DE3415971A1 - Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

DC -

PATENTANMELDUNG

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik
Gesellschaft mit beschränkter Haftung Byk-Gulden-Straße 2, D-7750 Konstanz, Bundesrepublik Deutschland

Acylierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel

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Acylierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung,, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue acylierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung, und sie enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstellung von Medikamenten verwendet.

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Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind neue acylierte Benzimidazole der allgemeinen Formel I

(D,

worin

R1 einen gegebenenfalls durch 1-3 Methyl gruppen substituierten 3-6C-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Penylrest,

R2 Wasserstoff oder einen 1'-3C-Alkylrest, R3 Wasserstoff, einen 1-3C-Älkyl- oder einen 1-3C-Alkoxyrest, R4 Wasserstoff oder einen 1-3C-A1kylrest und η die Zahlen 0 oder 1 darstellt,

sowie die Salze dieser Verbindungen.

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3-6C-CyClOaIkylreste sind der Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl und insbesondere der Cyclopropylrest. Als gegebenenfalls durch 1-3 ' Methyl gruppen substituierte 3-6C-Cycloalkylreste seien beispielsweise der 1-Methylcyclohexyl- und insbesondere der 1-Methylcyclopropylrest genannt.

Als Halogenatome im Sinne der vorliegenden Erfindung seien das Brom-, Chlor- und insbesondere das Fluoratom genannt.'

1-3C-A1kylreste sind der Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methyl rest.

1-3C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom die vorstehend genannten 1-3C-A1kylreste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I, in denen η die Zahl 0 bedeutet (Sulfide), alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat [2-(4-Hydro.xybenzoyl )-benzoat], Fendizoat (o[(2'-Hydroxy-4-biphenylyl )-carbonyl]-benzoat), Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat,"Amsonat (4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfonat), Embonat [4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoat)] , Metembonat [4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoat)], Stearat, Tosilat (p-Toluolsulfonat), 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, Mesilat (Methansulfonat).

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Von Verbindungen der Formel I, in denen η die Zahl 1 bedeutet (Sulfoxide)» lassen sich ebenfalls die oben erwähnten Säureadditionssalze herstellen, jedoch besitzen diese in wäßriger Lösung nicht die gleiche Stabilität wie die Salze der Sulfide. Von den Sulfoxiden lassen sich andererseits durch Umsetzung mit geeigneten Deprotonisierungsmitteln (z.B. anorganischen oder organischen Basen) basische Salze herstellen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind acylierte ■10 Benzimidazole der allgemeinen Formel Ia

(Ia),

η L· 'L ff £■ rl

worin

R1a einen gegebenenfalls durch 1-3 Methyl gruppen substituierten 3-6C-CycToalkylrest, · . .

R2a Wasserstoff oder einen 1-3C-A1kylrest, R3a Wasserstoff, einen 1-3C-Alkyl- oder einen 1-3C-Alkoxyrest, R4a Wasserstoff oder einen 1-3C-A1kylrest und na die Zahlen 0 oder 1 darstellt,
sowie die Salze dieser Verbindungen.

Erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche der Formel Ia, worin R1a einen Cyclopentyl- ode/ vorzugsweise einen Cyclopropylrest, R2a ein Wasserstoffatom oder einen Methyl rest, R3a ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise einen Methoxyrest, R4a ein Wasserstoffatom öder einen Methyl rest und na die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und ihre Salze, wobei R2a, R3a und R4a vorzugsweise nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen.

·

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Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind acylierte Benzimidazole der allgemeinen Formel Ib

(Ib),

10

worin

■ R1b einen gegebenenfalls durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Phenyl rest,
R2b Wasserstoff oder einen i-SC-Alkylrest, R3b Wasserstoff, einen 1-3C-AIlCyI- oder einen 1-3C-Alkoxyrest,. R4b Wasserstoff oder einen 1-3C-Alkylrest und nb die Zahlen 0 oder 1 darstellt,
sowie die Salze dieser Verbindungen.

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Erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche der Formel Ib, worin R1b einen gegebenenfalls durch Fluor substituierten Phenylrest, R2b ein Wasserstoffatorn oder einen Methyl rest, R3b ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise einen Methoxyrest, R4b ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und nb die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und ihre Salze, wobei R1b, R2b und R3b vorzugsweise nicht gleichzeitig Wasserstoff a tome darstellen. . .

Als erfindungsgemäße Verbindungen seien neben den Verbindungen der Beispiele und ihren Salzen unter anderem die folgenden Verbindungen genannt, wobei - bedingt durch die Tautomerie im Imidazo!ring - die 5-Substitution im Benzimidazol mit der 6-Substitution identisch ist:

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5-Cycl obutylcarbonyl-2- [(4-methoxy-2-pyridyl)methylsul fi nyl]-1H-benzimidazol,

5-Cycl obutyl carbonyl -2- [(4-methoxy-2-pyri dyl )methylthio]-1H-benzimidazol,
5-Cyclohexylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-

IH-benzimidazol, '

5-Cyclopentylcarbonyl-2-[(4-methoxy-5-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,

5-Cyclohexylcarbonyl-2-[(3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,

5-Cycl opropylcarbonyl-2-[(3,5-dimethyl-2-pyridyl )methylsulfi nylJ-1H-

benzimidazol, . ■ ·

5-Cyclopropylcarbonyl-2- [_(4-ethoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthioj-1H-benzimidazol,
5-Cycl opropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-5-ethyl-2-pyri dyl)methylthi o]-1H-benzimidazol,

5- (1 -Methyl cycl opropyl carbonyl )-2-[.(4-methoxy-2-pyri dyl )methyl sul f i nyl] 1H-benzimidazol, ·

5-(1,2 _S3-Trimethylcyclopropylcarbonyl)-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)-methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,

5-(1 -Methylcyclohexylcarbonyl)-2-L(4-methoxy-5-methyl-2-pyri dyl)methylsulfinyl3-1H-benzimidazol,

5-Cyclopropylcarbonyl-2-£(3-ethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benziraidazol,
5-Cycl opropylcarbonyl-2-[(3,5-diethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-

benzimidazol, '

5-Cycloprop'ylcarbonyl-2-[(4-ethoxy-2-pyridyl )methylthio]-1H-benzimidazo!, . . \ ·

5-Cycl opentyl carbonyl-2-[.(4-methoxy-3,5-dimethyl -2-pyridyl Jmethylsulfinyl]-1H-benzimidazol,

