CZ293595B6

CZ293595B6 - Orální kompozice na bázi omeprazolu a způsob její přípravy

Info

Publication number: CZ293595B6
Application number: CZ1998879A
Authority: CZ
Inventors: Pawan Seth
Original assignee: Pharma Pass Llc
Priority date: 1995-09-21
Filing date: 1996-09-23
Publication date: 2004-06-16
Also published as: SK284291B6; EP0859612A4; DK1092434T3; HUP9900467A2; EP1092434A1; CZ87998A3; EP1092434B1; EP0854718A4; PT1092434E; DE69628444D1; AU6998896A; CN1197456A; NZ318501A; DK0859612T3; WO1997012580A3; EP1308159A1; NO981284L; EP1308159B1; JPH11504343A; PT854718E

Abstract

Orální kompozice na bázi omeprazolu obsahující: (a) středovou část obsahující acidicky-labilní omeprazol jako aktivní složku, přičemž tato středová část je tvořena jádry a uvedenou aktivní složkou, společně smíchanými a potom společně komprimovanými, (b) mezilehlou vrstvu, a (c) enterickou vrstvu, přičemž tato tableta je prostá alkalicky reagujících sloučenin, a uvedený omeprazol jako aktivní složka není ve formě alkalické soli. Do rozsahu rovněž náleží postup přípravy, který zahrnuje stupně: (i) smíchání jader s aktivní složkou, (ii) komprimování na formu středové části obsahující aktivní složku, (iii) povlečení mezilehlou vrstvou, a (iv) povlečení enterickou vrstvou.ŕ

Description

Orální kompozice na bázi omeprazolu a způsob její přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká orální kompozice na bázi acidolabilního benzimidazolu a postupu přípravy této kompozice. Tato kompozice se výborně hodí pro perorální podávání, přičemž neobsahuje žádné zásaditě reagující sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

V publikacích náležejících do dosavadního stavu techniky bylo popsáno mnoho látek, které mají farmaceutickou hodnotu a které jsou labilní v kyselém prostředí. Jako příklad je možno uvést látky uvedené v následujících patentech: EP 244 380, US 4 045 563, EP 0 005 129, BE 898 880, GB 2 141 429, EP 0 146 370, GB 2 082 580, EP A 0 173 664, EP A 0 080 602, EP 0 127 763, EP 0 134 400, EP 0 130 729, EP 0 150 586, DE 34 15 971, GB 2 082 580, SE A 8504048-3 a US 4 182 766. Na druhé straně je dobře známa látka označovaná jako omeprazol, která patří do skupiny benzimidazolů, přičemž tato látka je známa jako protivředové činidlo běžně používané ke snížení vylučování gastrointestinální kyseliny. Tato sloučenina je zejména popisována v publikované švédské patentové přihlášce SE 78 04231, podané dne M.dubna 1978, stejně jako v mnoha jiných patentech. Pantoprazol a lansoprazol, které oba představují protivředové látky ze skupiny omeprazolů, jsou popsány zejména v patentech Spojených států amerických US 4 758 579, resp. US 4 628 098.

Chemické látky, které se snadno rozkládají v kyselém prostředí (což je zde vyjádřeno termínem acidolabilní a jsou takto míněny chemické látky, které jsou labilní v kyselém prostředí), jako jsou benzimidazoly a zejména omeprazol, lansoprazol a pantoprazol, představují pro výrobce léků zvláštní problém v případech, kdy je potřeba zajistit farmaceutickou formu určenou pro ústní podávání. Léčivo samozřejmě přichází do styku s obsahem žaludku, který představuje vysoce kyselé prostředí a to vede k rozpadu těchto chemických látek.

Aby bylo možno vyhnout se po perorálním podání kontaktu těchto léčiv s kyselou žaludeční šťávou, používá se běžně jako farmaceutická forma například kapsle nebo tableta, která se skládá ze středové části (tableta, mikrogranule, pilulka, atd.), která obsahuje acidolabilní látku, a vnější vrstvy, která obklopuje tuto středovou část a která představuje gastrorezistentní směs rozpustnou ve střevech. Obecně je potahovací látkou taková sloučenina, která je zejména nerozpustná v kyselém prostředí, ale která je na druhé straně rozpustná v neutrálním nebo zásaditém prostředí.

U látek, které jsou vysoce labilní v kyselém prostředí, ale které jsou mnohem stabilnější v neutrálním nebo zásaditém prostředí, jako jsou omeprazol, pantoprazol a lansoprazol, je nezbytné vpravit do směsi inertní látku, která vede k zásadité reakci zaměřené na zvýšení stability účinné látky během její výroby a během skladování ve farmaceutické formě.

Několik dokumentů náležících do dosavadního stavu techniky v tomto oboru popisuje takové směsi, které jsou vhodné pro perorální podávání acidolabilních látek.

V EP 0 244 380 se popisuje farmaceutický přípravek, který je vhodný pro perorální podávání acidolabilních látek. V tomto dokumentu je uvedeno, že tyto acidolabilní látky určené pro perorální podávání musí být chráněny enterickým povlakem, ale běžné enterické obaly kyselé povahy nejsou k tomuto účelu vhodné. Pokud by měly být acidolabilní látky povlečeny tímto povlakem, látka by se rychle rozložila díky přímému nebo nepřímému kontaktu s tímto povlakem, což by se projevilo změnou barvy a snížením obsahu účinné látky v průběhu času. Řešení navrhované v tomto patentu nabízí formu, které se skládá ze: (a) středové části ve formě malých částic, to

-1 CZ 293595 B6 znamená pilulek nebo komprimovaného prášku, obsahujícího účinnou látku spolu se zásaditě reagující sloučeninou, (b) jedné nebo více inertních mezivrstev, které obsahují excipienty tablet a které jsou rozpustné, přičemž se rychle dezintegrují ve vodě, polymerní sloučeniny, které jsou ve vodě rozpustné a které vytvářejí tenký povlak, případně obsahující zásadité sloučeniny fungující jako pufry pH mezi středovou částí, která má zásaditou reakci, a vnější vrstvou, a(c) vnější vrstvy, která obsahuje enterickou směs. V tomto dokumentu se rovněž uvádí, že pro zlepšení stability při skladování by měla středová část obsahující účinnou látku také obsahovat složky mající zásaditou reakci a že voda, která vstupuje do tohoto prostředku difúzí, nebo trávicí šťávy rozpustí část středové části poblíž enterického povlaku, což vytvoří na této úrovni zásaditý roztok uvnitř potažené formy pro podávání. V tomto patentu jsou chráněny farmaceutické prostředky obsahující acidolabilní účinné látky obecného vzorce 1, výslovně s výjimkou omeprazolu.

Podle EP A 0 247 983, který se týká farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro perorální podávání acidolabilních látek, se využívají obecné principy uváděné v EP A 0 244 380, přičemž cílem je zejména možnost aplikovat tyto prostředky na omeprazol. Hlavní nárok v této publikované patentové přihlášce takto pokrývá spojení omeprazolu s pomocnou zásaditě reagující látkou.

V patentu Spojených států amerických US 4 786 505 se popisují stabilní přípravky obsahující omeprazol určené pro perorální podávání, postup přípravy těchto přípravků a metoda léčení gastrointestinálních nemocí pomocí těchto přípravků. Tyto perorální farmaceutické přípravky se skládají ze: (a) středové části, která obsahuje omeprazol a zásaditě reagující sloučeninu, zásaditou sůl omeprazolu a zásaditě reagující sloučeninu nebo samotnou zásaditou sůl omeprazolu, (b) alespoň jedné inertní mezivrstvy, která je rozpustná ve vodě nebo se ve vodě rychle dezintegruje, a (c) vnější vrstvy obsahující enterický povlak.

