WO1987001114A2 - New amines, process for their manufacture, their use and medicines containing them - Google Patents

New amines, process for their manufacture, their use and medicines containing them Download PDF

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WO1987001114A2
WO1987001114A2 PCT/EP1986/000486 EP8600486W WO8701114A2 WO 1987001114 A2 WO1987001114 A2 WO 1987001114A2 EP 8600486 W EP8600486 W EP 8600486W WO 8701114 A2 WO8701114 A2 WO 8701114A2
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WO
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benzimidazole
hydrogen
alkyl
methoxy
dimethylaminophenyl
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PCT/EP1986/000486
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WO1987001114A3 (en
Inventor
Bernhard Kohl
Richard Riedel
Christian Schudt
Wolfgang A. Simon
Ernst Sturm
Kurt Klemm
Georg Rainer
Hartmann Schaefer
Jörg Senn-Bilfinger
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Definitions

  • New amines Process for their preparation, their application and medicinal products containing them
  • the invention relates to new amines, processes for their preparation, their use and medicaments containing them.
  • the compounds according to the invention are used in the pharmaceutical industry as intermediates and for the manufacture of medicaments.
  • the invention relates to new amines of the formula I.
  • R1, R2, R3 and R4 can be at any position in the benzo part of the benzimidazole and wherein
  • R1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R2 is hydrogen, cyano, nitro, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -
  • Hydroxy-C 1 -C 4 alkyl cyano-C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 - Alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, phenoxy-C 1 -C 4 -alkyl, phenoxy-C 1 -C 4 -alkoxy, phen-C 1 -C 4 -alkyl, phen-C 1 -C 4 -alkoxy or benzoyl ,
  • R3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 - C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, in whole or in part
  • R4 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, completely or partly substituted by C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3 optionally completely or partly substituted by fluorine 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedio ⁇ y means
  • R5 denotes hydrogen or a group which can easily be split off under physiological conditions
  • R9 is C 1 -C 6 alkyl or phenyl, or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are attached, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 alkylpiperazinorest, R10 C 1 -C 6 alkyl or phenyl, or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 alkylpiperazinorest,
  • R12 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and n is the number 0 or 1, and the salts of these compounds, where R8 is not halogen or trifluoromethyl when R1, R4, R5, R6,
  • R7 and R12 are hydrogen
  • R2 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alk- oxy, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 alkylcarbonyl
  • R3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 -alkylcarbonyl means
  • R9 means C 1 -C 6 -alkyl
  • R10 means C 1 -C 6 -alkyl
  • n represents the number 1.
  • C 1 -C 6 alkyl represents straight-chain or branched alkyl radicals.
  • Straight-chain alkyl radicals are the hexyl, pentyl, butyl, propyl, ethyl and in particular the methyl radical.
  • Branched alkyl radicals are, for example, the neopentyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl and the isopropyl radical.
  • Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • C 1 -C 6 alkoxy represents straight-chain or branched alkoxy radicals. Examples include the hexyloxy, neopentyloxy, butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy and especially the methoxy radical.
  • C 1 -C 4 alkoxy represents straight-chain or branched alkoxy radicals; Examples include the butoxy, i-butoxy, sec. butoxy, t-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy and in particular the methoxy radical.
  • C 1 -C 4 alkyl represents straight-chain or branched alkyl radicals;
  • the butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially the methyl radical may be mentioned.
  • C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl represents C 1 -C 4 alkyl which is substituted by C 1 -C 4 alkoxy. Examples include the ethoxymethyl, propoxybutyl, methoxymethyl and especially the methoxyethyl radical.
  • C 1 -C 2 -alkylenedioxy-C 1 -C 4 -alkyl represents C 1 -C 4 -alkyl which is substituted by an alkylenedioxy radical.
  • the ethylenedioxy-methyl radical may be mentioned.
  • Hydroxy-C 1 -C 4 alkyl represents C 1 -C 4 alkyl which is substituted by a hydroxy radical. Examples include the 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyisopropyl, 2-hydroxyethyl and especially the hydroxymethyl radical.
  • Cyan-C 1 -C 4 alkoxy stands for C 1 -C 4 alkoxy, which is substituted by a cyan radical is acted upon.
  • the cyanomethoxy radical may be mentioned.
  • C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkoxy represents C 1 -C 4 alkoxy which is substituted by C 1 -C 4 alkoxy.
  • Examples include the ethoxyethoxy, hethoxypropoxy, ethoxymethoxy and in particular the methoxyethoxy radical.
  • C 1 -C 6 alkylcarbonyl represents C 1 -C 4 alkyl bonded to a carbonyl group.
  • the propionyl, butyryl, i-butyryl and in particular the cyclopropylcarbonyl and acetyl radicals may be mentioned.
  • C 1 -C 4 alkoxycarbonyl represents a carbonyl group bonded to C 1 -C 4 - Alko ⁇ y.
  • the ethoxycarbonyl and methoxycarbonyl radicals may be mentioned in particular.
  • Phenoxy-C 1 -C 4 alkyl stands for C 1 -C 4 alkyl which is substituted by a phenoxy radical.
  • the phenoxypropyl and the phenoxyethyl radical may be mentioned.
  • Phenoxy-C 1 -C 4 alkoxy stands for C 1 -C 4 alkoxy which is substituted by a phenoxy radical.
  • the phenoxyethoxy and the phenoxypropoxy radical may be mentioned.
  • Phen-C 1 -C 4 alkyl represents C 1 -C 4 alkyl which is substituted by a phenyl radical. Examples include the phenethyl and especially the benzyl radical.
  • Phen-C 1 -C 4 alkoxy stands for C 1 -C 4 alkoxy which is substituted by a phenyl radical.
  • the 2-phenyl-ethoxy and the benzyloxy radical may be mentioned.
  • Examples of the completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 alkoxy include 1,1,2-trifluoroethoxy, perfluoropropoxy, perfluoroethoxy and in particular 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy , the 2,2,2-trifluoroethoxy and the difluoromethoxy radical.
  • the C 1 -C 2 -alkylenedioxy which may be mentioned are the ethylenedioxy- (-O-CH 2 -CH 2 -O-) and the methylenedioxy radical (-O-CH 2 -O-).
  • Examples of Ci-Cj-alkylenedioxy which are completely or partially substituted by fluorine include 1,1-difluoroethylene-dioxy- (-O-CF 2 -CH 2 -O-), 1,1,2,2-tetrafluoroethylene-dioxy- (-O- CF 2 -CF 2 -O-) and especially the difluoromethylenedioxy (-O-CF 2 -O-) and the 1,1,2-trifluoroethylene dioxy radical (-O-CF 2 -CHF-O-).
  • a group R5 which can easily be split off under physiological conditions, is a substituent which is separated from the nitrogen atom by formation of an NH bond by - optionally enzymatically catalyzed - hydrolysis, whereby it itself - with the attachment of a hydroxyl group - is converted into a physiologically harmless and in particular pharmacologically compatible compound becomes.
  • All types of substituted carbonyl groups such as the alkylcarbonyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl or the optionally substituted carbamoyl group, may be mentioned in particular as the R5 groups which can be removed. Examples include the methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzoyl, phenylcarbamoyl and dimethylcarbamoyl groups.
  • Suitable salts for compounds of the formula I in which n is the number 0 are preferably all acid addition salts. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids commonly used in galenics. Pharmacologically incompatible salts, which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, succinate Oxalate, tartrate, amsonate, embonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate or mesilate.
  • water-soluble and water-insoluble acid addition salts such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfo
  • the preferred salts are basic salts, in particular pharmacologically acceptable salts with inorganic and organic bases commonly used in galenics.
  • Examples of basic salts are lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, titanium tan, ammonium or guanidinium salts mentioned.
  • R3 and R4 together are optionally fully or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy, the substituents R3 and R4 are in adjacent positions on the benzo part of the benzimidazole ring, and here in particular in positions 5 and 6.
  • One embodiment (embodiment a) of the invention are compounds of the formula I in which R4 is completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3, if appropriate entirely or C 1 -C 4 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy, partially substituted by fluorine, and R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m and n have the meanings given above, and their salts , and also those compounds of the formula I in which R4 is hydrogen and R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m and n have the meanings given above and are selected from the group consisting of 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio
  • R1 means hydrogen
  • R2 means hydrogen
  • R3 is hydrogen or together with R4 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy
  • R4 means difluoromethoxy or together with R3 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy
  • R5 means hydrogen
  • R6 represents hydrogen or chlorine
  • R7 means hydrogen
  • R8 represents hydrogen or fluorine
  • R9 is methyl or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazio radical,
  • R10 is methyl or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazinorest,
  • R12 is hydrogen and n represents the numbers 0 or 1, and their salts, and also those compounds of the formula I in which
  • R1 means hydrogen
  • R2 means methoxy or benzoyl
  • R3 means hydrogen
  • R4 means hydrogen
  • R5 means hydrogen
  • R6 means hydrogen or chlorine
  • R7 means hydrogen
  • R8 means hydrogen
  • R9 is methyl or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazino radical
  • R10 is methyl or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, a pyrrolidino, Represents morpholino or N-methyl-piperazino
  • R12 represents hydrogen and n represents the numbers 0 or 1, which are selected from the group consisting of
  • a further embodiment (embodiment b) of the invention are compounds of the formula I in which R4 is wholly or partly substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3 if appropriate entirely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy, and R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m and n have the meanings given above, and Salts of these compounds.
  • connections of configuration b) are such connections of formula I, wherein
  • R1 means hydrogen
  • R2 means hydrogen
  • R3 is hydrogen or together with R4 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy
  • R4 means difluoromethoxy or together with R3 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy
  • R5 means hydrogen
  • R6 represents hydrogen or chlorine
  • R7 means hydrogen
  • R8 represents hydrogen or fluorine
  • R9 is methyl or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazinorest,
  • R10 is methyl or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazinorest,
  • R12 means hydrogen and. n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
  • Examples of compounds of embodiment b according to the invention which may be mentioned are: 5-difluoromethoxy-4,6-dimethyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-difluoromethoxy-6-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl ) methylthio] -1H-benzimidazole, 5- (2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy) -2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio ] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethoxy-1H-benzimidazole, 2 - [(2-d
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula I, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 and n have the meanings given above, and their Salts.
  • the process is characterized in that
  • Y, Y ′′, Z ′ and Z ′′ represent suitable leaving groups
  • Y ′ represents a leaving or reactive group
  • M ′ represents the equivalent of a metal atom
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 and n have the meanings given above.
  • the compounds II-XII can be used as such or, if appropriate, in the form of their salts.
  • a suitable leaving group Y is, for example, a group which together with the sulfinyl group which it is bound forms a reactive sulfinic acid derivative.
  • suitable leaving groups Y include alkoxy, dialkylamino or alkyl mercapto groups.
  • a suitable leaving or reactive group Y ' is a group which is able to react with a secondary amino group with elimination of HY' or with addition.
  • Y' is, for example, a leaving group which, together with the carbonyl group to which it is attached, forms a reactive carboxylic acid derivative, for example an acid halide.
  • the general formula R5'-Y '(XI) also encompasses those compounds (precursors of the group R5 which can easily be split off under physiological conditions) in which Y' represents a reactive group (for example isonitriles) which are involved in the reaction with the secondary amino group no condensation with elimination of HY 'but an addition to form the desired cleavable group R5.
  • the leaving group Y ′′ is a group familiar to the person skilled in the art of alkylation reactions, which in alkylation - e.g. with dialkyl sulfate, fluorosulfonic acid alkyl ester or alkyl iodide.
  • Suitable leaving groups Z 'or Z' 'are for example, halogen atoms, in particular chlorine atoms, or hydroxyl groups activated by esterification (e.g. with p-toluenesulfonic acid).
  • a metal atom M ' is, for example, an alkali metal (Li, Na or K), or an alkaline earth metal atom (eg Mg) which is substituted by a halogen atom (eg Br, Grignard reagent), or any other optionally substituted metal atom which is known to react in the substitution reactions of organometallic compounds such as the metals mentioned above.
  • a metal atom M ' is, for example, an alkali metal (Li, Na or K), or an alkaline earth metal atom (eg Mg) which is substituted by a halogen atom (eg Br, Grignard reagent), or any other optionally substituted metal atom which is known to react in the substitution reactions of organometallic compounds such as the metals mentioned above.
  • the reaction of II with III is carried out in a manner known per se in suitable, preferably polar protic or aprotic solvents (such as methanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide, acetone, oimethylformamide or acetonitrile) with the addition or exclusion of water. It is carried out, for example, in the presence of a proton acceptor.
  • suitable, preferably polar protic or aprotic solvents such as methanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide, acetone, oimethylformamide or acetonitrile
  • reaction can also be carried out without a proton acceptor, with the acid addition salts optionally being able to be separated off in a particularly pure form, depending on the nature of the starting compounds.
  • the reaction temperature can be between 0 ° and 150 ° C, in the presence of proton acceptors temperatures between 20 ° and 80 ° C and without proton acceptors between 60 ° and 120 ° C - especially the boiling point of the solvents used - are preferred.
  • the response times are between 0.5 and 12 hours.
  • reaction of VI with VII is preferably carried out in polar, optionally water-containing solvents in the presence of a strong acid, e.g. Hydrochloric acid, especially at the boiling point of the solvent used.
  • a strong acid e.g. Hydrochloric acid
  • Suitable oxidants are all reagents commonly used for the oxidation of sulfides to sulfoxides, in particular peroxy acids, such as e.g. Peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-nitroperoxybenzoic acid, peroxymaleic acid or preferably m-chloroperoxybenzoic acid.
  • the reaction temperature is (depending on the reactivity of the oxidizing agent and degree of dilution) between -70 ° C and the boiling point of the solvent used, but preferably between -40 ° and + 20 ° C.
  • Oxidation with halogens or with hypohalites for example with aqueous sodium hypochlorite solution, which is expediently carried out at temperatures between Q ° and 30 ° C., has also proven to be advantageous.
  • the reaction is conveniently carried out in inert solvents, e.g. B.
  • aromatic or chlorinated hydrocarbons such as benzene, toluene, dichloromethane or chloroform
  • esters or ethers such as ethyl acetate, isopropyl acetate or dioxane.
  • the compounds IX are reacted with the compounds X in a manner known per se, as is known to the person skilled in the art for the reaction of organometallic compounds.
  • reaction according to process variant e) takes place in a manner known to the person skilled in the art in suitable solvents such as tetrahydrofuran or acetonitrile, optionally with the addition of a base (if Y 'represents a leaving group) or without addition of base (if Y' represents a reactive group).
  • suitable solvents such as tetrahydrofuran or acetonitrile
  • this reaction gives mixtures of isomers which have to be separated by suitable separation processes (e.g. chromatography).
  • Solvolysis according to process variant f) is carried out in a manner known to those skilled in the art in suitable water-containing or water-splitting alkaline or acidic solutions, at room temperature or, if desired, with heating to the boiling point of the solvent used.
  • the alkylation according to process variant g) is carried out - if appropriate after prior deprotonation - in a manner familiar to those skilled in the art in suitable inert solvents.
  • the compounds according to the invention are initially obtained either as such or in the form of their salts.
  • the salts are obtained by dissolving the free compounds in a suitable solvent, for example in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), an ether (diisopropyl ether), a ketone (acetone) or water , which contains the desired acid or base, or to which the desired acid or base - if appropriate in the precisely calculated stoichiometric amount - is then added.
  • a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform
  • a low molecular weight aliphatic alcohol ethanol, isopropanol
  • an ether diisopropyl ether
  • a ketone acetone
  • Salts obtained can be alkalized or acidified, e.g. with aqueous sodium hydrogen carbonate or with dilute hydrochloric acid, are converted into the free compounds, which in turn can be converted into the salts. In this way, the compounds can be purified or pharmacologically unacceptable salts can be converted into pharmacologically acceptable salts.
  • the sulfoxides according to the invention are optically active compounds. Depending on the nature of the substituents R1 to R12, there may be additional chiral centers in the molecule (e.g. if R12 is not hydrogen).
  • the invention therefore includes the enantiomers and diastereomers as well as their mixtures and racemates.
  • the enantiomers can be separated in a manner known per se (for example by preparing and separating corresponding diastereoisomeric compounds). However, the enantiomers can also be prepared by asymmetric synthesis, for example by reacting optically active pure compounds IX or diastereoisomerically pure compounds IX with compounds XCee K.K. Andersen, Tetrahedron Lett., 93 (1962)].
  • the compounds according to the invention are preferably synthesized by reacting II with III and, if appropriate, subsequent oxidation of the sulfide VIII formed.