5-Cycl opentyl carbonyl-2-[(3-methyl-2-pyridyl )methylsulfinyl]-'1H-benzimidazol,

EPO COPY M

^/5-Benzoyl-2-L(4-methpxy-5-methy1-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-

benzimidazol, ·

5-(4-Chlorbenzoyl)-2-L(4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-(4-Fluorbenzoyl)-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,

5-Benzoyl-2-[(4-methoxy-3,5-diniethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, . ■

5-(4-Methoxybenzoyl)-2-[(4-methoxy-2-pyridyl>methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,
5-(2-Fluorbenzoyl)-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-(3-Methoxybenzoy1)-2-L(4-methoxy-3-methyl)methylthiö]-1H-benzinn'dazol, 5-(2-Fluorbenzoyl)-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridy1)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,

2-[(4-Methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(o-toluoyl)-1H-benzimidazol, 2-[(4-Methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(m-toluoyl)-1H-benzimidazol, 2-[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-5-(p-to!uoyl)-1H-benzimidazol,

5-(1-Methylcyclopropylcarbonyl)-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol,
5-Cyclobutylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,

5-Cyclohexylcarbonyl-2-C(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol,

5-Cyclopentylcarbonyl-2-[(4-methoxy-5-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol, ' '' ' . '

5-Benzoyl-2-[(4-methoxy-5-methyl-2-pyridyl)methylthio3-1H-benzimidäzol, 5-(4-Fluorbenzoyl)-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazt)!,

5-Cyclobuty-lcarbonyl-2-[(4-methoxy-,3-methyl-2-pyridyl )methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,

5-Cyclobutylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol,

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5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(5-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-TH-benzimidazol, ·

5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(5-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(3,5-dimethyl-2-pyridyT)methylthio]-1H-benzimidazol,

5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H- ' benzimidazol,

5-Cyclohexylcarbonyl-2- C(4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazdl,

5-Cyclohexylcarbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-£(3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(5-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(5-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(3,5-dimethyl-2-pyr.idyl )methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-(4-Fluorbenzoyl)-2-[_(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-IH-benzimidazol, . .

5-(4-Fluorbenzoyl)-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-

benzimidazol, , ■ '

5-(4-Fluorbenzoyl)-2-L(3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-(4-Fluorbenzoyl)-2-L(3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 2-[(4-Methoxy-2-pyridyl)methylsulsinfyl]-5-(p-toluoyl)-1H-benzimidazol, 2-[(4-Methoxy-2-pyridyl)methylthio]-5-(p-toluoyl)-1H-benzimidazol, 2-[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridyl )methylsulfinyl]-5-(p-tol.uoyl )-1H-benzimidazol,

2-[(4-Methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-5-(p-toluoyl)-1H-benzimidazol, S-Benzoyl-^-CC^-methoxy-S.ö-dimethyl-^-pyridyl )methylthio.]-1H-benzimidazol, und ihre Salze, insbesondere · . ■ , ■

5-Benzoyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyri dyl)methylthio]-1H-benzimi dazol, 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyri dyl)methylsulfi nyl]-1H-benzimidazol, 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1.H-benzimidazol und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

EPO COPY ff.

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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der acylierten Benzimidazole der Formel I, worin R1, R2, R3, R4 und η die oben angegebene Bedeutung haben, und ihrer Salze.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Mercaptobenzimidazole aer Formel II mit Picolinderivaten III,

(ID,

(HD,

oder

b) Benzimidazole der Formel IV mit Mercaptopicolinen V,

(IV),

HS-CH₂ N

oder

c) o-Phenylendiamine der Formel VI mit Ameisensäurederivaten VII ■

m (VII),

umsetzt und gegebenenfalls anschließend die nach a), b) oder c) erhaltenen 2-Benzimidazolyl-2-pyridyl-sulfide der Formel VIII

\ Tl (VIII),

/-S-CH₂-U, ^

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oxidiert und/oder in die Salze überführt,

oder daß man .

d) Benzimidazole der Formel IX mit Pyridinderivaten X

oder

e) Sulfinylderivate der Formel XI mit 2-Picolinderivaten XII

^(XI)·

W-CH₂

(Xu)

umsetzt und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt, wobei Y, Z, Z¹ und Z¹¹ geeignete Abgangsgruppen darstellen, M für ein Alkalimetallatom (Li, Na oder K) steht, M' für das Äquivalent eines Metallatoms steht und R1, R2, R3, R4 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Bei den vorstehend aufgeführten Umsetzungen können die Verbindungen U-XII als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden.. ' . ^ . - ' -

Die Herstellungsverfahren a), b) und c) führen zu den erfindungsgemäßen Sulfiden, die Oxidation der Verbindungen VIII und die Verfahren d) und e) liefern die erfindungsgemäßen Sulfoxide.

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Welche Abgangsgruppen Y, Z, V bzw. Z¹¹ geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Eine geeignete Abgangsgruppe Y ist beispielsweise eine Gruppe, die zusammen mit der Sulfinylgruppe, an die sie gebunden ist, ein reaktives SuIfinsäurederivat bildet. Als geeignete Abgangsgruppe Y s.eien beispielsweise Alkoxy-, Dialkylamino- oder Alkyl mercaptogruppen genannt. Als geeignete Abgangsgruppen Z, V bzw. Z" seien beispielsweise Halogenatome, insbesondere Chloratome, oder durch Veresterung (z.B. mit p-Toluolsulfonsäure) aktivierte Hydroxylgruppen genannt. Das Äquivalent eines Metallatoms

10" M' ist beispielsweise ein Alkalimetall atom (Li, Na oder K), oder ein Erdalkalimetallatom (z.B. Mg), das durch ein Halogenatom (z.B. Br, Grignard-Reagenz) substituiert ist, oder irgendein anderes, gegebenenfalls substituiertes Metall atom, von dem bekannt ist, daß es bei Subs'titutionsreaktionen metallorganischer Verbindungen wie die oben-

Ih erwähnten Metalle reagiert.

' Die Umsetzung von II mit III erfolgt in an sich bekannter Weise in geeigneten, vorzugsweise polaren Lösungsmitteln (wie Methanol, Dimethylsulfoxid, Aceton, Dimethylformamid oder Acetonitril) unter Zusatz oder unter Aus- l'i* Schluß von Wasser. Sie wird beispielsweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors durchgeführt. Als solche eignen sich Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin. Alternativ kann die Umsetzung auch ohne Protonenakzeptor durchgeführt werden, wobei - je nach Art der Ausgangsverbindungen - gegebenenfalls zunächst die Säureadditionssalze in besonders reiner Form abgetrennt werden können. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0° und 150° C liegen, wobei in Gegenwart von Säureakzeptoren Temperaturen zwischen 2O⁰C und 8O⁰C und ohne Säureakzeptoren zwischen 6O⁰C und 12O⁰C insbesondere die Siedetemperatur der Verwendeten Lösungsmittel bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 12 Stunden.

