ES2218054T3 - Nueva composicion que contiene lansoprazol, y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Nueva composicion que contiene lansoprazol, y procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
Una composición exenta de compuestos de reacción alcalinos, que comprende: (a) un núcleo que contiene lansoprazol, estando dicho núcleo constituido por núcleos y por dicho ingrediente activo mezclados entre sí y comprimidos después conjuntamente, y sin que dicho principio activo esté en forma de sal alcalina; (b) una capa intermedia, y (c) una capa entérica.
Description
Nueva composición que contiene lansoprazol, y
procedimiento para su preparación.
La presente invención se refiere a una nueva
composición que contiene lansoprazol benzimidazol lábil al ácido, y
a su preparación. Esta nueva composición resulta perfectamente
adecuada para su administración oral. La invención se refiere
también a un procedimiento para la preparación de esta
composición.
Muchas sustancias, de valor farmacéutico, que son
lábiles en medio ácido, han sido descritas en la literatura. Se
pueden citar a título de ejemplo las sustancias descritas en las
siguientes patentes: EP-244 380,
US-P-4 045 563,
EP-0 005 129, BE-898 880,
GB-2 141 429, EP-0 146 370,
GB-2 082 580, EP-A-0
173 664, EP-A-0 080 602,
EP-0 127 763, EP-0 134 400,
EP-0 130 729, EP-0 150 586,
DE-34 15971, GB-2 082 580,
SE-A-8504048-3 y
US-4 182 766. Por otra parte, el omeprazol, que
pertenece a la familia de los benzimidazoles, que corresponde a una
sustancia anti-úlcera, utilizado convencionalmente para la reducción
de la secreción de ácido gastrointestinal, es bien conocido y ha
sido discutido principalmente en la solicitud de Patente sueca núm.
78.04231 depositada el 14 de Abril de 1978, así como en otras
numerosas patentes. El pantoprazol y el lansoprazol,
correspondientes ambos a sustancias anti-úlcera de la familia del
omeprazol, han sido discutidos principalmente en los documentos
US-P-4.758.579 y
US-P-4.628.098, respectivamente.
Las sustancias químicas que son destruidas
fácilmente en medio ácido (las cuales se citan aquí mediante el
término "lábiles al ácido", y significan sustancias químicas
que son lábiles en medio ácido), tales como los benzimidazoles y, en
particular, el omeprazol, el lansoprazol y el pantoprazol, crean un
problema especial de formulación cuando se necesita dotarles de una
forma farmacéuticas diseñada para su administración oral. El
producto entra, en efecto, en contacto con el contenido del
estómago, el cual constituye un medio altamente ácido que conduce
al fraccionamiento de estas sustancias químicas.
Con el fin de evitar el contacto entre las
sustancias y el jugo gástrico ácido después de la administración
oral de la sustancia, se utiliza convencionalmente una formulación
farmacéutica, tal como una cápsula o tableta que contiene un núcleo
(tableta, microgránulo, bolita, ..., etc.) que contiene la sustancia
activa lábil al ácido y una capa externa que rodea a este núcleo y
que consiste en una composición gastro-resistente
que es entero-soluble. En general, el agente de
recubrimiento es un compuesto que resulta particularmente insoluble
en un medio ácido, pero que es soluble en un medio neutro o
alcalino.
Para sustancias que son altamente lábiles en un
medio ácido, pero que son más estables en un medio neutro o
alcalino, tal como omeprazol, pantoprazol y lansoprazol, es
necesario añadir una sustancia inerte a la composición, lo que
conduce a una reacción alcalina con el objetivo de mejorar la
estabilidad de la sustancia activa durante la fabricación de la
misma, y durante el almacenaje de la forma farmacéutica.
Diversos documentos de la técnica anterior
describen composiciones de este tipo que son adecuadas para la
administración oral de sustancias lábiles al ácido.
El documento EP-0.244.380
describe formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para
administración oral de sustancias lábiles al ácido. Se expone que
estas sustancias lábiles al ácido previstas para administración
oral, deben ser protegidas con un recubrimiento entérico, pero los
recubrimientos entéricos convencionales de naturaleza ácida no son
adecuados para este propósito. Si se pretendiera, de hecho,
recubrir sustancias lábiles al ácido con tales recubrimientos, la
sustancia se descompondría rápidamente debido al contacto directo o
indirecto con el recubrimiento, lo que se manifiesta en sí mismo
mediante un cambio de color y una reducción del contenido de
sustancia activa con el paso del tiempo. La solución propuesta en
esa patente corresponde a formulaciones que consisten en: (a) un
núcleo en forma de pequeñas partículas, es decir, bolitas o polvo
comprimido, que contienen la sustancia activa junto con un
compuesto reactivo alcalino, (b) una o varias capas intermedias
inertes que contienen excipientes para tabletas que son solubles, y
que se desintegran rápidamente en el agua, compuestos polímeros de
formación de película solubles en agua que contienen opcionalmente
compuestos alcalinos que actúan como amortiguadores de pH entre el
núcleo que tiene una reacción alcalina y la capa externa, y (c) una
capa externa que consiste en una composición entérica. También se
expone que, con el fin de mejorar la estabilidad al almacenaje, los
núcleos que contienen la sustancia activa deben contener también
componentes que tengan una reacción alcalina, y que el agua que
entra por difusión, o el jugo gástrico, pueda disolver parte del
núcleo en las proximidades del recubrimiento entérico, formando una
solución alcalina a este nivel en el interior de la forma
recubierta para su administración. Esta patente reivindica
formulaciones farmacéuticas que contienen sustancias activas
lábiles al ácido de fórmula I, con excepción notable del
omeprazol.
El documento
EP-A-0.247.983, el cual se refiere a
formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para la
administración oral de sustancias lábiles al ácido, adopta los
principios generales desarrollados en el documento
EP-A-0.244.380 con el fin de
aplicarlos, de manera más particular, al caso del omeprazol. La
reivindicación principal de esa solicitud cubre de este modo la
asociación de omeprazol con una sustancia de reacción alcalina
auxiliar.