V EP A 0 519 365 se popisují fannaceutické prostředky, které jsou vhodné pro perorální podávání pantoprazolu a které obsahují acidolabilní látku. Pro zlepšení stability pantoprazolových forem tento dokument popisuje použití účinné látky ve formě soli. Popisované farmaceutické formy se skládají ze: (a) středové části, která obsahuje účinnou látku ve formě soli, (b) alespoň jedné mezivrstvy rozpustné ve vodě a(c) vnější vrstvy, která odpovídá enterickému povlaku. Uvádí se, že středová část, kde je účinná látka použita ve formě soli, umožní vytvoření zásaditého prostředí, které chrání účinnou látku. Pokud forma soli nemá dostatečný vliv na pH, je nezbytné přidat složku, jejíž reakce se středovou částí je zásaditá.

V EP A 0 519 144 se popisuje postup výroby stabilního přípravku obsahujícího omeprazol, který je určený pro perorální podávání. Tento dokument zejména popisuje postup přípravy pilulek obsahujících omeprazol, ve kterých je středová část, tvořená inertními látkami, pokryta účinnou látkou v jemně rozmělněné formě a dispergované ve vodné disperzi upravené na pH 7,0, na kterou je aplikován enterický povlak a konečný produkt je umístěn uvnitř kapsle.

V patentu Spojených států amerických US 5 232 706 se popisují stabilní farmaceutické prostředky obsahující omeprazol určené k perorálnímu podávání. Tyto farmaceutické prostředky se skládají ze: (a) středové části, která obsahuje omeprazol a zásaditou sůl omeprazolu smíchanou s jednou zásaditě reagující sloučeninou, (b) alespoň jedné mezivrstvy tvořené vehikulem a druhou zásaditě reagující sloučeninou a (c) vnější vrstvy tvořené enterickým povlakem. V tomto patentu se uvádí, že problém špatné stability omeprazolu je vyřešen jednak zlepšením způsobu, jakým se středová část chová jako zásaditá látka a to buď zavedením omeprazolu ve formě soli alkalického kovu nebo soli kovu alkalické zeminy, nebo ve formě směsi omeprazolu se zásaditou sloučeninou nebo ve formě kombinace těchto dvou možností, a jednak vpravením mezivrstvy mezi středovou část a enterický povlak, čímž se zabrání rozpadu enterického povlaku působením zásadité středové části.

-2CZ 293595 B6

Ve francouzském patentu FR A 2 692 146 se popisují stabilní prostředky ve formě mikrogranulí omeprazolu chráněné v prostředí žaludku a postup jejich přípravy. Tento dokument zejména popisuje stabilní přípravky obsahující omeprazol ve formě mikrogranulí, které se skládají z neutrální středové části, která obsahuje cukr a škrob, potažené účinnou vrstvou skládající se z omeprazolu, který je zředěn v podstatě stejném množství manitolu, amezivrstvy obsahující manitol; případně může být přítomna vnější vrstva tvořená enterickým povlakem. V tomto dokumentu je uvedeno, že omeprazol je použitý v práškové formě zředěné manitolem ve stejném hmotnostním podílu, přičemž cílem je chránit omeprazol před kontaktem s rozpouštědly a se stopami vody, která je přítomna v roztocích pojivá použitých pro aplikování této směsi omeprazolu a manitolu na neutrální zrna sestávající z cukru a škrobu. Kromě toho podle tohoto patentu se vytváří dodatečná ochrana omeprazolu aplikovaného na neutrální zrna pomocí druhé ochranné vrstvy obsahující manitol a roztok pojivá tak, aby došlo k definitivní izolaci středové části, na kterou jsou aplikovány omeprazol a manitol. Tato dodatečná ochrana izoluje omeprazol od vnější povlakové vrstvy, která je určena k ochraně účinných látek umístěných ve středové části v prostředí žaludku.

V publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 96/01624, přihlašovatel firma ASTRA, se popisuje dávková tabletová forma, která sestává z jednotlivých vrstvených jednotek středového materiálu obsahujících benzimidazolovou složku, které jsou potaženy enterickým povlakem. Uvedené jednotlivé vrstvové jednotky s enterickým povlakem jsou smíchány s excipienty pro tablety a společně slisovány. Uvedeným excipientem pro tablety je například mikrokrystalická celulóza. Výsledná tableta je určena k tomu, aby odolávala působení kyselého prostředí.

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu byly prostudovány všechny nové farmaceutické směsi přicházející v úvahu a určené pro perorální podávání acidolabilních látek, a to zejména omeprazolu, pantoprazolu, lansoprazolu, leminoprazolu a pariprazolu, které mají vynikající skladovací stálost a rovněž vykazují stabilitu během procesu jejich přípravy, přičemž byly zcela překvapivě nalezeny nové kompozice, které jsou obzvláště stabilní a neobsahují ani zásaditě reagující sloučeniny ani manitol ve v podstatě stechiometrickém množství, což jsou složky, které jsou obě uváděny jako nezbytné v dokumentech podle dosavadního stavu techniky.

Předmětný vynález se týká perorální kompozice na bázi omeprazolu, přičemž podstata této kompozice spočívá v tom, že obsahuje:

(a) středovou část obsahující acidicky-labilní omeprazol jako aktivní složku, přičemž tato středová část je tvořena jádry a uvedenou aktivní složkou, společně smíchanými a potom společně komprimovanými, (b) mezilehlou vrstvu, a (c) enterickou vrstvu, přičemž tato kompozice je prostá alkalicky reagujících sloučenin, a uvedený omeprazol jako aktivní složka není ve formě alkalické soli.

Ve výhodném provedení této orální kompozice podle vynálezu jádra a uvedená aktivní složka jsou společně granulovány a potom společně komprimovány.

Tato výše uvedená jádra mají, v nepřítomnosti aktivní složky, ve výhodném provedení podle vynálezu velikost částic v rozmezí od 80 do 500 pm, a ještě výhodněji velikost částic v rozmezí od 150 do 300 pm.

-3CZ 293595 B6

Výše uvedená středová část dále obsahuje ve výhodném provedení podle vynálezu společně s uvedenými jádry a uvedenou aktivní složkou farmaceutické excipienty, výhodně přinejmenším jeden lubrikant, přičemž nejvýhodněji je tento lubrikant vybraný ze skupiny zahrnující stearylfumarát sodný, stearát hořečnatý, glycerylbehenát a mastek.

Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu obsahuje mezilehlá vrstva oxid křemičitý.

Tato orální kompozice podle předmětného vynálezu je ve výhodném provedení ve formě tablety. Podle dalšího výhodného provedení je tato orální kompozice ve formě mikrotablety zapouzdřená uvnitř kapsle.

Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž i postup přípravy orální kompozice na bázi omeprazolu, definované výše, přičemž podstata tohoto postupu podle vynálezu spočívá v tom, že tento postup zahrnuje stupně:

(i) jádra se smíchají s aktivní složkou (ii) produkt získaný ve stupni (i) se komprimuje na formu středové části obsahující aktivní složku, (iii) uvedená středová část se povleče mezilehlou vrstvou, a (iv) produkt získaný ve stupni (iii) se povleče enterickou vrstvou, přičemž tato kompozice je prostá alkalicky reagujících sloučenin, a uvedený omeprazol jako aktivní složka není ve formě alkalické soli.

Ve výhodném provedení tohoto postupu se uvedená jádra a uvedená aktivní složka společně granulují a potom se společně komprimují.

Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se ve stupni (i) provádí granulace.

Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se stupeň (i) provádí postřikem roztokem obsahujícím aktivní složku na jádra ve fluidním loži granulátoru, načež následuje sušení takto získaného produktu. Při provádění tohoto postupu je roztok obsahující aktivní složku ve výhodném provedení vodným médiem.

Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu tento postup dále zahrnuje stupeň smíchávání jader nebo produktu získaného ve stupni (i) s farmaceutickými excipienty, ve výhodném provedení s přinejmenším jedním lubrikantem.