Bei der Umsetzung von IV mit V, die in an sich bekannter Weise erfolgt, kommen ähnliche Reaktionsbedingungen wie bei der Umsetzung von II mit in zur Anwendung.

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/^

Die Reaktion von VI mit VII wird bevorzugt in polaren, gegebenenfalls wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Salzsäure, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

· Die Oxidation der Sulfide VIII erfolgt in an sich bekannter Weise und · unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden geläufig sind [siehe hierzu z.B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. ^4(1-2), 45-89 (1982) oder E. Block in S.Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980J- Als Oxidationsmittel kommen alle für die Oxidation von Sulfiden üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxysäuren, wie z. B. Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxybenzoesäurt. Peroxymaleinsäure öder bevorzugt m-Chlorperoxybenzoesäure.

Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Reaktivität des Oxidationsmittels und Verdünnungsgrad) zwischen -7O⁰L und der Siedetemperatur de? verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -3O⁰C und +2O⁰C. Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z.B. mit wäßriger Natriumhypochloritlösung) erwiesen, die zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 3O⁰C durchgeführt wird. Die Reaktion wird .zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln, z.

B. Essigsäureethylester, oder aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chloroform, durchgeführt.

Die Umsetzung von IX mit X erfolgt,bevorzugt in inerten Lösungsmitteln, wie sie auch für die Reaktion von Enojationen mit Alkylierungsmitteln üblicherweise verwendet werden. Beispielsweise seien aromatische Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol genannt. Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Art des Alkalimetall atoms M und der Abgangsgruppe Z) .in der Regel zwischen 0° und 12O⁰C, wobei die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels bevorzugt ist. Beispielsweise [wenn M Li (Lithium) und Z

Sad original

Cl (Chlor) darstellt und die Umsetzung in Benzol durchgeführt wird] ist die Siedetemperatur von Benzol (8O⁰C) bevorzugt.

Die Verbindungen XI werden mit den Verbindungen XII in an sich bekannter Weise umgesetzt, wie sie dem Fachmann für die Reaktion metall organischer Verbindungen geläufig ist.

Je nach Art der Ausgangsverbindungen, die gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden können, und in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst entweder als solche oder in Form ihrer Salze gewonnen.

Im übrigen erhält man die Salze durch Auflösen der'freien Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasser-■' stoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. .Base - gegebenenfalls in der genau berechneten stöchiometrischen Menge - anschließend zugegeben wird.
.-Ο- .

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Erhaltene Salze können durch Alkalisieren bzw. Ansäuern, z. B. mit ' wäßrigem Natriumhydrogencarbonat bzw. mit verdünnter Salzsäure, in

die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in die Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich die Verbindungen reinigen, oder'es lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln. 30

Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren als auch ihre Mischungen und Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden. Die Enantiomeren können

BAD ORIGINAL

Ve

aber auch durch asymmetrische Synthese, beispielsweise durch Reaktion optisch aktiver reiner Verbindungen XI oder diastereoisomer reiner Verbindungen XI- mit Verbindungen XII hergestellt werden [siehe hierzu K.K.Andersen, Tetrahedron Lett., 93 (1962)].· Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bevorzugt durch Umsetzung von ' II mit III und gegebenenfalls anschließende Oxidation des entstandenen Sulfids VIII synthetisiert.

Die Verbindungen der Formel II sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die Verbindungen III - VII sowie IX - XII sind entweder bekannt, oder sie können nach bekannten Vorschriften analog hergestellt werden. Die Verbindungen II erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen VI mit Kohlendisulfid in Gegenwart von Alkalihydroxiden oder mit Al kaiτ-0-ethyldithiocarbonaten. Die Verbindungen III können gemäß O.E.Schulz u. S. Fedders, Arch. Pharm. (Weinheim) 3W_, 128-136 (1977) hergestellt werden. Die Verbindungen IX werden beispielsweise aus den Verbindungen I] durch Methylierung, Oxydation und anschließende Deprotonierung - z.B. mit Alkalimetallhydriden oder - alkoholaten oder üblichen metallorganischen Verbindungen - erhalten. Die Verbindungen X werden in Anlehnung an . · Z. Talik, Roczniki Chem. 35, 475 (1961) hergestellt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher,ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, für Stunde(n) wird die Abkürzung h verwendet und für Minuten wird die Abkürzung Min. verwendet. Unter "Ether" wird Diethylether verstanden.

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BEISPIELE

1. 5-Cyciopropyi carbonyl -Z- [(4-methoxy-2-pyridyl )methylsulfinyl]-1H-benzimidazol
Zu einer Lösung von 1,20 g 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methöxy-2-pyridyl)-

methy!thio]-1H-benzimidazo! in 50 ml Dichlormethan tropft man bei -4O⁰C • eine Lösung von 0,79 g 85%iger m-Chlorperoxybenzoesäure in 15 ml Dichlor-' methan und rührt 30 Min. bei -4O⁰C. Man läßt die Temperatur auf -1O⁰C ansteigen, setzt 0,54 ml Triethylamin und 15 ml 2 m Kaliumhydrogencarbonatlösung zu und trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum unter 3O⁰C ab. Den Rückstand läßt man nach Zusatz von Essigsäureethylester kristallisieren und wäscht die abfTitrierten Kristalle mit Petrolether (Sdp. 40/60⁰C). Man erhält 1,1 g (88%) der Titel verbindung vom Schmp. 146-147⁰C (Zersetzung), .

Ar.aloq erhält, man

■ b-lye Iopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-?-pyridyl)methylsulf inyl]-1n-beniimidazol vom Schmp. 163-164⁰C (Zersetzung, aus Methanol).

5-Cyc1opropy!carbonyl-2-[(4-methoxy-5-methy 1-2-pyridyl)methylsulfinyl]-Hl-benzimidazol vom Schmp. 159-161⁰C (Zersetzung, aus Essigsäureethylester).

5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimi-.dazol vom Schmp. 137-139⁰C (Zersetzung).
.

5-Cyclopropy!carbonyl-2-|[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-m-benzimidazol vom Schmp. 155-157⁰C (Zersetzung). ·

durch Oxidation-von
_ ^ .

