeprazol i obojętne jądra są zgranulowane razem, a następnie sprasowane ze sobą.
  3. 3. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że obojętne jądra mają wielkość cząstek, przy braku składnika aktywnego, zawartą pomiędzy 80 a 500 pm.
  4. 4. Tabletka według zastrz. 3, znamienna tym, że obojętne jądra mają wielkość cząstek, przy braku składnika aktywnego, zawartą pomiędzy 150 a 300 pm.
  5. 5. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że wraz ze składnikiem aktywnym omeprazolem i z obojętnymi jądrami dodatkowo zawiera zarobki farmaceutyczne i korzystnie co najmniej jeden środek smarujący.
  6. 6. Tabletka według zastrz. 5, znamienna tym, że co najmniej jednym środkiem smarującym dodatkowo występującym wraz ze składnikiem aktywnym omeprazolem i obojętnymi jądrami jest środek smarujący wybrany z grupy obejmującej stearylfńimaran sodu, stearynian magnezu, behenian glicerolu i talk.
  7. 7. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwa pośrednia zawiera ditlenek krzemu.
  8. 8. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać mikrotabletek przeznaczonych do napełnienia kapsułek.
  9. 9. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać pojedynczej tabletki.
  10. 10. Sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz obojętne jądra, polegający na zmieszaniu składnika aktywnego omeprazol i obojętnych jąder, a następnie na powleczeniu ich kolejno warstwą pośrednią i warstwą dojelit^u^^ią znamienny tym, że (i) miesza się składnik aktywny omeprazol z obojętnymi jądrami, a następnie (ii) sprasowuje się produkt z etapu (i) do postaci rdzenia zawierającego składnik aktywny, przy czym powleczona warstwą pośrednią tabletka jest wolna od związków o działaniu alkalicznym, a składnik aktywny omeprazol nie występuje w postaci soli alkalicznej.
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że składnik aktywny omeprazol i obojętne jądra poddaje się granulacji razem, po której przeprowadza się sprasowanie ich ze sobą.
  12. 12. Sposób według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że stosuje się obojętne jądra, które mają wielkość cząstek, przy braku składnika aktywnego, zawartą pomiędzy 80 a 500 pm.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się obojętne jądra, które mają wielkość cząstek, przy braku składnika aktywnego, zawartą pomiędzy 150 a 300 pm.
  14. 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że wraz ze składnikiem aktywnym i z obojętnymi jądrami dodatkowo wprowadza się zarobki farmaceutyczne i korzystnie co najmniej jeden środek smarujący.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako co najmniej jeden środek smarujący dodatkowo występujący wraz ze składnikiem aktywnym i z obojętnymi jądrami stosuje
    186 605 się środek smarujący wybrany z grupy obejmującej stearylofumaran sodu, stearynian magnezu, behenian glicerolu i talk.
  16. 16. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że tabletkę powleka się warstwą pośrednią, która zawiera ditlenek krzemu.
  17. 17. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że tabletkę doprowadza się do postaci mikrotabletek przeznaczonych do napełnienia kapsułek.
  18. 18. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że tabletkę doprowadza się do postaci pojedynczej tabletki.
  19. 19. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym że etap (i) przeprowadza się przez granulację.
  20. 20. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że etap (i) przeprowadza się przez natryskiwanie roztworu zawierającego składnik aktywny omeprazol na obojętne jadra w granulatorze ze złożem fluidalnym, po czym tak uzyskany produkt poddaje się suszeniu.
  21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako roztwór zawierający składnik aktywny omeprazol stosuje się środek wodny.
  22. 22. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że dodatkowo miesza się obojętne jądra lub produkt z etapu (i) z zarobkami farmaceutycznymi, i korzystnie z co najmniej jednym środkiem smarującym.
PL96325838A 1995-09-21 1996-09-23 Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol PL186605B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9511094 1995-09-21
FR9514492A FR2742050A1 (fr) 1995-12-07 1995-12-07 Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation
FR9602265A FR2745181A1 (fr) 1996-02-23 1996-02-23 Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation
FR9605082A FR2747573A1 (fr) 1996-04-23 1996-04-23 Nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procede de preparation
PCT/IB1996/001055 WO1997012581A2 (en) 1995-09-21 1996-09-23 Novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL325838A1 PL325838A1 (en) 1998-08-03
PL186605B1 true PL186605B1 (pl) 2004-01-30