Při provádění postupu podle vynálezu platí stejné výhodné znaky, které jsou již uváděny výše, to znamená, že se při tomto postupu použijí výhodně jádra, která mají, v nepřítomnosti aktivní složky, velikost částic v rozmezí od 80 do 500 pm, nejvýhodněji v rozmezí od 150 do 300 pm, při tomto postupu středová část výhodně dále obsahuje společně s uvedenými jádry a uvedenou aktivní složkou farmaceutické excipienty, výhodně přinejmenším jeden lubrikant, nejvýhodněji vybraný ze skupiny zahrnující stearylfumarát sodný, stearát hořečnatý, glycerylbehenát a mastek, použije se výhodně mezilehlá vrstva, která obsahuje oxid křemičitý a při tomto postupu se připraví výhodně kompozice ve formě tablety nebo mikrotablety zapouzdřené uvnitř kapsle.

Obecně je možno jako acidolabilní benzimidazolové aktivní látky použít kromě omeprazolu i lansoprazol, pantoprazol, leminoprazol nebo pariprazol.

-4CZ 293595 B6

Popis obrázků na výkresech

Vynález bude nyní popsán podrobně s odkazem na připojené výkresy, kde:

- na obr. la až lc je znázorněna stabilita směsi z příkladu 1,

- na obr. 2a až 2c je znázorněna stabilita směsi Prilosec podle dosavadního stavu techniky, a

- obr. 3 ukazuje fotografii granulí získaných ve fluidním granulátoru podle uvedených příkladů.

K uvedeným obrázkům je třeba dále uvést, že na obr. 1 a 2 jsou uvedeny chromatogramy, kde na ose x je uveden retenční čas, 0 až 6 nebo 0 až 10 minut, na ose y je uvedena vlnová délka, 250 až 350 nm, a na ose z je uvedena absorbance v mV nebo mAU, 0 až 50.

V popisu podle předmětného vynálezu termín acidolabilní látka může obecně znamenat látku, jejíž poločas rozpadu je méně než 10 minut a/nebo se v podstatě nachází mezi 10 minutami a 65 hodinami ve vodných roztocích, jejich odpovídající hodnota pH je menší než 4 a/nebo 7. Jako příklad typických aktivních látek je možno uvést látky popisované v EP 244 380, a to zejména omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol a pariprazol.

V popisu předmětného vynálezu termín benzimidazolová aktivní (nebo účinná) látka znamená deriváty benzimidazolu, které mají terapeutickou účinnost. Mezi benzimidazolové aktivní látky uváděné v popisu předmětného vynálezu je možno zařadit zejména omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol a pariprazol spolu s deriváty benzimidazolu, které jsou uváděny v EP 244 380, US 4 045 563, EP 0 005 129, BE 898 880, GB 2 141 429, EP 0 146 370, GB 2 082 580, EP A 0 173 664, EP A 0 080 602, EP 0 127 763, EP 0 134 400, EP 0 130 729, EP 0 150 586, DE 34 15 971, GB 2 082 580, SE A 8504048-3 a US 4 182 766. V popisu předmětného vynálezu jsou jako výhodné uváděny sloučeniny, které jsou jako výhodné uváděny i ve výše citovaných dokumentech a to zejména omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, leminoprazol a pariprazol, přičemž ale forma zásadité soli těchto aktivních látek uvedených výše je vyloučena. V úvahu je třeba vzít rovněž i deriváty, jako jsou například soli (hydráty, atd.) estery a podobně (včetně prekurzorů léčiv), pokud nejsou zásadité povahy.

Rovněž je možno použít směsi aktivních látek, například takové směsi, které obsahují benzimidazol ve spojení s další aktivní látkou, nebo směsi obsahující dva benzimidazoly.

V popisu předmětného vynálezu termín s vyloučením zásaditě reagujících sloučenin znamená kompozici, která v podstatě neobsahuje žádnou zásaditě reagující sloučeninu, jinými slovy kompozici, ve které množství zásaditě reagující sloučeniny není dostatečné pro to, aby vytvořilo zásadité mikroprostředí okolo aktivní látky v situaci, kdy je tato látka v kontaktu s kyselým nebo neutrálním vodným prostředím, například mikroprostředí mající pH nad 7.

Podle předmětného vynálezu se středová část skládá ze souboru jader na bázi farmaceuticky inertních excipientů, se kterými je acidolabilní aktivní látka smíchána, to znamená že je provedeno smíchání, uložení, potažení, agregování a poté vzájemné slisování.

Výraz jádra a aktivní složka jsou společně smíchány a poté dohromady slisovány zahrnuje různá konkrétní provedení.

Podle jednoho z těchto provedení je procesem používaným pro výrobu středových částí ve formě prášku granulace, nejlépe fluidní granulace. Každému odborníkovi pracujícímu v tomto oboru je tato technika známa. Nicméně zajímavé prvky tohoto procesu je možno najít v publikaci Schaefer aWorth, Arch. Pharm. Chem. Sci., Ed5, 1977, 51-60. při provádění této granulační metody se jádra, například jádra laktózy, společně fluidizují přiváděným vzduchem, přičemž na

-5CZ 293595 B6 fluidizované lože se rozstřikuje roztok (pojivové látky) aktivní složky. Granule se potom vytváří z jader a aktivní složky, uvedené granule jsou podrobně vidět na obrázku 3. Z tohoto obrázku je patrné, že roztok vytváří pojivo, které drží pohromadě několik jader, přičemž aglomerace se rovněž objevuje mezi jádry a/nebo mezi benzimidazolovými částicemi. Uvedené granule, které lze považovat za meziprodukty, jsou poté společně slisovány.

Rovněž je možno použít alternativní metodu, například postup, kdy je aktivní složka přítomna na jádrech, která jsou poté slisována, nebo kdy aktivní složka a/nebo jádra jsou (částečně) vystavena aglomeraci a poté jsou aglomerovaná jádra a/nebo aglomerovaná aktivní složka a jádra s aktivní složkou společně slisovány.

Další metodu, kterou je možno použít pro výrobu středové části s jádry, je technika potahování v nádrži, kdy jsou jádra zaváděna do roztoku aktivní složky a výsledná suspenze je slisována, případně po předchozím vysušení.

Dalším metodu pro výrobu jader + aktivní složky je možno označit obecně jako potahovací techniku, protože mnoho takto použitelných variant postupů vede k přípravě výrobků, které lze kvalifikovat jako potahované produkty. V popisu podle předmětného vynálezu je tedy možno termín potahování používat zaměnitelně za termín smíchávání.

Ve skutečnosti, v makroskopickém měřítku, lze za středovou část považovat takovou středovou část, která má uvnitř dispergovanou aktivní složku.

V popisu předmětného vynálezu termín farmaceuticky přijatelné inertní vehikulum znamená sloučeninu, kterou není možno za obvyklých provozních podmínek přivést k chemické reakci, která by mohla vést k rozpadu aktivní (účinné) látky.

Jádra mohou být libovolné látky, které jsou farmaceuticky inertní vzhledem k aktivní složce, přičemž tyto látky mohou být krystalické nebo amorfní povahy. Tato jádra mohou být tvořena cukry, jako je například laktóza, sacharóza, kukuřičný škrob, atd. nebo se může jednat o libovolné směsi těchto látek. Aktivní (účinná) látka, která je případně smíchána s farmaceutickými excipienty, je aplikována na jádra pomocí jakékoliv běžně používané potahovací techniky, například je možno použít vhodnou potahovací nádrž nebo zařízení s fluidním ložem, jako je například granulátor, přičemž při těchto metodách je možno použít vhodných vodných a/nebo organických rozpouštědel, neboje možno použít metod probíhajících suchou cestou. Potahování se ve výhodném provedení provádí v granulátoru s fluidním ložem. Obvykle se k aktivní látce přidávají Polysorbát 80 nebo laurylsulfát sodný. Po nanesení aktivní složky na inertní jádra se ve výhodném provedení přidává lubrikant (mazivo), a to zejména stearylfumarát sodný nebo stearát hořečnatý nebo glycerylbehenát (Ompritol 888 ATO) nebo (mikronizovaný) talek.