5-Cyclopropylcarbonyl-Z-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol,

5-Cycl opropyl carbonyl -2-[(4-methoxy-5-methyl-2-pyridyl)methy!thio]-1H-benzimidazol, ·

BAD ORIGINAL JJf

5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(3-methyl-2-pyridyl )methylthio]-1H-benzimidazol,

5-Cyclopropyicarbonyl-2-L(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methylthioj-IH-benzimidazol

'

mit m-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan.

2. 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methy1thio]-1H-benzimidazoi

3,5 g 5-Cyclopropylcarbonyl-2-merkapto-1H-benzimidazol, 3,3 g 2-Chlormethyl-4-methoxypyridin-hydrochlorid und 80 ml Isopropanol werden 3,5 h zum Sieden erhitzt. Man kühlt im Eisbad und erhält 6,4 g (97%) 5-Cyclo- · propylcarbonyl -2-[_(4-methoxy-2-pyridyl )methylthio]-1H-benzimidazoldihydrochlorid vom Schmp. 207-208⁰C (Zersetzung). Man löst das Salz in Wasser, klärt mit Aktivkohle, neutralisiert mit Kaiiumhydrogencarbonatlö'sung, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Lösung mit Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethanol um und erhält 4,6 g (85'·") der Titel verbindung vom Schmp. 128-129⁰C.

. ■ ■

Erhitzt man 5-Cyclopropylcarbonyl-2-merkapto-IH-benzimidazol mit-2-Chlormethyl-4-methoxy-3-methylpyridin-hydrochlorid 4,5 h in Isopropanol, erhält man analog in 91% Ausbeute 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol (Schmp. 157-158⁰C).

Analog erhält man mit 2-Ch^ormethyl-4-methoxy-5-methy^pyrid^n-hydrochlorid nach· 1 h Rückflußkochen und Chromatographie der freien Base mit Dichlormethan/Essigsäureethyleste.r (1:1) an einer Kiesel gel säule in 69% Ausbeute 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-5-methyl-2-pyridyl)-methylthio]-1H-benzimidazol (Schmp. 115-117⁰C).

sad ORiGiWAL

3. 5 "^rJi!£!19PyJ_L^a rbonyl -2-[(4-inethoxy-2-pyridyl )methylsulfinyi]-1H-benzimidazol

1,5 g 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol werden in 25 ml Essigsäureethylester im Eisbad gerührt und in 10 Min. eine Mischung aus 8,4-ml einer 15%igen wässrigen Natriumhypochloritlösung und 5,6 ml 10%iger Natronlauge zugetropft. Nach 30 Min, werden 0,6 ml einer 10%igen Natriumthiosul fat!ösung und dann 1,4 g Ammoniumsulfat zugesetzt. Anschließend trennt man die organische Phase ab und wäscht mit 5 ml 20%iger Natriumchloridlösung, trocknet mit Magnesiumsulfat, konzentriert die Lösung im Vakuum und läßt im Eisbad kristallisieren. Man erhält die Titel verbindung in 75%iger Ausbeute. Schnip. 146-147⁰C (Zersetzung).

4 . 5-Cy cjqrropy 1 carbonyl-2-|_(3-methyl-2-pyridyl )methylthio]-1H-

H) benzimidazol

Zu einer Mischung von 2,18 g 5-Cyclopropylcarbonyl-2-merkapto-1H-benzimidazol und 1,96 rj' 2-Chlormethyl-3-methyl pyridin-hydrochlorid in 3ü ml Ethanol tropft man in 30 Min. 2,6 ml 10 m Natronlauge zu und rührt noch 4 Stunden bei 6O⁰C. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt mit Wasser und-schüttelt mit Dichlormethan aus, wäscht mit 0,1 m Salzsäure und engt .im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Diisopropylether um und erhält 2,3 g (72%) der Titelverbindung vom Schmp. .159-161⁰C.

Analog wurde durch Umsetzung von ö-Cyclopropylcarbonyl-^-m'erkapto-IH-benzimidazol mit 2-Chlormethyl -4-methoxy-3,5-dimethylpyridinhydrochl orid 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methylthiο]-IH-benzimidazo'l vom Schmp. 171-173⁰C erhalten.

5. 5-Cycloproylcarbonyl-2-merkapto-1H-benzimidazol

a) Zu 35,2 g Cyclopropyl-4-methoxyphenylketon in 140 ml Dichlormethan werden 41,5 ml 100%ige Salpetersäure bei 8-12⁰C zugetropft. Man rührt noch 4h bei 20 C und tropft unter Kühlung im Eisbad eine Lösung von 82 g Natriumacetat in 250 ml Wasser zu. Man trennt die organische Phase . ab, schüttelt die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan aus und engt

BAD ORIGINAL

die vereinigten organischen Phasen im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 35 g (79'/.) Cyc1opropyl-(4-methoxy·: 3-nitrophenyl)keton.

b) In eine Lösung von 34,0 g vorstehender Verbindung in 340 ml Dimethyl sulfoxid leitet man bei 11O⁰C 10 h lang Ammoniak ein, gießt auf Eiswasser und kristallisiert den ausgefällten Niederschlag aus Toluol um. Man erhält 27 g (85%) (4-Amino-3-riitrophenyl)-cyclopropylketon vom Schmp. 167-168⁰C. ■
10

c) 26,0 g vorstehender Verbindung werden in 300 ml Methanol bei 20-30 C an 2 g 10%iger Palladium-Kohle in einer Umlaufhydrierungsapparatur bei Normaldruck hydriert. Nach 1 h wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung, im Vakuum konzentriert und dann mit 100 nil Jsopropanol versetzt.-Man erhält"18,6 g (84 ) CycTopropyl-(3,4-diaminophenyl )-keton vom • Schmp. 125-126⁰C.

d) 1P₉O g vorstehender Verbindung, Z] ,3 g Kai ium-Ü-et-hyldithiocarbonat, 180 nl Ethanol und 36 nl Wasser werden unter Stickstoffschutzgas 10 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man gießt auf 1 1 Eiswasser, stellt mit Natronlauge auf pH 12, klärt mit Aktivkohle und säuert mit Salzsäure auf pH 2 an. Man erhält 21,5 g .(97%) der Titelverbindung vom Schmp. 247-249⁰C (Zersetzung).

- 6. 5-Cyclopentylcarbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyi3-1H-benzimidazol .