La Patente estadounidense núm. 4.786.505,
describe nuevas preparaciones estables que contienen omeprazol,
previstas para administración oral, su preparación y un método para
tratar enfermedades gastrointestinales utilizando estas nuevas
composiciones. Estas preparaciones farmacéuticas orales comprenden:
(a) un núcleo que comprende omeprazol y un compuesto reactivo
alcalino, una sal alcalina de omeprazol y un compuesto reactivo
alcalino o una sal alcalina de omeprazol sola; (b) al menos una
capa inerte intermedia que es soluble en agua o que se desintegra
rápidamente en agua; y (c) una capa externa que comprende un
recubrimiento entérico.
El documento
EP-A-0.519.365 describe
formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración
oral de pantoprazol, que comprende una sustancia lábil al ácido.
Con el fin de mejorar la estabilidad de las formulaciones de
pantoprazol, este documento describe el uso de la sustancia activa
en forma de sal. Las formulaciones farmacéuticas descritas
comprenden: (a) un núcleo que contiene el principio activo en forma
de sal, (b) al menos una capa intermedia soluble en agua, y (c) una
capa externa correspondiente al recubrimiento entérico. Se explica
que el uso de una forma de sal en el núcleo, permite que se cree un
ambiente alcalino que protege la sustancia activa. Si la forma de
sal no tiene un efecto suficiente sobre el pH, es necesario añadir
un componente que tenga una reacción alcalina respecto al
núcleo.
El documento
EP-A-0.519.144 describe un nuevo
procedimiento para producir una preparación estable que contiene
omeprazol, prevista para administración oral. Este documento
describe principalmente un procedimiento para la preparación de
bolitas que contienen omeprazol, en las que un núcleo constituido
por sustancias inertes, se recubre con la sustancia activa en forma
finamente dividida y dispersada en una dispersión acuosa
amortiguada a un pH de 7,0, después de los cual se aplica un
recubrimiento entérico, siendo colocado el producto acabado en el
interior de una cápsula.
La Patente estadounidense núm. 5.232.706 describe
nuevas preparaciones farmacéuticas estables que contienen omeprazol,
previstas para administración oral. Las composiciones farmacéuticas
descritas comprenden: (a) un núcleo que contiene omeprazol y una
sal alcalina de omeprazol mezclada con un primer compuesto de
reacción alcalino; (b) al menos una capa intermedia formada por un
excipiente y un segundo compuesto de reacción alcalino, y (c) una
capa externa formada por un recubrimiento entérico. Se explica que
el problema de la pobre estabilidad del omeprazol se resuelve, en
primer lugar, incrementando la forma en que el núcleo se comporta
como base, ya sea introduciendo omeprazol en forma de metal
alcalino o de sal alcalino-térrea, o ya sea una
mezcla de omeprazol con un compuesto básico, o bien mediante una
combinación de estas dos posibilidades; y en segundo lugar,
"incorporando una capa intermedia entre el núcleo y el
recubrimiento entérico para evitar que el núcleo alcalino provoque
la rotura del recubrimiento entérico".
El documento
FR-A-2.692.146 describe
composiciones estables de microgránulos de omeprazol
gastro-protegidas, así como también su preparación.
Este documento describe, en particular, una formulación
microgranular estable de omeprazol que comprende un núcleo neutro
consistente en azúcar y almidón recubierta con una capa activa
constituida por omeprazol diluido en manitol en cantidades
sustancialmente iguales, y una capa intermedia que comprende
manitol; encontrándose opcionalmente presente una capa externa
formada a partir de un recubrimiento entérico. En el documento se
indica que el omeprazol se emplea en forma de polvo diluido, en una
cantidad que es sustancialmente igual a la cantidad de manitol, con
el fin de proteger el omeprazol frente a su contacto con los
solventes y con los rastros de agua presentes en las soluciones
ligantes empleadas para aplicar la mezcla de omeprazol y manitol a
los granos neutros consistentes en azúcar y almidón.
Adicionalmente, de acuerdo con esa patente, se obtiene una
protección complementaria del omeprazol aplicado a los granos
neutros mediante una segunda capa protectora que consiste en manitol
y una solución ligante, con el fin de aislar definitivamente el
núcleo sobre el que se aplican el omeprazol y el manitol. Esta
protección suplementaria aísla el omeprazol frente a la capa de
recubrimiento externa, que ha sido diseñada para asegurar la
gastro-protección de los núcleos activos.
El documento WO 96/01624 a nombre de ASTRA,
describe una forma de dosificación en tabletas que comprende
unidades en forma de capas entéricas recubiertas individualmente de
un material de núcleo que comprende un componente de benzimidazol.
Dichas unidades en forma de capa entéricas recubiertas
individualmente, se mezclan con excipientes de tableta y se
comprimen conjuntamente. Dichos excipientes de tableta son, por
ejemplo, celulosa microcristalina. Así se ayuda a la tableta
resultante a resistir el entorno acídico.
La solicitante ha estudiado nuevas composiciones
farmacéuticas posibles, diseñadas para administración oral de la
sustancia lábil al ácido, el lansoprazol que tiene una excelente
estabilidad al almacenaje junto con la estabilidad durante su
proceso de preparación, y ha encontrado sorprendentemente nuevas
composiciones que son particularmente estables, que no incluyen
compuestos reactivos alcalinos ni manitol en una cantidad
sustancialmente estequiométrica, los cuales se ha constatado que
son esenciales en la técnica anterior.
Así, la presente invención proporciona una
composición carente de compuestos reactivos alcalinos, que
comprende:
(a)- un núcleo que contiene el lansoprazol de
principio activo de benzimidazol lábil al ácido, estando dicho
núcleo constituido por núcleos y por dicho ingrediente activo
mezclados entre sí y comprimidos después conjuntamente, y sin que
dicho principio activo tenga forma de sal alcalina;
(b)- una capa intermedia, y
(c)- una capa entérica.
De acuerdo con una realización, dichos núcleos y
dicho ingrediente activo son granulados conjuntamente, y después
comprimidos entre sí.
De acuerdo con una realización preferida, los
núcleos un tamaño de partícula, en ausencia del principio activo,
comprendido entre 80 y 500 \mum, y con preferencia comprendido
entre 150 y 300 \mum.
De acuerdo con una realización preferida, en la
composición, los excipientes farmacéuticos, con preferencia al menos
un lubricante, se encuentran adicionalmente presente junto con los
citados núcleos y dicho ingrediente activo.
De acuerdo con otra realización, al menos un
lubricante elegido en el grupo que comprende: estearilfumarato de
sodio, estearato de magnesio, behenato de glicerilo y talco, se
encuentra adicionalmente presente con dichos núcleos y con el
citado ingrediente activo.