Podle předmětného vynálezu je možno použít veškeré běžně excipienty (vehikula) obvykle používané ve farmacii a chemii, které jsou kompatibilní s aktivní složkou, jako jsou pojivá, plniva, změkčovadla, povrchově aktivní látky, pigmenty, dezintegrační činidla, lubrikanty, smáčedla atd. s výjimkou zásaditě reagujících sloučenin. Jako příklad excipientů vhodných pro použití pro kompozici podle předmětného vynálezu mohou být uvedeny následující sloučeniny: polysorbát 80 (Tween®BO), laurylsulfát sodný, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, talek, mikrokrystalická celulóza, koloidní oxid křemičitý, polyvinylpyrrolidon, stearylfumarát sodný, stearát hořečnatý, oxid titaničitý, atd.

Mezilehlá vrstva se podle vynálezu skládá alespoň z jedné dílčí vrstvy. Odpovídá jedné nebo několika inertním ve vodě rozpustným vrstvám nebo vrstvám, které se rychle dezintegrují ve vodném prostředí, a které obsahují ne-acidické inertní farmaceutické excipienty. Tato vrstva obsahuje alespoň jeden polymer běžně používaný v případech, kdy je potahováním (povlékáním)

-6CZ 293595 B6 vytvořen povlak, jako jsou například: cukry, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, poly(vinylalkohol), hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, atd. Tato mezilehlá vrstva může kromě toho obsahovat jakékoliv z běžně používaných farmaceutických excipientů uvedených v části popisující středovou část nebo jejich směs, a to zejména oxid křemičitý. Tento oxid křemičitý je přítomen v množství, které se může pohybovat v rozmezí od 2 do 45 % hmotnostních v závislosti na hmotnosti sušiny mezivrstvy, přičemž výhodně se toto množství pohybuje v rozmezí od 5 do 18 % hmotnostních, například okolo 9 % hmotnostních.

Tato mezilehlá vrstva se aplikuje na středovou část pomocí jakékoliv běžně používané potahovací techniky' ve vhodné potahovací nádrži nebo ve fluidním zařízení, přičemž se použije vhodných vodných a/nebo organických rozpouštědel nebo latexových suspenzí uvedených excipientů.

Enterická vrstva podle tohoto vynálezu odpovídá vrstvě, která je rozpustná ve střevě a odolná proti prostředí v žaludku. Tato enterická vrstva se aplikuje na mezilehlou vrstvu pomocí běžných způsobů povlékání jako je potahování v nádrži nebo povlékání ve fluidním loži pomocí roztoků polymerů ve vodě nebo ve vhodných organických rozpouštědlech nebo pomocí latexových suspenzí těchto polymerů. Jako polymeru je možno použít ftalát acetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylftalátacetát, methylesteiy kyseliny methakrylové/kopolymery kyseliny methakrylové, jako jsou například sloučeniny známé pod obchodními názvy Eudragit LI2.5 nebo Eudragit LI00 (Róhm Pharma), nebo podobné sloučeniny běžně používané pro přípravu enterických povlaků, stejně jako jejich směsi.

Enterický povlak může být také aplikován za pomoci vodných disperzí polymerů, například Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit®L100-55 (Róhm Pharma), CE5142 (BASF). Enterická vrstva může rovněž obsahovat farmaceuticky přijatelné plastifikační činidlo jako je například ketanol, triacetin, estery kyseliny citrónové, například produkty známé pod obchodním názvem Citroflex (Pfizer), estery kyseliny fialové, dibutyljantaran nebo některé z dalších plastifikačních činidel (změkčovadel). Optimální množství plastifikačního činidla se obecně optimalizuje pro každý polymer zvlášť a toto množství odpovídá 1 až 30 % polymeru, například od 5 do 20 %. Dále lze použít přídavná činidla, jako jsou talek, pigmenty, barviva, aromatické příchutě, stejně jako další excipienty, které se běžně vpravují do směsí tvořících enterický povlak.

Kompozice podle předmětného vynálezu obecně obsahují středovou část tvořící 40 až 90 % hmotnosti, ve výhodném provedení 60 až 70 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, mezilehlou vrstvu tvořící 5 až 30 % hmotnosti, ve výhodném provedení podle vynálezu 15 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, a enterickou vrstvu tvořící 5 do 30 % hmotnosti, ve výhodném provedení 15 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Středová část obecně obsahuje aktivní látku v množství pohybujícím se v rozmezí od 2 do 50 % hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 5 do 20 % hmotnostních.

Podle jednoho z výhodných provedení je kompozice podle předmětného vynálezu ve formě tablety (jednotlivé, rozbitelné, atd.).

Podle jiného výhodného provedení je kompozice podle předmětného vynálezu ve formě mikrotablet uzavřených uvnitř kapsle, například ve formě želatinové kapsle. Pro tento případ lze použít želatinové kapsle libovolného druhu, které se běžně používají ve farmaceutické praxi, jako jsou tvrdé želatinové kapsle známé jako Capsugel, které jsou k dispozici od Eli Lilly.

Kompozice podle předmětného vynálezu jsou obzvláště vhodné pro perorální podávání aktivních látek a jsou zejména vhodné pro léčení nemocí trávicího ústrojí (gastrointestinální nemoci).

-7CZ 293595 B6

Podle jednoho z konkrétních provedení má kompozice podle tohoto vynálezu formu kapsle, která obsahuje 16 mikrotablet, které mají následující složení, vyjádřené vmg/1 kapsli, postupně od středové části směrem ven:

- laktóza 50 až 500, aktivní látka 10 až 40, hydroxypropylmethylcelulóza 1 až 100, Polysorbát 80 nebo laurylsulfát sodný 0,0 až 5,0, stearylfumarát sodný nebo stearát hořečnatý 0,8 až 8,0, crospovidon 0 až 50;

- mezilehlá vrstva: talek 0 až 20, oxid titaničitý 0 až 20, oxid křemičitý 0 až 20, hydroxypropylmethylcelulóza 3 až 50;

- enterická vrstva: kopolymer kyseliny methakrylové, typ C: 5 až 50, triethylcitronan 0 až 15, talek 0 až 30.

Voda potřebná k výrobě každé složky je přítomna v množství od 30 do 1000 (mg/kapsli) pokud jde o středovou část, 10 až 500 pokud jde o mezilehlou vrstvu a 0 až 1000 v případě enterické vrstvy. Rovněž je ovšem možné použít i jiné prostředí, jako je prostředí obsahující vodu, a jiné rozpouštědlo, jako je například alkohol.

Příklady provedení vynálezu

V dalším bude předmětný vynález blíže objasněn s pomocí následujících příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Příprava farmaceutické kompozice na bázi omeprazolu pro perorální podávání.

