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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Diese Erfindung betrifft eine neue
Zusammensetzung, die ein säurelabiles
Benzimidazol enthält,
und ihre Herstellung. Diese neue Zusammensetzung ist perfekt zur
oralen Verabreichung geeignet. Die Erfindung betrifft ferner ein
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung.
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Viele Substanzen mit pharmazeutischem
Nutzen, die in einem sauren Medium labil sind, wurden in der Literatur
beschrieben. Die in den nachfolgenden Patenten offenbarten Substanzen
können
als Beispiel angegeben werden: EP-244 380, US-P-4 045 563, EP-0
005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0
173 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729,
EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 und US-4
182 766. Andererseits ist Omeprazol, das zur Familie der Benzimidazole
gehört,
und einer Anti-Ulkus-Substanz entspricht, die konventionell zur
Verminderung der gastrointestinalen Säuresekretion verwendet wird,
wohlbekannt und wurde besonders in der schwedischen Patentanmeldung
78.04231, die am 14. April 1978 eingereicht wurde, sowie in zahlreichen
anderen Patenten diskutiert. Pantoprazol und Lansoprazol, die beide
Anti-Ulkus-Substanzen
der Omeprazol-Familie entsprechen, werden besonders in US-P-4,758,579
bzw. in US-P-4,628,098 diskutiert.
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Chemische Substanzen, die in einem
sauren Medium leicht zerstört
werden (was hier durch die Bezeichnung "säurelabil" ausgedrückt wird
und chemische Substanzen meint, die in einem sauren Medium labil sind)
wie zum Beispiel Benzimidazole, und insbesondere Omeprazol, Lansoprazol
und Pantoprazol, schaffen für
Formulatoren ein spezielles Problem, wenn es erforderlich ist, eine
zur oralen Verabreichung konzipierte pharmazeutische Form bereitzustellen.
Das Produkt kommt in der Tat mit dem Mageninhalt in Kontakt, der
ein sehr saures Medium ist, was zur Zerstörung dieser chemischen Substanzen
führt.
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Um den Kontakt zwischen den Substanzen
und dem sauren Magensaft nach der oralen Verabreichung der Substanz
zu vermeiden, wird herkömmlich
eine pharmazeutische Zusammensetzung verwendet, wie zum Beispiel
eine Kapsel oder Tablette, die einen Kern (Tablette, Mikrogranulum,
Pellet etc......) enthält,
welcher den säurelabilen
Wirkstoff enthält,
und eine äußere Schicht,
die diesen Kern umgibt und die aus einer magensaftresistenten Zusammensetzung
besteht, die im Darm löslich
ist. Im allgemeinen ist das Beschichtungsmittel eine Verbindung,
die in einem sauren Medium besonders unlöslich ist, die aber in einem
neutralen oder alkalischen Medium löslich ist.
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Für
Substanzen, die in einem sauren Medium sehr labil sind, die aber
in einem neutralen oder alkalischen Medium stabiler sind, wie zum
Beispiel Omeprazol, Pantoprazol und Lansoprazol, ist es notwendig,
eine inerte Substanz zur Zusammensetzung zu geben, die zu einer
alkalischen Reaktion führt,
welche auf eine verbesserte Stabilität des Wirkstoffs während ihrer
Herstellung und während
der Lagerung der pharmazeutischen Form zielt.
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Mehrere Dokumente aus dem Stand der
Technik beschreiben solche Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung
säurelabiler
Substanzen geeignet sind.
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EP-0,244,380 offenbart pharmazeutische
Formulierungen, die zur oralen Verabreichung säurelabiler Substanzen geeignet
sind. Es wird festgestellt, dass diese zur oralen Verabreichung
bestimmten säurelabilen Substanzen
durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt werden
müssen,
konventionelle magensaftresistente Überzüge mit saurer Beschaffenheit
zu diesem Zweck aber nicht geeignet sind. Falls jemand tatsächlich säurelabile
Substanzen mit solchen Überzügen umhüllen wollte,
würde die
Substanz aufgrund des direkten oder indirekten Kontakts mit dem Überzug schnell
abgebaut werden, was sich durch einen Farbwechsel und eine Verminderung
des Wirkstoffgehalts im Laufe der Zeit manifestiert. Die in diesem
Patent vorgeschlagene Lösung
entspricht Formulierungen bestehend aus: (a) einem Kern in Form
kleiner Partikel, d. h. Pellets oder komprimierter Puder, die den
Wirkstoff zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthalten,
(b) eine oder mehrere inerte Zwischenschichten, die Trägerstoffe
für Tabletten
enthalten, welche löslich sind
und welche in Wasser schnell zerfallen, sowie wasserlösliche filmbildende
Polymerverbindungen, die gegebenenfalls alkalische Verbindungen
enthalten, die als pH Puffer zwischen dem eine alkalische Reaktion
aufweisenden Kern und der äußeren Schicht
fungieren, und (c) einer äußeren Schicht
bestehend aus einer magensaftresistenten Zusammensetzung. Es wird
ferner festgestellt, dass die den Wirkstoff enthaltenden Kerne auch
Bestandteile enthalten sollten, die eine alkalische Reaktion aufweisenden,
um die Lagerungsstabilität
zu verbessern, und dass das durch Diffusion eintretende Wasser oder
der Magensaft einen Teil des Kerns nahe der magensaftresistenten
Beschichtung auflöst,
wodurch an dieser Ebene innerhalb der überzogenen Darreichungsform
eine alkalische Lösung
gebildet wird. Dieses Patent beansprucht pharmazeutische Formulierungen,
die säurelabile
Wirkstoffe gemäß Formel
I mit der besonderen Ausnahme Omeprazol enthalten.
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EP-A-0,247,983, das pharmazeutische
Formulierungen betrifft, die zur oralen Verabreichung säurelabiler
Substanzen geeignet sind, adaptiert die allgemeinen Prinzipien,
die in EP-A-0,244,380 entwickelt wurden, um diese insbesondere auf
den Fall von Omeprazol anzuwenden. Der Hauptanspruch dieser Anmeldung
deckt folglich die Verbindung von Omeprazol mit einer alkalisch
reagierenden Hilfssubstanz ab.