  • the compounds II, IV, VI, IX, XI and XII are either known, or they can be obtained in an analogous manner according to known regulations, starting from known precursors or obtained in a known manner.
  • connections are e.g. starting from known 5-chloro-2-nitrobenzoic acids or those which can be prepared in a known manner by nucleophilic substitution of the chlorine atom (for example in dimethyl sulfoxide with alcoholate or amine in the presence of a base such as potassium carbonate), reduction of the nitro to the amino group (for example with hydrogen / Pd / C), reductive alkylation of the amino to the dialkylamino group (for example with formaldehyde / sodium cyanoborohydride), reduction of the carboxylic acid to the benzyl alcohol (for example with lithium aluminum hydride in ether) and introduction of the leaving group Z '(for example by reaction with thionyl chloride).
  • a base such as potassium carbonate
  • reduction of the nitro to the amino group for example with hydrogen / Pd / C
  • reductive alkylation of the amino to the dialkylamino group for example with formaldehyde / sodium cyanoborohydride
  • 5-chloro-2-nitrobenzaldehyde H
  • R12 alkyl
  • 5-chloro-2-nitro) - phenyl-alkyl-ketones are used.
  • These compounds are, for example, from the 5-alkoxy-2-nitrobenzoic acids or 5-alkoxy-2-nitrobenzaldehydes and (5-alkoxy-2-nitro) phenyl alkyl ketones by chlorination of the alkoxy group (for example using phosphorus pentachloride) and subsequent exchange of the chlorine atoms for fluorine atoms (for example by reaction with antimony trifluoride) and subsequent reaction sequence analogous to point 1).
  • the compounds V, VII and X are e.g. B. accessible from the compounds III in a manner known to those skilled in the art.
  • the water phase is extracted twice with 50 ml of methylene chloride and the combined organic phases are washed twice with 20 ml of 5% sodium carbonate solution. It is dried over magnesium sulfate, filtered from the drying agent, concentrated on a rotary evaporator and the residue is crystallized from acetone / diisopropyl ether. The precipitated solid is filtered off, washed with diisopropyl ether and dried to constant weight. 3.0 g (71.41 of theory) of the title compound are obtained as a colorless solid; Mp 109-110 ° C.
  • dioxolo 1.0 g (2.4 mmol) 2,2-difluoro-6 - ⁇ [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio ⁇ -5H- [1.3] dioxolo [4.5-f] benzimidazole are dissolved in 20 ml of dioxane and 27.4 ml of 0.1N sodium hydroxide solution; A mixture of 7.5 ml of 1N sodium hydroxide solution and 4.78 mmol of sodium hypochlorite solution is added dropwise within 30 minutes.
  • Example 6b The procedure described in Example 6b is obtained by reacting 2.16 g (10 mmol) of 5-difluoromethoxybenzimidazole-2-thiol with 2.48 g (10 mmol) of 1- (2-chloromethylphenyl) morpholinium chloride in 20 ml of isopropanol Add 11 ml of 2N sodium hydroxide to an oily crude product. Crystallization from diisopropyl ether gives 2.15 g (55% of theory) of 5-difluoromethoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole as a colorless, amorphous solid; Mp 108-09 ° C.
  • a solution of 16.5 g (94 mmol) of 2- (pyrrolidin-1-yl) benzaldehyde in 38 is added dropwise to a suspension of 1.27 g (33 mmol) of sodium borohydride in 25 ml of ethanol with cooling within 30 minutes ml of ethanol, stirred for a further 30 minutes, 25 ml of ice water are added dropwise and the mixture is concentrated to 20 ml on a rotary evaporator. After adding 35 ml of water, the mixture is extracted three times with 50 ml of methylene chloride each time; the combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Example Bc The procedure described in Example Bc) is obtained by reacting 8.7 g (55 mmol) of 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde with 9.0 ml (110 mmol) of pyrrolidine in 600 ml of dimethyl sulfoxide in the presence of 87 g of powdered potassium carbonate 1 h at 100 ° C 7.8 g (68% of theory) 2-chloro-6- (pyrrolidin-1-yl) benzaldehyde, melting point 77-78 ° C.
  • the compounds of general formula I and their salts have valuable pharmacological properties which make them commercially useful. They clearly inhibit gastric acid secretion in warm-blooded animals and, moreover, have an excellent gastric and intestinal protective effect in warm-blooded animals. This gastric and intestinal protective effect is already observed when doses are administered which are below the acid secretion-inhibiting ooses.
  • the compounds according to the invention are distinguished by the absence of significant side effects and a large therapeutic breadth.
  • stomach and intestinal protection means the prevention and treatment of gastrointestinal diseases, in particular gastrointestinal inflammatory diseases and lesions (such as, for example, ulcer ventriculi, duodenal ulcer, gastritis, hyperacid or drug-induced irritable stomach), which are caused, for example, by microorganisms, bacterial toxins, Medications (e.g. certain anti-inflammatory drugs and anti-rheumatic drugs), chemicals (e.g. ethanol), stomach acid or stressful situations can be caused.
  • gastrointestinal inflammatory diseases and lesions such as, for example, ulcer ventriculi, duodenal ulcer, gastritis, hyperacid or drug-induced irritable stomach
  • Medications e.g. certain anti-inflammatory drugs and anti-rheumatic drugs
  • chemicals e.g. ethanol
  • Another advantage of the compounds according to the invention is their comparatively high chemical stability.
  • the compounds according to the invention surprisingly prove to be clearly superior to the compounds known from the prior art.
  • the compounds of the general formula I and their pharmacologically acceptable salts are outstandingly suitable for use in human and veterinary medicine, in particular for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the stomach and intestines and of such diseases which are exaggerated Gastric acid secretion are used.
  • the invention therefore furthermore relates to the compounds according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention also includes the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the general formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries and excipients suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, colorants or, in particular, permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active ingredients can be administered orally, parenterally or percutaneously.
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 to about 20, preferably 0.05 to 5, in particular 0.1 to 1.5 mg / kg of body weight , if necessary in the form of several, preferably 1 to 4 individual doses to achieve the desired result.
  • similar or generally lower doses in particular when the active compounds are administered intravenously
  • Any specialist can determine the respectively required optimal dosage and type of application of the active ingredients easy to do due to his expertise.
  • the pharmaceutical preparations can also contain one or more pharmacologically active constituents of other groups of medicaments, such as antacids, for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate; Tranquilizers, such as benzodiazpines, for example diazepam; Antispasmodics, e.g. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergics such as Oxyphencyclimine, phencarbamide; Local anesthetics, e.g. Tetracaine, procaine; optionally also contain ferments, vitamins or amino acids.
  • antacids for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate
  • Tranquilizers such as benzodiazpines, for example diazepam
  • Antispasmodics e.g. Bietamiverin, Camylofin
  • Anticholinergics such as Oxyphencyclimine, phencarbamide
  • Local anesthetics e.g. Tetracaine, pro
  • H 2 blockers for example cimetidine, ranitidine
  • peripheral anticholinergics for example pirenzepin, telenzepin, zolenzepin
  • gastrin antagonists should be emphasized in particular , with the aim of increasing the main effect in an additive or superadditive sense and / or eliminating or reducing the side effects.
  • the formulation of the active ingredient can e.g. in the following way: a) tablets with 40 mg of active ingredient
  • ED25 or ED50 dose that reduces the lesion index or the HCl secretion (4h) of the rat stomach in the treated group compared to the control group by 25 or 50%.
  • the ulcer provocation is carried out in rats fasted for 24 hours (female, 180-200 g, 4 animals per cage on a high grating) by pylorus ligation (under diethyl ether anesthesia) and oral application of 100 mg / 10 ml / kg acetylsalicylic acid.
  • the substances to be tested are administered orally (10 ml / kg) one hour before the pylorus ligation.
  • the wound is closed using Michel clips. 4 hours later, the animals were killed in ether rush by atlas dislocation and resection of the stomach.
  • the product of the severity (according to the following scale of points) and the number of ulcers serves as an individual lesion index. Score scale: no ulcers 0
  • the ED25 and ED50 denote those doses that reduce the mean lesion index or HCl secretion by 25% and 50% compared to the control.
  • the LD50 of all tested compounds is above 1000 mg / kg [p.o.] in the mouse.

Abstract

New compounds of general formula (I), in which the substituents have the significations indicated in the description, have a pronounced effect in protecting the stomach and intestines.

Description

Neue Amine. Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende ArzneimittelNew amines. Process for their preparation, their application and medicinal products containing them
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft neue Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstellung von Medikamenten verwendet.The invention relates to new amines, processes for their preparation, their use and medicaments containing them. The compounds according to the invention are used in the pharmaceutical industry as intermediates and for the manufacture of medicaments.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Gegenstand der Erfindung, sind neue Amine der Formel IThe invention relates to new amines of the formula I.
(I)(I)
Figure imgf000003_0001
worin R1, R2, R3 und R4 an beliebigen Positionen im Benzoteil des Benzimidazols stehen können und worin
Figure imgf000003_0001
wherein R1, R2, R3 and R4 can be at any position in the benzo part of the benzimidazole and wherein
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-R1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, R2 is hydrogen, cyano, nitro, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -
C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C2-Alkylendioxy-C1-C4-alkyl,C 6 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 2 -alkylenedioxy-C 1 -C 4 -alkyl,
Hydroxy-C1-C4-alkyl, Cyan-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenoxy- C1-C4-alkyl, Phenoxy-C1-C4-alkoxy, Phen-C1-C4-alkyl, Phen-C1-C4-alk- oxy oder Benzoyl bedeutet,Hydroxy-C 1 -C 4 alkyl, cyano-C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 - Alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, phenoxy-C 1 -C 4 -alkyl, phenoxy-C 1 -C 4 -alkoxy, phen-C 1 -C 4 -alkyl, phen-C 1 -C 4 -alkoxy or benzoyl ,
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1- C6-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, ganz oder teilweise durchR3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 - C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, in whole or in part
Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-Fluorine substituted C 1 -C 4 alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro
1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R4 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioκy bedeutet,1,1,2-trifluoroethoxy or C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy which is optionally wholly or partly substituted by fluorine together with R4, R4 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, completely or partly substituted by C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3 optionally completely or partly substituted by fluorine 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioκy means
R5 Wasserstoff oder eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,R5 denotes hydrogen or a group which can easily be split off under physiological conditions,
R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, N(R9)R10, S(0)mR11 mit m = 0 oder 1 oder 2 und R11 = C1-C6-Alkyl oder Phenyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R7 oder R8 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R5 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, N (R9) R10, S (0) m R11 with m = 0 or 1 or 2 and R11 = C 1 -C 6 alkyl or phenyl completely or partially fluorine-substituted C 1 -C 4 alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or, together with R7, or R8 optionally fully or partially fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy means
R7 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, S(0)mR11 mit m = 0 oder 1 oder 2 und R11 = C1-C6-Alkyl oder Phenyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R6 oder R8 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1- C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen, trifluoromethyl, S (0 ) m R11 with m = 0 or 1 or 2 and R11 = C 1 -C 6 -alkyl or phenyl, C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy, wholly or partly substituted by fluorine, or together with R6 or R8 optionally optionally wholly or partly substituted by fluorine, C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy ,
RB Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, N(R9)R10, S(0)mR11 mit m = 0 oder 1 oder 2 und R11 = C1-C6-Alkyl oder Phenyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit RS oder R7 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,RB hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, N (R9) R10, S (0) m R11 with m = 0 or 1 or 2 and R11 = C 1 -C 6- alkyl or phenyl, completely or partly substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with RS or R7 optionally completely or partly substituted by fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy means
R9 C1-C6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-alkyl-piperazinorest darstellt, R10 C1-C6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-alkyl-piperazinorest darstellt,R9 is C 1 -C 6 alkyl or phenyl, or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are attached, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 alkylpiperazinorest, R10 C 1 -C 6 alkyl or phenyl, or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 alkylpiperazinorest,
R12 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen, wobei R8 nicht Halogen oder Trifluormethyl bedeutet wenn R1, R4, R5, R6,R12 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and n is the number 0 or 1, and the salts of these compounds, where R8 is not halogen or trifluoromethyl when R1, R4, R5, R6,
R7 und R12 Wasserstoff bedeuten, R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alk- oxy, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C6-Alkylcarbonyl bedeutet, R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C6-Alkylcarbonyl bedeutet, R9 C1-C6-Alkyl bedeutet, R10 C1-C6-Alkyl bedeutet und n die Zahl 1 darstellt.R7 and R12 are hydrogen, R2 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alk- oxy, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 alkylcarbonyl, R3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 -alkylcarbonyl means, R9 means C 1 -C 6 -alkyl, R10 means C 1 -C 6 -alkyl and n represents the number 1.
C1-C6-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste. Geradketti- ge Alkylreste sind der Hexyl-, Pentyl-, Butyl-, Propyl-, Ethyl-, und insbesondere der Methylrest. Verzweigte Alkylreste sind beispielsweise der Neopentyl-, i-Butyl-, sec. -Butyl-, t-Butyl- und der Isopropylrest.C 1 -C 6 alkyl represents straight-chain or branched alkyl radicals. Straight-chain alkyl radicals are the hexyl, pentyl, butyl, propyl, ethyl and in particular the methyl radical. Branched alkyl radicals are, for example, the neopentyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl and the isopropyl radical.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung i st Brom , Chlor und Fluor .Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.
C1-C6-Alkoxy steht für geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste. Beispielsweise seien genannt der Hexyloxy-, Neopentyloxy-, Butoxy-, i-But- oxy-, sec. -Butoxy-, t-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und insbesondere der Methoxyrest.C 1 -C 6 alkoxy represents straight-chain or branched alkoxy radicals. Examples include the hexyloxy, neopentyloxy, butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy and especially the methoxy radical.
C1-C4-Alkoxy steht für geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste; beispielsweise seien genannt der Butoxy-, i-Butoxy-, sec. -Butoxy-, t-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und insbesondere der Methoxyrest.C 1 -C 4 alkoxy represents straight-chain or branched alkoxy radicals; Examples include the butoxy, i-butoxy, sec. butoxy, t-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy and in particular the methoxy radical.
C1-C4-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste; beispielsweise seien der Butyl-, i-Butyl-, sec. -Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopro- pyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest genannt.C 1 -C 4 alkyl represents straight-chain or branched alkyl radicals; For example, the butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially the methyl radical may be mentioned.
C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl steht für C1-C4-Alkyl, das durch C1-C4-Alkoxy substituiert ist. Beispielsweise seien der Ethoxymethyl-, Propoxybutyl-, Methoxymethyl und insbesondere der Methoxyethylrest genannt.C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl represents C 1 -C 4 alkyl which is substituted by C 1 -C 4 alkoxy. Examples include the ethoxymethyl, propoxybutyl, methoxymethyl and especially the methoxyethyl radical.
C1-C2-Alkylendioxy-C1-C4-alkyl steht für C1-C4-Alkyl, das durch einen Alkylendioxyrest substituiert ist. Beispielsweise sei der Ethylendioxy-methylrest genannt.C 1 -C 2 -alkylenedioxy-C 1 -C 4 -alkyl represents C 1 -C 4 -alkyl which is substituted by an alkylenedioxy radical. For example, the ethylenedioxy-methyl radical may be mentioned.
Hydroxy-C1-C4-alkyl steht für C1-C4-Alkyl, das durch einen Hydroxyrest substituiert ist. Beispielsweise seien der 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-iso- propyl-, 2-Hydroxyethyl- und insbesondere der Hydroxymethylrest genannt.Hydroxy-C 1 -C 4 alkyl represents C 1 -C 4 alkyl which is substituted by a hydroxy radical. Examples include the 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyisopropyl, 2-hydroxyethyl and especially the hydroxymethyl radical.
Cyan-C1-C4-alkoxy steht für C1-C4-Alkoxy, das durch einen Cyanrest substi tuiert ist. Beispielsweise sei der Cyanomethoxyrest genannt.Cyan-C 1 -C 4 alkoxy stands for C 1 -C 4 alkoxy, which is substituted by a cyan radical is acted upon. For example, the cyanomethoxy radical may be mentioned.
C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy steht für C1-C4-Alkoxy, das durch C1-C4-Alkoxy substituiert ist. Beispielsweise seien der Ethoxyethoxy-, Hethoxypropoxy-, Ethoxymethoxy- und insbesondere der Methoxyethoxyrest genannt.C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkoxy represents C 1 -C 4 alkoxy which is substituted by C 1 -C 4 alkoxy. Examples include the ethoxyethoxy, hethoxypropoxy, ethoxymethoxy and in particular the methoxyethoxy radical.