Podle tohoto příkladu byla připravena farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu ve formě mikrotablet obsažených v želatinové tobolce, která má následující složení vyjádřené v mg:

- Složení středové části:

	najednu mikrotabletu	na jednu kapsli (xl6 tablet)
omeprazol	1,250	20,00
hydroxypropylmethylcelulóza	0,625	10,00
laktóza	11,875	190,00
stearylfumarát sodný	0,150	2,40
crospovidon	0,750	12,00
voda	7,500	120,00

- složení mezilehlé vrstvy:

najednu mikrotabletu talek0,375 oxid titaničitý0,150 hydroxypropylmethylcelulóza 0,750 voda5,000 na jednu kapsli (xl6 tablet) 6,00

2,40

12,00

80,00

-8CZ 293595 B6

- složení enterické vrstvy:

	najednu mikrotabletu	na jednu kapsli (xl6 tablet)
kopolymer kyseliny
methakrylové, typ C	1,375	22,00
triethylcitronan	0,206	3,30
talek	0,275	4,40
voda	3,750	60,00

Nejprve byla připravena středová část rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulózy ve vodě, poté následovalo přidání omeprazolu a homogenizace výsledné suspenze. Takto získaná omeprazolová suspenze byla potom rozprašována na laktózová jádra o velikosti částic 250 pm ve vhodném fluidním granulátoru, jako jsou granulátory firem Glatt. Aeromatic, atd. V případě provádění 15 tohoto stupně lze použít jakýkoliv typ fluidního granulátoru, jaký se běžně používá pro tento typ operace. Poté, co byla veškerá suspenze rozprášena, byla jádra vysušena běžným způsobem, například ve fluidním loži, přičemž teplota produktu by měla zůstat pod 45 °C. K vysušeným jádrům byl poté přidáván stearylfumarát sodný a crospovidon, načež následovalo promíchání. Poté byla takto získaná směs slisována na formu tablet o průměru asi 2,5 mm (obecně mezi 2 a 20 4 mm), alternativně bylo provedeno slisování směsi za účelem získání tablet běžných rozměrů.

Mikrotablety a tablety obsahovaly příslušné množství aktivní (účinné) látky.

Mezilehlá vrstva, která byla připravena rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulózy ve vodě, načež následovalo přidání talku a oxidu titaničitého a potom homogenizace, byla nanesena roz25 prašováním na mikrotablety. Tato operace může proběhnout v jakémkoliv vhodném potahovacím zařízení, které umožňuje získat souvislou pravidelnou vrstvu, například je možno použít zařízení Glatt s kolonou typu Wiirster.

Enterická vrstva, která byla připravena rozpuštěním triethylcitronanu v části vody a přidáním 30 tohoto roztoku do vodné disperze kopolymeru kyseliny methakrylové typu C (Eudragit L 30D55), načež následovalo promíchávání získané směsi po dobu 30 minut a nakonec přidání suspenze talku, která byla připravena ve stejné době homogenizací talku ve zbývající části vody, byla rozprašováním nanášena na tablety potažené mezilehlou vrstvou.

Aby bylo možno prověřit stabilitu mikrotablet připravených procesem popsaným výše, byly na připravených mikrotabletách provedeny testy na jejich uchování při 45 °C za podmínek 75 % relativní vlhkosti.

Testována byla také kompozice podle dosavadního stavu techniky, která je trhu k dispozici pod 40 obchodním názvem Prilosec . Tato kompozice podle dosavadního stavu techniky obsahuje činidla, která mají zásaditou reakci. Množství omeprazolu v mikrotabletách na konci doby uskladnění bylo stanoveno následujícím způsobem:

Množství omeprazolu bylo stanoveno metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) 45 na náplni Nucleosil C18 5 μ, kolona 150 x 4,6 mm, za použití pohyblivé fáze: pufr (8,9 gramu N2HPO4.2H2O ve 1000 ml čištěné vody, pH upraveno na 7,6 pomocí H3PO4) v množství 73 %/acetonitril v množství 27 %. Detekce spočívala v měření absorbance při 280 nm.

Roztok vzorku, který má být zkoumán, byl připraven následujícím způsobem. Přesně odvážené 50 množství mikrotablet odpovídající teoreticky asi 20 mg omeprazolu bylo vloženo do kalibrované 50 ml baňky. Po přidání pohyblivé fáze byla tato baňka umístěna na 5 minut do ultrazvukové lázně. Poté, co se teplota roztoku upravila na úroveň okolní teploty, bylo množství v baňce upraveno přidáním pohyblivé fáze na objem 50 ml.

-9CZ 293595 B6

Koncentrace omeprazolu (Cd) vyjádřena v mg/teoretická hmotnost mikrotablet je dána následujícím vzorcem:

Cd = (Aech/Aet) x (Pet/Pech) x (Vd ech/Vd et) x Pth kde:

Aech = plocha vrcholu vzorku roztoku;

Aet = plocha vrcholu standardního roztoku; tento roztok byl připraven za stejných podmínek jako roztok vzorku, ale ze stanoveného množství omeprazolu (20 mg);

Pet = hmotnost standardní látky;

Pech = hmotnost vzorku;

Vd ech = faktor zředění vzorku;

Vd et = faktor zředění standardu;

Pth = teoretická hmotnost testovaného vzorku mikrotablet (teoreticky odpovídá 20 mg omeprazolu).

Výsledky získané po 0 dnech, 14 dnech a 30 dnech jsou uvedeny na obr. 1, resp. 2 pro směsi vyrobené podle tohoto vynálezu a pro Prilosec . Křivky la a 2a představují počáteční stav, jednotlivé plochy vrcholu omeprazolu vyjádřené jako procentuální podíl byly 99,67 % a 97,51 % pro kompozici vyrobenou podle předmětného vynálezu, resp. Prilosec . Křivky lb a 2b ukazují situaci po 14 dnech, procentuální hodnoty byly 99,56, resp. 75,09. Křivky lc a 2c ukazují stav po 30 dnech, procentuální hodnoty byly 99,38 %, resp. 15,89 %.

Příklad 2

Postup přípravy farmaceutické kompozice na bázi omeprazolu pro perorální podávání.

Podle tohoto vynálezu byla připravena farmaceutická kompozice ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg:

- Složení středové části:

	najednu mikrotabletu	na jednu kapsli (x 16 tablet)
omeprazol	1,250	20,00
hydroxypropylmethylcelulóza	0,625	10,00
laktóza	11,875	190,00
stearát hořečnatý	0,150	2,40
crospovidon	0,750	12,00
voda	7,500	120,00
2 - složení mezilehlé vrstvy:	najednu	na jednu kapsli
	mikrotabletu	(xl6 tablet)
talek	0,375	6,00
oxid titaničitý	0,150	2,40
hydroxypropylmethylcelulóza	0,750	12,00
voda	5,000	80,00

-10CZ 293595 B6

3 - složení enterické vrstvy:	najednu mikrotabletu	na jednu kapsli (xl6 tablet)
kopolymer kyseliny
methakrylové, typ C	1,375	22,00
triethylcitronan	0,206	3,30
talek	0,275	4,40
voda	3,750	60,00

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem, jako je postup popsaný v příkladu 1, pouze s tím rozdílem, že stearylfumarát sodný byl nahrazen stearátem hořečnatým.

Stabilita získaných omeprazolových mikrotablet byla vyhodnocena stejnou metodou, jako je metoda popsaná v příkladu 1. Získané výsledky potvrdily výsledky, které byly získány v případě kompozice podle příkladu 1, přičemž stabilita vyjádřená jako procentuální hodnota plochy vrcholu omeprazolu po 30 dnech byla lepší než 99 %.

Příklad 3

Podle tohoto příkladu byla připravena farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg:

- Složení středové části:

	najednu mikrotabletu	na jednu kapsli (xl 7 tablet)
omeprazol	1,176	20,00
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,00
laktóza	6,824	116,00
stearylfumarát sodný	0,103	1,75
crospovidon	1,603	27,25
voda	6,470	110,00
2 - složení mezilehlé vrstvy:
	najednu	na jednu kapsli
	mikrotabletu	(xl7 tablet)
talek	0,294	5,00
oxid titaničitý	0,118	2,00
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,00
voda	4,000	68,00
3 - složení enterické vrstvy
	najednu	na jednu kapsli
kopolymer kyseliny	mikrotabletu	(xl7 tablet)
methakrylové, typ C	1,059	18,0
triethylcitronan	0,159	2,70
talek	0,212	3,60
voda	4,411	75,0

-11 CZ 293595 B6

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem, jako je postup popsaný v příkladu 1. Stabilita získaných omeprazolových mikrotablet byla vyhodnocena stejnou metodou jako v příkladu 1. Získané výsledky potvrdily výsledky získané v případě kompozice podle příkladu 1.