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US Patent 4,786,505 offenbart neue
stabile, Omeprazol enthaltende Zubereitungen, die zur oralen Verabreichung
bestimmt sind, ihre Herstellung und ein Verfahren zur Behandlung
von gastrointestinalen Erkrankungen unter Verwendung dieser neuen
Zubereitungen. Diese oralen pharmazeutischen Zubereitungen umfassen:
(a) einen Kern, der Omeprazol und eine alkalisch reagierende Verbindung,
ein alkalisches Salz von Omeprazol und eine alkalisch reagierende
Verbindung oder ein alkalisches Salz von Omeprazol allein umfasst, (b)
zumindest eine inerte Zwischenschicht, die wasserlöslich ist
oder in Wasser schmell zerfällt,
und (c) eine Außenschicht,
die einen magensaftresistenten Überzug
umfasst.
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EP-A-0,519,365 offenbart pharmazeutische
Formulierungen, die zur oralen Verabreichung von Pantoprazol geeignet
sind und die eine säurelabile
Substanz umfassen. Um die Stabilität der Pantoprazol Formulierungen
zu verbessern, offenbart dieses Dokument die Verwendung des Wirkstoffes
in Salzform. Die offenbarten pharmazeutischen Formulierungen umfassen:
(a) einen Kern, der den Wirkstoff in Salzform umfasst, (b) zumindest
eine wasserlösliche
Zwischenschicht und (c) eine Außenschicht,
die einem magensaftresistenten Überzug
entspricht. Es wird festgestellt, dass die Verwendung einer Salzform
im Kern ermöglicht,
eine alkalische Umgebung zu erzeugen, die den Wirkstoff schützt. Falls
die Salzform keinen ausreichenden Einfluss auf den pH hat, ist es
notwendig, einen Bestandteil hinzuzufügen, der auf den Kern eine
alkalische Reaktion ausübt.
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EP-A-0,519,144 offenbart ein neues
Verfahren zur Herstellung einer stabilen, Omeprazol enthaltenden Zubereitung,
die zur oralen Verabreichung bestimmt ist. Dieses Dokument offenbart
speziell ein Verfahren zur Herstellung Omeprazol enthaltender Pellets,
in denen ein aus inerten Substanzen bestehender Kern mit dem Wirkstoff
in fein zerteilter Form und dispergiert in einer auf pH 7.0 gepufferten
wässrigen
Dispersion umhüllt ist,
nach dem ein magensaftresistenter Überzug aufgebracht wird und
das fertige Produkt in eine Kapsel gegeben wird.
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US Patent 5,232,706 offenbart neue
stabile, zur oralen Verabreichung bestimmte pharmazeutische Zubereitungen,
die Omeprazol enthalten. Die offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen
umfassten: (a) einen Kern, der Omeprazol und ein alkalisches Salz
von Omeprazol enthält,
vermischt mit einer ersten alkalisch reagierenden Verbindung, (b)
zumindest eine mit Hilfe eines Trägerstoffs und einer zweiten
alkalisch reagierenden Verbindung ausgebildete Zwischenschicht und
(c) eine durch einen magensaftresistenten Überzug gebildete Außenschicht.
Es wird festgestellt, dass das Problem der geringen Stabilität von Omeprazol
gelöst
wird, erstens durch Erhöhung
des Basenverhaltens des Kerns entweder durch Einbringen des Omeprazols in
Form eines Alkalimetalls oder Erdalkalisalzes oder einer Mischung
aus Omeprazol mit einer basischen Verbindung oder einer Kombination
dieser beiden Möglichkeiten,
und zweitens "durch
Integrieren einer Zwischenschicht zwischen dem Kern und dem magensaftresistenten Überzug zur
Verhinderung, dass der alkalische Kern den Zerfall der magensaftresistenten
Beschichtung verursacht.
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FR-A-2,692,146 offenbart stabile
Zusammensetzungen aus Mikrogranula aus magensaftgeschütztem Omeprazol
sowie deren Herstellung. Dieses Dokument offenbart insbesondere
eine stabile Mikrogranulaformulierung aus Omeprazol, die einen neutralen
Kern bestehend aus Zucker und Stärke
umfasst, der mit einer wirksamen Schicht bestehend aus Omeprazol,
verdünnt
in Mannitol in im wesentlichen gleichen Mengen, umhüllt ist,
und eine Zwischenschicht, die Mannitol umfasst; eine Außenschicht,
die aus einem magensaftresistenten Überzug gebildet wird, ist optional
vorhanden. Dabei wird angegeben, dass Omeprazol in einer verdünnten Puderform
verwendet wird, in einer Menge, die im wesentlich gleich der Menge
des Mannitols ist, um das Omeprazol vor dem Kontakt mit Lösungsmitteln
und mit Spuren von Wasser zu schützen,
welche in Bindemittellösungen
vorhanden sind, die zum Aufbringen der Mischung aus Omeprazol und
Mannitol auf die neutralen Körner
bestehend aus Zucker und Stärke
verwendet werden. Zusätzlich
wird gemäß diesem
Patent mittels einer zweiten Schutzschicht bestehend aus Mannitol
und einer Bindemittellösung
ergänzender
Schutz des auf die neutralen Körner
aufgebrachten Omeprazols erhalten, um den Kern, auf den das Omeprazol
und das Mannitol aufgebracht werden, definitiv zu isolieren. Dieser
ergänzende
Schutz isoliert das Omeprazol von der äußeren Überzugsschicht, die konzipiert
ist, um den magensaftresistenten Schutz der wirksamen Kerne sicherzustellen.
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WO 96/01624 im Namen von ASTRA offenbart
eine tablettierte Darreichungsform, die aus einzelnen magensaftresistent überzogenen
geschichteten Einheiten eines Kernmaterials besteht, welches einen
Benzimidazolbestandteil umfasst. Die einzelnen magensaftresistent überzogenen
geschichteten Einheiten werden mit Tablettenträgerstoffen gemischt und zusammengepresst.