De acuerdo con otra realización, la capa
intermedia contiene dióxido de silicio.
La invención proporciona también un método para
la preparación de una composición de acuerdo con la invención, que
comprende las etapas de:
(i) mezclar núcleos con el lansoprazol de
principio activo;
(ii) comprimir el producto de la etapa (i) para
formar un núcleo que contiene el principio activo;
(iii) recubrir dicho núcleo con una capa
intermedia, y
(iv) recubrir el producto de la etapa (iii) con
una capa entérica.
De acuerdo con una realización, la etapa (i)
consiste en una granulación.
De acuerdo con otra realización, dicha etapa (i)
se lleva a cabo mediante pulverización con un medio que contiene el
principio activo sobre los núcleos en un granulador de lecho
fluidizado, seguido de un secado del producto así obtenido.
El medio que contiene el principio activo es, con
preferencia, un medio acuoso.
De acuerdo con otra realización, el presente
procedimiento comprende adicionalmente la etapa de mezclar núcleos
del producto de la etapa (i) con excipientes farmacéuticos, con
preferencia con al menos un lubricante.
La invención va a ser descrita ahora en detalle
con referencia a los dibujos que se acompañan, en los que:
La Figura 1 muestra la estabilidad de la
composición del ejemplo 1;
La Figura 2 muestra la estabilidad de una
composición de la técnica anterior, Prilosec®, y
La Figura 3 es una fotografía de gránulos
obtenidos por granulación de lecho fluidizado de acuerdo con los
ejemplos.
En este documento, la expresión "sustancia
lábil al ácido" debe ser tomada como relativa a sustancias cuya
vida media de rotura es inferior a 10 minutos y/o está comprendida
sustancialmente entre 10 minutos y 65 horas en soluciones acuosas
que tienen, respectivamente, un pH menor de 4 y/o un pH de 7.
Típicamente, se puede el principio activo descrito en el documento
EP-244 380, y en especial el lansoprazol.
En este documento, la expresión "principio
activo de benzimidazol" debe ser tomada con un significado de
derivados de benzimidazol que tengan valor terapéutico. El
principio activo de benzimidazol descrito en la presente
descripción, comprende principalmente lansoprazol, junto con sus
derivados descritos en los documentos EP 244 380,
US-P-4 045 563, EP-0
005 129, BE-898 880, GB-2 141 429,
EP-0 146 370, GB-2 082 580,
EP-A-0 173 664,
EP-A-0 080 602,
EP-0 127 763, EP-0 134 400,
EP-0 130 729, EP-0 150 586,
DE-34 15971, GB-2 082 580,
SE-A-8504048-3 y
US-4 182 766. En esta invención, se describen con
preferencia los compuestos citados como preferidos en esos
documentos, y en particular el lansoprazol; excluyéndose la forma
de sal alcalina de los principios activos citados en lo que
antecede. Los derivados, tales como sales (hidratos, etc.), ésteres
y similares (incluyendo los pro-medicamentos),
también han sido contemplados, puesto que los mismos no son de
naturaleza alcalina.
También se han previsto mezclas de principios
activos, por ejemplo las que comprenden dicho benzimidazol
(lansoprazol) en asociación con otro principio activo, o aquellas
que contienen dos benzimidazoles.
En este documento, la expresión "exento de
compuesto reactivo alcalino" debe ser tomada con el significado
de una composición que no contiene sustancialmente ningún compuesto
de reacción alcalino, o en otras palabras, una composición en la
que la cantidad de compuesto de reacción alcalino no es suficiente
como para establecer un micro-entorno alcalino en
torno al principio activo cuando está en contacto con un medio
acuoso ácido o neutro, por ejemplo un micro-entorno
que tenga un pH por encima de 7.
De acuerdo con esta invención, el núcleo central
consiste en un conjunto de núcleos a base de excipientes
farmacéuticos inertes con los que se ha mezclado del principio
activo lábil al ácido, es decir, simplemente mezclados,
depositados, recubiertos, agregados, y que después han sido
comprimidos conjuntamente.
La expresión "núcleos e ingrediente activo
mezclados entre sí y comprimidos conjuntamente", cubre varias
realizaciones.
De acuerdo con una realización, el procedimiento
utilizado para la fabricación de los presentes núcleos, consiste en
la granulación, con preferencia granulación en lecho fluidizado.
Los expertos en la materia son perfectos conocedores de esta
técnica. Se pueden encontrar, no obstante, elementos interesantes
con relación a dicho proceso en la publicación de Schaefer &
Worts, Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed5, 1977, 51-60.
De acuerdo con dicha técnica de granulación, los núcleos, por
ejemplo la lactosa, son fluidizados junto con el aire de entrada, y
se pulveriza una solución (ligante) del ingrediente activo sobre el
lecho fluidizado. A continuación se forman gránulos de núcleos y de
ingrediente activo; dichos gránulos se han representado más
específicamente en la Figura 3. Se puede apreciar que la solución
forma un ligante que mantiene unidos varios núcleos; también se
produce aglomeración entre núcleos y/o entre partículas de
benzimidazol. Dichos gránulos, que pueden ser considerados como
intermedios, son comprimidos entre sí.
Se pueden utilizar realizaciones alternativas,
por ejemplo en las que esté presente el ingrediente activo sobre
los núcleos, que se comprimen después entre sí, o en las que el
ingrediente activo y/o los núcleos son sometidos (parcialmente) a
aglomeración, y a continuación los núcleos aglomerados y/o el
ingrediente activo aglomerado y los núcleos con ingrediente activo
sobre los mismos, son comprimidos conjuntamente.
Otro proceso que puede ser utilizado para la
fabricación, consiste en la técnica de recubrimiento en tanque,
donde se introducen los núcleos en una solución del ingrediente
activo, y la lechada resultante se comprime, opcionalmente después
de una etapa preliminar se secado. Otra forma de expresar la técnica
de fabricación de los núcleos + principio activo, consiste en
llamarla "técnica de recubrimiento", puesto que muchas de las
realizaciones posibles conducen a productos que pueden ser
calificados como "productos recubiertos". Así, en la presente
descripción, se puede utilizar la expresión "etapa de
recubrimiento" en lugar de la expresión "etapa de
mezcla".
De hecho, a escala macroscópica, el núcleo puede
ser considerado como un núcleo que tiene, dispersado en el mismo, el
ingrediente activo.