Příklad 4

- Složení středové části:

	najednu mikrotabletu	na jednu kapsli (xl7 tablet)
omeprazol	1,176	20,0
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,0
laktóza	6,824	116,0
laurylsulfát sodný	0.029	0,500
stearylfiímarát sodný	0,103	1,75
crospovidon	1.603	27,25
voda	6,470	110,00
2 - složení mezilehlé vrstvy:
	najednu	na jednu kapsli
	mikrotabletu	(xl7 tablet)
talek	0,294	5,00
oxid titaničitý	0.118	2,00
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,00
voda	4.000	68,00
3 - složení enterické vrstvy:
	najednu	na jednu kapsli
kopolymer kyseliny	mikrotabletu	(xl7 tablet)
methakrylové, typ C	1,059	18,0
triethylcitronan	0,159	2,70
talek	0,212	3,60
voda	4,411	75,0

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem, jako je postup v příkladu 1, s tím rozdílem, že v průběhu přípravy středové části byl laurylsulfát sodný rozpuštěn ve vodě ve stejnou dobu jako hydroxymethylpropylcelulóza, načež byl do tohoto roztoku přidán omeprazol ve formě suspenze.

Stabilita získaných omeprazolových mikrotablet byla vyhodnocena stejnou metodou, jako je metoda popsaná v příkladu 1. Získané výsledky potvrdily výsledky získané v případě kompozice podle příkladu 1.

Příklad 5

-12CZ 293595 B6

1 - Složení středové části:
	najednu	na jednu kapsli
	mikrotabletu	(xl7 tablet)
omeprazol	1,176	20,0
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,0
laktóza	6,824	116,0
Polysorbát 80	0,029	0,500
stearylfumarát sodný	0,103	1,75
crospovidon	1,603	27,25
voda	6,470	110,00

- složení mezilehlé vrstvy:

	najednu mikrotabletu	na jednu kapsli (xl7 tablet)
talek	0,294	5,00
oxid titaničitý	0,118	2,00
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,00
voda	4,000	68,00
3 - složení enterické vrstvy:
	najednu	na jednu kapsli
kopolymer kyseliny	mikrotabletu	(xl7 tablet)
methakrylové, typ C	1,059	18,0
triethylcitronan	0,159	2,70
talek	0,212	3,60
voda	4,411	75,0

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 1, s tím rozdílem, že v průběhu přípravy středové části byl Polysorbát 80 rozpuštěn ve vodě ve stejnou dobu jako hydroxymethylpropylcelulóza, načež byl do tohoto roztoku přidán omeprazol ve formě suspenze.

Stabilita získaných omeprazolových mikrotablet (stanovená stejným způsobem jako v příkladu 1) potvrdila výsledky získané v případě kompozice podle příkladu 1.

Příklady 6 až 8

Postup přípravy farmaceutické kompozice na bázi pantoprazolu pro perorální podávání.

Podle těchto příkladů byly připraveny farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu ve formě individuálních tablet obsahujících 40 mg pantoprazolové aktivní látky mající následující složení vyjádřené v mg/tabletu:

- Složení středové části:

	Příklad 6	Příklad 7	Příklad 8
pantoprazol	40,00	40,00	40,00
hydroxypropylmethylcelulóza	20,00	20,00	20,00
laktóza	120,00	120,00	120,00
Polysorbát 80	-	1,00	-

-13CZ 293595 B6

laurylsulfát sodný	-	-	1,00
stearylfumarát sodný	1,00	1,00	1,00
crospovidon	20,00	20,00	20,00
voda	250,00	250,00	250,00
2 - složení mezilehlé vrstvy:
	Příklad 6	Příklad 7	Příklad 8
talek	2,5	2,5	2,5
oxid titaničitý	1,0	1,0	1,0
hydroxypropylmethylcelulóza	5,0	5,0	5,0
voda	35,0	35,0	35,0
3 - složení enterické vrstvy:
	Příklad 6	Příklad 7	Příklad 8
kopolymer kyseliny
methakrylové, typ C	10,00	10,00	10,00
triethylcitronan	1,5	1,5	1,5
talek	2,0	2,0	2,0
voda	40,0	40,0	40,0

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem, jako je postup uvedený v příkladu 1, stím rozdílem, že za prvé v průběhu přípravy středové části kompozic podle příkladů 7 a 8 byly Polysorbát 80, resp. laurylsulfát sodný rozpuštěny ve vodě ve stejné době jako hydroxymethylpropylcelulóza, a poté byl do tohoto roztoku přidán pantoprazol ve formě suspenze, a za druhé, konečná kompozice byla připravena ve formě tablet a nikoliv mikrotablet obsažených v kapsli.

Stabilita takto získaných pantoprazolových tablet byla vyhodnocena stejnou metodou jako je metoda popsaná v příkladu 1. Získané výsledky potvrdily výsledky získané v případě kompozic podle příkladu 1.

Příklady 9 až 11

Postup přípravy farmaceutické kompozice na bázi lansoprazolu pro perorální podávání.

Podle těchto příkladů byly připraveny farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v miligramech na 1 kapsli:

- Složení středové části:

	Příklad 9	Příklad 10	Příklad 11
lansoprazol	30,00	30,00	30,00
hydroxypropylmethylcelulóza	15,00	15,00	15,00
laktóza	120,00	120,00	120,00
Polysorbát 80	-	0,75	-
laurylsulfát sodný	-	-	0,75
stearylfumarát sodný	1,25	1,25	1,25
crospovidon	20,00	20,00	20,00
voda	200,00	200,00	200,00

-14CZ 293595 B6

2 - složení mezilehlé vrstvy:	Příklad 9	Příklad 10	Příklad 11
talek	5,0	5,0	5,0
oxid titaničitý	2,0	2,0	2,0
hydroxypropylmethylcelulóza	10,0	10,0	10,0
voda	68,0	68,0	68,0
3 - složení enterické vrstvy:
	Příklad 9	Příklad 10	Příklad 11
kopolymer kyseliny
methakrylové, typ C	18,00	10,00	10,00
triethylcitronan	2,7	2,7	2,7
talek	3,6	3,6	3,6
voda	75,0	75,0	75,0

Farmaceutické kompozice byly připraveny stejným způsobem, jako je postup podle příkladu 1, stím rozdílem, že v průběhu přípravy středové části kompozic podle příkladů 10 a 11 byly Polysorbát 80, resp. laurylsulfát sodný rozpuštěny ve vodě ve stejné době jako hydroxymethylpropylcelulóza, načež byl do tohoto roztoku přidán pantoprazol ve formě suspenze.

Stabilita získaných lansoprazolových mikrotablet byla vyhodnocena stejnou metodou, jako je metoda popsaná v příkladu 1. Získané výsledky potvrdily výsledky získané v případě kompozice podle příkladu 1.

Příklad 12

- Složení středové části:

	najednu mikrotabletu	na jednu kapsli (xl7 tablet)
omeprazol	1, 176	20,0
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,0
laktóza	6,823	116,0
Polyplasdon XL	1,603	27,25
stearylfumarát sodný	0,103	1,75
voda	6,471	110,00

- složení mezilehlé vrstvy:

	najednu mikrotabletu	na jednu kapsli (xl7 tablet)
talek (mikronizovaný)	0,176	3,00
oxid titaničitý	0,118	2,00
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,00
oxid křemičitý	0,088	1,50
voda	5,588	95,00

-15CZ 293595 B6

3 - složení enterické vrstvy:
	najednu	na jednu kapsli
	mikrotabletu	(xl7 tablet)
Eudragit L 3 OD 55 (pevný)	1,059	18,0
triethylcitronan	0,159	2,70
talek (mikronizovaný)	0,212	3,60
voda	4,412	75,0

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem, jako je postup popsaný ve výše uvedených příkladech.