Man stellt.eine wässrige Lösung von 1,41 g 5-Cyclopentylcarbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol-dihydrochlorid mit Natriumcarbonatiösung alkalisch, extrahiert mit 30 ml Dichlormethan, trocknet mit Magnesiumsulfat und oxidiert die freigesetzte Base analog Beispiel 1 mit 0,72 g 85%iger m-Chlorperoxybenzoesäure. Durch Rühren mit Ether wird.die rohe Titelverbindung kristallisiert. Man erhält 1,12 g (91%) vom Schmp. 142-143⁰C (Zersetzung).

BAD ORIGINAL %

Analog erhält man aus 5-Cyc1 openty"Icarbonyl-2-L(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazo1 durch Oxidation mit m-Chlorperbenzoesa'ure 5-Cyclopentylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl )methylsulfinyl]-1H-benzimidazol vom Schmp. 109-111⁰C (Zersetzung). 5

7. 5-Cyclopenty!carbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methy1thioJ-1H-benzimidazol-dihydrochlorid ■ ·

2,46 g S-CyclopentylcarbonyW-merkapto-IH-benzimidazol, 2,14 g 2-Chlormethyl-4-methoxypyridin-hydrochlorid und 50 ml Isopropanol werden 3 h zum Sieden erhitzt. Man rührt noch 1 h im Eisbad und erhält 4,2 g (95%) der Ti te!Verbindung. Zur Reinigung löst man in 50 ml Wasser, klärt mit Aktivkohle, macht mit Kaliumbicarbonatlö'sung alkalisch, extrahiert mit Dichlormethan, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst in Ether/Ethanol (1:1) und fällt die Titelverbindung mit 4 m Chlorwasser-

':■ stoff in Ether. Schmp. 202-204⁰C (Zersetzung).

Durch analoge Umsetzung der Merkaptoverbindung mit 2-Chlormethyl-4-Miethoxy-3-niethylpyridin-hydrochlorid erhält man in 89'/ Ausbeute b-Cydopentylcarbonyl-?-l_(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl )methyl thio]- ^'^] .1H-benzimidazol vom Schmp. 116-118⁰C (aus Diisopropylether).

8. S-Cyclopentylcarbonyl^-merkapto-IH-benzimidazol

■ a) Man löst 33,0 g Cyclopentyl-4-methoxyphenylketon bei -15⁰C in 150 ml konzentrierter Schwefelsäure und tropft bei -25⁰C bis -28⁰C in 40 Min. eine Mischung von 8,9 ml 100%i.ger Salpetersäure und 86 ml konzentrierter Schwefelsäure zu. Man rührt 30 Min. bei -25⁰C,"gießt auf 1,5 kg Eis/ Wasser, extrahiert mit Essigsäureethylester, engt im Vakuum ein und läßt den Rückstand a*us 150 ml Methanol bei O⁰C kristallisieren. Man erhält 35 g (86%) Cyclopentyl-(4-methoxy-3-nitrophenyl)keton vom Schmp. 66-67⁰C.

b) In eine Lösung von 33 g vorstehender Verbindung in 330 ml Dimethylsulfoxid leitet man 9 h bei 115⁰C Ammoniak ein. Man gießt auf Eiswasser und kristallisiert den Niederschlag aus Methanol/Wasser um. Man erhält 26 g (84%) (4-Amino-3-nitrophenyl )-'cyclopentylketon vom Schmp. 131-132⁰C.

BAD ORIGINAL §M

c) Durch Reduktion von 25,0 g vorstehender Verbindung in Methanol an 1 g 10/üiger Palladiumkohle erhält man 19,0 g (87%) 3,4-Diaminophenylcyclopentylketon vom Schmp. 89-9O⁰C (aus Isopropanol).

d) Man erhitzt 19,0 g vorstehender Verbindung und 20,4 g Kalium-0-ethyldithiocarbonat in 200 ml Ethanol und 40 ml Wasser 15 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Man gießt auf 800 ml Wasser, stellt mit Natronlauge auf pH 11, klärt mit Aktivkohle, fällt mit verdünnter Salzsäure, und erhält 22,2 g (97%) der Titelverbindung vom Schmp. 249-25O⁰C (aus Isopropanol). ·'-■".

9. 5-Benzoyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl )methylsulf.inyl]-1H-benzimidazol Zu einer Lösung von 1,5 g 5-Benzoyl-?-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-benziinidazol in 120 nil Dichlormethan tropft man bei '-4O⁰C in 0,5 Stunden eine Lösung von 0,99 g 85'nger m-Chlorperoxybenzoesäure in 3ü ml Dichiormethan. Man rührt noch 0,5 h, setzt 0,68 ml Triethylamin zu, läßt die Temperatur auf O⁰C ansteigen und schüttelt die organische Lösung mehrmals mit 2 in Kai iumhicarbonatlöMing und dann mit Wasser .aus. Die organische Lösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel destilliert. Der Rückstand wird zweimal mit Essigsäureethylester und dann mit 90%igem wässrigem Methanol gerührt. Man· erhält 1,0 g (64%) der Titelverbindung vom Schmp. 164-165⁰C (Zersetzung). . .·

Analog erhält man aus

5-(4-Fluorbenzoyl )-2-[(4-methoxy-2-pyridyl )methylthio]-1H-'berizimidazol, 5-Benzoyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthioJ-1H-benzimidazol und m-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan, 5-(4-Fluorbenzoyl)-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol vom Schmp. 175-177⁰C (Zersetzung), 5-Benzoyl-2-L(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinylJ-1H-benzimidazolvom Schmp. 142-144⁰C (Zersetzung).

BAD ORIGINAL

10. 5-Benzoy1-2-[(4-methoxy-2-pyridyl )methylthioj-1H-benzimidazo! • Man setzt analog Beispiel 2 5-Benzoyl-2-merkapto-1H-benzimidazol mit 2-Ch^ornlethy^-4-methoxypyridin-hydroch^orid um und erhält in 86% Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 172-174⁰C (aus Ethanol). . .

Analog erhält man aus 5-(4-Fluorbenzoyl)-2-merkapto-1H-benzimidazol in 80% Ausbeute 5-(4-Fluorbenzoyl)-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol vom Schmp. 205-208⁰C (aus Ethanol).