En este documento, la expresión "un excipiente
inerte farmacéuticamente aceptable" debe ser entendido como un
compuesto que no conduce a una reacción química, bajo las
condiciones operativas empleadas, que pueda conducir a la rotura
del principio activo.
Los núcleos pueden ser cualquier sustancia que
sea farmacéuticamente inerte frente al principio activo, y pueden
ser cristalinos o amorfos. Estos núcleos pueden, en general, estar
compuestos por un azúcar, tal como lactosa, sacarosa, almidón de
maíz, etc., o cualquier mezcla de los mismos. El principio activo
que se mezcla opcionalmente con excipientes farmacéuticos, se
aplica a los núcleos con la utilización de cualquier técnica de
recubrimiento convencional empleada, por ejemplo, en un tanque de
recubrimiento adecuado o en un dispositivo de lecho fluidizado tal
como un granulador, con la utilización de solventes orgánicos y/o
acuosos adecuados, o utilizando un proceso de secado. El
recubrimiento se lleva a cabo, con preferencia, en un granulador de
lecho fluidizado. Típicamente, se añade Polysorbate 80 o
laurilsulfato de sodio, mezclados con el principio activo. Con
preferencia, se añade un lubricante, y en especial estearilfumarato
de sodio o estearato de magnesio o gliceril behenato (Ompritol 888
ATO) o talco (micronizado), después de que se ha depositado el
principio activo sobre los núcleos inertes.
Se pueden utilizar cualesquiera excipientes
convencionales de los usados en el campo farmacéutico y químico, que
sean compatibles con el principio activo, tales como ligantes,
rellenos, plastificadores, surfactantes, pigmentos, agentes de
desintegración, lubricantes, agentes de humedecimiento, etc.,
exceptuando los compuestos reactivos alcalinos. Los que siguen
pueden ser citados como ejemplos de excipientes adecuados para su
uso en la presente invención: polysorbate 80 (Tween® 80), lauril
sulfato de sodio, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, talco, celulosa microcristalina, sílice
coloidal, polivinilpirrolidona, estearilfumarato de sodio, estearato
de magnesio, dióxido de titanio, etc.
La capa intermedia, de acuerdo con la invención,
consiste en al menos una sub-capa. Ésta corresponde
con una o varias capas inertes solubles en agua o capas que se
desintegran rápidamente en un medio acuoso, que contienen
excipientes farmacéuticos inertes no ácidos. Esta capa comprende al
menos un polímero utilizado convencionalmente en aplicaciones en
las que se proporciona una película por recubrimiento, tal como:
azúcares, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona,
poli(alcohol de vinilo), hidroxipropilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etc. La capa
intermedia puede contener adicionalmente cualquiera de los
excipientes farmacéuticos convencionales citados en la sección
correspondiente al núcleo, o una mezcla de los mismos, y en
particular dióxido de silicio. Este dióxido de silicio está
presente en una cantidad que puede variar entre 2 y 45% en peso, en
base al peso seco de la capa intermedia, con preferencia del 5 al
18% en peso, por ejemplo alrededor del 9%.
Esta capa intermedia se aplica al núcleo
utilizando cualquier técnica de recubrimiento de las empleadas de
manera convencional en un tanque de recubrimiento adecuado o en un
dispositivo de lecho fluidizado, con el uso de solventes orgánicos
y/o acuosos adecuados, o con la utilización de suspensiones de
látex de dichos excipientes.
La capa entérica de acuerdo con esta invención,
corresponde a una capa que es entero-soluble y
gastro-resistente. La misma se aplica a la capa
intermedia con técnicas de recubrimiento convencionales, tales como
recubrimiento en un tanque o en lecho fluidizado con el empleo de
soluciones de polímero en agua o en solventes orgánicos adecuados,
o utilizando suspensiones de látex de estos polímeros. Como
polímero, se puede hacer uso de: acetil ftalato de celulosa,
ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato de
ftalato de polivinilo, copolímeros de metil ésteres de ácido
metacrílico/ácido metacrílico, tal como, por ejemplo, los compuestos
conocidos bajo las marcas Eudragit® L12,5 o Eudragit® L100 (Röhm
Pharma), o compuestos similares empleados de manera convencional
para la preparación de recubrimientos entéricos, así como mezclas
de los mismos.
El recubrimiento entérico puede ser aplicado
también utilizando dispersiones acuosas de polímeros, por ejemplo
Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit® L100-55
(Röhm Pharma), recubrimiento CE5142 (BASF). La capa entérica puede
contener también un agente plastificante farmacéuticamente
aceptable, tal como, por ejemplo, quetanol, triacetina, ésteres de
ácido cítrico tales como los conocidos bajo las marcas Citroflex®
(Pfizer), ésteres de ácido ftálico, dibutilsuccinato o cualquier
otro agente plastificante similar. La cantidad de agente
plastificante se optimiza en general para cada polímero, y
representa en general un 1 a 30% del polímero, por ejemplo del 5 al
20%. Se pueden emplear agentes complementarios tales como talco,
pigmentos, agentes colorantes, agentes saborizantes, así como
también cualquier otro excipiente que entre convencionalmente en
la composición de los recubrimientos entéricos.
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención comprenden, en general, un núcleo que representa del 40 al
90% en peso, con preferencia el 60-70% en peso en
base al peso total de la composición, una capa intermedia que
representa el 5 a 30% en peso, con preferencia el 15 a 20% en
peso, en base al peso total de la composición, y una capa entérica
que representa del 5 al 30% en peso, con preferencia del 15 al 20%
en peso, en base al peso total de la composición. El núcleo incluye
por lo general el principio activo, y en una cantidad del 2 al 50%,
con preferencia del 5 al 20% en peso.
En una realización preferida, la composición
conforme a la invención se proporciona en forma de tableta (simple,
desgarrable, etc.).
En otra realización preferida, la composición
tiene forma de microtabletas encerradas en el interior de una
cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina. Para ello, se puede
utilizar cualquier cápsula de gelatina empleada convencionalmente
en el campo de la formulación farmacéutica, tal como una cápsula de
gelatina endurecida conocida como Capsugel, disponible en Eli
Lilly.