C1-C6-Alkylcarbonyl steht für an eine Carbonylgruppe gebundenes C1-C4-Alkyl. Beispielsweise seien der Propionyl-, Butyryl- i-Butyryl- und insbesondere der Cyclopropylcarbonyl- und der Acetylrest genannt.C 1 -C 6 alkylcarbonyl represents C 1 -C 4 alkyl bonded to a carbonyl group. For example, the propionyl, butyryl, i-butyryl and in particular the cyclopropylcarbonyl and acetyl radicals may be mentioned.
C1-C4-Alkoxycarbonyl steht für an eine Carbonylgruppe gebundenes C1-C4- Alkoκy. Insbesondere seien der Ethoxycarbonyl- und der Methoxycarbonylrest genannt.C 1 -C 4 alkoxycarbonyl represents a carbonyl group bonded to C 1 -C 4 - Alkoκy. The ethoxycarbonyl and methoxycarbonyl radicals may be mentioned in particular.
Phenoxy-C1-C4-alkyl steht für C1-C4-Alkyl, das durch einen Phenoxyrest substituiert ist. Beispielsweise seien der Phenoxypropyl- und der Phenoxyethylrest genannt.Phenoxy-C 1 -C 4 alkyl stands for C 1 -C 4 alkyl which is substituted by a phenoxy radical. For example, the phenoxypropyl and the phenoxyethyl radical may be mentioned.
Phenoxy-C1-C4-alkoxy steht für C1-C4-Alkoxy, das durch einen Phenoxyrest substituiert ist. Beispielsweise seien der Phenoxyethoxy- und der Phenoxy- propoxyrest genannt.Phenoxy-C 1 -C 4 alkoxy stands for C 1 -C 4 alkoxy which is substituted by a phenoxy radical. For example, the phenoxyethoxy and the phenoxypropoxy radical may be mentioned.
Phen-C1-C4-alkyl steht für C1-C4-Alkyl, das durch einen Phenylrest substituiert ist. Beispielsweise seien der Phenethyl und insbesondere der Benzylrest genannt.Phen-C 1 -C 4 alkyl represents C 1 -C 4 alkyl which is substituted by a phenyl radical. Examples include the phenethyl and especially the benzyl radical.
Phen-C1-C4-alkoxy steht für C1-C4-Alkoxy, das durch einen Phenylrest substituiert ist. Beispielsweise seien der 2-Phenyl-ethoxy- und der Benzyl- oxyrest genannt.Phen-C 1 -C 4 alkoxy stands for C 1 -C 4 alkoxy which is substituted by a phenyl radical. For example, the 2-phenyl-ethoxy and the benzyloxy radical may be mentioned.
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy seien beispielsweise der 1,1,2-Trifluorethoxy-, der Perfluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluormethoxyrest genannt.Examples of the completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 alkoxy include 1,1,2-trifluoroethoxy, perfluoropropoxy, perfluoroethoxy and in particular 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy , the 2,2,2-trifluoroethoxy and the difluoromethoxy radical.
Als C1-C2-Alkylendioxy seien der Ethylendioxy- ( -O-CH2-CH2-O- ) und der Methylendioxyrest (-O-CH2-O-) genannt. Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes Ci-Cj-Alkylendioxy seien beispielsweise der 1,1-Difluorethylendioxy- (-O-CF2-CH2-O-), der 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy- (-O-CF2-CF2-O-) und insbesondere der Difluormethylendioxy- (-O-CF2-O-) und der 1,1,2-Trifluorethylendioxyrest (-O-CF2-CHF-O-) genannt.The C 1 -C 2 -alkylenedioxy which may be mentioned are the ethylenedioxy- (-O-CH 2 -CH 2 -O-) and the methylenedioxy radical (-O-CH 2 -O-). Examples of Ci-Cj-alkylenedioxy which are completely or partially substituted by fluorine include 1,1-difluoroethylene-dioxy- (-O-CF 2 -CH 2 -O-), 1,1,2,2-tetrafluoroethylene-dioxy- (-O- CF 2 -CF 2 -O-) and especially the difluoromethylenedioxy (-O-CF 2 -O-) and the 1,1,2-trifluoroethylene dioxy radical (-O-CF 2 -CHF-O-).
Eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe R5 ist ein Substituent, der durch - gegebenenfalls enzymatisch katalysierte - Hydrolyse vom Stickstoffatom unter Ausbildung einer N-H-Bindung abgetrennt wird, wobei er selbst - unter Anbindung einer Hydroxylgruppe - in eine physiologisch unbedenkliche und insbesondere pharmakolOgisch verträgliche Verbindung umgewandelt wird. Als abspaltbare Gruppen R5 seien insbesondere alle Arten von substituierten Carbonylgruppen genannt, wie die Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-oder die gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe. Beispielsweise seien die Methoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzoyl-, Phenylcarbamoyl-und die Dimethylcarbamoylgruppe genannt.A group R5, which can easily be split off under physiological conditions, is a substituent which is separated from the nitrogen atom by formation of an NH bond by - optionally enzymatically catalyzed - hydrolysis, whereby it itself - with the attachment of a hydroxyl group - is converted into a physiologically harmless and in particular pharmacologically compatible compound becomes. All types of substituted carbonyl groups, such as the alkylcarbonyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl or the optionally substituted carbamoyl group, may be mentioned in particular as the R5 groups which can be removed. Examples include the methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzoyl, phenylcarbamoyl and dimethylcarbamoyl groups.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 bedeutet (Sulfide), bevorzugt alle Siureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Embonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat.Suitable salts for compounds of the formula I in which n is the number 0 (sulfides), are preferably all acid addition salts. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids commonly used in galenics. Pharmacologically incompatible salts, which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art. Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, succinate Oxalate, tartrate, amsonate, embonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate or mesilate.
Für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 1 bedeutet (Sulfoxide), kommen als Salze bevorzugt basische Salze in Betracht, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze mit in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und 'organischen Basen. Als Beispiele für basische Salze seien Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Ti- tan-, Ammonium- oder Guanidiniumsalze erwähnt.For compounds of the formula I in which n is 1 (sulfoxides), the preferred salts are basic salts, in particular pharmacologically acceptable salts with inorganic and organic bases commonly used in galenics. Examples of basic salts are lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, titanium tan, ammonium or guanidinium salts mentioned.
Wenn R3 und R4 gemeinsam gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeuten, so sind die Substituenten R3 und R4 in Nachbarpositionen am Benzoteil des Benzimidazolringes, und hier insbesondere in den Positionen 5 und 6 gebunden.If R3 and R4 together are optionally fully or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy, the substituents R3 and R4 are in adjacent positions on the benzo part of the benzimidazole ring, and here in particular in positions 5 and 6.
Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R4 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4- Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, und R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze, sowie solche Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminop'henylImethylsulfinyll-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol,2-{[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5-trifluormethyl-1H-benzimida¬zol, 5-Benzoyl-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-{[2-(piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol,2-{[2-(Piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5-trifluormethyl-1H-benzimida¬zol, 5-Benzoyl-2-{[2-(piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-{[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimida¬zol, 2-{[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-{[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimida¬zol, 5-Methoxy-2-[(2-piperidinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Piperidinophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol,5-Benzoyl-2-[(2-piperidinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Morpholinophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol,5-Benzoyl-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,5-Benzoyl-2-[(4-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,5-8enzoyl-2-[(5-chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,2-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-methoxy-1H-benzimidazol,2-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benz¬imidazol, 5-Benzoyl-2-[(6-chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,2-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio3-5-methoxy-1H-benzimidazol,2-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benz¬imidazol, 5-Benzoyl-2-[(6-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-[(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,2-[(4-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-[(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,2-[(5-Methoxy-2-dimethylaminophenyllmethylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-[(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benz¬imidazol, 2-[(4,5-Dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimi¬dazol, 5-Methoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol, 2-{[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5-trifluormethyl-1H-benz¬imidazol, 5-Benzoyl-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-{[2-(piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol, 2-{[2-(Piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5-trifluormethyl-1H-benz¬imidazol, 5-Benzoyl-2-{[2-(piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-{[2-{4-methyl-pipera zin- 1 -yl ) - phenyl]methylsulfinyl } - 1 H- benz- imida zol , 2-{[2-{4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5-trifluormethyl- 1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-{[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-1H-benz¬imidazol, 5-Methoxy-2-[(2-piperidinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Piperidinophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol,5-Benzoyl-2-[(2-piperidinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Morpholinophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol,5-Benzoyl-2-[{2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimida¬zol, 5-Benzoyl-2-[(4-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimida¬zol, 5-Benzoyl-2-[(5-chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimida¬zol, 2-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-methoxy-1H-benzimida¬zol, 2-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(6-chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimi¬dazol, 2-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-methoxy-1H-benzimida¬zol, 2-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(6-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimi¬dazol, 5-Methoxy-2-[(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimi¬dazol, 2-[(4-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[{4-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benz¬imidazol, 5-Methoxy-2-[(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimi¬dazol, 2-[(5-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimi- dazol,One embodiment (embodiment a) of the invention are compounds of the formula I in which R4 is completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3, if appropriate entirely or C 1 -C 4 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy, partially substituted by fluorine, and R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m and n have the meanings given above, and their salts , and also those compounds of the formula I in which R4 is hydrogen and R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m and n have the meanings given above and are selected from the group consisting of 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminop'henylimethylsulfinyll-1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- ( pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - {[2- (pyrrolidine 1-yl) -phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- (piperazin-1-yl) -phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 2 - {[2- (piperazin- 1-yl) phenyl] methylthio} -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - {[2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 5-methoxy -2 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 2 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2- [(2-piperidinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-piperidinophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-piperidinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole , 5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(5-fluoro- 2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(4-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-8enzoyl-2 - [(5-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-methoxy-1H-benzimidazole, 2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio3-5-methoxy-1H-benzimidazole, 2 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5- Methoxy-2 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2- [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyllmethylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole , 5-Benzoyl-2 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole , 2 - [(4,5-Dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimi ¬dazole, 5-methoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5 -trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- (piperazin-1 -yl) -phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 2 - {[2- (piperazin-1-yl) -phenyl] methylsulfinyl} -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - {[ 2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- {4-methyl-piperazine - 1 -yl) - phenyl] methylsulfinyl} - 1 H -benzimidazole, 2 - {[2- {4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5-trifluoromethyl- 1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [(2-piperidinophenyl) methylsulfinyl ] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-piperidinophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-piperidinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2- [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [{2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole , 5-Benzoyl-2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-Benzoyl-2 - [(4-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole , 5-Benzoyl-2 - [(5-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole , 2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 2 - [(6-fluorine 2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole, 2 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(6- fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 2 - [(4-methoxy-2- dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [{4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benz¬imidazole, 5-methoxy-2 - [(5-methoxy- 2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 2 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(5-methoxy-2- dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimi- dazol,
5-Methoxy-2-[(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyll-1H-benz¬imidazol, 2-[(4,5-Dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benz¬imidazol, 2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-5-methoxy-1H-benz¬imidazol und 2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-5-methoxy-1H-benzimi¬dazol und den Salzen dieser Verbindungen.5-methoxy-2 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyll-1H-benzimidazole, 2 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole , 5-Benzoyl-2 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl } -5-methoxy-1H-benzimidazole and 2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5-methoxy-1H-benzimidazole and the salts of these compounds .
Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche Verbindungen der Formel I, worinParticularly preferred compounds of embodiment a are those compounds of the formula I in which
R1 Wasserstoff bedeutet,R1 means hydrogen
R2 Wasserstoff bedeutet,R2 means hydrogen
R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R4 Methylendioxy oder Difluormethylendioxy bedeutet,R3 is hydrogen or together with R4 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy,
R4 Difluormethoxy oder gemeinsam mit R3 Methylendioxy oder Difluormethylendioxy bedeutet,R4 means difluoromethoxy or together with R3 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy,
R5 Wasserstoff bedeutet,R5 means hydrogen
R6 Wasserstoff oder Chlor bedeutet,R6 represents hydrogen or chlorine,
R7 Wasserstoff bedeutet,R7 means hydrogen
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,R8 represents hydrogen or fluorine,
R9 Methyl oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazi- norest darstellt,R9 is methyl or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazio radical,
R10 Methyl oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R10 is methyl or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazinorest,
R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und ihre Salze, sowie solche Verbindungen der Formel I, worinR12 is hydrogen and n represents the numbers 0 or 1, and their salts, and also those compounds of the formula I in which
R1 Wasserstoff bedeutet,R1 means hydrogen
R2 Methoxy oder Benzoyl bedeutet,R2 means methoxy or benzoyl,
R3 Wasserstoff bedeutet,R3 means hydrogen,
R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet,R4 means hydrogen, R5 means hydrogen, R6 means hydrogen or chlorine, R7 means hydrogen, R8 means hydrogen,
R9 Methyl oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazi- norest darstellt, R10 Methyl oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazi- norest darstellt, R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausR9 is methyl or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazino radical, R10 is methyl or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, a pyrrolidino, Represents morpholino or N-methyl-piperazino, R12 represents hydrogen and n represents the numbers 0 or 1, which are selected from the group consisting of
5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)-methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)-methylthio]-1H-benzimidazol, 2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-5-methoxy-1H-benzimidazol, 2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-5-methoxy-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-{[2-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-{[2-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimi¬dazol, 5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylthio}-1H-benzimida¬zol, 5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol und5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol und den Salzen dieser Verbindungen.5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5-methoxy-1H-benzimidazole, 2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5-methoxy- 1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2-pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2-pyrrolidin-1-yl) phenyl] -methylthio} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- (4th -methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole and 5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole and the salts of these compounds.
Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R4 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, und R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die Salze dieser Verbindungen.A further embodiment (embodiment b) of the invention are compounds of the formula I in which R4 is wholly or partly substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3 if appropriate entirely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy, and R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m and n have the meanings given above, and Salts of these compounds.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung b) sind solche Verbin- dungen der Formel I, worinParticularly preferred connections of configuration b) are such connections of formula I, wherein
R1 Wasserstoff bedeutet,R1 means hydrogen
R2 Wasserstoff bedeutet,R2 means hydrogen
R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R4 Methylendioxy oder Difluormethylendioxy bedeutet,R3 is hydrogen or together with R4 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy,
R4 Difluormethoxy oder gemeinsam mit R3 Methylendioxy oder Difluormethylendioxy bedeutet,R4 means difluoromethoxy or together with R3 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy,
R5 Wasserstoff bedeutet,R5 means hydrogen
R6 Wasserstoff oder Chlor bedeutet,R6 represents hydrogen or chlorine,
R7 Wasserstoff bedeutet,R7 means hydrogen
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,R8 represents hydrogen or fluorine,
R9 Methyl oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R9 is methyl or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazinorest,
R10 Methyl oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R10 is methyl or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazinorest,
R12 Wasserstoff bedeutet und. n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R12 means hydrogen and. n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
Als erfindungsgemäße Verbindungen der Ausgestaltung b seien beispielsweise genannt: 5-Difluormethoxy-4,6-dimethyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-6-methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benz¬imidazol, 5-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy)-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethoxy-1H-benzimidazol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol, 6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-fIbenzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimi¬dazol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]-benzimidazol, 6-Chlor-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, 5-Difluormethoxy-4,6-dimethyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-6-methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy)-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfi-nyl]-1H-benzimidazol, , 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethoxy-1H-benzimida¬zol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol, 6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimi¬dazol, 5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimida¬zol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-1H-benzimidazol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfityl]-6,7-dihydro-1H-[1,4]-dioxino-[2,3-f]benzimidazol, 6-Chlor-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5,6,7-trifluor-6,7-di-hydro-1H-[1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol, 2-{[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5H-[1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol, 6-{[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimi¬dazol,. 2-{[2-(Piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-{[2-(piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5H-[1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol, 6-{[2-(Piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimi¬dazol, 2-{[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl}-phenyl]methylthio}-5-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-{[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-{[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5H-[1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol, 2-[(2-Piperidinophenyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benz-imidazol, 2,2-Difluor-6-[(2-piperidinophenyl)methylthio1-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol, 6-[(2-Piperidinophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,2-[(2-Morpholinophenyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benz¬imidazol, 2 , 2- Difluor- 6- [ ( 2 -morpholinophenyl ) methylthio ] - 5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f1-benzimidazol, 6-[(2-Morpholinophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,2-[(5-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)-1H-benzimidazol, 6-[(5-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxo-lo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(5-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio1-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benz¬imidazol, 2-[(5-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimi¬dazol, 2-[(4-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)-1H-benzimidazol, 6-[(4-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxo-lo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(4-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benz¬imidazol, 2-[(4-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimi¬dazol, 2-[(5-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxya-1H-benzimidazol, 6-[(5-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxo¬lo-[4,5-f]benzimidazol, 6-[(5-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benz¬imidazol, 2-[(5-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-difluormethoxy-1H-benzimi¬dazol, 2-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)-1H-benzimidazol, 6-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxo¬lo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benz¬imidazol, 2-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)-1H-benzimidazol, 6-[{6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioxo-lo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3] -dioxolo[4,5-f]benz¬imidazol, 2-[(4-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluor¬ethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]di¬oxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(4-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol, 2-[(5-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]di¬oxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(5-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol, 2-[(4,5-Dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio1-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(4,5-Dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol, 2-{[5-Fluor-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl]methylthio}-5-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-{[5-fluor-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl]methylthio}-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-{[5-Fluor-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl]methylthio}-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-{[5-fluor-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol, 2-{[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5-(1,1,2,2-tetrafluor¬ethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5H-[1,3]-dioxo¬lo[4,5-f]benzimidazol, 6-{[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol, 2-{[2-(Piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5-(1,1,2,2-tetrafluor¬ethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-{[2-(piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5H-[1,3]-dioxo¬lo[4,5-f]benzimidazol, 6-{[2-(Piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benz¬imidazol, 2-{[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5-(1,1,2,2-tetra¬fluorethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-{[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pheny1]methylsulfinyl}-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-{[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methyisulfinyl}-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 2-[(2-Piperidinophenyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(2-piperidinophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f]benzimidazol, 6-[(2-Piperidinophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidtzol, 2-[(2-Morpholinophenyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H- benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f]benzimidazol, 6-[(2-Morpholinophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 2-[(5-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol, 6-[(5-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[1,3]-di¬oxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(5-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol, 2-[(5-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol, 2-[(4-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluor¬ethoxy)-1H-benzimidazol, 6-[(4-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[1,3]-di¬oxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(4-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol, 2-[(4-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol, 2-[(5-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluor¬ethoxy)-1H-benzimidazol, 6-[(5-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[1,3]-di-oxolo-[4,5-f]benzimidazol, 6-[(5-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol, 2-[(5-Chlor-2-dimethylaminophenyl(methylsulfinyl]-5-difluormethoxy-1H-benzimidazol, 2-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluor¬ethoxy)-1H-benzimidazol, 6-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[1,3]-di¬oxolo[4,5-f]benzimidazol, S-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol, 2-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluor¬ethoxy)-1H-benzimidazol, 6-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[1,3]-di¬oxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol, 2-[(4-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluor¬ethoxy)-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(4-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo-[4,5-f]benzimidazol,Examples of compounds of embodiment b according to the invention which may be mentioned are: 5-difluoromethoxy-4,6-dimethyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-difluoromethoxy-6-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl ) methylthio] -1H-benzimidazole, 5- (2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy) -2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio ] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethoxy-1H-benzimidazole, 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] - 6,6,7-trifluoro-6,7-dihydro-1H- [1,4] dioxino [2,3-f] benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H - [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-fbenzimidazole, 5-difluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylthio] -5- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -6,7-dihydro-1H- [1 , 4] -dioxino [2,3-f] benzimidazole, 6-chloro-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -6,6,7-trifluoro-6,7-dihydro-1H- [1,4 ] -dioxino [2,3-f] benzimidazole, 5-difluoromethoxy-4,6-dimethyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-difluoromethoxy-6-methoxy-2 - [(2nd -dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5- (2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy) -2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfonyl] -1H-benzimidazole,, 2 - [(2- Dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethoxy-1H-benzimidazole, 2 - [(2- Dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -6,6,7-trifluoro-6,7-dihydro-1H- [1,4] dioxino [2,3-f] benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - [(2-dimethylaminophenyl ) methylsulfinyl] -5H- [1,3] -dioxolo- [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 5-di fluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2 - [( 2-Dimethylaminophenyl) methylsulfityl] -6,7-dihydro-1H- [1,4] -dioxino- [2,3-f] benzimidazole, 6-chloro-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5,6 , 7-trifluoro-6,7-di-hydro-1H- [1,4] dioxino [2,3-f] benzimidazole, 2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} - 5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5H- [1,3] -dioxolo- [4,5-f] benzimidazole, 6 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] benzimidazole ,. 2 - {[2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - {[2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -5H- [1,3] dioxolo- [4,5-f] benzimidazole, 6 - {[2- (Piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl} -phenyl] methylthio} -5- (1,1,2,2-tetrafluoro-ethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) - phenyl] methylthio} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -5H- [1 , 3] -dioxolo- [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(2-piperidinophenyl) methylthio] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2- Difluoro-6 - [(2-piperidinophenyl) methylthio1-5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(2-piperidinophenyl) methylthio] -5H- [1,3] - dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6- [ (2-morpholinophenyl) methylthio] - 5H- [1,3] dioxolo [4,5-f1-benzimidazole, 6 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -5H- [1,3] dioxolo [4,5 -f] benzimidazole, 2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5- (1 , 1,2,2-tetrafluoro-ethoxy) -1H-benzimidazole, 6 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -2,2-difluoro-5H- [1,3] -dioxo-lo [4 , 5-f] benzimidazole, 6 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio1-5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(5-fluoro-2 -dimethylaminophenyl) methylthio] -5-difluoromethoxy-1H-benzimidazole, 2 - [(4-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5- (1,1,2,2-tetrafluoro-ethoxy) -1H-benzimidazole , 6 - [(4-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -2,2-difluoro-5H- [1,3] dioxo-lo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(4-fluoro- 2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(4-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-difluoromethoxy-1H-benzimi¬ dazol, 2 - [(5-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5- (1,1,2,2-tetrafluoro-ethoxy-1H-benzimidazole, 6 - [(5-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -2,2-difluoro-5H- [1,3] -dioxo¬lo- [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(5-chloro 2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(5-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-difluoromethoxy-1H-benzimi¬ dazol, 2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5- (1,1,2,2-tetrafluoro-ethoxy) -1H-benzimidazole, 6 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio ] -2,2-difluoro-5H- [1,3] -dioxo¬lo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 6- [{6-Fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -2,2-difluoro-5H- [1,3] dioxo-lo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl ) methylthio] -5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5- (1,1,2,2- tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] di-oxolo [4,5-f] benzine midazole, 6 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5- (1,1,2,2-tetrafluoro-ethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] di ¬oxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(4th , 5-Dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5- (1,1,2,2-tetrafluoro-ethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - [(4,5-dimethoxy-2- dimethylaminophenyl) methylthio1-5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] -dioxolo- [ 4,5-f] benzimidazole, 2 - {[5-fluoro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5- (1,1,2,2-tetrafluoro-ethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - {[5-fluoro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - {[ 5-fluoro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 5-difluoromethoxy-2 - {[5-fluoro-2 - (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy ) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole , 6 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - {[2- (piperazin-1- yl) phenyl] methylsulfinyl} -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - {[2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5H- [1,3] -dioxo¬lo [4,5-f] benzimidazole, 6 - {[2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5H- [1,3] - dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) pheny1] methylsulfinyl} -5H- [1 , 3] -dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenyl] methysulfinyl} -5H- [1,3] -dioxolo [4,5 -f] benzimidazole, 2 - [(2-piperidinophenyl) methylsulfinyl] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - [(2-piperidinophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] -dioxolo- [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(2-piperidinophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] benzimidtzole, 2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1, 3] -dioxolo- [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(5-fluor -2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 6 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -2,2-difluoro-5H- [1,3] -di¬oxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(5-fluoro-2 -dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] -benzimidazole, 2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-difluoromethoxy-1H-benzimidazole, 2- [(4-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 6 - [(4-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -2, 2-difluoro-5H- [1,3] -di¬oxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(4-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] -dioxolo [4 , 5-f] -benzimidazole, 2 - [(4-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-difluoromethoxy-1H-benzimidazole, 2 - [(5-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5- (1 , 1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 6 - [(5-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -2,2-difluoro-5H- [1,3] -di-oxolo- [ 4,5-f] benzimidazole, 6 - [(5-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(5-chloro 2-dimethylaminophenyl (methylsulfinyl] -5-difluoromethoxy-1H -benzimidazole, 2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 6 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -2,2-difluoro-5H- [1,3] -di¬oxolo [4,5-f] benzimidazole, S - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3 ] -dioxolo [4,5-f] -benzimidazole, 2 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 6- [(6-Fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -2,2-difluoro-5H- [1,3] -di¬oxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl ) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5- (1,1,2,2-tetrafluoro ¬ethoxy) -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo- [4,5-f] benzimidazole,
2-](5-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluor- ethoxy)-1H-benzimidazol,2 -] (5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole,
2,2-Difluor-6-[(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]- dioxolo[4,5-f]benzimidazol,2,2-difluoro-6 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] - dioxolo [4,5-f] benzimidazole,
6-[(5-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f]benzimidazol,6 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo- [4,5-f] benzimidazole,
2-[(4,5-Dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol,2 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole,
2,2-Difluor-6-[(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H- [1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol,2,2-difluoro-6 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole,
6-[(4,5-Dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f]benzimidazol,6 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo- [4,5-f] benzimidazole,
2-{[5-Fluor-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}-5-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-1H-benzimidazol,2 - {[5-fluoro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) -1H-benzimidazole,
2,2-Difluor-6-{[5-fluor-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}-5H- [1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol,2,2-difluoro-6 - {[5-fluoro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole,
6-{[5-Fluor-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f]benzimidazol,6 - {[5-fluoro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5H- [1,3] dioxolo- [4,5-f] benzimidazole,
5-Difluormethoxy-2-{[5-fluor-2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}-1H- benzimidazol, und ihre Salze.5-difluoromethoxy-2 - {[5-fluoro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, and their salts.
Bei den Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, ist - bedingt durch die Tautomerie im Imidazolring - im Benzimidazolteil die 4-Position mit der 7-Position, und die 5-Position mit der 6-Position identisch.In the compounds of the formula I in which R5 is hydrogen, the 4-position with the 7-position and the 5-position with the 6-position are identical in the benzimidazole part owing to the tautomerism in the imidazole ring.
Weitere Ausgestaltungen der Erfindung sowie weitere bevorzugte und besonders bevorzugte Verbindungen sind in den Ansprüchen definiert.Further refinements of the invention and further preferred and particularly preferred compounds are defined in the claims.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß manAnother object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula I, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 and n have the meanings given above, and their Salts. The process is characterized in that
a) Mercaptobenzimidazole der Formel II mit Aminophenylverbindungen III,
Figure imgf000020_0002
a) mercaptobenzimidazoles of the formula II with aminophenyl compounds III,
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
oder b) Benzimidazole der Formel IV mit Mercaptoanilinen V,
Figure imgf000020_0003
or b) benzimidazoles of the formula IV with mercaptoanilines V,
Figure imgf000020_0001
oder c) o-Phenylendiamine der Formel VI mit Ameisensäurederivaten VII
Figure imgf000020_0001
or c) o-phenylenediamines of the formula VI with formic acid derivatives VII
Figure imgf000021_0003
umsetzt und (falls Verbindungen der Formel I mit n=1 die gewünschten Endprodukte sind) anschließend die nach a), b) oder c) erhaltenen 2-Benzimidazolyl-2-aminophenylmethyl-sulfide der Formel VIII (=Verbindungen der Formel I mit n=0)
Figure imgf000021_0003
and (if compounds of the formula I with n = 1 are the desired end products) then the 2-benzimidazolyl-2-aminophenylmethyl-sulfides of the formula VIII (= compounds of the formula I with n = 0)
(VIII)
Figure imgf000021_0002
oxidiert und/oder gewünschtenfalls in die Salze überführt, oder daß man d) Sulfinylderivate der Formel IX mit 2-Aminoverbindungenn X(VIII)
Figure imgf000021_0002
oxidized and / or, if desired, converted into the salts, or that d) sulfinyl derivatives of the formula IX with 2-amino compounds X
Figure imgf000021_0001
umsetzt und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, oder
Figure imgf000021_0001
implemented and, if desired, subsequently converted into the salts, or
e) - falls Verbindungen der Formel I, worin R5 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel R5'-Y' (XI), worin R5' die gewünschte, unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe oder gemeinsam mit Y' ihr Vorläufer ist, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, odere) - if compounds of the formula I in which R5 is a group which can easily be split off under physiological conditions are the process products to be prepared - that compounds of the formula I in which R5 is hydrogen are reacted with compounds of the formula R5'-Y '(XI), in which R5 'is the desired group which can easily be split off under physiological conditions or, together with Y', is its precursor and, if desired, is subsequently converted into the salts, or
f) - falls Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R5 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, solvolysiert, und die erhaltenen Produkte gewünschtenfalls in die Salze überführt, oderf) - if compounds of the formula I in which R5 is hydrogen are the products of the process to be prepared - that compounds of the formula I in which R5 is a group which can easily be split off under physiological conditions are solvolysed and the products obtained, if desired, converted into the salts, or
g) - falls Verbindungen der Formel I, worin R12 C1-C4-Alkyl bedeutet, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R12 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel R12-Y'' (XII), worin R12 C1-C4-Alkyl bedeutet, alkyliert und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt,g) - if compounds of the formula I in which R12 is C 1 -C 4 -alkyl are the products of the process to be prepared - that compounds of the formula I in which R12 is hydrogen are reacted with compounds of the formula R12-Y '' (XII), wherein R12 is C 1 -C 4 alkyl, alkylated and, if desired, subsequently converted into the salts,
wobei Y, Y'', Z' und Z'' geeignete Abgangsgruppen darstellen, Y' eine Abgangs- bzw. Reaktivgruppe darstellt, M' für das Äquivalent eines Metallatoms steht und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und n (sofern nicht anders definiert) die oben angegebenen Bedeutungen haben.where Y, Y ″, Z ′ and Z ″ represent suitable leaving groups, Y ′ represents a leaving or reactive group, M ′ represents the equivalent of a metal atom and R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 and n (unless otherwise defined) have the meanings given above.
Bei den vorstehend aufgeführten Umsetzungen können die Verbindungen II-XII als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden.In the reactions listed above, the compounds II-XII can be used as such or, if appropriate, in the form of their salts.
Die Herstellungsverfahren a), b) und c) führen zu den erfindungsgemäßen Sulfiden, die Oxidation der Verbindungen VIII und das Verfahren d) liefern die erfindungsgemäßen Sulfoxide, die Verfahren e), f) und g) führen zu beiden Produktklassen.The production processes a), b) and c) lead to the sulfides according to the invention, the oxidation of the compounds VIII and process d) give the sulfoxides according to the invention, the processes e), f) and g) lead to both product classes.
Welche Abgangsgruppen Y, Y', Y'', Z' bzw. Z'' geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Eine geeignete Abgangsgruppe Y ist beispielsweise eine Gruppe, die zusammen mit der Sulfinylgruppe, an die sie gebunden ist, ein reaktives Sulfinsäurederivat bildet. Als geeignete Abgangsgruppe Y seien beispielsweise Alkoxy-, Dialkylamino- oder Alkylmercaptogruppen genannt. Eine geeignete Abgangs- bzw. Reaktivgruppe Y' ist eine Gruppe, die mit einer sekundären Aminogruppe unter Abspaltung von HY' oder unter Anlagerung zu reagieren in der Lage ist. 8ei Verbindungen der Formel XI, in denen R5' insbesondere eine substituierte Carbonylgruppe darstellt, ist Y' beispielsweise eine Abgangsgruppe, die zusammen mit der Carbonylgruppe, an die sie gebunden ist, ein reaktives Carbonsäurederivat, z.B. ein Säurehalogenid, bildet. Erfindungsgemäß sind durch die allgemeine Formel R5'-Y' (XI) auch solche Verbindungen (Vorläufer der unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren Gruppe R5) umfaßt, bei denen Y' eine Reaktivgruppe darstellt (z.B. Isonitrile), die bei der Reaktion mit der sekundären Aminogruppe keine Kondensation unter Abspaltung von HY' sondern eine Addition unter Bildung der gewünschten abspaltbaren Gruppe R5 durchlaufen.The person skilled in the art is familiar with which leaving groups Y, Y ', Y'',Z' and Z '' are suitable on the basis of his specialist knowledge. A suitable leaving group Y is, for example, a group which together with the sulfinyl group which it is bound forms a reactive sulfinic acid derivative. Examples of suitable leaving groups Y include alkoxy, dialkylamino or alkyl mercapto groups. A suitable leaving or reactive group Y 'is a group which is able to react with a secondary amino group with elimination of HY' or with addition. For compounds of the formula XI in which R5 'is in particular a substituted carbonyl group, Y' is, for example, a leaving group which, together with the carbonyl group to which it is attached, forms a reactive carboxylic acid derivative, for example an acid halide. According to the invention, the general formula R5'-Y '(XI) also encompasses those compounds (precursors of the group R5 which can easily be split off under physiological conditions) in which Y' represents a reactive group (for example isonitriles) which are involved in the reaction with the secondary amino group no condensation with elimination of HY 'but an addition to form the desired cleavable group R5.