11. 5-Benzoyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benz'imidazol

3,0 g 5-Benzoyl-2-merkapto-1H-benzimidazol, 2,58 g 2-Chlormethyl-4-methoxy-3-methylpyridin-hydrochlorid, 4,1 ml 6 m Natronlauge und 60 ml Ethanol werden 3 h bei 5O⁰C gerührt. Man destilliert das !■· Lösungsmittel im Vakuum at/, versetzt mit Wasser und schüttelt mit Chloroform au', engt die organische Lösung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Jsopropanol und fällt mit 4 m Chlorwasserstoff in Ether 4,fi g (ό.',ίι ) des Dihydrochlorids der Titel verbindung. Durch freisetzen der Uuit- in Wasser und Umkristallisieren aus Ethanol erhält man die litelverbindung vom Schmp. 142-144⁰C.

12. 5-Benzoyl-2-merkapto-1H-benzimidazol 10,2 g 3,4-Diaminobenzophenon-hydrochlorid, 9,0 g Kalium-0-ethyldithiocarbonat, 7 ml 6 m Kalilauge, 10 ml Wasser und 130'ml Ethanol. werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man klärt mit Aktivkohle, tropft in der Siedehitze 5 g Eisessig und dann 330 ml Wasser zu, kühlt und erhält 9,8 g (94%) der Titelverbindung vom Schmp. 256-259⁰C.

. Analog erhält man aus 3,4-Diamino-4'-fluorbenzophenon-hydrochlorid und Kaiium-O-ethyldithiocarbonat 5-(4-Fluorbenzoyl)-2-merkapto-1H-benzimidazol vom Schmp. 292-295⁰C.

BAD ORIGINAL

13. 2-ChIormethyl-4-methoxypyri din-hydrochiorid Zu einer auf -1O⁰C gekühlten Lösung von 10 g (0,072 Mol) 2-HydroxymethyT-4-methoxypyridin in 30 ml trockenem Chloroform werden 15 ml Thionylchlorid innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur kommen und rührt noch eineinhalb Stunden. Nach Abziehen des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionyl Chlorids erhält man farblose Kristalle, die aus Isopropanol umkristallisiert werden [12,1 g (87%), Schmp. 149-15O⁰C Zersetzung!

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-3-methylpyridin,

2-Hydroxymethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridiη, 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-5-methylpyridin bzw. 2-Hydroxymethyl-3-methylpyridin mit Thionylchlorid, Z-Chlonnethyl-'i-methoxy-S-methylpyridin-hydrochl.orid (Schmp. 157-153. C, · Zersetzung, aus Isopropanol/Ether),

P-ChIormethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-hydrqchlorid .[Schmp. 13i:-l3f> C -

(Zersetzung) aus ] sopropanol/Ether"], · . .

2-Chlormethyi-4-πlethoxy-5-methylpyridin-hydrochlorid (Schnip. 1-17 C, Zersetzung),
2-Chlormethyl-3-methylpyridin-hydrochlorid (Schmp. 163-165⁰C).

Die 2-Hydroxymethyl-pyridine (siehe auch Beispiel 14 ) werden in Anlehnung an bzw. nach Vorschrift von 0.E. Schulz und S.Fedders, Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 128 (1977) erhalten. Die entsprechend benötigten Vor- · produkte werden gemäß H.C. Brown., S. Johnson und H. Podall, J.Am.Chem. Soc. 76, 55S6 (1954) hergestellt. . . ·

¹N.

14. 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-hydrochlorid 18.g 2,3,5-Trimethylpyridin [F. Bohlmann, A. Englisch, J. Politt, H. Sander und W. Weise, Chem. Ber. 88, 1831 (1955)] und 17 ml 30%iges Wasser-' Stoffperoxid werden in 80 ml Eisessig 2,5 h bei 100⁰C erwärmt. Danach setzt man weitere 10 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zu und hält die Temperatur weitere 8 h. Das Gemisch wird anschließend im Wasserstrahl- ·.

badorigsnal §0

-jtr-

vakuum auf das· halbe Volumen eingeengt und einem Peroxidtest unterzogen. Bei Peroxidfreiheit wird alles Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.. Bei 95-98⁰C und 0,01 Torr (1,33 Pa) gehen 19,2 g (95%) 2,3,5-Trimethylpyridin-N-oxid über. . ■

5,0 g hiervon werden bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 7 ml rauchender Salpetersäure und 7 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 18 Stunden bei 40 C Badtemperatur erwärmt. Danach gießt man auf Eiswasser und stellt mit starker Natronlauge unter Kühlung alkalisch.

Die Extraktion des Gemisches mit Essigsäureethylester ergibt nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum rohes 2.3.5-Trimethyl-4-nitropyridin-N-oxid, das ohne weitere Reinigung in 20 ml trockenem Methanol gelöst wird. Zu dieser Lösung gibt man 4,7 ml käufliches 30%iges Natriummethoxid in Methanol und erwärmt 12 h auf 5O⁰C. Danach wird das Lösungsmittel abgezogen; der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und mit Essig-. säureethylester extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das als öl zurückbleibende rohe 4-Methoxy-2.3.5-trimethylpyridin-N-oxid ohne weitere Reinigung in 20 ml 100 C heißes Essigsäureanhydrid gegossen und 1 Stunde bei dieser Temperatur erwärmt. Danach wird im Vakuum eingeengt und ohne weitere Reinigung in 20 ml 10Xiger wässriger Salzsäure aufgenommen und 2,5 h bei 5O⁰C gerührt. Im Vakuum wird auf das halbe Volumen eingeengt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Ethyl methyl keton gelöst und mit etherischer Salzsäure bis zur quantitativen Ausfällung versetzt. Der Niederschlag wird aus Dioxan mit wenig Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 3,1 g der Titel verbindung vom Schmp. 125⁰C. Nach Chromatographie der freien Base an einer Kieselgelsäule findet man. für die freie Base Schmp. 49-51 C und für das Hydrochlorid nach WiederfäTlung in Chlorwasserstoff/Ether Schmp. 133,5⁰C (Zersetzung).

In ähnlicher Weise wird 2-Hydroxymethy^-4-methoxy-5-methylpyrid^n

(Schmp. 102-104⁰C) erhalten.
35

BAD

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die acylierten Benzimidazole der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie hemmen deutlich die Magensäuresekretion von Warmblütern und weisen darüberhinaus eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Diese Magen- und Darmschutzwirkung wird bereits bei der Verabreichung von Dosen beobachtet, die unterhalb der säuresekretionshemmenden Dosen liegen.

Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.B. Ulcus ' . ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen, Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Anti-rheumatika), Chemikalien (z.B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre vergleichsweise große chemische Stabilität.