Las composiciones de la presente invención
resultan particularmente adecuadas para la administración oral de
los principios activos, y son particularmente adecuadas para el
tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
De acuerdo con una realización particular, la
composición conforme a la invención adopta la forma de una cápsula
que contiene 16 microtabletas, que tienen la composición que sigue,
expresada en mg/por cápsula, comenzando por el núcleo y moviéndose
hacia el exterior: lactosa 50 - 500, principio activo 10 - 40,
hidroxipropilmetilcelulosa 1 - 100, Polysorbate 80 o lauril sulfato
de sodio 0,00 - 5,0, estearilfumarato de sodio o estearato de
magnesio 0,8 - 8,0, crospovidona 0 - 50; capa intermedia: talco 0 -
20, dióxido de titanio 0 - 20, dióxido de silicio 0 - 20,
hidroxipropilmetilcelulosa 3 - 50; capa entérica: copolímero de
ácido metacrílico, tipo C, 5 - 50, citrato de trietilo 0 - 15,
talco 0 - 30.
El agua necesaria para producir cada componente
se encuentra presente en una cantidad de 30 a 1000 con relación al
núcleo, 10 - 500 con relación a la capa intermedia y de 0 - 1000
con relación a la capa entérica. Sin embargo, es posible utilizar
otro medio, tal como un medio que contenga agua y otro solvente,
tal como alcohol.
La invención va a ser descrita ahora de forma más
detallada en base a los ejemplos que siguen, los cuales se
proporcionan únicamente a título de ejemplo ilustrativo.
Se preparó una composición farmacéutica de
acuerdo con la presente invención, en forma de microtabletas
contenidas en una cápsula de gelatina, que tenía la siguiente
composición, expresada en mg:
\newpage
1 - Composición del núcleo: | ||
por microtableta | por cápsula (x 16 tabletas) | |
Omeprazol | 1,250 | 20,00 |
Hidroxipropilmetil-celulosa | 0,625 | 10,00 |
Lactosa | 11,875 | 190,00 |
Estearilfumarato de sodio | 0,150 | 2,40 |
Crospovidona | 0,750 | 12,00 |
Agua | 7,500 | 120,00 |
2- Composición de la capa intermedia | ||
por microtableta | por cápsula (x 16 tabletas) | |
Talco | 0,375 | 6,00 |
Dióxido de titanio | 0,150 | 2,40 |
Hidroxipropilmetil-celulosa | 0,750 | 12,00 |
Agua | 5,000 | 80,00 |
3- Composición de la capa entérica | ||
por microtableta | por cápsula (x 16 tabletas) | |
copolímero de ácido metacrílico, tipo C | 1,375 | 22,00 |
citrato de trietilo | 0,206 | 3,30 |
Talco | 0,275 | 4,40 |
Agua | 3,750 | 60,00 |
En primer lugar, se prepara el núcleo disolviendo
hidroxipropilmetilcelulosa en agua, seguido de la adición del
omeprazol y de la homogeneización de la suspensión resultante. La
suspensión de omeprazol así obtenida, se pulveriza sobre núcleos de
lactosa que tienen un tamaño de partícula de 250 \mum, en un
granulador de lecho fluidizado adecuado, tal como el granulador
vendido por las firmas Glatt, Aeromatic, etc. Cualquier tipo de
granulador utilizado convencionalmente, de este tipo de etapa,
puede ser empleado en la presente invención. Una vez que se ha
pulverizado toda la suspensión, los núcleos se secan de manera
convencional, utilizando, por ejemplo, un lecho fluidizado,
manteniendo la temperatura del producto, con preferencia, por debajo
de 45ºC. El estearilfumarato de sodio y la crospovidona, son
añadidos a continuación a los núcleos secos, seguido de una
operación de mezcla. Después de ello, se lleva a cabo la compresión
de la mezcla obtenida, para obtener microtabletas con un diámetro
de alrededor de 2,5 mm (en general, comprendido entre 2 y 4 mm);
alternativamente, se lleva a cabo la compresión de la mezcla
obtenida con el fin de obtener tabletas de dimensiones
convencionales. Las microtabletas y las tabletas contienen
cantidades adecuadas del principio activo.
La capa intermedia que se prepara disolviendo la
hidroxipropilmetilcelulosa en agua, seguido de la adición de talco y
de dióxido de titanio, seguido de una homogeneización, se deposita
mediante pulverización sobre las microtabletas. Esta operación
puede ser llevada a cabo en cualquier dispositivo de recubrimiento
adecuado, que permita que se obtenga una película regular, por
ejemplo un recubridor Glatt con una columna de tipo Wurster.
La capa entérica, la cual se prepara disolviendo
citrato de trietilo en una porción de agua, con adición a la
dispersión acuosa de copolímero de ácido metacrílico de tipo C
(Eudragit L 30D-55), seguido de agitación de la
mezcla obtenida durante 30 minutos y adición final de la suspensión
de talco que se preparó en paralelo mediante homogeneización de
talco en la porción de agua restante, se deposita por pulverización
sobre la tableta recubierta con la capa intermedia. Con el fin de
comprobar la estabilidad de las microtabletas preparadas de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito en lo que antecede, las
microtabletas preparadas fueron sometidas a pruebas sobre su
conservación a 45ºC en presencia de una humedad relativa del 75%.
También se probó una composición de la técnica anterior, vendida
bajo la marca Prisolec®. Esta composición de la técnica anterior
contiene agentes que tienen una reacción alcalina. La cantidad de
omeprazol presente en las microtabletas al final del período de
almacenaje, fue determinada mediante el siguiente procedimiento:
La cantidad de omeprazol se determinó mediante
HPLC sobre una columna Nuclesolil C 18 de 150 x 4,6 mm, de 5 \mum,
utilizando para la fase móvil: amortiguador (8,9 g de
Na_{2}HPO_{4}, 2H_{2}O en 1000 ml de agua purificada; el pH
se ajustó a 7,6 utilizando H_{3}PO_{4}) en una cantidad del
73%, acetonitrilo en una cantidad del 27%. La detección consistió en
medir la absorbencia a 280 nm.