Die Abgangsgruppe Y'' ist eine dem Fachmann für Alkylierungsreaktionen geläufige Gruppe, die bei der Alkylierung - z.B. mit Dialkylsulfat, Fluorsulfonsäurealkylester oder Alkyliodid - abgeht.The leaving group Y ″ is a group familiar to the person skilled in the art of alkylation reactions, which in alkylation - e.g. with dialkyl sulfate, fluorosulfonic acid alkyl ester or alkyl iodide.
Als geeignete Abgangsgruppen Z' bzw. Z'' seien beispielsweise Halogenatome, insbesondere Chloratome, oder durch Veresterung (z.B. mit p-Toluolsulfonsäure) aktivierte Hydroxylgruppen genannt.Suitable leaving groups Z 'or Z' 'are, for example, halogen atoms, in particular chlorine atoms, or hydroxyl groups activated by esterification (e.g. with p-toluenesulfonic acid).
Das Äquivalent eines Metallatoms M' ist beispielsweise ein Alkalimetall (Li, Na oder K), oder ein Erdalkalimetallatom (z.B. Mg), das durch ein Halogenatom (z.B. Br, Grignard-Reagenz) substituiert ist, oder irgendein anderes, gegebenenfalls substituiertes Metallatom, von dem bekannt ist, daß es bei Substitutionsreaktionen metallorganischer Verbindungen wie die obenerwähnten Metalle reagiert.The equivalent of a metal atom M 'is, for example, an alkali metal (Li, Na or K), or an alkaline earth metal atom (eg Mg) which is substituted by a halogen atom (eg Br, Grignard reagent), or any other optionally substituted metal atom which is known to react in the substitution reactions of organometallic compounds such as the metals mentioned above.
Die Umsetzung von II mit III erfolgt in an sich bekannter Weise in geeigneten, vorzugsweise polaren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln (wie Methanol, Isopropanol, Dimethylsulfoxid, Aceton, Oimethylformamid oder Acetonitril) unter Zusatz oder unter Ausschluß von Wasser. Sie wird beispielsweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors durchgeführt. Als solche eignen sich Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethyl amin oder Ethyldiisopropylamin. Alternativ kann die Umsetzung auch ohne Protonenakzeptor durchgeführt werden, wobei - je nach Art der Ausgangsverbindungen - gegebenenfalls zunächst die Säureadditionssalze in besonders reiner Form abgetrennt werden können. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0° und 150°C liegen, wobei in Gegenwart von Protonenakzeptoren Temperaturen zwischen 20° und 80°C und ohne Protonenakzeptoren zwischen 60° und 120°C - insbesondere die Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel - bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 12 Stunden.The reaction of II with III is carried out in a manner known per se in suitable, preferably polar protic or aprotic solvents (such as methanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide, acetone, oimethylformamide or acetonitrile) with the addition or exclusion of water. It is carried out, for example, in the presence of a proton acceptor. Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate or tertiary amines such as pyridine or triethyl are suitable as such amine or ethyl diisopropylamine. Alternatively, the reaction can also be carried out without a proton acceptor, with the acid addition salts optionally being able to be separated off in a particularly pure form, depending on the nature of the starting compounds. The reaction temperature can be between 0 ° and 150 ° C, in the presence of proton acceptors temperatures between 20 ° and 80 ° C and without proton acceptors between 60 ° and 120 ° C - especially the boiling point of the solvents used - are preferred. The response times are between 0.5 and 12 hours.
Bei der Umsetzung von IV mit V, die in an sich bekannter Weise erfolgt, kommen ähnliche Reaktionsbedingungen wie bei der Umsetzung von II mit III zur Anwendung.In the reaction of IV with V, which is carried out in a manner known per se, similar reaction conditions are used as in the reaction of II with III.
Die Reaktion von VI mit VII wird bevorzugt in polaren, gegebenenfalls wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Salzsäure, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.The reaction of VI with VII is preferably carried out in polar, optionally water-containing solvents in the presence of a strong acid, e.g. Hydrochloric acid, especially at the boiling point of the solvent used.
Die Oxidation der Sulfide VIII erfolgt in an sich bekannter Weise und unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden geläufig sind {siehe hierzu z.B. 3. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons ( Interscience Publication), 1980}. Als Oxidationsmittel kommen alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxysäuren, wie z.B. Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, 3,5-Di- nitroperoxybenzoesäure, Peroxymaleinsäure oder bevorzugt m-Chlorperoxyben- zoesäure.The oxidation of sulfides VIII takes place in a manner known per se and under the conditions known to the person skilled in the art for the oxidation of sulfides to sulfoxides {see, for example, 3. Drabowicz and M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982) or E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980}. Suitable oxidants are all reagents commonly used for the oxidation of sulfides to sulfoxides, in particular peroxy acids, such as e.g. Peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-nitroperoxybenzoic acid, peroxymaleic acid or preferably m-chloroperoxybenzoic acid.
Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Reaktivität des Oxidationsmittels und Verdünnungsgrad) zwischen -70°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -40° und +20°C. Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z.B. mit wäßriger Natriumhypochloritlösung) erwiesen, die zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen Q° und 30°C durchgeführt wird. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln, z. B. aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chloroform, sowie in Estern oder Ethern, wie Essigsäureethyiester, Essigsäureisopropylester oder Dioxan durchgeführt.The reaction temperature is (depending on the reactivity of the oxidizing agent and degree of dilution) between -70 ° C and the boiling point of the solvent used, but preferably between -40 ° and + 20 ° C. Oxidation with halogens or with hypohalites (for example with aqueous sodium hypochlorite solution), which is expediently carried out at temperatures between Q ° and 30 ° C., has also proven to be advantageous. The reaction is conveniently carried out in inert solvents, e.g. B. aromatic or chlorinated hydrocarbons, such as benzene, toluene, dichloromethane or chloroform, and in esters or ethers, such as ethyl acetate, isopropyl acetate or dioxane.
Die Verbindungen IX werden mit den Verbindungen X in an sich bekannter Weise umgesetzt, wie sie dem Fachmann für die Reaktion metallorganischer Verbindungen geläufig ist.The compounds IX are reacted with the compounds X in a manner known per se, as is known to the person skilled in the art for the reaction of organometallic compounds.
Die Umsetzung gemäß Verfahrensvariante e) erfolgt in dem Fachmann bekannter Weise in geeigneten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base (falls Y' eine Abgangsgruppe darstellt) oder auch ohne Basenzusatz (falls Y' eine Reaktivgruppe darstellt). Bei unsymmetrischer Verteilung der Substituenten R1, R2, R3 und R4 liefert diese Reaktion Isomerengemische, die durch geeignete Trennverfahren (z.B. Chromatographie) aufgetrennt werden müssen.The reaction according to process variant e) takes place in a manner known to the person skilled in the art in suitable solvents such as tetrahydrofuran or acetonitrile, optionally with the addition of a base (if Y 'represents a leaving group) or without addition of base (if Y' represents a reactive group). With asymmetrical distribution of the substituents R1, R2, R3 and R4, this reaction gives mixtures of isomers which have to be separated by suitable separation processes (e.g. chromatography).
Die Solvolyse gemäß Verfahrensvariante f) erfolgt in dem Fachmann bekannter Weise in geeigneten, Wasser enthaltenden oder Wasser abspaltenden alkalischen oder sauren Lösungen, bei Raumtemperatur oder gewünschtenfalls unter Erwärmen bis zur Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels.Solvolysis according to process variant f) is carried out in a manner known to those skilled in the art in suitable water-containing or water-splitting alkaline or acidic solutions, at room temperature or, if desired, with heating to the boiling point of the solvent used.
Die Alkylierung gemäß Verfahrensvariante g) erfolgt - gegebenenfalls nach vorheriger Deprotonierung - in dem Fachmann geläufiger Weise in geeigneten inerten Lösungsmitteln.The alkylation according to process variant g) is carried out - if appropriate after prior deprotonation - in a manner familiar to those skilled in the art in suitable inert solvents.
Je nach Art der Ausgangsverbindungen, die gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden können, und in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst entweder als solche oder in Form ihrer Salze gewonnen.Depending on the nature of the starting compounds, which can optionally also be used in the form of their salts, and depending on the reaction conditions, the compounds according to the invention are initially obtained either as such or in the form of their salts.
Im übrigen erhält man die Salze durch Auflösen der freien Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Ether ( Diisopropylether), einem Keton (Aceton) oder Wasser, das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base - gegebenenfalls in der genau berechneten stöchiometrischen Menge - anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.Otherwise, the salts are obtained by dissolving the free compounds in a suitable solvent, for example in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), an ether (diisopropyl ether), a ketone (acetone) or water , which contains the desired acid or base, or to which the desired acid or base - if appropriate in the precisely calculated stoichiometric amount - is then added. The salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation or by evaporation of the solvent.
Erhaltene Salze können durch Alkalisieren bzw. Ansäuern, z.B. mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat bzw. mit verdünnter Salzsäure, in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in die Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich die Verbindungen reinigen, oder es lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.Salts obtained can be alkalized or acidified, e.g. with aqueous sodium hydrogen carbonate or with dilute hydrochloric acid, are converted into the free compounds, which in turn can be converted into the salts. In this way, the compounds can be purified or pharmacologically unacceptable salts can be converted into pharmacologically acceptable salts.
Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substituenten R1 bis R12 können noch weitere Chiralitatszentren im Molekül sein (z.B. wenn R12 kein Wasserstoff ist). Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch ihre Mischungen und Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden. Die Enantiomeren können aber auch durch asymmetrische Synthese, beispielsweise durch Reaktion optisch aktiver reiner Verbindungen IX oder diastereoisomer reiner Verbindungen IX mit Verbindungen X hergestellt werden Csiehe hierzu K.K. Andersen, Tetrahedron Lett., 93 (1962)].The sulfoxides according to the invention are optically active compounds. Depending on the nature of the substituents R1 to R12, there may be additional chiral centers in the molecule (e.g. if R12 is not hydrogen). The invention therefore includes the enantiomers and diastereomers as well as their mixtures and racemates. The enantiomers can be separated in a manner known per se (for example by preparing and separating corresponding diastereoisomeric compounds). However, the enantiomers can also be prepared by asymmetric synthesis, for example by reacting optically active pure compounds IX or diastereoisomerically pure compounds IX with compounds XCee K.K. Andersen, Tetrahedron Lett., 93 (1962)].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bevorzugt durch Umsetzung von II mit III und gegebenenfalls anschließende Oxidation des entstandenen Sulfids VIII synthetisiert.The compounds according to the invention are preferably synthesized by reacting II with III and, if appropriate, subsequent oxidation of the sulfide VIII formed.
Die Verbindungen II, IV, VI, IX, XI und XII sind entweder bekannt, oder sie können nach bekannten Vorschriften ausgehend von bekannten oder in bekannter Weise erhältlichen Vorprodukten in analoger Weise erhalten werden Csiehe z.B. DE-OS 28 48 531; J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979); J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964); DE-OS 20 29 556; J. Fluorine Chem. 18, 281-91 (1981); Synthesis 1980, 727-8, EP-A 0 127 763 und EP-A 0 134 400].The compounds II, IV, VI, IX, XI and XII are either known, or they can be obtained in an analogous manner according to known regulations, starting from known precursors or obtained in a known manner. DE-OS 28 48 531; J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979); J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964); DE-OS 20 29 556; J. Fluorine Chem. 18: 281-91 (1981); Synthesis 1980, 727-8, EP-A 0 127 763 and EP-A 0 134 400].
Die Verbindungen III können - je nach Substitutionsmuster - auf verschiedene Weise hergestellt werden: 1) Verbindungen III mit R8 = C1-C6-Alkoxy, N(R9)R10; R12 = HDepending on the substitution pattern, the compounds III can be prepared in different ways: 1) Compounds III with R8 = C 1 -C 6 alkoxy, N (R9) R10; R12 = H
Diese Verbindungen werden z.B. ausgehend von bekannten oder auf bekanntem Wege herstellbaren 5-Chlor-2-nitrobenzoesiuren durch nucleophile Substitution des Chloratoms (z.B. in Dimethylsulfoxid mit Alkoholat oder Amin in Gegenwart einer Base wie z.B. Kaliumcarbonat), Reduktion der Nitro- zur Aminogruppe (z.B. mit Wasserstoff/Pd/C), reduktive Alkylierung der Amino- zur Dialkylaminogruppe (z.B. mit Formaldehyd/Natriumcyanoborhydrid), Reduktion der Carbonsäure zum Benzylalkohol (z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Ether) und Einführung der Fluchtgruppe Z' (z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid) hergestellt.These connections are e.g. starting from known 5-chloro-2-nitrobenzoic acids or those which can be prepared in a known manner by nucleophilic substitution of the chlorine atom (for example in dimethyl sulfoxide with alcoholate or amine in the presence of a base such as potassium carbonate), reduction of the nitro to the amino group (for example with hydrogen / Pd / C), reductive alkylation of the amino to the dialkylamino group (for example with formaldehyde / sodium cyanoborohydride), reduction of the carboxylic acid to the benzyl alcohol (for example with lithium aluminum hydride in ether) and introduction of the leaving group Z '(for example by reaction with thionyl chloride).
Anstatt der 5-Chlor-2-nitrobenzoesäuren können auch 5-Chlor-2-nitrobenz- aldehyde (R12 = H), oder (für R12 = Alkyl) auch bekannte oder auf bekanntem Wege zugängliche (5-Chlor-2-nitro)-phenyl-alkyl-ketone eingesetzt werden.Instead of 5-chloro-2-nitrobenzoic acids, 5-chloro-2-nitrobenzaldehyde (R12 = H), or (for R12 = alkyl) also known or accessible in a known manner (5-chloro-2-nitro) - phenyl-alkyl-ketones are used.
2) Verbindungen III mit R8 = C1-C6-Alkyl2) Compounds III with R8 = C 1 -C 6 alkyl
Diese Verbindungen sind aus bekannten oder auf bekanntem Wege zugänglichen 5-Alkyl-2-amino- benzoes ä uren nach dem Fachmann geläufigen Methoden zugänglich.These compounds are obtainable from known 5-alkyl-2-aminobenzoic acids or those obtainable in a known manner by methods familiar to the person skilled in the art.
3) Verbindungen III mit R8 = Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, S(0)mR113) Compounds III with R8 = hydrogen, halogen, trifluoromethyl, S (0) m R11
Diese Verbindungen werden z.B. ausgehend von bekannten oder auf bekanntem Wege zugänglichen 2-Fluorbenzaldehyden (für R12 = H) oder 2-Fluorphenyl- alkylketonen (für R12 = Alkyl) durch Umsetzung mit N(R9)R10 (z.B. in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kaliumcarbonat), Reduktion der Carbonyl- zur Hydroxygruppe (z.B. mit Natriumborhydrid) und Einführung der Fluchtgruppe Z' (z.B. mittels Thionylchlorid in Methylenchlorid) hergestellt.These connections are e.g. starting from known or accessible in a known way 2-fluorobenzaldehydes (for R12 = H) or 2-fluorophenyl alkyl ketones (for R12 = alkyl) by reaction with N (R9) R10 (for example in dimethyl sulfoxide in the presence of potassium carbonate), reduction of the carbonyl - For the hydroxyl group (eg with sodium borohydride) and introduction of the escape group Z '(eg using thionyl chloride in methylene chloride).