Stabilita omeprazolových mikrotablet (stanovená stejným způsobem jako v příkladu 1) potvrdila výsledky získané v případě kompozice podle příkladu 1.

Příklad 13

Podle tohoto příkladu byla připravena farmaceutická kompozice podle vynálezu ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg:

- Složení středové části:

	najednu mikrotabletu	na jednu kapsli (x!7 tablet)
omeprazol	1,176	20,0
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,0
laktóza	6,823	116,0
Polyplasdon XL	1,603	27,25
glycerylbehenát	0,103	1,75
voda	6,471	110,00
2 - složení mezilehlé vrstvy:	najednu	na jednu kapsli
	mikrotabletu	(xl7 tablet)
talek (mikronizovaný)	0,176	3,00
oxid titaničitý	0,118	2,00
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,00
oxid křemičitý	0,088	1,50
voda	5,588	95,00
3 - složení enterické vrstvy	najednu	na jednu kapsli
	mikrotabletu	(xl7 tablet)
Eudragit L 30D 55 (pevný)	1,059	18,0
triethylcitronan	0,159	2,70
talek (mikronizovaný)	0,212	3,60
voda	4,412	75,0

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem, jako jsou postupy ve výše uvedených příkladech. Stabilita omeprazolových mikrotablet (vyhodnocovaná stejným způsobem jako v příkladu 1) potvrdila výsledky získané v případě kompozice podle příkladu 1.

-16CZ 293595 B6

Příklad 14

- Složení středové části:

	najednu mikrotabletu	na jednu kapsli (xl7 tablet)
omeprazol	1,176	20,0
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,0
laktóza	6,823	116,0
Polyplasdon XL	1,603	27,25
talek (mikron izo váný)	0,103	1,75
voda	6,471	110,00
2 - složení mezilehlé vrstvy:	najednu	na jednu kapsli
	mikrotabletu	(xl7 tablet)
talek (mikronizovaný)	0,176	3,00
oxid titaničitý	0,118	2,00
hydroxypropylmethylcelulóza	0,588	10,00
oxid křemičitý	0,088	1,50
voda	5,588	95,00
3 - složení enterické vrstvy:	najednu	na jednu kapsli
	mikrotabletu	(xl7 tablet)
Eudragit L 3 OD 55 (tuhý)	1,059	18,0
triethylcitronan	0,159	2,70
talek (mikronizovaný)	0,212	3,60
voda	4,412	75,0

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem, jako jsou postupy popsané ve výše uvedených příkladech. Stabilita omeprazolových mikrotablet (vyhodnocená stejným způsobem jako v příkladu 1) potvrdila výsledky získané v případě kompozice podle příkladu 1.

Příklady 15 až 17

Postup přípravy farmaceutické kompozice na bázi lansoprazol pro perorální podávání.

Podle tohoto příkladu byly připraveny farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu ve formě mikrotablet obsažených v želatinové kapsli mající následující složení vyjádřené v mg na 1 kapsli:

- Složení středové části:

	Příklad 15	Příklad 16	Příklad 17
lansoprazol	30,00	30,00	30,00
hydroxypropylmethylcelulóza	15,00	15,00	15,00
laktóza	120,00	120,00	120,00
Polysorbát 80	-	0,75	-

-17CZ 293595 B6

laurylsulfát sodný	-	-	0,75
glycerylbehenát	1,25	1,25	1,25
crospovidon	20,00	20,00	20,00
voda	200,00	200,00	200,00
2 - složení mezilehlé vrstvy:
	Příklad 15	Příklad 16	Příklad 17
talek	5,0	5,0	5,0
oxid titaničitý	2,0	2,0	2,0
hydroxypropylmethylcelulóza	10,0	10,0	10,0
voda	68,0	68,0	68,0
3 - složení enterické vrstvy:
	Příklad 15	Příklad 16	Příklad 17
kopolymer kyseliny
methakrylové, typ C	18,00	10,00	10,00
triethylcitronan	2,7	2,7	2,7
talek	3,6	3,6	3,6
voda	75,0	75,0	75,0

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem, jako jsou postupy popsané v příkladech 9-11, stím rozdílem, že v průběhu přípravy středové části byl použit glycerylbehenát místo stearylfumarátu sodného.

Stabilita lansoprazolových mikrotablet (vyhodnocovaná stejným způsobem jako v příkladu 1) potvrdila výsledky získané v případě kompozice podle příkladu 1.

Příklady 18 až 20

- složení středové části:

	Příklad 18	Příklad 19	Příklad 20
lansoprazol	30,00	30,00	30,00
hydroxypropylmethylcelulóza	15,00	15,00	15,00
laktóza	120,00	120,00	120,00
Polysorbát 80	-	0,75	-
laurylsulfát sodný	-	-	0,75
talek (mikronizovaný)	1,25	1,25	1,25
crospovidon	20,00	20,00	20,00
voda	200,00	200,00	200,00
2 - složení mezilehlé vrstvy:	Příklad 18	Příklad 19	Příklad 20
talek	5,0	5,0	5,0
oxid titaničitý	2,0	2,0	2,0
hydroxypropylmethylcelulóza	10,0	10,0	10,0
voda	68,0	68,0	68,0

-18CZ 293595 B6

3 - složení enterické vrstvy:	Příklad 18	Příklad 19	Příklad 20
kopolymer kyseliny
methakrylové,typ C	18,00	10,00	10,00
triethylcitronan	2,7	2,7	2,7
talek	3,6	3,6	3,6
voda	75,0	75,0	75,0

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem, jako jsou postupy popsané v příkladech 9 až 11, s tím rozdílem, že v průběhu přípravy' středové části byl použit mikronizovaný talek místo stearylfumarátu sodného. Stabilita lansoprazolových mikrotablet (vyhodnocovaná stejným způsobem jako v příkladu 1) potvrdila výsledky získané v případě kompozice podle příkladu 1.

Příklad 21 až 23

Podle tohoto příkladu byly připraveny farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu ve formě jednotlivých tablet obsahujících 40 mg pantoprazolu jako aktivní (účinné) látky mající následující složení vyjádřené v miligramech na 1 tabletu:

1 - složení středové části:	Příklad 21	Příklad 22	Příklad 23
pantoprazol	40,00	40,00	40,00
hydroxypropy lmethy lcelu lóza	20,00	20,00	20,00
laktóza	120,00	120,00	120,00
Polysorbát 80	-	1,00	-
laurylsulfát sodný	-	-	1,00
glycerylbehenát	1,00	1,00	1,00
crospovidon	20,00	20,00	20,00
voda	250,00	250,00	250,00
2 - složení mezilehlé vrstvy:
	Příklad 21	Příklad 22	Příklad 23
talek	2,5	2,5	2,5
oxid titaničitý	1,0	1,0	1,0
hydroxypropylmethylcelulóza	5,0	5,0	5,0
voda	35,0	35,0	35,0
3 - složení enterické vrstvy
	Příklad 21	Příklad 22	Příklad 23
kopolymer kyseliny
methakiylové, typ C	10,00	10,00	10,00
triethylcitronan	1,5	1,5	1,5
talek	2,0	2,0	2,0
voda	40,0	40,0	40,0

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem, jako jsou postupy uvedené v příkladech 6 až 8, s tím rozdílem, že v průběhu přípravy středové části byl použit glycerylbehenát místo stearylfumarátu sodného. Stabilita pantoprazolových tablet (vyhodnocovaná stejným způsobem jako v příkladu 1) potvrdila výsledky získané v případě kompozic podle příkladu 1.