Diese Tablettenträgerstoffe
sind zum Beispiel mikrokristalline Cellulose. Die resultierende
Tablette hilft, einer sauren Umgebung zu widerstehen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Der Anmelder hat mögliche neue
pharmazeutische Zusammensetzungen untersucht, die zur oralen Verabreichung
säurelabiler
Substanzen konzipiert sind, insbesondere von Omeprazol, Pantoprazol,
Lansoprazol, Leminoprazol und Pariprazol, die eine exzellente Lagerungsstabilität zusammen
mit der Stabilität
während
ihres Herstellungsverfahrens aufweisen, und hat überraschenderweise neue Zusammensetzungen
gefunden, die besonders stabil sind, und die weder alkalisch reagierende
Verbindungen noch Mannitol in einer im wesentlichen stöchiometrischen
Menge umfassen, welche beide im Stand der Technik als essentiell
angegeben werden.
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Demnach stellt die Erfindung eine
Zusammensetzung frei von alkalisch reagierenden Verbindungen bereit,
die umfasst:
- (a) – einen Kern, der einen säurelabilen
Benzimidazol-Wirkstoff
enthält,
wobei der Kern aus Nuklei und dem Wirkstoff besteht, welche gemischt
und dann zusammengepresst werden, und der Wirkstoff nicht in Form eines
alkalischen Salzes vorliegt;
- (b) – eine
Zwischenschicht; und
- (c) – eine
magensaftresistente Schicht.
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Gemäß einer Ausführungsform
werden die Nuklei und der Wirkstoff zusammengranuliert und dann
zusammengepresst.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
weisen die Nuklei bei Fehlen des Wirkstoffs eine Partikelgröße auf,
die zwischen 80 und 500 um, vorzugsweise zwischen 150 und 300 um,
liegt.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
sind in der Zusammensetzung zusätzlich
zu den Nuklei und dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe
vorhanden, vorzugsweise zumindest ein Gleitmittel.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform
ist zusätzlich
zu den Nuklei und dem Wirkstoff mindestens ein Gleitmittel vorhanden,
das aus der Gruppe ausgewählt
wird, welche umfasst: Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat, Glycerylbehenat
und Talk.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform
enthält
die Zwischenschicht Siliziumdioxid.
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Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol,
Leminiprazol oder Pariprazol sind Beispiele säurelabiler Benzimidazol-Wirkstoffe. Die Erfindung
stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
bereit, das die Schritte umfasst:
- (i) Mischen
der Nuklei mit einem Wirkstoff;
- (ii) Komprimieren des Produkts aus Schritt (i), um einen Kern
zu bilden, der einen Wirkstoff enthält;
- (iii) Überziehen
des Kerns mit einer Zwischenschicht; und
- (iv) Überziehen
des Produkts aus Schritt (iii) mit einer magensaftresistenten Schicht.
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Gemäß einer Ausführungsform
ist Schritt (i) eine Granulation.
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Gemäß einer anderen Ausführungsform
wird Schritt (i) durch Aufsprühen
eines Mediums, das einen Wirkstoff enthält, auf die Nuklei in einem
Fließbettgranulator
ausgeführt,
gefolgt von der Trocknung des so erhaltenen Produkts.
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Das Medium, das den Wirkstoff enthält, ist
vorzugsweise ein wässriges
Medium.
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Gemäß einer anderen Ausführungsform
umfasst das fertige Verfahren zusätzlich den Schritt des Mischens
der Nuklei oder des Produkts aus Schritt (i) mit pharmazeutischen
Trägerstoffen,
vorzugsweise mit mindestens einem Gleitmittel.
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Die Erfindung wird nunmehr mit Bezug
auf die beigefügten
Zeichnungen detailliert beschrieben, wobei:
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1 die
Stabilität
der Zusammensetzung nach Beispiel 1 zeigt.
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2 die
Stabilität
einer Zusammensetzung aus dem Stand der Technik, Prilosec®,
zeigt.
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3 eine
Fotographie von Granula ist, die mittels Fließbettgranulation gemäß den Beispielen
erhalten wurden.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
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Der Begriff "säurelabile
Substanz" soll hier
Substanzen bezeichnen, deren Zerfallshalbwertszeit weniger als 10
Minuten beträgt
und/oder in wässrigen
Lösungen
mit einem jeweiligen pH kleiner als 4 und/oder einem pH von 7 im
wesentlichen im Bereich zwischen 10 Minuten und 65 Stunden liegt.
Typischerweise können die
in
EP 244,380 offenbarten
Wirkstoffe als Beispiele zitiert werden, und besonders Omeprazol,
Pantoprazol, Lansoprazol, Leminoprazol und Pariprazol.
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Der Begriff "Benzimidazol-Wirkstoff" soll hier Benzimidazolderivate
bezeichnen, die therapeutischen Nutzen besitzen. Die in der Beschreibung
offenbarten Benzimidazol-Wirkstoffe
umfassen speziell Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Leminoprazol
und Pariprazol zusammen mit den Benzimidazolderivaten, die in EP-244
380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0
146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127
763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082
580, SE-A- 8504048-3
und US-4 182 766 beschrieben sind. In dieser Erfindung werden vorzugsweise
die Verbindungen beschrieben, die in diesen Dokumenten als bevorzugt
angegeben sind und insbesondere Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol,
Leminoprazol und Pariprazol; die alkalische Salzform der oben zitierten Wirkstoffe
ist ausgeschlossen. Derivate, wie zum Beispiel Salze (Hydrate etc.),
Ester und dergleichen (einschließlich Proarzneimittel) werden
ebenfalls betrachtet, insoweit sie nicht alkalischer Natur sind.
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Mischungen von Wirkstoffen sind ebenfalls
vorgesehen, zum Beispiel diejenigen, die ein Benzimidazol in Verbindung
mit einem anderen Wirkstoff umfassen, oder diejenigen, die zwei
Benzimidazole enthalten.