4) Verbindungen III mit R8 = ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes Alkoxy4) Compounds III with R8 = alkoxy substituted entirely or partially by fluorine
Diese Verbindungen sind z.B. aus den 5-Alkoxy-2-nitrobenzoesäuren oder 5-Alkoxy-2-nitrobenzaldehyden und (5-Alkoxy-2-nitro)phenyl-alkylketonen durch Chlorierung der Alkoxygruppe (z.B. mittels Phosphorpentachlorid) und nachträglichen Austausch der Chlor- gegen Fluoratome (z.B. durch Umsetzung mit Antimontrifluorid) und nachfolgende Reaktionsfolge analog Punkt 1) zugänglich.These compounds are, for example, from the 5-alkoxy-2-nitrobenzoic acids or 5-alkoxy-2-nitrobenzaldehydes and (5-alkoxy-2-nitro) phenyl alkyl ketones by chlorination of the alkoxy group (for example using phosphorus pentachloride) and subsequent exchange of the chlorine atoms for fluorine atoms (for example by reaction with antimony trifluoride) and subsequent reaction sequence analogous to point 1).
Die Verbindungen V, VII und X sind z. B. aus den Verbindungen III in dem Fachmann bekannter Weise zugänglich.The compounds V, VII and X are e.g. B. accessible from the compounds III in a manner known to those skilled in the art.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher ohne sie einzuschränken. Die in den Beispielen namentlich aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze dieser Verbindungen sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung. F. bedeutet Schmelzpunkt, für Stunde(n) wird die Abkürzung h und für Minuten die Abkürzung Min. verwendet. Unter "Ether" wird Diethylether verstanden. The following examples illustrate the invention without restricting it. The compounds of the general formula I mentioned by name in the examples and the salts of these compounds are a preferred subject of the invention. F. means melting point, the abbreviation h is used for hour (s) and the abbreviation min. For minutes. "Ether" means diethyl ether.
BeispieleExamples
EndprodukteEnd products
1. 5-Methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)-methylsulfinyl]-1H-benzimidazol1. 5-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
a) 5-Methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazola) 5-Methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
Zu einer Lösung von 4 g (12,8 mMol) 5-Methoxy-[(2-dimethylaminophenyl)-methylthio]-1H-benzimidazol in 50 ml Methylenchlorid tropft man bei -40°C innerhalb von einer Stunde 70 ml (1,1 Äquivalente) einer 0,2-molaren Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure in Methylenchlorid zu. Nach Zusatz von einem ml Triethylamin gießt man die Reaktionslösung auf ein Gemisch aus jeweils 50 ml 5%igem Natriumthiosulfat und 10%iger Natriumcarbonatlosung und läßt 10 Min. rühren. Nach Phasentrennung wird die Wasserphase noch zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 20 ml 5%iger Natriumcarbonatlosung gewasehen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert vom Trockenmittel, engt am Rotationsverdampfer ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton/Diisopropylether. Man filtriert vom ausgefallenen Feststoff, wäscht mit Diisopropylether und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 3,0 g (71,41 der Theorie) der Titelverbindung als farblosen Feststoff; F. 109-110ºC.To a solution of 4 g (12.8 mmol) of 5-methoxy - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole in 50 ml of methylene chloride, 70 ml (1.1 Equivalents) of a 0.2 molar solution of m-chloroperoxybenzoic acid in methylene chloride. After adding 1 ml of triethylamine, the reaction solution is poured onto a mixture of 50 ml of 5% sodium thiosulfate and 10% sodium carbonate solution and allowed to stir for 10 minutes. After phase separation, the water phase is extracted twice with 50 ml of methylene chloride and the combined organic phases are washed twice with 20 ml of 5% sodium carbonate solution. It is dried over magnesium sulfate, filtered from the drying agent, concentrated on a rotary evaporator and the residue is crystallized from acetone / diisopropyl ether. The precipitated solid is filtered off, washed with diisopropyl ether and dried to constant weight. 3.0 g (71.41 of theory) of the title compound are obtained as a colorless solid; Mp 109-110 ° C.
b) 5-Methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazolb) 5-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole
3,80 g (20 mMol) 5-Methoxy-1H-2-mercaptobenzimidazol werden zusammen mit 4,12 g (20 mMol) 2-Chlormethyl-N,N-dimethylaniliniumchlorid in 150 ml trockenem i-Propanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dabei entsteht zwischenzeitlich eine klare Lösung, aus der allmählich ein farbloser Feststoff auskristallisiert. Nach 3 h läßt man abkühlen und filtriert vom ausgefallenen Kristallisat. Nach Trocknung erhält man.6,45 g (821 der Theorie) 5-Methoxy-2-(2-dimethylaminophenyl-methylthio)-1H-benzimidazol-dihydro-chlorid vom F. 208-209°C (Zersetzung). Davon werden 5 g in 100 ml Wasser gelöst, mit Natronlauge auf pH 9 gestellt, zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Man erhält 4,0 g 5-Methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methyl- thio]-1H-benzimidazol als blaßgelbes Öl. Bezogen auf das Dihydrochlorid beträgt die Ausbeute 98, 5% der Theorie.3.80 g (20 mmol) of 5-methoxy-1H-2-mercaptobenzimidazole are heated to reflux together with 4.12 g (20 mmol) of 2-chloromethyl-N, N-dimethylanilinium chloride in 150 ml of dry i-propanol. In the meantime, a clear solution is formed from which a colorless solid gradually crystallizes out. After 3 h, the mixture is allowed to cool and the precipitated crystals are filtered off. After drying, 6.45 g (821 of theory) of 5-methoxy-2- (2-dimethylaminophenyl-methylthio) -1H-benzimidazole-dihydrochloride of mp 208-209 ° C (decomposition) are obtained. 5 g of this are dissolved in 100 ml of water, adjusted to pH 9 with sodium hydroxide solution, extracted twice with 50 ml of methylene chloride each time, dried over magnesium sulfate and completely concentrated. 4.0 g of 5-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methyl- thio] -1H-benzimidazole as a pale yellow oil. Based on the dihydrochloride, the yield is 98.5% of theory.
2. 2.2-Difluor-6-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1.31- dioxolo[4.5-f]benzimidazol2. 2,2-difluoro-6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1.31-dioxolo [4.5-f] benzimidazole
a) 2,2-Difluor-6-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]- dioxolo[4,5-f]benzimidazola) 2,2-Difluoro-6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] - dioxolo [4,5-f] benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 2,0 g (5,5 mMol) 2,2-Difluor-6-[(2-dimethylaminophenyl)methyl- thio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol mit m-Chlorperoxybenzoesäure (1,05 Äquivalente) bei -30°C 1,5 g eines blaßgelben Rohproduktes. Man kristallisiert aus wenig Essigester um und erhält 1,25 g (60% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Pulver vom F. 179-180°C.According to the procedure given in Example 1a), oxidation of 2.0 g (5.5 mmol) of 2,2-difluoro-6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] - dioxolo [4,5-f] benzimidazole with m-chloroperoxybenzoic acid (1.05 equivalents) at -30 ° C 1.5 g of a pale yellow crude product. It is recrystallized from a little ethyl acetate and 1.25 g (60% of theory) of the title compound is obtained as a colorless powder with a melting point of 179-180 ° C.
b) 2,2-Difluor-6-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f]benzimidazolb) 2,2-difluoro-6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] dioxolo- [4,5-f] benzimidazole
2,3 g (10 mMol) 2,2-Difluor-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-thiol werden zusammen mit 2,06 g (10 mMol) 2-Chlormethyl-N,N-dimethylaniliniumchlorid in 50 ml Isopropanol 4 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 11 ml 2n Natronlauge zugetropft, danach wird 2 h gerührt und anschließend werden 100 ml Wasser zugetropft. Der ausgefallene Feststoff wird filtriert, aus Ethanol/Wasser ausgefällt, erneut filtriert und bis zur Gewichtskonstanz über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 2,7 g (75% der Theorie) 2,2-Difluor-6-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol vom F. 133-135°C.2.3 g (10 mmol) of 2,2-difluoro-5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole-6-thiol are combined with 2.06 g (10 mmol) of 2-chloromethyl N, N-dimethylanilinium chloride in 50 ml of isopropanol heated to boiling under reflux for 4 h. After cooling, 11 ml of 2N sodium hydroxide solution are added dropwise, then the mixture is stirred for 2 hours and then 100 ml of water are added dropwise. The precipitated solid is filtered, precipitated from ethanol / water, filtered again and dried to constant weight over phosphorus pentoxide. 2.7 g (75% of theory) of 2,2-difluoro-6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] benzimidazole of mp 133 are obtained -135 ° C.
3. 6-[(2-Dimethylaminoohenyl)methylsulfinyl]-5H-[1.3]-dioxolo[4,5-f]- benzimidazol3. 6 - [(2-Dimethylaminoohenyl) methylsulfinyl] -5H- [1.3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole
a) 6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]- benzimidazola) 6 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 1,35 g (4,3 mMol) 6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]- dioxolo[4,5-f]benzimidazol mit 1,1 Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure in 50 ml Methylenchlorid bei -30°C nach Kristallisation aus Diisopropylether 1,0 g (74% der Theorie) der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom F. 155-156°C.Following the procedure given in Example 1a), oxidation of 1.35 g (4.3 mmol) of 6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] - dioxolo [4,5-f] benzimidazole with 1.1 equivalents of m-chloroperoxybenzoic acid in 50 ml of methylene chloride at -30 ° C after crystallization from diisopropyl ether 1.0 g (74% of theory) of the title compound as a colorless solid of mp 155-156 ° C.
b) 6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]- benzimidazolb) 6 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole
Nach der in Beispiel 1b) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 1,94 g (10 mMol) [1,3]-Dioxolo-[4,5-flbenzimidazol-6-thiol mitAccording to the procedure given in Example 1b), 1.94 g (10 mmol) of [1,3] -dioxolo- [4,5-flbenzimidazole-6-thiol is also obtained by reacting
2.06 g (10 mMol) 2-Chlormethyl-N, N-dimethylaniliniumchlorid in 50 ml siedendem Isopropanol nach 4 h 2,65 g (66% der Theorie) 6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-dihydrochlorid vom F. 209-210°C (Zersetzung). Davon werden 2,1 g nach der ebenfalls in Beispiel 1b) beschriebenen Arbeitsweise mit Natronlauge freigesetzt. Man erhält 1,5 g (87% der Theorie) 6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5H- [1,3]-dioxoloC4,5-f]benzimidazol vom F. 138-139°C.2.06 g (10 mmol) of 2-chloromethyl-N, N-dimethylanilinium chloride in 50 ml of boiling isopropanol after 4 h 2.65 g (66% of theory) 6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1.3 ] -dioxolo [4,5-f] benzimidazole dihydrochloride of mp 209-210 ° C (decomposition). 2.1 g of this are released with sodium hydroxide solution according to the procedure also described in Example 1b). 1.5 g (87% of theory) of 6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] -dioxoloC4,5-f] benzimidazole of mp 138-139 ° C. are obtained.
4. 2-[(2-Dirnethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol4. 2 - [(2-Dirnethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
a ) 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1 H- benzimidazola) 2 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1 H -benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 1,80 g (6,4 mMol) 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthiol-1H- benzimidazol mit 1,2 Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure in 70 ml Methylenchlorid bei -35°C nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropyl- ether 1:5 1,5 g (79% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Kristallisat vom F. 109-111°C.According to the procedure described in Example 1a), oxidation of 1.80 g (6.4 mmol) of 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthiol-1H-benzimidazole with 1.2 equivalents of m-chloroperoxybenzoic acid in 70 ml of methylene chloride gives - 35 ° C after crystallization from methylene chloride / diisopropyl ether 1: 5 1.5 g (79% of theory) of the title compound as a colorless crystals of mp 109-111 ° C.
b) 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazolb) 2 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Reaktion von 1,5 g (10 mMol) 2-Mercaptobenzimidazol mit 2,06 g 2-Chlormethyl- N, N-dimethylaniliniumchlorid in 50 ml Isopropanol nach 3 h 3,2 g (91% der Theorie) 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol-dihydro- chlorid in Form farbloser Kristalle vom F. 214-216°C ( Zersetzung). AusFollowing the procedure described in Example 1b), reaction of 1.5 g (10 mmol) of 2-mercaptobenzimidazole with 2.06 g of 2-chloromethyl-N, N-dimethylanilinium chloride in 50 ml of isopropanol gives 3.2 g ( 91% of theory) 2 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole dihydrochloride in the form of colorless crystals with a melting point of 214-216 ° C (decomposition). Out
2.7 g davon werden ebenfalls nach der in Beispiel 1b) beschriebenen Arbeitsweise 2,1 g (98% der Theorie) 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]- 1H-benzimidazol freigesetzt. Nach Ausrühren mit Cyclohexan besitzt es einen F. von 169-170°C. 5. 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benz- imidazol2.7 g thereof are also released according to the procedure described in Example 1b) 2.1 g (98% of theory) of 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] - 1H-benzimidazole. After stirring with cyclohexane, it has a melting point of 169-170 ° C. 5. 2 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole
a ) 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazola) 2 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 0,5 g (1,4 mMol) 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol mit 1,05 Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure in 20 ml Methylenchlorid bei -40°C nach Kristallisation aus Diisopropylether/Cyclohexan 0,27 g (55% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Kristallisat vom F. 130-131°.According to the procedure described in Example 1a), the oxidation of 0.5 g (1.4 mmol) of 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole with 1.05 equivalents of m-chloroperoxybenzoic acid in 20 ml of methylene chloride at -40 ° C after crystallization from diisopropyl ether / cyclohexane 0.27 g (55% of theory) of the title compound as a colorless crystals of mp 130-131 °.
b) 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazolb) 2 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 1,09 g (5 mMol) 2-Mercapto-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol mit 1,03 g (5 mMol) 2-Chlormethyl-N,N-dimethylaniliniumchlorid in 10 ml Isopropanol nach 3 h 1,2 g (57% der Theorie) 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-dihydrochlorid; F. 190°C (Zersetzung). Daraus wird, wie in Beispiel 1b) beschrieben, 2-[(2-Dimethylami- nophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol in quantitativer Ausbeute freigesetzt; farbloses öl.According to the procedure described in Example 1b), reaction of 1.09 g (5 mmol) of 2-mercapto-5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole with 1.03 g (5 mmol) of 2-chloromethyl-N, N-dimethylanilinium chloride in 10 ml isopropanol after 3 h 1.2 g (57% of theory) 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole dihydrochloride; F. 190 ° C (decomposition). As described in Example 1b), 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole is released therefrom in quantitative yield; colorless oil.
6. 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol6. 5-Benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
a) 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazola) 5-Benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 1,93 g (5 mMol) 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methyl- thio]-1H-benzimidazol mit 1,1 Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure in 70 ml Methylenchlorid bei -35°C nach Kristallisation aus Methylenchlorid/ Diisopropylether bei -15°C 1,2 g (59% der Theorie) der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom F. 144-145°C (Zersetzung). b) 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazolAccording to the procedure described in Example 1a), oxidation of 1.93 g (5 mmol) of 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole with 1.1 equivalents of m-chloroperoxybenzoic acid in 70 ml of methylene chloride at -35 ° C after crystallization from methylene chloride / diisopropyl ether at -15 ° C 1.2 g (59% of theory) of the title compound as a colorless solid of mp 144-145 ° C (decomposition). b) 5-Benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole
Zu 2,0 g (8 mMol) 5-Benzoyl-2-mercapto-1H-benzimidazol, gelöst in 40 ml Ethanol und 17 ml In Natronlauge, werden 1,65 g (8 mMol) 2-ChlormethylN, N-dimethylaniliniumchlorid zugesetzt, 20 h bei 20°C gerührt, 150 ml Wasser zugetropft, zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 0,05n Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,5 g (80% der Theorie) 5-Benzoyl-2-[ (2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol als amorphen Feststoff.To 2.0 g (8 mmol) of 5-benzoyl-2-mercapto-1H-benzimidazole, dissolved in 40 ml of ethanol and 17 ml in sodium hydroxide solution, 1.65 g (8 mmol) of 2-chloromethylN, N-dimethylanilinium chloride are added. Stirred at 20 ° C for 20 h, 150 ml of water was added dropwise, extracted twice with 50 ml of methylene chloride each time, the combined organic phases were washed with 0.05N sodium hydroxide solution, dried and concentrated. 2.5 g (80% of theory) of 5-benzoyl-2- [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole are obtained as an amorphous solid.