-19CZ 293595 B6

Příklad 24 až 26

- Složení středové části:

	Příklad 24	Příklad 25	Příklad 26
pantoprazol	40,00	40,00	40,00
hydroxypropylmethylcelulóza	20,00	20,00	20,00
laktóza	120,00	120,00	120,00
Polysorbát 80	-	1,00	-
laurylsulfát sodný	-	-	1,00
talek (mikronizovaný)	1,00	1,00	1,00
crospovidon	20,00	20,00	20,00
voda	250,00	250,00	250,00
2 - složení mezilehlé vrstvy:
	Příklad 24	Příklad 25	Příklad 26
talek	2,5	2,5	2,5
oxid titaničitý	1,0	1,0	1,0
hydroxypropylmethylcelulóza	5,0	5,0	5,0
voda	35,0	35,0	35,0
3 - složení enterické vrstvy
	Příklad 24	Příklad 25	Příklad 26
kopolymer kyseliny
methakrylové, typ C	10,00	10,00	10,00
triethylcitronan	1,5	1,5	1,5
talek	2,0	2,0	2,0
voda	40,0	40,0	40,0

Farmaceutická kompozice byla připravena stejným způsobem, jako jsou postupy popsané v příkladech 6 až 8, s tím rozdílem, že v průběhu přípravy středové části byl použit mikronizovaný talek namísto stearylfumarátu sodného.

Stabilita pantoprazolových tablet (vyhodnocovaná stejným způsobem jako v příkladu 1) potvrdila výsledky získané v případě kompozice podle příkladu 1.

Porovnávací příklad

Instantní mikrotablety získané postupem podle příkladu 1 byly znovu slisovány v matrici mikrokrystalické celulózy, přičemž bylo použito obecného procesu popsaného v příkladech uvedených v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 96/01624. výsledné tablety měly trhlinky na povrchu což dokazovalo, že opětovné slisování mikrotablet vyrobených podle tohoto vynálezu provedené postupem popsaným v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 96/01624 není úspěšné pro výrobu vhodných tablet.

-20CZ 293595 B6

Dále byly tyto výsledné tablety testovány na jejich rozpustnost v roztoku 0,1 N HCI, přičemž bylo použito obecného postupu popsaného v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 96/01624. Výsledky ukázaly, že po dvou hodinách byla rozpustnost okolo 55 %, což dokazuje, že uvedené finální tablety nemohou odolat v podmínkách kyselého prostředí.

Je zřejmé, že konkrétní farmaceutické excipienty popsané v souvislosti s kompozicemi podle příkladů 1 až 26 lze nahradit jinými farmaceutickými excipienty, které mají stejnou funkci a běžně se používají ve farmaceutické výrobě za předpokladu, že jsou chemicky kompatibilní s aktivní (účinnou) látkou. Všechny tyto alternativní formy spadají do rozsahu předmětného vynálezu do té míry, že stabilita výsledné farmaceutické směsi není podstatným způsobem nepříznivě ovlivněna.

Poznatky učiněné v souvislosti s předmětným vynálezem je ve skutečnosti možno rozšířit na jakoukoliv acidolabilní účinnou látku zmíněnou v úvodní části popisu předmětného vynálezu a zejména na látky podle výhodných provedení a dále uvedených jako příkladné acidolabilní látky podle dosavadního stavu techniky. Proces smíchávání (například potahování, pouhé smíchání nebo granulace) podle tohoto vynálezu může probíhat pomocí jakékoliv známé techniky běžně k tomuto účelu používané. Například je možno zmínit takové postupy jako je potahování ponořením, suché potahování, suché smíchání, potahování postřikem, smíchání rozprašováním, atd.

Nakonec je třeba uvést, že lze doplnit další vrstvy nebo mezivrstvy, buď za účelem přidání aroma a/nebo barvy a/nebo pro zlepšení přijatelnosti léku a/nebo proto, aby mohl být lék označen.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orální kompozice na bázi omeprazolu vyznačující se t í m, že obsahuje:

(a) středovou část obsahující acidicky-labilní omeprazol jako aktivní složku, přičemž tato středová část je tvořena jádry a uvedenou aktivní složkou, společně smíchanými a potom společně komprimovanými, (b) mezilehlou vrstvu, a (c) enterickou vrstvu, přičemž tato kompozice je prostá alkalicky reagujících sloučenin, a uvedený omeprazol jako aktivní složka není ve formě alkalické soli.
2. Orální kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádra a uvedená aktivní složka jsou společně granulovány a potom společně komprimovány.
3. Orální kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jádra mají, v nepřítomnosti aktivní složky, velikost částic v rozmezí od 80 do 500 pm.
4. Orální kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že jádra mají, v nepřítomnosti aktivní složky, velikost částic v rozmezí od 150 do 300 pm.
5. Orální kompozice podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že středová část dále obsahuje společně s uvedenými jádry a uvedenou aktivní složkou farmaceutické excipienty, výhodně přinejmenším jeden lubrikant.

-21 CZ 293595 B6
6. Orální kompozice podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že středová část dále obsahuje společně s uvedenými jádry a uvedenou aktivní složkou alespoň jeden lubrikant vybraný ze skupiny zahrnující stearylfumarát sodný, stearát hořečnatý, glycerylbehenát a mastek.
7. Orální kompozice podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že mezilehlá vrstva obsahuje oxid křemičitý.
8. Orální kompozice podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
9. Orální kompozice podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že je ve formě mikrotablety zapouzdřené uvnitř kapsle.
10. Způsob přípravy orální kompozice na bázi omeprazolu podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně:

(i) jádra se smíchají s aktivní složkou, (ii) produkt získaný ve stupni (i) se komprimuje na formu středové části obsahující aktivní složku, (iii) uvedená středová část se povleče mezilehlou vrstvou, a (iv) produkt získaný ve stupni (iii) se povleče enterickou vrstvou, přičemž tato kompozice je prostá alkalicky reagujících sloučenin, a uvedený omeprazol jako aktivní složka není ve formě alkalické soli.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedená jádra a uvedená aktivní složka se společně granulují a potom se společně komprimují.
12. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že uvedená jádra mají, v nepřítomnosti aktivní složky, velikost částic v rozmezí od 80 do 500 pm.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená jádra mají, v nepřítomnosti aktivní složky, velikost částic v rozmezí od 150 do 300 pm.
14. Způsob podle některého z nároků 10ažl3, vyznačující se tím, že středová část dále obsahuje společně s uvedenými jádry a uvedenou aktivní složkou farmaceutické excipienty, výhodně přinejmenším jeden lubrikant.
15. Způsob podle některého z nároků 10ažl4, vyznačující se tím, že středová část dále obsahuje společně s uvedenými jádry a uvedenou aktivní složkou alespoň jeden lubrikant vybraný ze skupiny zahrnující stearylfumarát sodný, stearát hořečnatý, glyceiylbehenát a mastek.
16. Způsob podle některého z nároků 10ažl5, vyznačující se tím, že mezilehlá vrstva obsahuje oxid křemičitý.
17. Způsob podle některého z nároků 10 až 16, vyznačující se tím, že tato kompozice je vytvořena ve formě tablety.
18. Způsob podle některého z nároků 10 až 17, vyznačující se tím, že tato kompozice je vytvořena ve formě mikrotablety zapouzdřené uvnitř kapsle.

-22CZ 293595 B6
19. Způsob podle některého z nároků 10 až 18, vyznačující se tím, že ve stupni (i) se provádí granulace
20. Způsob podle některého z nároků 10 až 19, vyznačující se tím, že stupeň (i) se 5 provádí postřikem roztokem obsahujícím aktivní složku na jádra ve fluidním loži granulátoru, načež následuje sušení takto získaného produktu.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že roztok obsahující aktivní složku je vodným médiem.

o
22. Způsob podle některého z nároků 10až21, vyznačující se tím, že tento postup dále zahrnuje stupeň smíchávání jader nebo produktu získaného ve stupni (i) s farmaceutickými excipienty, ve výhodném provedení s přinejmenším jedním lubrikantem.