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Der Begriff "frei von einer alkalisch reagierenden
Verbindung" soll
hier eine Zusammensetzung bezeichnen, die im wesentlichen keine
alkalisch reagierende Verbindung enthält, in anderen Worten eine
Zusammensetzung, in der die Menge der alkalisch reagierenden Verbindung
nicht ausreicht, um eine alkalische Mikroumgebung um den Wirkstoff
aufzubauen, wenn sie in Kontakt mit einem sauren oder neutralen
wässrigen Medium
ist, zum Beispiel eine Mikroumgebung mit einem pH von etwa 7.
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Erfindungsgemäß besteht der Kern aus einer
Gruppe von Nuklei auf der Grundlage pharmazeutisch inerter Trägerstoffe,
mit denen der säurelabile
Wirkstoff gemischt wurde, zum Beispiel rein gemischt, abgeschieden, überzogen,
aggregiert, und im Anschluss zusammengepresst wurde.
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Der Ausdruck "Nuklei und Wirkstoff gemischt und im
Anschluss zusammengepresst" deckt
verschiedene Ausführungsformen
ab.
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Gemäß einer Ausführungsform
ist das Verfahren zur Herstellung der fertigen Kerne Granulation,
vorzugsweise Fließbettgranulation.
Einem Fachmann ist diese Technik wohlbekannt. Interessante Elemente
bzgl. dieses Verfahrens können
jedoch in der Veröffentlichung
von Schaefer & Worts,
Arch. Pharm. Chem. Sci., Ed. 5, 1977, 51–60 gefunden werden.
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Entsprechend der Granulationstechnik
werden die Nuklei, zum Beispiel Laktose, mit der Ansaugluft verflüssigt und
eine (Bindemittel) Lösung
des Wirkstoffs wird auf das Fließbett gesprüht. Im Anschluss werden aus
Nuklei und Wirkstoff Granula geformt; die Granula sind im spezielleren
in 3 dargestellt. Man
sieht, dass die Lösung
ein Bindemittel bildet, das mehrere Nuklei zusammenhält; zwischen
Nuklei und/oder zwischen Benzimidazolpartikeln kommt auch Agglomeration
vor. Die Granula, die als Intermediate betrachtete werden können, werden
im Anschluss zusammengepresst.
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Alternative Ausführungsformen können verwendet
werden, zum Beispiel worin der Wirkstoff auf den Nuklei vorhanden
ist, welche im Anschluss zusammengepresst werden, oder worin der
Wirkstoff und/oder die Nuklei (teilweise) einer Agglomeration unterzogen
werden, und im Anschluss die agglomerierten Nuklei und/oder der
agglomerierte Wirkstoff und die Nuklei mit dem darauf befindlichen
Wirkstoff zusammengepresst werden.
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Ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung
verwendet werden kann, ist die Tanküberzugstechnik, wobei die Nuklei
in eine Lösung
des Wirkstoffs eingebracht werden, und die resultierende Aufschlämmung komprimiert
wird, optional nach einem vorläufigen
Trocknungsschritt.
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Eine andere Art, die Technik zur
Herstellung von Nuklei + Wirkstoff auszudrücken, ist es, sie als "Überzugstechnik" zu bezeichnen, da
viele Ausführungsformen
zu Produkten führen,
die als "überzogene
Produkte" beschrieben
werden können.
Folglich kann in der augenblicklichen Beschreibung die Bezeichnung "Überzugsschritt" anstelle der Bezeichnung "Mischschritt" verwendet werden.
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Im makroskopischen Maßstab kann
der Kern tatsächlich
als Kern betrachtet werden, der darin den Wirkstoff dispergiert
hat.
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Der Begriff "ein pharmazeutisch annehmbarer inerter
Trägerstoff" soll hier eine Verbindung
bezeichnen, die unter den verwendeten Reaktionsbedingungen zu keiner
chemischen Reaktion führt,
die zum Zerfall des Wirkstoffs führen
kann.
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Die Nuklei können jede Substanz sein, die
gegenüber
dem Wirkstoff pharmazeutisch inert ist, und können kristallin oder amorph
sein. Diese Nuklei können
im allgemeinen aus einem Zucker bestehen, wie zum Beispiel Laktose,
Saccharose, Maisstärke
etc. oder einer beliebigen Mischung davon. Der Wirkstoff, der optional
mit pharmazeutischen Trägerstoffen
vermischt ist, wird mit Hilfe einer beliebigen konventionellen Überzugstechnik,
zum Beispiel verwendet in einem geeigneten Überzugstank oder in einer Fließbettvorrichtung, wie
zum Beispiel einem Granulator, unter Verwendung geeigneter wässriger
und/oder organischer Lösungsmittel
oder mittels eines Trockenverfahrens auf die Nuklei aufgebracht.
Die Beschichtung wird vorzugsweise in einem Fließbettgranulator durchgeführt. Typischerweise
werden Polysorbat 80 oder Natriumlaurylsulfat, vermischt mit dem
Wirkstoff vermischt, hinzugegeben. Vorzugsweise wird ein Gleitmittel,
und im besonderen Natriumstearylfumarat oder Magnesiumstearat oder
Glycerylbehenat (Ompritol 888 ATO) oder (mikronisierter) Talk hinzugefügt, nachdem
der Wirkstoff auf den inerten Nuklei abgeschieden wurde.
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Alle herkömmlichen, auf chemischem und
pharmazeutischem Gebiet verwendeten Trägerstoffe, die mit dem Wirkstoff
kompatibel sind, wie zum Beispiel Bindemittel, Füllstoffe, Weichmacher, Surfactants,
Pigmente, Disintegrationsmittel, Gleitmittel, Netzmittel etc. mit
Ausnahme von alkalisch reagierenden Verbindungen, können verwendet
werden. Die Folgenden können
als Beispiele für
Trägerstoffe
zitiert werden, die zum Gebrauch in der Erfindung geeignet sind:
Polysorbat 80 (Tween®80), Natriumlaurylsulfat,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Talk, mikrokristalline
Cellulose, kolloidales Siliziumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstearylfumarat,
Magnesiumstearat, Titandioxid etc.