La solución de la muestra que ha de ser
determinada, se preparó como sigue. Una cantidad de microtabletas
medida de forma precisa, correspondiente teóricamente a alrededor
de 20 mg de omeprazol, fue introducida en un frasco calibrado de 50
ml. Tras la adición de la fase móvil, este frasco se colocó en un
baño de ultrasonidos durante 5 minutos. Una vez que la solución
volvió a la temperatura ambiente, la cantidad del frasco se ajustó
a un volumen de 50 ml con la adición de la fase móvil. La
concentración, Cd, de omeprazol, expresada en mg/peso teórico de
microtabletas, viene dada por la siguiente fórmula:
Cd = (Aech/Aet) x (Pet/Pech)
x (Vd ech/Vd et) x
Pth
en la que: Aech = área de pico de la solución de
muestra; Aet = área de pico de la solución estándar, habiendo sido
preparada esta solución bajo las mismas condiciones que la solución
de muestra, pero a partir de una cantidad determinada de omeprazol
(20 mg); Pet = peso de la sustancia estándar, Pech = peso de la
muestra; Vd ech = factor de dilución de la muestra; Vd et = factor
de dilución de la parte estándar; Pth = peso teórico de la muestra
de microtabletas (correspondiente teóricamente a 20 mg de
omeprazol).
Los resultados obtenidos respectivamente después
de 0 días, 14 días y 30 días, se proporcionan en las Figuras 1 y 2,
respectivamente, para la composición de acuerdo con la invención y
para Prilosec®. Las curvas 1a y 2a representan el estado inicial,
siendo los porcentajes respectivos de las áreas del pico de
omeprazol de 99,67% y del 97,51% para la composición de acuerdo con
la invención y, respectivamente, para el Prilosec®. Las curvas 1b y
2b muestran la situación después de 14 días, siendo entonces los
porcentajes del 99,56% y del 75,09%, respectivamente. Las curvas 1c
y 2c muestran el estado después de 30 días, siendo entonces los
porcentajes del 99,38% y del 15,89%, respectivamente.
Se prepararon composiciones farmacéuticas de
acuerdo con la presente invención, en forma de microtabletas
contenidas en una cápsula de gelatina, que tenía la siguiente
composición, expresada en mg/cápsula:
1.- Composición del núcleo | |||
Ej. núm. 2 | Ej. núm. 3 | Ej. núm. 4 | |
lansoprazol | 30,00 | 30,00 | 30,00 |
Hidroxipropilmetil-celulosa | 15,00 | 15,00 | 15,00 |
Lactosa | 120,00 | 120,00 | 120,00 |
Polisorbato 80 | - | 0,75 | - |
Laurilsulfato de sodio | - | - | 0,75 |
Esterailfumarato de sodio | 1,25 | 1,25 | 1,25 |
Crospovidona | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
Agua | 200,00 | 200,00 | 200,00 |
2.- Composición de la capa intermedia | |||
Ej. núm. 2 | Ej. núm. 3 | Ej. núm. 4 | |
Talco | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
Dióxido de titanio | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
Hidroxipropilmetil-celulosa | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Agua | 68,0 | 68,0 | 68,0 |
3.- Composición de la capa entérica | |||
Ej. núm. 2 | Ej. núm. 3 | Ej. núm. 4 | |
Copolímero de ácido metacrílico, tipo C | 18,0 | 10,0 | 10,0 |
Citrato de trietilo | 2,7 | 2,7 | 2,7 |
Talco | 3,6 | 3,6 | 3,6 |
Agua | 75,0 | 75,0 | 75,0 |
La composición farmacéutica fue preparada
utilizando el método descrito en el ejemplo 1, salvo en que, en
primer lugar, durante la preparación del núcleo de las
composiciones de los ejemplos 3 y 4, el Polisorbato 80 y,
respectivamente, el lauril sulfato de sodio, fueron disueltos en
agua al mismo tiempo que el hidroximetilpropilcelulosa, después de
los cual se puso el pantoprazol en suspensión en la solución.
La estabilidad de las tabletas de pantoprazol
obtenidas, fue evaluada con el método descrito en el ejemplo 1. Los
resultados obtenidos confirman los que se obtuvieron para la
composición conforme al ejemplo 1.
Ejemplos
5-7
Se prepararon composiciones farmacéuticas de
acuerdo con la presente invención, en forma de microtabletas
contenidas en una cápsula de gelatina que tenía la composición que
sigue, expresada en mg/cápsula:
1.- Composición del núcleo | |||
Ej. núm. 5 | Ej. núm. 6 | Ej. núm. 7 | |
lansoprazol | 30,00 | 30,00 | 30,00 |
Hidroxipropilmetil-celulosa | 15,00 | 15,00 | 15,00 |
Lactosa | 120,00 | 120,00 | 120,00 |
Polisorbato 80 | - | 0,75 | - |
Laurilsulfato de sodio | - | - | 0,75 |
Gliceril behenato | 1,25 | 1,25 | 1,25 |
Crospovidona | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
Agua | 200,00 | 200,00 | 200,00 |
2.- Composición de la capa intermedia | |||
Ej. núm. 5 | Ej. núm. 6 | Ej. núm. 7 | |
Talco | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
Dióxido de titanio | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
Hidroxipropilmetil-celulosa | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Agua | 68,0 | 68,0 | 68,0 |
3.- Composición de la capa entérica | |||
Ej. núm. 5 | Ej. núm. 6 | Ej. núm. 7 | |
Copolímero de ácido metacrílico, tipo C | 18,0 | 10,0 | 10,0 |
Citrato de trietilo | 2,7 | 2,7 | 2,7 |
Talco | 3,6 | 3,6 | 3,6 |
Agua | 75,0 | 75,0 | 75,0 |
La composición farmacéutica fue preparada
utilizando el método descrito en los ejemplos 2 a 4, salvo en que,
durante la preparación del núcleo, se empleó gliceril behenato en
vez de estearil fumarato de sodio.
La estabilidad de las microtabletas de
lansoprazol (medida como en el ejemplo 1), confirman los resultados
obtenidos para la composición de acuerdo con el ejemplo 1.
Ejemplos
8-10
Se prepararon composiciones farmacéuticas de
acuerdo con la presente invención, en forma de microtabletas
contenidas en una cápsula de gelatina, que tenían la composición
que sigue, expresada en mg/cápsula.