7. 5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyll-1H-benzimidazol7. 5-difluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyll-1H-benzimidazole
a) 5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazola) 5-Difluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 1,3 g (4,0 mMol) 5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol mit 1,05 Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure in 60 ml Methylenchlorid bei -40°C nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropylether 1:3, Filtration und Trocknung 0,94 g (70% der Theorie) der Titelverbindung; F. 132-133°C unter Gelbfärbung.According to the procedure described in Example 1a), oxidation of 1.3 g (4.0 mmol) of 5-difluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole with 1.05 equivalents of m-chloroperoxybenzoic acid in 60 ml of methylene chloride at -40 ° C after crystallization from methylene chloride / diisopropyl ether 1: 3, filtration and drying 0.94 g (70% of theory) of the title compound; F. 132-133 ° C with yellowing.
b) 5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazolb) 5-Difluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 1,88 g (10 mMol) 5-Difluormethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazol mit 2,06 g (10 mMol) 2-Chlormethyl-N, N-dimethylanilinium-chlorid in 40 ml Isopropanol 3,3 g (84% der Theorie) 5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)-methylthio]-1H-benzimidazol-dihydrochlorid als farblosen Feststoff vom F. 189-190°C (Zersetzung). Aus 2,5 g davon werden nach der ebenfalls in Beispiel 1b) beschriebenen Arbeitsweise 1,9 g (90% der Theorie) 5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol (farbloses öl) freigesetzt. 8. 2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-5-methoxy-1H- benzimidazolAccording to the procedure described in Example 1b), 1.88 g (10 mmol) of 5-difluoromethoxy-2-mercapto-1H-benzimidazole is obtained with 2.06 g (10 mmol) of 2-chloromethyl-N, N-dimethylanilinium -chloride in 40 ml isopropanol 3.3 g (84% of theory) 5-difluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) -methylthio] -1H-benzimidazole dihydrochloride as a colorless solid, melting point 189-190 ° C (decomposition ). From 2.5 g thereof, 1.9 g (90% of theory) of 5-difluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole (colorless oil) are released according to the procedure also described in Example 1b). 8. 2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5-methoxy-1H-benzimidazole
a) 2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-5-methoxy-1H- benzimidazola) 2 - {[6-Chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5-methoxy-1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 0,85 g (2,0 mMol) 2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-me- thylthio}-5-methoxy-1H-benzimidazol mit 1,2 Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure in 30 ml Methylenchlorid bei -30°C nach Kristallisation aus Diisopropylether und Umkristallisation aus Aceton/Diisopropylether 0,63 g (72 X der Theorie) der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom F. 118º-120°C.According to the procedure described in Example 1a), 2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5 is obtained by oxidation of 0.85 g (2.0 mmol) -methoxy-1H-benzimidazole with 1.2 equivalents of m-chloroperoxybenzoic acid in 30 ml of methylene chloride at -30 ° C after crystallization from diisopropyl ether and recrystallization from acetone / diisopropyl ether 0.63 g (72% of theory) of the title compound as a colorless solid of F. . 118º-120 ° C.
b) 2-{[5-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-5-methoxy-1H- benzimidazolb) 2 - {[5-Chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5-methoxy-1H-benzimidazole
Zu einer siedenden Suspension von 1,85 g (6,1 mMol) 1-[(3-Chlor-2-chlor- methyll-phenyll-pyrrolidinium-chlorid in 20. ml trockenem Isopropanol werden 1,39 g (7,3 mMol) 5-Methoxy- 1H-2-mercaptobenzimidazol zugegeben. Die entstandene klare Lösung wird nach 40 Min. auf 40°C gekühlt und mit 1N Natronlauge auf pH 10 gestellt. Man extrahiert dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit 10 ml 1N Natronlauge, trocknet und engt vollständig ein. Der schmierige Rückstand wird in 20 ml Diethylether gelöst und 20 ml etherische Salzsäure werden zugetropft. Der ausgefallene hygroskopische Feststoff wird über eine Frit- te filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,3 g (43 % der Theorie) 2-[(6-Chlor-2-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-methylthio]-5- methoxy-1H-benzimidazol-dihydrochlorid vom F. 102-104°C (Zersetzung). Nach Freisetzung mit Natronlauge und Extraktion mit Methylenchlorid erhält man in quantitativer Ausbeute 2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyll-methyl- thio}-5-methoxy-1H-benzimidazol als blaßgelbes, zähes ö1. 9. 5-Methoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-1H-benzimldazolTo a boiling suspension of 1.85 g (6.1 mmol) of 1 - [(3-chloro-2-chloromethyll-phenyl-pyrrolidinium chloride in 20 ml of dry isopropanol, 1.39 g (7.3 mmol ) 5-methoxy-1H-2-mercaptobenzimidazole was added and the resulting clear solution was cooled after 40 minutes to 40 ° C. and adjusted to pH 10 with 1N sodium hydroxide solution. The mixture was extracted three times with 30 ml of methylene chloride and the combined organic phases were washed once with 10 ml of 1N sodium hydroxide solution, dried and concentrated completely. The greasy residue is dissolved in 20 ml of diethyl ether and 20 ml of ethereal hydrochloric acid are added dropwise. The precipitated hygroscopic solid is filtered through a frit, washed with diethyl ether and dried , 3 g (43% of theory) 2 - [(6-chloro-2-pyrrolidin-1-yl-phenyl) methylthio] -5-methoxy-1H-benzimidazole dihydrochloride, melting point 102-104 ° C (decomposition After release with sodium hydroxide solution and extraction with methylene chloride, 2 - {[6-Chl or-2- (pyrrolidin-1-yl) -phenyll-methyl-thio} -5-methoxy-1H-benzimidazole as a pale yellow, viscous oil. 9. 5-methoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimldazole
a) 5-Methoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-1H-benzimidazola) 5-Methoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 0,77 g (2 mMol) 5-Methoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-me- thylthio}-1H-benzimidazol mit 1,05 Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure in 40 ml Methylenchlorid bei -40°C nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,61 g (76X der Theorie) der Titelverbindung.According to the procedure described in Example 1a), oxidation of 0.77 g (2 mmol) of 5-methoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole is obtained with 1.05 equivalents of m-chloroperoxybenzoic acid in 40 ml of methylene chloride at -40 ° C. after crystallization from diisopropyl ether, 0.61 g (76X of theory) of the title compound.
b) 5-Methoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-1H-benzimidazolb) 5-Methoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 0,82 g (4,3 mMol) 2-Mercapto-5-methoxy-1H-benzimidazol mit 1,0 g (4,3 mMol) 1-[(2-Chlormethyl)-phenyl]-pyrrolidinium-chlorid in 25 ml siedendem Isopropanol 1,29 g (71% der Theorie) 5-Methoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-1H-benzimidazol-dihydrochlorid als beiges Kristallpulver vom F. 206-208°C (Zersetzung). Daraus wird 5-Methoxy-2-{[2- (pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-1H-benzimidazol nach der ebenfalls in Beispiel 1b) beschriebenen Arbeitsweise in quantitativer Ausbeute freigesetzt (blaßgelbes ö1).According to the procedure described in Example 1b), 0.82 g (4.3 mmol) of 2-mercapto-5-methoxy-1H-benzimidazole is obtained with 1.0 g (4.3 mmol) of 1 - [(2nd -Chlormethyl) phenyl] pyrrolidinium chloride in 25 ml boiling isopropanol 1.29 g (71% of theory) 5-methoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H -benzimidazole dihydrochloride as a beige crystal powder with a melting point of 206-208 ° C (decomposition). 5-Methoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole is released therefrom in quantitative yield (pale yellow oil) by the procedure also described in Example 1b).
10. 5-Difluormethoxy-2-[(5-fluor-2-dimethylaminoohenyl)methylsulfinyl]- 1H-benzimidazol10. 5-Difluoromethoxy-2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminoohenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
a ) 5-Difluormethoxy-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]- 1H-benzimidazola) 5-Difluoromethoxy-2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] - 1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 1 g (2,72 mMol) 5-Difluormethoxy-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol mit m-Chlorperbenzoesäure (1,05 Äquivalente; -40ºC ) ein beiges Rohprodukt. Umkristallisation aus Methylenchlorid/According to the procedure described in Example 1a, oxidation of 1 g (2.72 mmol) of 5-difluoromethoxy-2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole with m-chloroperbenzoic acid (1.05 Equivalents; -40 ° C) a beige crude product. Recrystallization from methylene chloride /
Diisopropylether liefert 0,47 g (44 % der Theorie) der Titelverbindung vomDiisopropyl ether provides 0.47 g (44% of theory) of the title compound of
F. 139-40°C. b) 5-Difluormethoxy-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H- benzimidazolF. 139-40 ° C. b) 5-difluoromethoxy-2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1b angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 1,08 g (5 mMol) 5-Difluormethoxy-benzimidazol-2-thiol und 0,94 g (5 mMol) 2-Chlomethyl-4-fluor-N,N-dimethylaniliniumchlorid in 30 ml siedendem Isopropanol 1,5 g des Dihydrochlorids, aus dem mit Natronlauge die Titelverbindung freigesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Ausbeute 1,2 g (65 % der Theorie) 5-Difluormethoxy-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol als blaßgelbes ö1.According to the procedure given in Example 1b, reaction of 1.08 g (5 mmol) of 5-difluoromethoxy-benzimidazole-2-thiol and 0.94 g (5 mmol) of 2-chloromethyl-4-fluoro-N, N- dimethylanilinium chloride in 30 ml boiling isopropanol 1.5 g of the dihydrochloride, from which the title compound is released with sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. Yield 1.2 g (65% of theory) of 5-difluoromethoxy-2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole as a pale yellow oil.
11. 2.2-Difluor-6-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylsulfinyll-5H- [1.3]dioxolo[4.5-f]benzimidazol11. 2,2-difluoro-6 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyll-5H- [1.3] dioxolo [4.5-f] benzimidazole
a) 2,2-Difiuor-6-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}-5H- [1.3]dioxolo[4.5-f]benzimidazola) 2,2-Difiuor-6 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5H- [1.3] dioxolo [4.5-f] benzimidazole
1,0 g (2,4 mMol) 2 ,2-Difluor-6-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methyl- thio}-5H-[1.3]-dioxolo[4.5-f]benzimidazol werden in 20 ml Dioxan und 27,4 ml 0,1n Natronlauge gelöst; innerhalb von 30 Min. wird ein Gemisch aus 7,5 ml 1n Natronlauge und 4,78 mMol Natriumhypochloritlösung zugetropft. Nach Zugabe von 5 ml 5 %iger Natriumdithionitlosung und Abdestillation des Dioxans am Rotavapor (10 Pa) der pH-Wert der Mischung auf 8 gestellt, dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige gelbe Rückstand wird mit 10 ml Diisopropylether kristallisiert und das Rohprodukt aus Methylenchlorid/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 0,8 g (77 % der Theorie) der TitelVerbindung vom F. 207-208ºC . (farblose Kristalle).1.0 g (2.4 mmol) 2,2-difluoro-6 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -5H- [1.3] dioxolo [4.5-f] benzimidazole are dissolved in 20 ml of dioxane and 27.4 ml of 0.1N sodium hydroxide solution; A mixture of 7.5 ml of 1N sodium hydroxide solution and 4.78 mmol of sodium hypochlorite solution is added dropwise within 30 minutes. After adding 5 ml of 5% sodium dithionite solution and distilling off the dioxane on a rotavapor (10 Pa), the pH of the mixture was adjusted to 8, extracted three times with 20 ml of methylene chloride each time, dried over magnesium sulfate and concentrated. The oily yellow residue is crystallized with 10 ml of diisopropyl ether and the crude product is recrystallized from methylene chloride / diisopropyl ether. 0.8 g (77% of theory) of the title compound of mp 207-208 ° C are obtained. (colorless crystals).
b) 2,2-Difluor-6-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylthio}-5H-[1.3] dioxolo[4.5-f]benzimidazolb) 2,2-difluoro-6 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -5H- [1.3] dioxolo [4.5-f] benzimidazole
Nach der in Beispiel 6b beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2,3 g (10 mMol) 2,2-Difluor-5H-[1.3]-dioxolo[4.5-f]benzimidazol6-thiol mit 2,6 g (10 mMol) 1 - ( 2-Chlormethylphenyl)-4-methylpiperaziniumchlorid in 20 ml Isopropanol unter Zusatz von 11 ml 2n Natronlauge ein öliges gelbgefärbtes Rohprodukt. Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropylether liefert 3,3 g (79 % der Theorie) der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom F. 166-67ºC. 12. 5-Difluormethoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimi- dazolAccording to the procedure described in Example 6b, reaction of 2.3 g (10 mmol) of 2,2-difluoro-5H- [1.3] dioxolo [4.5-f] benzimidazole 6-thiol with 2.6 g (10 mmol) 1 - (2-chloromethylphenyl) -4-methylpiperazinium chloride in 20 ml isopropanol with the addition of 11 ml of 2N sodium hydroxide solution an oily yellow-colored crude product. Recrystallization from methylene chloride / diisopropyl ether gives 3.3 g (79% of theory) of the title compound as a colorless solid, mp 166-67 ° C. 12. 5-Difluoromethoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimizazole
a) 5-Difluormethoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazola) 5-Difluoromethoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 1,0 g (2,55 mMol) 5-Difluormethoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol mit 1,1 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure in 30 ml Methylenchlorid bei -40°C nach Kristallisation aus Petrolether/40 0,85 g (82 % der Theorie) der Titelverbindung vom F. 137-38 ºC (farbloser Feststoff).According to the procedure described in Example 1a, oxidation of 1.0 g (2.55 mmol) of 5-difluoromethoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole with 1.1 equivalents of m-chloroperbenzoic acid in 30 gives ml methylene chloride at -40 ° C after crystallization from petroleum ether / 40 0.85 g (82% of theory) of the title compound of mp 137-38 ° C (colorless solid).
b) 5-Difluormethoxy- 2- [ ( 2-morpholinophenyl ) methylthio ] - 1 H- benzimidazolb) 5-difluoromethoxy-2- [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1 H -benzimidazole
Nach der in Beispiel 6b beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzug von 2,16 g (10 mMol) 5-Difluormethoxybenzimidazol-2-thiol mit 2,48 g (10 mMol) 1-(2-Chlormethylphenyl)-morpholiniumchlorid in 20 ml Isopropanol unter Zusatz von 11 ml 2n Natronlauge ein öliges Rohprodukt. Kristallisation aus Diisopropylether liefert 2,15 g (55 % der Theorie) 5-Difluormethoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol als farblosen, amorphen Feststoff; F. 108-09ºC.The procedure described in Example 6b is obtained by reacting 2.16 g (10 mmol) of 5-difluoromethoxybenzimidazole-2-thiol with 2.48 g (10 mmol) of 1- (2-chloromethylphenyl) morpholinium chloride in 20 ml of isopropanol Add 11 ml of 2N sodium hydroxide to an oily crude product. Crystallization from diisopropyl ether gives 2.15 g (55% of theory) of 5-difluoromethoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole as a colorless, amorphous solid; Mp 108-09 ° C.
13. 2.2-Difluor-6-[(2-morpholinophenyl)-methylsulfinyl]-5H-[1.3]-dioxolo- [4.5-f]benzimidazol13. 2,2-difluoro-6 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1.3] dioxolo- [4.5-f] benzimidazole
a) 2,2-Difluor-6-[(2-morpholinαphenyl)-methylsulfinyl]-5H-[1.31-dioxolo- [4.5-f]benzimidazola) 2,2-Difluoro-6 - [(2-morpholinαphenyl) methylsulfinyl] -5H- [1.31-dioxolo- [4.5-f] benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 1,5 g (3,7 mMol) 2,2-Difluor-6-C(2-morpholinophenyl)-methylthiol-According to the procedure described in Example 1a, oxidation of 1.5 g (3.7 mmol) of 2,2-difluoro-6-C (2-morpholinophenyl) methylthiol
5H-[1.3]-dioxolo[4.5-f]benzimidazol mit 1,05 Äquivalenten m-Chlorperben- zoesaure in 40 ml Methylenchlorid bei -30ºC nach Kristallisation aus Diisopropylether 1,05 g (67 % der Theorie) der Titelverbindung vom F. 219-21°C (farblose Kristalle). b) 2,2-Difluor-6-[(2-fnorpholinophenyl)-methylthio]-5H-[1.3]-dioxolo- [4.5-f]benzimidazol5H- [1.3] -dioxolo [4.5-f] benzimidazole with 1.05 equivalents of m-chloroperbenzoic acid in 40 ml of methylene chloride at -30 ° C. after crystallization from diisopropyl ether, 1.05 g (67% of theory) of the title compound of F. 219 -21 ° C (colorless crystals). b) 2,2-difluoro-6 - [(2-fnorpholinophenyl) methylthio] -5H- [1.3] dioxolo- [4.5-f] benzimidazole
Nach der in Beispiel 1b beshriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2,30 g (10 mMol) 2,2-Difluor-5H-[1.3]-dioxolo[4.5-f]benzimidazol-6-thiol mit 2,48 g (10 mMol) N-(2-Chlormethylphenyl)morpholin in 15 ml Isopropanol das Dihydrochlorid der Titelverbindung. Freisetzung und Kristallisation aus Diisopropylether liefert 2,7 g (67 % der Theorie) 2,2-Difluor-6-[(2-morpholinophenyl)-methylthio]-5H-[1.3]-dioxolo[4.5-f]-benzimidazol vom F. 219-220°C (farbloses Pulver).According to the procedure described in Example 1b, 2.30 g (10 mmol) of 2,2-difluoro-5H- [1.3] dioxolo [4.5-f] benzimidazole-6-thiol are obtained with 2.48 g (10 mmol) N- (2-chloromethylphenyl) morpholine in 15 ml isopropanol the dihydrochloride of the title compound. Release and crystallization from diisopropyl ether yields 2.7 g (67% of theory) of 2,2-difluoro-6 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -5H- [1.3] dioxolo [4.5-f] benzimidazole from F . 219-220 ° C (colorless powder).