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Die Zwischenschicht gemäß der Erfindung
besteht aus zumindest einer Teilschicht. Sie entspricht einer oder
mehrerer inerter, wasserlöslicher
Schichten oder Schichten, die ein einem wässrigen Medium schnell zerfallen,
welche nicht-saure inerte pharmazeutische Trägerstoffe enthalten. Diese
Schicht umfasst zumindest ein Polymer, das konventionell in Anwendungen
verwendet wird, in denen durch Beschichten ein Film bereitgestellt
wird, wie zum Beispiel: Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon,
Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose etc. Die Zwischenschicht kann zusätzlich jeden
der im Abschnitt bzgl. des Kerns zitierten pharmazeutischen Trägerstoffe
oder eine Mischung davon, und speziell Siliziumdioxid, enthalten.
Dieses Siliziumdioxid liegt in einer Menge vor, die zwischen 2 und
45 Gew.-%, basierend auf dem Trockengewicht der Zwischenschicht,
variieren kann, und vorzugsweise 5 bis 18 Gew.-% beträgt, zum
Beispiel etwa 9%.
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Diese Zwischenschicht wird unter
Verwendung einer beliebigen, herkömmlich verwendeten Überzugstechnik
in einem geeigneten Überzugstank
oder in einer Fließbettvorrichtung
mit Hilfe geeigneter wässriger
und/oder organischer Lösungsmittel
oder durch Verwendung von Latexsuspensionen der Trägerstoffe
auf den Kern aufgebracht.
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Die erfindungsgemäße magensaftresistente Schicht
entspricht einer Schicht, die im Darm löslich und magensaftresistent
ist. Sie wird mit Hilfe konventioneller Überzugstechniken, wie zum Beispiel Überziehen
in einem Tank oder einem Fließbett
unter Verwendung von Polymerlösungen
in Wasser oder in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder durch Gebrauch
von Latexsuspensionen dieser Polymere auf die Zwischenschicht aufgebracht.
Als Polymer kann verwendet werden: Celluloseacetylphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Polyvinylphthalatacetat, Methacrylsäuremethylester/Methacrylsäure-Copolymere,
wie zum Beispiel die unter den Marken Eudragit®L12.5
oder Eudragit®L100
(Röhm Pharma)
bekannten Verbindungen, oder ähnliche,
herkömmlich
zur Herstellung magensaftresistenter Überzüge verwendete Verbindungen,
sowie Mischungen davon.
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Der magensaftresistente Überzug kann
ferner unter Verwendung wässriger
Dispersionen von Polymeren aufgebracht werden, zum Beispiel Aquateric® (FMC
Corporation), Eudragit®L100-55 (Röhm Pharma), CE5142
Coating (BASF). Die magensaftresistente Schicht kann ferner ein
pharmazeutisch annehmbaren Weichmacher wie zum Beispiel Ketanol,
Triacetin, Zitronensäureester,
wie zum Beispiel die unter den Marken Citroflex® (Pfizer)
bekannten, Phthalsäureester,
Dibutylsuccinat oder jeden andere ähnlichen Weichmacher enthalten.
Die Menge des Weichmachers wird im allgemeinen für jedes Polymer optimiert und
beträgt
im allgemeinen 1 bis 30% des Polymers, zum Beispiel 5 bis 20%. Zusätzliche
Mittel wie zum Beispiel Talk, Pigmente, Farbstoffe, Geschmacksstoffe
sowie jeder andere Trägerstoff,
der konventionell in die Zusammensetzung magensaftresistenter Überzuge
Eingang findet, können
verwendet werden.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen
im allgemeinen einen Kern, der 40 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 60-70 Gew.-%, auf Basis
des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht, eine Zwischenschicht,
die 5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 20 Gew.-%, auf der Basis
des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht, und eine magensaftresistente
Schicht, die 5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 20 Gew.-%, auf
der Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht. Der Kern
umfasst im allgemeinen den Wirkstoff in einer Menge von 2 bis 50
Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
wird die Zusammensetzung der Erfindung in Tablettenform (einzeln,
brechbar etc.) bereitgestellt.
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In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
ist die Zusammensetzung in Form von Mikrotabletten in einer Kapsel
eingeschlossen, z. B. einer Gelatinekapsel. Dafür kann jede im Bereich pharmazeutischer
Formulierungen konventionell verwendete Gelatinekapsel benutzt werden,
wie zum Beispiel die als Capsugel bekannte Hartgelatinekapsel, erhältlich von
Eli Lilly.
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Die Zusammensetzungen dieser Erfindung
sind besonders für
die orale Verabreichung der Wirkstoffe geeignet und sind speziell
zur Behandlung gastrointestinaler Krankheiten geeignet.
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Entsprechend einer besonderen Ausführungsform
nimmt die Zusammensetzung gemäß der Erfindung die
Form einer Kapsel ein, die 16 Mikrotabletten enthält, welche
beginnend vom Kern und nach außen
fortfahrend die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg/Kapsel,
aufweist: Laktose 50–500,
Wirkstoff 10–40, Hydroxypropylmethylcellulose
1–100,
Polysorbat 80 oder Natriumlaurylsulfat 0.0–5.0, Natriumstearylfumarat oder
Magnesiumstearat 0.8–8.0,
Cropovidon 0–50;
Zwischenschicht: Talk 0–20,
Titandioxid 0–20,
Siliziumdioxid 0–20,
Hydroxypropylmethylcellulose 3–50;
magensaftresistente Schicht: Methacrylsäure-Copolymer, Typ C 5–50, Triethylcitrat
0–15,
Talk 0–30.
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Das zur Herstellung einer jeden Komponente
benötigte
Wasser ist in einer Menge von 30 bis 1000 vorhanden, was den Kern
betrifft, 10–500,
was die Zwischenschicht betrifft, und 0–1000, was die magensaftresistente
Schicht betrifft. Es ist jedoch ebenfalls möglich, ein anderes Medium zu
verwenden, wie zum Beispiel ein Medium, das Wasser und ein weiteres
Lösungsmittel
enthält,
wie zum Beispiel Alkohol.