1.- Composición del núcleo | |||
Ej. núm. 8 | Ej. núm. 9 | Ej. núm. 10 | |
lansoprazol | 30,00 | 30,00 | 30,00 |
Hidroxipropilmetil-celulosa | 15,00 | 15,00 | 15,00 |
Lactosa | 120,00 | 120,00 | 120,00 |
Polisorbato 80 | - | 0,75 | - |
Laurilsulfato de sodio | - | - | 0,75 |
Talco (micronizado) | 1,25 | 1,25 | 1,25 |
Crospovidona | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
Agua | 200,00 | 200,00 | 200,00 |
2.- Composición de la capa intermedia | |||
Ej. núm. 8 | Ej. núm. 9 | Ej. núm. 10 | |
Talco | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
Dióxido de titanio | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
Hidroxipropilmetil-celulosa | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Agua | 68,0 | 68,0 | 68,0 |
3.- Composición de la capa entérica | |||
Ej. núm. 8 | Ej. núm. 9 | Ej. núm. 10 | |
Copolímero de ácido metacrílico, tipo C | 18,0 | 10,0 | 10,0 |
Citrato de trietilo | 2,7 | 2,7 | 2,7 |
Talco | 3,6 | 3,6 | 3,6 |
Agua | 75,0 | 75,0 | 75,0 |
La composición farmacéutica fue preparada
utilizando el método descrito en los ejemplos 2 a 4, salvo en que,
durante la preparación del núcleo, se empleó talco micronizado en
lugar de estearil fumarato de sodio.
La estabilidad de las microtabletas de
lansoprazol (mediciones como en el ejemplo 1), confirman los
resultados obtenidos para la composición de acuerdo con el ejemplo
1.
Ejemplo
comparativo
Las presentes microtabletas del ejemplo 1, se
re-comprimen en una matriz de celulosa
microcristalina utilizando el procedimiento general descrito en los
ejemplos del documento WO 96/01624. Las tabletas resultantes
muestran grietas en sus superficies, evidenciando que la
re-compresión de las microtabletas de la invención
según el procedimiento descrito en la Patente WO 96/01624, no tiene
éxito para la producción de tabletas adecuadas.
Además, dichas tabletas finales han sido probadas
en cuanto a su disolución en una solución de HCl 0,1N, de acuerdo
con el procedimiento general descrito en el documento WO 96/01624.
Los resultados muestran que después de 2 horas, la disolución es de
alrededor del 55%, evidenciando que dichas tabletas finales no
pueden resistir condiciones acídicas.
Está claro que los excipientes farmacéuticos
particulares descritos en las composiciones de los ejemplos 1 a 7,
pueden ser sustituidos por otros excipientes farmacéuticos que
tengan la misma función, y que se emplean de manera convencional en
el sector de la formulación farmacéutica, dado que los mismos son
químicamente compatibles con el principio activo.
Todas las realizaciones alternativas de este tipo
están cubiertas por el alcance de la invención en la medida en que
la estabilidad de la composición farmacéutica resultante no está
afectada sustancialmente.
Las enseñanzas de la invención se extienden, de
hecho, a cualquier lansoprazol de principio activo lábil al ácido
mencionado en la parte introductoria de esta descripción, y en
particular a los de las realizaciones preferidas y a los de los
ejemplos de la técnica anterior. La etapa de mezcla (por ejemplo,
recubrimiento, mezcla simple o granulación) del procedimiento según
la invención, puede ser llevada a cabo utilizando cualquiera de las
técnicas que se utilizan convencionalmente para este fin. Ejemplos
que pueden ser mencionados son el recubrimiento por inmersión, el
recubrimiento en seco, la mezcla en seco, el recubrimiento por
pulverización, la mezcla por pulverización, etc.
Finalmente, se debe apreciar que se pueden añadir
capas o sub-capas adicionales, a los efectos de
añadir sabor y/o color, y/o mejorar la aceptabilidad del
medicamento y permitir que pueda ser marcado.
Claims (14)
1. Una composición exenta de compuestos de
reacción alcalinos, que comprende:
(a) - un núcleo que contiene lansoprazol, estando
dicho núcleo constituido por núcleos y por dicho ingrediente activo
mezclados entre sí y comprimidos después conjuntamente, y sin que
dicho principio activo esté en forma de sal alcalina;
(b) - una capa intermedia, y
(c) - una capa entérica.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dichos núcleos y lansoprazol, son
granulados conjuntamente y después comprimidos entre sí.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que dichos núcleos tienen un tamaño de
partícula, en ausencia de lansoprazol, comprendido entre 80 y 500
\mum.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que dichos núcleos tienen un tamaño de
partícula, en ausencia de lansoprazol, comprendido entre 150 y 300
\mum.
5. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en la que excipientes farmacéuticos,
con preferencia al menos un lubricante, se encuentran presentes
adicionalmente con dichos núcleos y con el lansoprazol.
6. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en la que al menos un lubricante
elegido en el grupo formado por estearilfumarato de sodio,
estearato de magnesio, behenato de glicerilo y talco, se encuentra
adicionalmente presente con dichos núcleos y con el lansoprazol.
7. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la capa intermedia
contiene dióxido de silicio.
8. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, proporcionada en forma de
tableta.
9. La composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, prevista en forma de microtabletas
encerradas en el interior de una cápsula.
10. Un procedimiento para la preparación de una
composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 9, que comprende las etapas de:
(i) mezclar núcleos con lansoprazol;
(ii) comprimir el producto de la etapa (i) para
formar un núcleo que contenga lansoprazol;
(iii) recubrir dicho núcleo con una capa
intermedia, y
(iv) recubrir el producto de la etapa (iii) con
una capa entérica.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que la etapa (i) consiste en una
granulación.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 u 11, en el que la etapa (i) se lleva a cabo
pulverizando un medio que contiene lansoprazol, sobre los núcleos,
en un granulador de lecho fluidizado, seguido de un secado del
producto así obtenido.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que el medio que contiene el principio
activo es un medio acuoso.
14. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende
adicionalmente la etapa de mezclar núcleos o el producto de la
etapa (i), con excipientes farmacéuticos, preferentemente con al
menos un lubricante.