Family

ID=27446956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96325838A PL186605B1 (pl) 1995-09-21 1996-09-23 Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6207198B1 (pl)
EP (4) EP1092434B1 (pl)
JP (2) JP3463266B2 (pl)
KR (1) KR100350138B1 (pl)
CN (1) CN1093855C (pl)
AT (4) ATE241357T1 (pl)
AU (2) AU6998796A (pl)
CA (1) CA2231223C (pl)
CZ (1) CZ293595B6 (pl)
DE (4) DE69634160T2 (pl)
DK (4) DK1092434T3 (pl)
ES (4) ES2218054T3 (pl)
HU (1) HU227566B1 (pl)
NO (1) NO320489B1 (pl)
NZ (1) NZ318501A (pl)
PL (1) PL186605B1 (pl)
PT (4) PT1092434E (pl)
SK (1) SK284291B6 (pl)
WO (2) WO1997012580A2 (pl)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3542189B2 (ja) * 1995-03-08 2004-07-14 株式会社ルネサステクノロジ 半導体装置の製造方法及び半導体装置
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
GB9710800D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
DK173431B1 (da) * 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
AU772726B2 (en) 1998-08-12 2004-05-06 Takeda Gmbh Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
IL130602A0 (en) 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
JP4081273B2 (ja) * 1999-10-20 2008-04-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール系化合物安定化方法
US6761901B1 (en) 2000-05-02 2004-07-13 Enzrel Inc. Liposome drug delivery
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
ES2191521B1 (es) * 2000-11-22 2005-02-16 Laboratorios Belmac, S.A. Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria.
ES2366430T3 (es) * 2001-06-20 2011-10-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Método para fabricar comprimidos.
US20030091634A1 (en) * 2001-09-14 2003-05-15 Pawan Seth Delayed release tablet of venlafaxin
EP1429746B1 (en) * 2001-09-28 2008-08-13 McNEIL-PPC, INC. Dosage forms having an inner core and outer shell
US20030118647A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-26 Pawan Seth Extended release tablet of metformin
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
AU2003210477A1 (en) 2002-01-09 2003-07-30 Enzrel, Inc. Liposome drug delivery of polycyclic, aromatic, antioxidant or anti-inflammatory compounds
TWI294939B (en) * 2002-03-11 2008-03-21 Dow Global Technologies Inc Stretch fabrics with improved chemical resistance and durability
MXPA04008844A (es) * 2002-03-11 2004-12-13 Dow Global Technologies Inc Fibras elasticas, termoendurecibles, reversibles y metodo de elaboracion y articulos hechos de las mismas.
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20050191353A1 (en) * 2002-08-16 2005-09-01 Amit Krishna Antarkar Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
CA2511540A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Celltech Americas, Inc. Acid labile drug compositions
EP1594479A1 (en) * 2003-01-31 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
US20040162320A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-19 Pawan Seth Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
US20050147663A1 (en) * 2003-07-17 2005-07-07 Mohan Mailatur S. Method of treatment for improved bioavailability
WO2005009410A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions having a swellable coating
US20050013863A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
CA2536902A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005032554A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Astron Research Pvt. Ltd A novel transmucosal delivery system
US20050181052A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Patel Satishkumar A. Lansoprazole microtablets
US20050226923A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 Gassert Chad M Venlafaxine compositions in the form of microtablets
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
TW200626185A (en) * 2004-12-17 2006-08-01 Bpsi Holdings Inc Enteric film coating composition containing entericpolymer micronized with detackifier
RU2007123436A (ru) * 2004-12-20 2009-01-27 Др. Редди` Лабораторис Лтд. (IN) Фармацевтическая композиция, содержащая аморфные соединения бензимидазола, и способ ее приготовления
WO2006067599A2 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
US20090208575A1 (en) * 2005-01-03 2009-08-20 Lupin Limited Pharmaceutical Composition Of Acid Labile Substances
US20080279951A1 (en) * 2005-02-02 2008-11-13 Rajesh Gandhi Stable Oral Benzimidazole Compositions Prepared by Non-Aqueous Layering Process
CN100393304C (zh) * 2005-02-28 2008-06-11 上海艾力斯医药科技有限公司 一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20070009591A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Trivedi Jay S ACE inhibitor formulation
ES2278511B1 (es) * 2005-07-28 2008-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Comprimidos con perfil de disolucion mejorado.
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
CA2633825A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
RU2309732C1 (ru) * 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
EP2535045A1 (en) * 2011-06-15 2012-12-19 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical composition of lansoprazole
CN102846571A (zh) * 2012-09-29 2013-01-02 南京正科制药有限公司 一种埃索美拉唑镁微型片剂
CN103127026B (zh) * 2013-02-05 2017-02-15 悦康药业集团有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN113116894A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 北京康辰药业股份有限公司 一种抗肿瘤药物组合物以及提高化合物的溶解度的方法
GB202116644D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Innovate Pharmaceuticals Ltd Liquid composition