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Die Erfindung wird nunmehr auf der
Basis der folgenden Beispiele detaillierter beschrieben, welche lediglich
als veranschaulichende Beispiele vorgesehen sind.
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Beispiel 1: Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Omeprazol, bestimmt zur
oralen Verabreichung
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Eine pharmazeutische Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
wurde in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel
enthalten sind, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg,
aufweisen.
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1 – Zusammensetzung
des Kerns:
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2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
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3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
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Zunächst wird der Kern durch Lösen von
Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser, gefolgt von der Zugabe von
Omeprazol und Homogenisierung der resultierenden Suspension hergestellt.
Die so erhaltene Omeprazol-Suspension wird in einem geeigneten Fließbettgranulator,
wie zum Beispiel einem von den Firmen Glatt, Aeromatic etc. vertriebenen
Granulator, auf Laktose-Nuklei gesprüht, die eine Partikelgröße von 250
um aufweisen. Jeder Typ eines Fließbettgranulators, der üblicherweise
für diesen
Typ eines Verfahrensschritts benützt
wird, kann in der Erfindung verwendet werden. Nachdem die gesamte
Suspension aufgesprüht
worden ist, werden die Nuklei auf herkömmliche Weise getrocknet, zum
Beispiel unter Verwendung eines Fließbetts, wobei die Temperatur
des Produkts vorzugsweise unter 45°C bleibt. Das Natriumstearylfumarat
und das Crospovidon werden im Anschluss zu den getrockneten Nuklei
hinzugefügt,
gefolgt von Mischen. Danach wird die Komprimierung der erhaltenen
Mischung durchgeführt,
um Mirkotabletten mit einem Durchmesser von etwa 2.5 mm (allgemein
im Bereich zwischen 2 und 4 mm) zu erhalten. Alternativ wird die
Komprimierung der erhaltenen Mischung durchgeführt, um Tabletten üblicher
Dimensionen zu erhalten. Die Mikrotabletten und die Tabletten enthalten
geeignete Mengen des Wirkstoffs.
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Die Zwischenschicht, die durch Lösen von
Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser hergestellt wird, gefolgt
von der Zugabe von Talk und Titandioxid und weiterverarbeitet durch
Homogenisierung, wird durch Sprühen
auf den Mikrotabletten abgeschieden. Dieser Vorgang kann in jeder
geeigneten Beschichtungsvorrichtung durchgeführt werden, welche den Erhalt
eines regelmäßigen Films
ermöglicht,
zum Beispiel ein Glatt Beschichter mit einer Würster-Typ Säule.
-
Die magensaftresistente Schicht,
die durch Lösen
von Triethylcitrat in einem Teil des Wassers, Zugabe zu einer wässrigen
Dispersion von Methacrylsäure-Copolymer
vom Typ C (Eudragit L 30D-55), gefolgt von Schütteln der Mischung für 30 min
und der abschließenden
Zugabe der Talk-Suspension hergestellt wurde, welche parallel durch
Homogenisieren von Talk im verbliebenen Teil des Wassers hergestellt
wurde, wird durch Sprühen
auf der mit der Zwischenschicht überzogenen
Tablette abgeschieden. Um die Stabilität der entsprechend dem oben
beschriebenen Verfahren hergestellten Mikrotabletten zu überprüfen, wurden
die hergestellten Mikrotabletten Tests bezüglich ihrer Konservierung bei
45°C und
Vorhandensein von 75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Eine
Zusammensetzung aus dem Stand der Technik, die unter dem Namen Prilosec® verkauft
wird, wurde ebenfalls getestet. Diese Zusammensetzung aus dem Stand
der Technik enthält
Mittel, die eine alkalische Reaktion aufweisen. Die am Ende der
Lagerperiode in den Mikrotabletten vorhandene Menge an Omeprazol
wurde mit Hilfe des folgenden Verfahrens bestimmt: Die Menge an
Omeprazol wurde mittels HPLC auf einer Nucleosil C18 5 μ 150 × 4.6 mm
Säule unter
Verwendung der folgenden mobilen Phase bestimmt: Puffer (8.9 g Na2HPO4 × 2 H2O in 1000 ml gereinigtem Wasser; pH eingestellt
auf 7.6 mittels H3PO4) in
einer Menge von 73% und Acetonitril in einer Menge von 27%. Der
Nachweis bestand in der Messung der Absorption bei 280 nm.
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Die Lösung der zu bestimmenden Probe
wurde wie folgt hergestellt. Eine genau abgewogene Menge Mikrotabletten,
die theoretisch etwa 20 mg Omeprazol entspricht, wurde in eine geeichte
50 ml Flasche eingebracht. Nach Zugabe der mobilen Phase wurde die
Flasche 5 min in ein Ultraschallbad gegeben. Nachdem die Lösung auf
Raumtemperatur abgekühlt
war, wurde die Menge in der Flasche durch Zugabe der mobilen Phase auf
ein Volumen von 50 ml eingestellt. Die Konzentration, Cd, an Omeprazol,
ausgedrückt
in mg/theoretisches Gewicht der Mikrotabletten, wird durch die folgende
Formel angegeben: Cd = (Aech/Aet) × (Pet/Pech) × (Vd ech/Vd
et) × Pth in
der: Aech = Bereich des Peaks der Probelösung; Aet = Bereich des Peaks
der Standardlösung,
diese Lösung
wurde unter den gleichen Bedingungen hergestellt wie die Probelösung, aber
mit einer bestimmten Menge Omeprazol (20 mg); Pet = Gewicht der
Standardsubstanz; Pech = Gewicht der Probe; Vd ech = Verdünnungsfaktor
der Probe; Vd et = Verdünnungsfaktor
des Standards; Pth = theoretisches Gewicht der Untersuchungsprobe
an Mikrotabletten (theoretisch entsprechend 20 mg Omeprazol).