In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die. erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten . Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die substituierten Benzimidazole und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und .Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Magens und Darms und solcher Krankheiten, die auf einer überhöhten Magen-

Säuresekretion beruhen, verwendet werden.
30

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.

■·

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So

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere acylierte Benzimidazole'der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten«

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen .. pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vor-¹^ teilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.

Welche Hilfsstoffe für'die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen,' Tabletten-Hilfsstoffen und ?U anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.

Die Wirkstoffe können oral oder parenteral appliziert werden, wobei die orale und die intravenöse Applikation bevorzugt ist.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bi^7, insbesondere Ό ,2 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben· zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteral en Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen ■

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■2/1

optimalen Dosierung und Applikationsar.t der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze' zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittel gruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z^B. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, wie z.B. Oxyphencyelimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z.B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren enthalten. . . ·

Die Formulierung der Wirkstoffe kann z.B. auf folgende Weise erfolgen:

a) Tabletten mit 40 mg Wirkstoff

20 kg 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyl- ,, sulfinylJ-iH-benzimidazol, 40 kg Milchzucker, 26 kg Maisstärke und 3 kg Polyvinylpyrrolidon werden mit ca. 20 Liter Wasser befeuchtet . <■·. und durch ein Sieb mit. 1,25 mm Maschenweite granuliert. Das Granulat " .

wird im Wirbelschichttrockner bis zu einer relativen Feuchte von 50-60 % getrocknet und dann mit 8.kg NatriumcarboxymethyleelIuIose, . . " 2 kg Talkum und 1 kg Magnesiumstearat versetzt. Das fertige Granulat wird zu Tabletten ä 200 mg und 8 mm Durchmesser gepreßt.

b) Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mg ·

300 g 5-Cyclopropylcarbonyl-2-E(3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidaz.ol, 695 g mikrokristalline Cellulose und 5 g amorphe Kieselsäure werden feingepulvert, gut vermischt und in.Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.

c) Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt Von 10 mg 100 g 5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 895 g mikrokristalline Cellulose und 5 g amorphe Kieselsäure werden feingepulvert, gut vermischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.

BAD ORIGINAL

d) Ampullen enthaltend 30 mg Wirkstoff

60 g 5-Benzoyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-1H-benzimidazol werden in 9 kg destilliertem Wasser suspendiert und durch langsame Zugabe von 1 m Salzsäure gelöst, bis die klare Lösung einen pH von 5 erreicht hat (ca. 171 ml). Nach Zugabe von 90 g Natriumchlorid und 5 g Natriumdisulfit wird mit destilliertem Wasser auf 10 1 aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 5 ml-Ampullen abgefüllt. Diese werden bei 121⁰C 20 Minuten sterilisiert.

e) Ampullen enthaltend 10 mg Wirkstoff

1 g 5-Cyclopropylcarbonyl-2-L(4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol wird unter Rühren in einer Lösung von 6 g Natriumcarbonat in 90 ml destilliertem Wasser gelöst. Die entstandene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und sterilfiltriert. Von dieser Lösung wird je 1 ml in ein 10 ml Via! eindosiert und lyophilisiert.

255

10 15 20

Pharmakol ogie

Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen acylierten Benzimidazole läßt sich tierexperimentell am Modell Shay-Ratte nachweisen. Die untersuchten Verbindungen sind wie folgt mit Nummern versehen worden:

lfd. Nr.

1
2

6
7

Name der Verbindung

25

5-Benzoyl-2- [(4-methoxy-3-methyl-2-pyri dyl)methyl -

sulfinyl3~1H-benzimidazo!

5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methyl-

sulfinylJ-1H-benzimidazol

5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methyl-

thioJ-1H-benzimidazol

5-Cyclopropylca rbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyri dyl)-

methylsulfinyl]-1H-benzimidazol

5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl )-

methylthioj-IH-benzimidazol,

ö-Cyclopropylcarbonyl-2-[(3-methyl-2-pyridyl)methyl-

sulfinyl]-1H-benzimidazol

5-Cyclopentylcarbonyl-2- [(4-methoxy-2-pyridyl)methyl-

sulfinyl]-1H-benzimidazol

30

Der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die durch Pylorusligatur (4h; sog. Shay-Ratte) und orate Gabe von 100 mg/kg Acetyl salicyl saure ausgelöste MagenVäsionsbildung sowie die Magensekretion (HCl) währen 4 h bei der Ratte ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

35

Magcnschutzwirkung und Magensekretionshemmung

Lfd. Nr.	η [Anzahl d.Ti erej	,j—... . _ ———· -----— »— — — Magenschutzwirkung (Ratte) Hemmung d. > Läsionsindexes, ED50 ' Lmg/kg, p.o.]	Mage ( % Hemmung der HCl- Sekretion ■++) ,	nsekretion Ratte) ED25+) ED50+) Lmg/kg, p.o.]	<3.0
1	8	« 3.0			2.2
2·	. 32	2.3	. 51	1.0
3 .	16	<; 1.0	< 13 ·	> 3	1.8 ■
A	40	.1.?	a	1.2	2.4
I-	16	1.2	25·	1.2	■' 2.0
'■' . ί	' 8	1.0			5.6
	16	2.4	0 ;	3.6

-t) CD_Or bzw. EDrn = Dosis, die den Läsionsindex bzw. die HCl-Sekretion

(4h) des Rattenmagens bei der behandelten Gruppe gegenüber der Kontroll gruppe um 25 bzw. 50 % mindert,

++) nach Gabe der antiulcerösen ED

Die Prüfung der antiulcerogenen Wirkung erfolgte nach der Methode der sogenannten Shay-Ratte:

Die Ulcusprovokation erfolgt bei 24 Stunden nüchtern gehaltenen Ratten (weiblich, 180 - 200 g, 4 Tiere je Käfig auf hohem Gitterrost)· durch Pylorus!igatur (unter Diethylethernarkose) und orale Applikation von 100 mg/10 ml/kg Acetyl salicyl säure. Die zu prüfenden Substanzen werden oral (10 ml/kg) eine Stunde vor der Pylorus!igatur verabreicht. Der Wundverschluß wird mittels Michel klammern vorgenommen. 4 Stunden danach erfolgt die Tötung der Tiere im Etherrausch durch Atlas-Dislokation und

3S

die Resektion des Magens. Der Magen wird längs eröffnet und auf einer Korkplatte fixiert, nachdem zuvor die Menge des sezernierten Magensaftes (VoIumen)und später sein HCl-Gehalt (Titration mit Natronlauge) bestimmt wurde; mit einem Stereomikroskop werden bei 10-facher Vergrößerung Anzahl und Größe (=Durchmesser) vorhandener Ulcera ermittelt. Das Produkt aus Schweregrad (gemäß nachfolgender Punkteskala.) und Anzahl der Ulcera dient als individueller Läsionsindex.