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (pl) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
DE3415971A1 (de) * 1983-05-03 1984-11-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
IL71665A (en) * 1983-05-03 1988-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoro-(2-pyridyl-methylthio)-dioxolo-(and dioxino-)benzimidazoles,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
GR81595B (pl) * 1983-06-18 1984-12-11 Wyeth John & Brother Ltd
CA1259070A (en) * 1983-07-01 1989-09-05 Upjohn Company (The) Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
IE57646B1 (en) * 1983-12-16 1993-02-10 Wyeth John & Brother Ltd Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
US5250527A (en) * 1985-10-24 1993-10-05 Smithkline & French Laboratories Limited Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPS6327424A (ja) * 1986-07-17 1988-02-05 Shionogi & Co Ltd 徐放性製剤およびその製造法
US4828848A (en) * 1987-01-29 1989-05-09 Owades Joseph L Method of making salt-free pickles
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
ATE156707T1 (de) * 1991-06-21 1997-08-15 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets
US5178867A (en) * 1991-08-19 1993-01-12 Alza Corporation Dosage form for delivering drug in short-time period
TW224049B (pl) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
US5167964A (en) * 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
US5374730A (en) * 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
BR9506018A (pt) 1994-07-08 1997-09-02 Astra Ab Forma farmacêutica oral de múltipla dosagem unitária em tablete processos para a preparação da mesma para a inibição da secreção de ácido gástrico em mamiferos e no homem e para o tratamento das doenças inflamatórias gastrointestinais em mamiferos e no homem e embalagem de ampola de pressão transversal
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II

Also Published As

Publication number Publication date
JP3198337B2 (ja) 2001-08-13
ATE286394T1 (de) 2005-01-15
PT1308159E (pt) 2005-02-28
EP1308159A1 (en) 2003-05-07
EP1092434B1 (en) 2004-03-24
SK284291B6 (sk) 2005-01-03
NO981284D0 (no) 1998-03-20
JPH10511117A (ja) 1998-10-27
CZ293595B6 (cs) 2004-06-16
CN1093855C (zh) 2002-11-06
HU227566B1 (en) 2011-08-29
WO1997012580A3 (en) 1997-06-12
EP0854718A4 (en) 2000-04-26
EP0859612B1 (en) 2003-05-28
JP3463266B2 (ja) 2003-11-05
CA2231223C (en) 2003-03-18
US6159499A (en) 2000-12-12
ES2236628T3 (es) 2005-07-16
EP0859612A4 (en) 1998-11-04
ES2218054T3 (es) 2004-11-16
HUP9900467A3 (en) 2001-09-28
CZ87998A3 (cs) 1998-08-12
ES2201200T3 (es) 2004-03-16
NO981284L (no) 1998-03-20
NZ318501A (en) 1999-06-29
DE69634160T2 (de) 2005-12-22
NO320489B1 (no) 2005-12-12
EP1092434A1 (en) 2001-04-18
DK0854718T3 (da) 2004-07-12
ATE261303T1 (de) 2004-03-15
US6207198B1 (en) 2001-03-27
DK0859612T3 (da) 2003-09-22
EP0859612A2 (en) 1998-08-26
AU6998796A (en) 1997-04-28
DE69631834D1 (de) 2004-04-15
DE69631981D1 (de) 2004-04-29
EP0854718A2 (en) 1998-07-29
AU6998896A (en) 1997-04-28
ATE262332T1 (de) 2004-04-15
WO1997012580A2 (en) 1997-04-10
PT859612E (pt) 2003-10-31
US6248355B1 (en) 2001-06-19
AU713242B2 (en) 1999-11-25
ES2220989T3 (es) 2004-12-16
KR100350138B1 (ko) 2003-03-10
DE69631981T2 (de) 2005-04-14
DK1308159T3 (da) 2005-02-14
EP0854718B1 (en) 2004-03-10
WO1997012581A3 (en) 1997-06-12
PT1092434E (pt) 2004-08-31
DE69628444D1 (de) 2003-07-03
DE69634160D1 (de) 2005-02-10
EP1308159B1 (en) 2005-01-05
PL325838A1 (en) 1998-08-03
JPH11504343A (ja) 1999-04-20
PT854718E (pt) 2004-08-31
WO1997012581A2 (en) 1997-04-10
CN1197456A (zh) 1998-10-28
HUP9900467A2 (hu) 1999-09-28
SK31498A3 (en) 1998-12-02
DK1092434T3 (da) 2004-07-26
CA2231223A1 (en) 1997-04-10
ATE241357T1 (de) 2003-06-15
DE69628444T2 (de) 2004-05-06
DE69631834T2 (de) 2005-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186605B1 (pl) Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol
EP1185254B1 (en) Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
KR100724201B1 (ko) 산에 불안정한 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 방출이변형된 구강용 고형 제약학적 조성물
US20120244219A1 (en) Stable benzimidazole formulation
US20070065513A1 (en) Stable lansoprazole formulation
CA2290824A1 (en) Benzimidazole pharmaceutical composition and process of preparation
PL208130B1 (pl) Preparat farmaceutyczny zawierający związek benzoimidazolu w mieszaninie z celulozą mikrokrystaliczną oraz sposób jego otrzymywania
RU2161481C2 (ru) Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения
US20240033224A1 (en) Enteric-coated pellet, method for preparing same and formulation comprising same
AU745707B2 (en) novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
IL139894A (en) Stable benzimidazole composition and a method for producing it

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120923