Applications Claiming Priority (8)
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FR9511094 | 1995-09-21 | ||
FR9511094 | 1995-09-21 | ||
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FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
GB9710800D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-23 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition and method of preparing it |
SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
FR2774288B1 (fr) * | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
DK173431B1 (da) * | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
DE69930648T2 (de) | 1998-08-12 | 2006-12-21 | Altana Pharma Ag | Orale darreichungsform für pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole |
US6174902B1 (en) | 1999-04-28 | 2001-01-16 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
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IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
ES2168043B1 (es) * | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
JP4081273B2 (ja) * | 1999-10-20 | 2008-04-23 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール系化合物安定化方法 |
US6761901B1 (en) * | 2000-05-02 | 2004-07-13 | Enzrel Inc. | Liposome drug delivery |
WO2003078723A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-25 | Dow Global Technologies Inc. | Stretch fabric with improved chemical resistance and durability |
WO2002026210A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
ES2191521B1 (es) * | 2000-11-22 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria. |
DK1405621T3 (da) * | 2001-06-20 | 2011-07-18 | Takeda Pharmaceutical | Fremgangsmåde til fremstilling af tablet |
US20030091634A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-05-15 | Pawan Seth | Delayed release tablet of venlafaxin |
JP2005529059A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-09-29 | マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド | 改質した放出用の投薬形態 |
US20030118647A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-26 | Pawan Seth | Extended release tablet of metformin |
ES2198195B1 (es) * | 2001-12-18 | 2004-10-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
US6824790B2 (en) | 2002-01-09 | 2004-11-30 | Enzrel Inc. | Liposome drug delivery of polycyclic, aromatic, antioxidant or anti-inflammatory compounds |
DE60327478D1 (de) * | 2002-03-11 | 2009-06-10 | Dow Global Technologies Inc | Reversible thermofixierte elastische Fasern, Herstellungsverfahren und daraus hergestellte Artikel |
US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
US20050191353A1 (en) * | 2002-08-16 | 2005-09-01 | Amit Krishna Antarkar | Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles |
MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
JP2006513239A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-20 | セルテック アメリカズ, インコーポレイテッド | 酸不安定性薬剤含有組成物 |
EP1594479A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-11-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation |
US20040162320A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-19 | Pawan Seth | Solid composition containing nisoldipine a mixture of polyethylene oxides and an antioxidant |
ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
US20050147663A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-07-07 | Mohan Mailatur S. | Method of treatment for improved bioavailability |
BRPI0412697A (pt) * | 2003-07-17 | 2006-10-03 | Reddys Lab Inc Dr | composições farmacêuticas que apresentam um revestimento expansìvel |
US20050013863A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California | Dual drug dosage forms with improved separation of drugs |
US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
WO2005020954A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Agi Therapeutics Limited | Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations |
TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
WO2005032554A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Astron Research Pvt. Ltd | A novel transmucosal delivery system |
US20050181052A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Patel Satishkumar A. | Lansoprazole microtablets |
US20050226923A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | Gassert Chad M | Venlafaxine compositions in the form of microtablets |
CA2469427A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Pharmascience Inc. | Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives |
US20050281876A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
US20060024362A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
TW200626185A (en) * | 2004-12-17 | 2006-08-01 | Bpsi Holdings Inc | Enteric film coating composition containing entericpolymer micronized with detackifier |
CA2591983A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds |
EP1830823A2 (en) | 2004-12-23 | 2007-09-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
WO2006085335A2 (en) * | 2005-01-03 | 2006-08-17 | Lupin Limited | Pharmaceutical composition of acid labile substances |
US20080279951A1 (en) * | 2005-02-02 | 2008-11-13 | Rajesh Gandhi | Stable Oral Benzimidazole Compositions Prepared by Non-Aqueous Layering Process |
CN100393304C (zh) * | 2005-02-28 | 2008-06-11 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 一种包含酸不稳定药物的微细颗粒及其制剂 |
US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
US20070009591A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-11 | Trivedi Jay S | ACE inhibitor formulation |
ES2278511B1 (es) * | 2005-07-28 | 2008-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Comprimidos con perfil de disolucion mejorado. |
EP1962844A2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
EP1813275A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
US7579476B2 (en) * | 2006-02-24 | 2009-08-25 | Praktikatalyst Pharma, Llc | Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals |
RU2309732C1 (ru) * | 2006-03-13 | 2007-11-10 | Олег Ильич Эпштейн | Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата |
CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
EP2535045A1 (en) * | 2011-06-15 | 2012-12-19 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical composition of lansoprazole |
CN102846571A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-01-02 | 南京正科制药有限公司 | 一种埃索美拉唑镁微型片剂 |
CN103127026B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-02-15 | 悦康药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
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CN113116894A (zh) * | 2019-12-30 | 2021-07-16 | 北京康辰药业股份有限公司 | 一种抗肿瘤药物组合物以及提高化合物的溶解度的方法 |
GB202116644D0 (en) | 2021-11-18 | 2022-01-05 | Innovate Pharmaceuticals Ltd | Liquid composition |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
IN148930B (es) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
HU195220B (en) * | 1983-05-03 | 1988-04-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fqb | Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them |
IL71665A (en) * | 1983-05-03 | 1988-05-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoro-(2-pyridyl-methylthio)-dioxolo-(and dioxino-)benzimidazoles,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
DE3415971A1 (de) * | 1983-05-03 | 1984-11-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel |
GR81595B (es) * | 1983-06-18 | 1984-12-11 | Wyeth John & Brother Ltd | |
CA1259070A (en) * | 1983-07-01 | 1989-09-05 | Upjohn Company (The) | Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles |
US4575554A (en) * | 1983-12-05 | 1986-03-11 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
IE57646B1 (en) * | 1983-12-16 | 1993-02-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Derivatives of imidazoquinolines and analogues thereof |
IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
US5250527A (en) * | 1985-10-24 | 1993-10-05 | Smithkline & French Laboratories Limited | Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use |
GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
JPS6327424A (ja) * | 1986-07-17 | 1988-02-05 | Shionogi & Co Ltd | 徐放性製剤およびその製造法 |
US4828848A (en) * | 1987-01-29 | 1989-05-09 | Owades Joseph L | Method of making salt-free pickles |
GB8820353D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Staniforth J N | Controlled release tablet |
US5126145A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
ATE156707T1 (de) * | 1991-06-21 | 1997-08-15 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets |
US5178867A (en) * | 1991-08-19 | 1993-01-12 | Alza Corporation | Dosage form for delivering drug in short-time period |
TW224049B (es) * | 1991-12-31 | 1994-05-21 | Sunkyong Ind Ltd | |
US5167964A (en) * | 1992-02-14 | 1992-12-01 | Warner-Lambert Company | Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same |
FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
US5374730A (en) * | 1993-11-04 | 1994-12-20 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of omeprazole and lansoprazole |
SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
ES2100142T3 (es) | 1994-07-08 | 2002-03-01 | Astrazeneca Ab | Forma de dosificacion en tabletas i constituida por unidades multiples. |
ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
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