Punkteskala:	0,1 - 1,4	mm	0
keine Ulcera	1,5 - 2,4	mm'	1
Ulcusdurchmesser	2,5 - 3,4	mm	2
	3,5 - 4,4	mm	3
	4,5 - 5,4	mm	4
	>5,5	mm	5
			6

Als Maß für den antiulcerogenen Effekt dient die Minderung des mittleren < > Läsionsindex jeder behandelten Gruppe gegenüber dem der Kontrollgruppe (=100 %). Die ED-j- bzw. ED₅₀ bezeichnen diejenigen Dosen* die den mittleren Läsionsindex bzw. die HCl-Sekretion gegenüber.der Kontrolle um 25% bzw. 50% mindern.

Toxizität ·

Die LD₅₀ aller geprüften Verbindungen liegt oberhalb von 1000 mg/kg [p.o.] bei der Maus. . "

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Claims (11)

PATENTANSPRÜCHE I

1. Acylierte Benzimidazole der allgemeinen Formel I

worin

RI einen gegebenenfalls durch 1-3 Methyl gruppen substituierten 3-6G-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, ..-_:i ^ethyfUpd:er Methoxy substituierten Penylrest, 15 ..-..,- ;R2 . Wasserstoff -Oder einen 1-3C-Alkylrest, R3 Wasserstoff, einen 1-3C-Alkyl- oder einen 1-3C-Alkoxyrest, R4 :^J j&Was se rs tfoff oder einen 1-3C-Alkylrest und ' · '

η die Zahlen D oder 1 darstellt, sowie die Salze dieser Verbindungen. .

2. Acylierte Benzimidazole der allgemeinen Formel Ia · ■ . .-

3a ··■■■

25 Γ .IrVTiSmJL J (I=).

worin

30 R1a einen gegebenenfalls durch 1-3 Methyl gruppen substituierten

3-6C-Cycloalkylrest,

R2a Wasserstoff oder einen 1-3C-A1kylrest,

R3a Wasserstoff, einen 1-3C-AlkyV- oder einen 1-3C-Alkoxyrest,

R4a Wasserstoff oder einen 1-3C-A1kylrest und na die Zahlen 0 oder 1 darstellt, sowie die Salze dieser Verbindungen.

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3. Acylierte Benzimidazole der Formel Ia nach Anspruch 2, worin R1a einen Cyclopentyl- oder einen Cyclopropylrest, R2a ein Wasserstoffatom oder einen Methyl rest, R3a ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest, R4a ein Wasserstoffatom oder einen Methyl rest und na die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und ihre Salze.

4. Acylierte Benzimidazole der Formel Ia nach Anspruch 2, worin R1a einen Cyclopropylrest, R2a ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R3a einen Methoxyrest, R4a ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und

. na die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und ihre Salze.

5. Acylierte Benzimidazole der allgemeinen Formel Ib

15

JL

20

worin

RIb einen gegebenenfalls durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Phenyl rest, . . R2b Wasserstoff oder einen 1-3G-Alkylrest, R3b Wasserstoff, einen 1-3C-Alkyl- oder einen 1-3C-Alkoxyrest, R4b Wasserstoff oder einen 1-3C-Alkylrest und . nb die Zahlen 0 oder 1 darstellt, '■ sowie"die Salze dieser Verbindungen.

30

6. Acylierte Benzimidazole der Formel Ib nach Anspruch 5, worin R1b einen gegebenenfalls durch Fluor substituierten Phenyl rest, R2b ein Wasserstoffatom oder einen Methyl rest, R3b ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest, R4b ein Wasserstoffatom oder einen Methyl rest und nb die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und ihre Salze.

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7. Acylierte Benzimidazole der Formel. Ib nach Anspruch 5, worin R1b einen gegebenenfalls durch Fluor substituierten Phenylrest, R2b ein Wasserstoffatom oder einen Methyl rest, R3b einen Methoxyrest, R4b ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und nb die Zahlen 0 oder darstellt.

8. Ein acyliertes Benzimidazol nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

5-Cyclopropy1 carbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfi nyl]-1H-

benzimidazol,

5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methyl thi o]-1H-

benzimidazol,

5.-Cycl opropyl carbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyri dyl )methylsulfinyl]-

1H-benzimidazol, : :

5-Cycl opropylcarbonyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylthio]-iH-benzimidazol, ■ '

5-Cyclopropylcarbonyl-2-[(3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H- . benzimidazo^, ' . · .

5-Cyclopentylcarbonyl-2-[(4-methoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, . '

5-Benzoyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimi-

dazol, ■ ·

oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.

9. Verfahren zur Herstellung acylierter Benzimidazole der Formel Γ nach Anspruch 1 und ihrer Salze, ■

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Mercaptobenzimidazole der Formel II mit Picolinderivaten III,

(II),

(III),

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-X-

öder

b) benzimidazole der Formel IV mit Mercaptopicolinen V, .H-

CL

HS-CH

•ir

oder

c) o-Phenylendiamine der Formel VI mit Ameisensäurederivaten VII

R3

(VI),

R2

HOOC-S-CH

m (VII),

umsetzt und gegebenenfalls anschließend die nach a), b) oder c) erhaltenen 2-Benzimidazolyl-2-pyridy7-sulfide der Formel VIII

(VIII),

oxidiert und/oder in die Salze überführt,

oder daß man

d) Benzimidazole der Formel IX mit Pyridinderivaten X

^N\ if (TX)

/-S-CH₂-M ^(IXj'

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oder

e) Sulfinylderivate der Formel XI.mit 2-Picoiinderivaten XII

M'-CH

umsetzt und gegebenenfalls anschließend in die Salze überführt, wobei Y, Z, V und Z¹¹ geeignete Abgangsgruppen darstellen, M für ein Alkali metallatom (Li, Na oder K) steht, M' für das Äquivalent eines Metallatoms steht und R1, R2, R3, R4 und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

10. Acylierte Benzimidazole nach Anspruch 1 und ihre pharmakolog.isch

verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Magens und Darms und solcher Krankheiten, die auf einer erhöhten Magensäuresekretion beruhen.

11. Arzneimittel enthaltend ein oder mehrere acylierte Benzimidazole

nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

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