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Die nach 0 Tagen, 14 Tagen bzw. 30
Tagen erhaltenen Ergebnisse sind in 1 und 2 für die Zusammensetzung gemäß der Erfindung
bzw. für
Prilosec® angegeben.
Die Kurven 1a und 2a stellen den Ausgangszustand dar, wobei die
entsprechenden Prozentanteile der Bereiche des Omeprazol-Peaks 99.67%
und 97.51% für
die Zusammensetzung gemäß der Erfindung
bzw. für
Prilosec® betragen.
Die Kurven 1b und 2b zeigen die Situation nach 14 Tagen, wobei die
Prozentanteile dann 99.56% bzw. 75.09% betragen. Die Kurven 1c und
2c zeigen den Zustand nach 30 Tagen, wobei die Prozentanteile dann
99.38% bzw. 15.89% betragen.
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Beispiel 2: Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Omeprazol, bestimmt zur
oralen Verabreichung
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Eine pharmazeutische Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
wurde in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel
enthalten sind, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg,
aufweisen.
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1 – Zusammensetzung
des Kerns:
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2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
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3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
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Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde gemäß dem in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme,
dass Natriumstearylfumarat durch Magnesiumstearat ersetzt wurde.
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Die Stabilität der erhaltenen Omeprazol-Mikrotabletten
wurde mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens evaluiert.
Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen
diejenigen, die für
die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhalten wurden, wobei die Stabilität, ausgedrückt als Prozentanteil Omeprazol
im Peak nach 30 Tagen, mehr als 99% beträgt.
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Beispiel 3: Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Omeprazol, bestimmt zur
oralen Verabreichung
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Eine pharmazeutische Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
wurde in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel
enthalten sind, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg,
aufweisen.
-
1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
hergestellt.
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Die Stabilität der erhaltenen Omeprazol-Mikrotabletten
wurde mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens evaluiert.
Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen
diejenigen, die für
die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhalten wurden.
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Beispiel 4: Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Omeprazol, bestimmt zur
oralen Verabreichung
-
Eine pharmazeutische Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
wurde in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel
enthalten sind, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg,
aufweisen.
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1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
hergestellt, mit Ausnahme, dass während der Herstellung des Kerns
Natriumlaurylsulfat zur gleichen Zeit wie die Hydroxymethylpropylcellulose
in Wasser gelöst
wurde, und danach das Omeprazol in dieser Lösung suspendiert wurde.
-
Die Stabilität der erhaltenen Omeprazol-Mikrotabletten
wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens evaluiert.
Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen
diejenigen, die für
die Zusammensetzung in Beispiel 1 erhalten wurden.
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Beispiel 5: Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Omeprazol, bestimmt zur
oralen Verabreichung
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Eine pharmazeutische Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
wurde in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel
enthalten sind, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg,
aufweisen.
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1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
hergestellt, mit Ausnahme, dass während der Herstellung des Kerns
Polysorbat 80 zur gleichen Zeit wie die Hydroxymethylpropylcellulose
in Wasser gelöst
wurde und danach das Omeprazol in dieser Lösung suspendiert wurde.
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Die Stabilität der Omeprazol-Mikrotabletten
(Messungen wie in Beispiel 1) bestätigen die für die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhaltenen Ergebnisse.
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Beispiele 6–8: Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen aus Pantoprazol zur oralen Verabreichung
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
wurden in Form einzelner Tabletten hergestellt, die 40 mg Pantoprazol
Wirkstoff enthalten, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg/Kapsel,
aufweisen.
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1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
hergestellt, mit der Ausnahme, dass zunächst während der Herstellung des Kerns
der Zusammensetzungen in den Beispielen 7 und 8 Polysorbat 80 bzw.
Natriumlaurylsulfat zur gleichen Zeit wie die Hydroxymethylpropylcellulose
in Wasser gelöst
wurde, und danach das Pantoprazol in der Lösung suspendiert wurde, und
zweitens die endgültige
Zusammensetzung in der Form von Tabletten und nicht von Mikrotabletten,
die in einer Kapsel enthalten sind, erhalten wurde.
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Die Stabilität der erhaltenen Pantoprazol-Tabletten
wurde mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens evaluiert.
Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen
diejenigen, die für
die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhalten wurden.
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Beispiele 9–11: Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Lantoprazol zur oralen
Verabreichung
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Pharmazeutische Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
wurden in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel
enthalten sind, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg/Kapsel,
aufweisen.
-
1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
hergestellt, mit der Ausnahme, dass zunächst während der Herstellung des Kerns
der Zusammensetzungen in den Beispielen 10 und 11 Polysorbat 80
bzw. Natriumlaurylsulfat zur gleichen Zeit wie die Hydroxymethylpropylcellulose
in Wasser gelöst
wurde, und danach das Pantoprazol in der Lösung suspendiert wurde.
-
Die Stabilität der erhaltenen Lansoprazol-Tabletten
wurde mittels des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens evaluiert.
Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen
diejenigen, die für
die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhalten wurden.
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Beispiel 12: Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Omeprazol zur oralen
Verabreichung
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Eine pharmazeutische Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
wurde in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel
enthalten sind, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg,
aufweisen.
-
1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde unter Verwendung des in den obigen Beispielen beschriebenen
Verfahrens hergestellt.
-
Die Stabilität der Mikrotabletten aus Omeprazol
(Messungen wie in Beispiel 1) bestätigen die für die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhaltenen Ergebnisse.
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Beispiel 13: Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Omeprazol zur oralen
Verabreichung
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Eine pharmazeutische Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
wurde in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel
enthalten sind, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg,
aufweisen.
-
1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde unter Verwendung des in den obigen Beispielen beschriebenen
Verfahrens hergestellt.
-
Die Stabilität der Mikrotabletten aus Omeprazol
(Messungen wie in Beispiel 1) bestätigen die für die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhaltenen Ergebnisse.
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Beispiel 14: Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Omeprazol zur oralen
Verabreichung
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Eine pharmazeutische Zusammensetzung
gemäß der Erfindung
wurde in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel
enthalten sind, welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg,
aufweisen.
-
1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde unter Verwendung des in den obigen Beispielen beschriebenen
Verfahrens hergestellt.
-
Die Stabilität der Mikrotabletten aus Omeprazol
(Messungen wie in Beispiel 1) bestätigen die für die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhaltenen Ergebnisse.
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Beispiele 15–17: Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Lansoprazol zur oralen
Verabreichung
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Pharmazeutische Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
wurden in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel
enthalten sind, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg/Kapsel,
aufweisen.
-
1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde mit Hilfe des in den Beispielen 9 bis 11 beschriebenen Verfahrens
hergestellt, mit der Ausnahme, dass während der Herstellung des Kerns
Glycerylbehenat anstelle von Natriumstearylfumarat verwendet wurde.
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Die Stabilität der Mikrotabletten aus Lansoprazol
(Messungen wie in Beispiel 1) bestätigen die für die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhaltenen Ergebnisse.
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Beispiele 18–20: Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Lansoprazol zur oralen
Verabreichung
-
Pharmazeutische Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
wurden in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel
enthalten sind, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg/Kapsel,
aufweisen.
-
1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde mit Hilfe des in den Beispielen 9 bis 11 beschriebenen Verfahrens
hergestellt, mit der Ausnahme, dass während der Herstellung des Kerns
mikronisierter Talk anstelle von Natriumstearylfumarat verwendet
wurde.
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Die Stabilität der Mikrotabletten aus Lansoprazol
(Messungen wie in Beispiel 1) bestätigen die für die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhaltenen Ergebnisse.
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Beispiele 21–23: Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen aus Pantoprazol zur oralen Verabreichung
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
wurden in Form einzelner Tabletten hergestellt, die 40 mg Wirkstoff
Pantoprazol enthalten, und welche die folgende Zusammensetzung,
ausgedrückt
in mg/Tablette, aufweisen.
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1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde mit Hilfe des in den Beispielen 6 bis 8 beschriebenen Verfahrens
hergestellt, mit der Ausnahme, dass während der Herstellung des Kerns
Glycerylbehenat anstelle von Natriumstearylfumarat verwendet wurde.
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Die Stabilität der Mikrotabletten aus Pantoprazol
(Messungen wie in Beispiel 1) bestätigen die für die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhaltenen Ergebnisse.
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Beispiele 24–26: Herstellung
pharmazeutischer Zusammensetzungen aus Pantoprazol zur oralen Verabreichung
-
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
wurden in Form einzelner Tabletten hergestellt, die 40 mg Wirkstoff
Pantoprazol enthalten, und welche die folgende Zusammensetzung,
ausgedrückt
in mg/Tablette, aufweisen.
-
1 – Zusammensetzung
des Kerns:
-
2 – Zusammensetzung
der Zwischenschicht:
-
3 – Zusammensetzung
der magensaftresistenten Schicht:
-
Die pharmazeutische Zusammensetzung
wurde mit Hilfe des in den Beispielen 6 bis 8 beschriebenen Verfahrens
hergestellt, mit der Ausnahme, dass während der Herstellung des Kerns
mikonisierter Talk anstelle von Natriumstearylfumarat verwendet
wurde.
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Die Stabilität der Mikrotabletten aus Pantoprazol
(Messungen wie in Beispiel 1) bestätigen die für die Zusammensetzung gemäß Beispiel
1 erhaltenen Ergebnisse.
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Vergleichsbeispiel
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Die fertigen Mikrotabletten aus Beispiel
1 werden in einer mikrokristallinen Cellulosematrix unter Verwendung
des in den Beispielen von WO 96/01624 beschriebenen allgemeinen
Verfahrens rekomprimiert. Die daraus resultierenden Tabletten zeigen
Risse auf ihren Oberflächen,
was beweist, dass die Rekomprimierung der Mikrotabletten der Erfindung
gemäß des im
Patent WO 96/01624 beschriebenen Verfahrens zur Produktion geeigneter
Tabletten nicht erfolgreich ist.
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Ferner wurden die endgültigen Tabletten
hinsichtlich ihrer Löslichkeit
in einer 0.1 N HCl-Lösung
gemäß des in
WO 96/01624 beschriebenen allgemeinen Verfahrens getestet. Die Ergebnisse
zeigen, dass die Löslichkeit
nach 2 Stunden etwa 55% beträgt,
was beweist, dass die endgültigen
Tabletten sauren Bedingungen nicht widerstehen können.
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Es ist klar, dass die in den Zusammensetzungen
der Beispiele 1 bis 26 beschriebenen speziellen pharmazeutischen
Trägerstoffe
durch andere pharmazeutische Trägerstoffe
ersetzt werden können,
welche die gleiche Funktion aufweisen und die konventionell auf
dem Gebiet pharmazeutischer Formulierungen verwendet werden, vorausgesetzt,
dass sie mit dem Wirkstoff chemisch kompatibel sind.
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Die Lehre der Erfindung erstreckt
sich eigentlich auf jeden säurelabilen
Wirkstoff, der im einleitenden Abschnitt dieser Patentschrift erwähnt ist,
und besonders auf diejenigen in den bevorzugten Ausführungsformen
und in den Beispielen aus dem Stand der Technik. Der Mischschritt
(z. B. Überziehen,
reines Mischen oder Granulieren) des Verfahrens gemäß der Erfindung
kann unter Verwendung einer beliebigen bekannten Technik ausgeführt werden,
welche herkömmlich
zu diesem Zweck verwendet wird. Beispiele, die angeführt werden
können,
sind Tauchüberzug,
Trockenüberzug,
Trockenmischung, Sprayüberzug,
Spraymischung etc.
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Schließlich sollte angemerkt werden,
dass zusätzliche
Schichten oder Teilschichten zwecks Hinzufügen von Geschmack und/oder
Farbe und/oder Verbesserung der Verträglichkeit des Medikaments und/oder der
Möglichkeit,
es zu kennzeichnen, hinzugefügt
werden können.