14. 5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}-1H- benzimidazol14. 5-Methoxy-2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole
a) 5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}-1H- benzimidazola) 5-Methoxy-2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxidation von 2,4 g (6,5 mMol) 5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]- methylsulfinyl}-1H-benzimidazol mit 1,1 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure in 80 ml Methylenchlorid bei -50 ºC nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropylether 0,8 g (32 % der Theorie) der Titelverbindung vomAccording to the procedure given in Example 1a, oxidation of 2.4 g (6.5 mmol) of 5-methoxy-2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole is obtained with 1.1 equivalents of m-chloroperbenzoic acid in 80 ml of methylene chloride at -50 ° C after recrystallization from methylene chloride / diisopropyl ether 0.8 g (32% of theory) of the title compound from
F. 129-130°C (farbloses Pulver).Mp 129-130 ° C (colorless powder).
b) 5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylthio}-1H-benzimidazolb) 5-Methoxy-2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 6b beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 1,80 g (10 mMol) 5-Methoxy-benzimidazol-2-thiol und 2,61 g (10 mMol) 1-(2-Chlormethylphenyl)-4-methylpiperaziniumchlorid unter Zusatz von 11 ml 2n Natronlauge 3,3 g (89 % der Theorie) 5-Methoxy-2-{2-[(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol als gelbes ö1.According to the procedure described in Example 6b, 1.80 g (10 mmol) of 5-methoxy-benzimidazole-2-thiol and 2.61 g (10 mmol) of 1- (2-chloromethylphenyl) -4-methylpiperazinium chloride are obtained by reacting Add 11 ml of 2N sodium hydroxide solution 3.3 g (89% of theory) of 5-methoxy-2- {2 - [(4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole as a yellow oil.
15. 5-Methoxy-2-[(2-morpholinoortenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol15. 5-methoxy-2 - [(2-morpholinoortenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
a) 5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazola) 5-Methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1a angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Oxida tion von 1,6 g (4,5 mMol) 5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H- benzimidazol mit 1,1 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Methylenchlorid bei -30 ºC, nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropylether und Umkristallisation aus Methylenchlorid/Petrolether 1,4 g (84 % der Theorie) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 165-167°C.According to the procedure given in Example 1a, oxides are obtained tion of 1.6 g (4.5 mmol) of 5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole with 1.1 equivalents of m-chloroperbenzoic acid in 20 ml of methylene chloride at -30 ° C, after crystallization Methylene chloride / diisopropyl ether and recrystallization from methylene chloride / petroleum ether 1.4 g (84% of theory) of the title compound in the form of colorless crystals of mp 165-167 ° C.
b) 5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazolb) 5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole
Nach der in Beispiel 1b angegebenen Arbeitssweise erhält man aus 1,80 g (10 mMol) 5-Methoxybenzimidazol-2-thiol und 2,48 g (10 mMol) 1- (2-Chlormethylphenyl)-morpholiniumchlorid 3,4 g eines blaßgelben Öls. Kristallisation mit Diisopropylether liefert 2,5 g (70 % der Theorie) 5-Methoxy-2- [(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol vom F. 152-54ºC (farbloses Pulver).According to the procedure given in Example 1b, 1.80 g (10 mmol) of 5-methoxybenzimidazole-2-thiol and 2.48 g (10 mmol) of 1- (2-chloromethylphenyl) morpholinium chloride give 3.4 g of a pale yellow oil . Crystallization with diisopropyl ether gives 2.5 g (70% of theory) of 5-methoxy-2- [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, mp 152-54 ° C (colorless powder).
AusgangsverbindungenOutput connections
A. 2-Chlormethyl-N,N-dimethyianilinium-chloridA. 2-chloromethyl-N, N-dimethyianilinium chloride
Zu einer Lösung von 32,5 g 2-Dimethylamino-benzylalkohol (Mann, Stewart, Soc. 1954. 4127, 4131) in 160 ml trockenem Methylenchlorid tropft man unter Eiskühlung innerhalb von zwei Stunden 31 ml Thionylchlorid zu. Nach Beendigung der Gasentwicklung läßt man 30 Min. bei 20°C nachrühren, gibtTo a solution of 32.5 g of 2-dimethylamino-benzyl alcohol (Mann, Stewart, Soc. 1954. 4127, 4131) in 160 ml of dry methylene chloride, 31 ml of thionyl chloride are added dropwise with ice cooling. After the evolution of gas has ceased, stirring is continued at 20 ° C. for 30 minutes
160 ml Toluol zur Reaktionslösung und engt am Rotationsverdampfer bei 103 Pa/25°C ein, wobei das Produkt als farbloser Feststoff kristallisiert.160 ml of toluene to the reaction solution and concentrated on a rotary evaporator at 10 3 Pa / 25 ° C, the product crystallizing as a colorless solid.
Man filtriert, wäscht mit Toluol und Petrolether 40/70 nach und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 43,9 g (99% der Theorie) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 153-154°C (Zersetzung).It is filtered, washed with toluene and petroleum ether 40/70 and dried to constant weight. 43.9 g (99% of theory) of the title compound are obtained in the form of colorless crystals of mp 153-154 ° C. (decomposition).
B. 1-(2-Chlormethyl-phenyl)-pyrrolidinium-chloridB. 1- (2-Chloromethyl-phenyl) pyrrolidinium chloride
a) 1 -(2-Chlormethyl-phenyl)-pyrrolidinium-chlorida) 1 - (2-Chloromethyl-phenyl) pyrrolidinium chloride
Zu einer Lösung von 9,9 g (46 mMol) 1 -(2-Hydroxymethyl-phenyl)-pyrrolidinium-chlorid in 70 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung innerhalb von 30 Min. 3,6 ml (79 mMol) Thionylchlorid, gelöst in 10 ml Methylenchlo rid zugetropft, 15 Hin. im Eisbad und nach Erwärmung auf 20°C weitere 30 Hin. nachgerührt. Han tropft 100 ml Diethylether zur Reaktionsmischung, rührt nochmals 10 Hin. nach, filtriert vom ausgefallenen Feststoff, wäscht mit Diethylether und trocknet im Exsiccator. Han erhält 10,1 g (94% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Kristallisat vom F. 106°C (Zersetzung).3.6 ml (79 mmol) of thionyl chloride, dissolved in 10, are added to a solution of 9.9 g (46 mmol) of 1 - (2-hydroxymethylphenyl) pyrrolidinium chloride in 70 ml of methylene chloride with ice cooling within 30 minutes ml methylene chloride dripped drop, 15 Hin. in an ice bath and after heating to 20 ° C another 30 hin. stirred. Han drips 100 ml of diethyl ether into the reaction mixture, stirring a further 10 times. after, filtered off the precipitated solid, washed with diethyl ether and dried in a desiccator. Han receives 10.1 g (94% of theory) of the title compound as a colorless crystallizate of melting point 106 ° C. (decomposition).
b) 1-(2-Hydroxymethyl-phenyl)-pyrrolidinium-chloridb) 1- (2-hydroxymethylphenyl) pyrrolidinium chloride
Zu einer Suspension von 1,27 g (33 mMol) Natriumborhydrid in 25 ml Ethanol tropft man innerhalb von 30 Min. unter Kühlung eine Lösung von 16,5 g (94 mMol) 2-(Pyrrolidin-1-yl)-benzaldehyd in 38 ml Ethanol, rührt weitere 30 Min., tropft 25 ml Eiswasser zu und engt am Rotationsverdampfer auf 20 ml ein. Nach Zugabe von 35 ml Wasser wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (16,4 g) wird in 200 ml Diethylether gelöst und unter Eiskühlung solange etherische Salzsäure zugetropft, bis die Ausfällung eines farblosen Feststoffes beendet ist. Han saugt ab, wäscht mit Diethylether und, trocknet im Exsiccator. Ausbeute: 15,1 g (75% der Theorie) 1-(2-Hydroxyme- thyl-phenyl)-pyrrolidinium-chlorid [vom F. ab 105°C (Zersetzung)].A solution of 16.5 g (94 mmol) of 2- (pyrrolidin-1-yl) benzaldehyde in 38 is added dropwise to a suspension of 1.27 g (33 mmol) of sodium borohydride in 25 ml of ethanol with cooling within 30 minutes ml of ethanol, stirred for a further 30 minutes, 25 ml of ice water are added dropwise and the mixture is concentrated to 20 ml on a rotary evaporator. After adding 35 ml of water, the mixture is extracted three times with 50 ml of methylene chloride each time; the combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The oily residue (16.4 g) is dissolved in 200 ml of diethyl ether and ethereal hydrochloric acid is added dropwise with ice cooling until the precipitation of a colorless solid has ended. Han sucks off, washes with diethyl ether and, dries in the desiccator. Yield: 15.1 g (75% of theory) of 1- (2-hydroxymethyl-phenyl) pyrrolidinium chloride [from F. from 105 ° C (decomposition)].
c) 2-(Pyrrolidin-1-yl)-benzaldehydc) 2- (Pyrrolidin-1-yl) benzaldehyde
12,8 g (0,1 Mol) 2-Fluorbenzaldehyd wird zusammen mit 14,2 g (0,2 Mol) Pyrrolidin und 69 g pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat in 400 ml Dimethylsulfoxid 4 h bei 100°C gerührt. Anschließend tropft man 800 ml Wasser zu, extrahiert viermal mit je 200 ml Diethylether, anschließend die vereinigten Etherphasen viermal mit je 50 ml 1N Salzsäure, stellt die Wasserphase auf pH 11 und extrahiert erneut zweimal mit je 100 ml Diethylether. Nach Trocknung engt man ein und erhält 16,0 g (91, 4% der Theorie) 2-Pyrrolidin-1-yl-benzaldehyd als blaßgelbes öl. Der Rf.-Wert in Petrol- ether 40/70-Diethylether 4:1 beträgt 0,5. C. 1-(3-Chlor-2-chlormethyl-phenyl)-pyrrolidinium-chlorid12.8 g (0.1 mol) of 2-fluorobenzaldehyde is stirred together with 14.2 g (0.2 mol) of pyrrolidine and 69 g of powdered, anhydrous potassium carbonate in 400 ml of dimethyl sulfoxide at 100 ° C. for 4 h. Then 800 ml of water are added dropwise, the mixture is extracted four times with 200 ml of diethyl ether, then the combined ether phases are extracted four times with 50 ml of 1N hydrochloric acid, the water phase is adjusted to pH 11 and extracted again twice with 100 ml of diethyl ether. After drying, the mixture is concentrated and 16.0 g (91.4% of theory) of 2-pyrrolidin-1-yl-benzaldehyde are obtained as a pale yellow oil. The Rf. value in petroleum ether 40/70 diethyl ether 4: 1 is 0.5. C. 1- (3-Chloro-2-chloromethylphenyl) pyrrolidinium chloride
a) 1-(3-Chlor-2-chlormethyl-phenyl)-pyrrolidinium-chlorida) 1- (3-Chloro-2-chloromethyl-phenyl) pyrrolidinium chloride
Zu einer Suspension von 4,87 g (19,6 mMol) 1-(3-Chlor-2-hydroxymethyl-phenyl)-pyrrolidinium-chlorid in 50 ml Methylenchlorid werden 2,9 ml (39 mMol) Thionylchlorid in der Weise zugetrppft, daß die Temperatur 10°C nicht übersteigt. Man läßt auf 20°C erwärmen, rührt weitere 30 Min. und tropft 150 ml Diethylether zu. Der ausgefallene farblose Feststoff wird filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,0 g (84 % der Theorie) der Titelverbindung als farblosen, kristallinen Feststoff vom F. 176-178°C (Zersetzung).2.9 ml (39 mmol) of thionyl chloride are added dropwise to a suspension of 4.87 g (19.6 mmol) of 1- (3-chloro-2-hydroxymethylphenyl) pyrrolidinium chloride in 50 ml of methylene chloride, that the temperature does not exceed 10 ° C. The mixture is allowed to warm to 20 ° C., stirred for a further 30 minutes and 150 ml of diethyl ether are added dropwise. The colorless solid which has precipitated is filtered off, washed with diethyl ether and dried. 5.0 g (84% of theory) of the title compound are obtained as a colorless, crystalline solid with a melting point of 176-178 ° C. (decomposition).
b)b)
1-(3-Chlor-2-hydroxymethyl-phenyl)-pyrrolidinium-chlorid1- (3-chloro-2-hydroxymethylphenyl) pyrrolidinium chloride
Nach der in Beispiel Bb) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Reduktion von 8,5 g (40,5 mMol) 2-Chlor-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzaldehyd mit 0,40. g Natriumborhydrid 8,0 g (93 % der Theorie) eines gelben Öls. Nach Destillation im Kugelrohrofen (10 Pa/180°C) werden mit etherischer Salzsäure 7,5 g (75% der Theorie) 1-(3-Chlor-2-hydroxymethyl-phenyl)-pyrroli- dinium-chlorid als farbloser Feststoff vom F. 135-137°C (Zersetzung) erhalten.According to the procedure described in Example Bb), reduction of 8.5 g (40.5 mmol) of 2-chloro-6- (pyrrolidin-1-yl) benzaldehyde gives 0.40. g sodium borohydride 8.0 g (93% of theory) of a yellow oil. After distillation in a tubular tube oven (10 Pa / 180 ° C.), 7.5 g (75% of theory) of 1- (3-chloro-2-hydroxymethyl-phenyl) -pyrrolidinium chloride as a colorless solid of F Obtained 135-137 ° C (decomposition).
c) 2-Chlor-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzaldehydc) 2-chloro-6- (pyrrolidin-1-yl) benzaldehyde
Nach der in Beispiel Bc) beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 8,7 g (55 mMol) 2-Chlor-6-fluorbenzaldertyd mit 9,0 ml (110 mMol) Pyrrolidin in 600 ml Dimethylsulfoxid in Gegenwart von 87 g gepulvertem Kaliumcarbonat nach 1 h bei 100°C 7,8 g (68 % der Theorie) 2-Chlor-6-(pyrrolidin-1-yl)-benzaldehyd vom F. 77-78°C.The procedure described in Example Bc) is obtained by reacting 8.7 g (55 mmol) of 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde with 9.0 ml (110 mmol) of pyrrolidine in 600 ml of dimethyl sulfoxide in the presence of 87 g of powdered potassium carbonate 1 h at 100 ° C 7.8 g (68% of theory) 2-chloro-6- (pyrrolidin-1-yl) benzaldehyde, melting point 77-78 ° C.
D. 1-(2-Chlormethylphenyl)-morpholinium-chloridD. 1- (2-chloromethylphenyl) morpholinium chloride
a) 1-(2-Chlormethylphenyl)-morpholinium-chlorida) 1- (2-chloromethylphenyl) morpholinium chloride
Nach der in Beispiel A angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 7,0 g (30,5 mMol) 1-(2-Hydroxymethylphenyl)-pyrrolidinium-chorid mit 4,4 ml Thionylchlorid in 100 ml Methylenchlorid 7,0 g (78 % der Theorie) der Titelverbindung als farblosen Feststoff; F. 179-80ºC (Zers.).According to the procedure given in Example A, 7.0 g (78%) of 7.0 (30.5 mmol) of 1- (2-hydroxymethylphenyl) pyrrolidinium chloride with 4.4 ml of thionyl chloride in 100 ml of methylene chloride are obtained. of theory) the title compound as a colorless solid; Mp 179-80 ° C (dec.).
b) 1-(2-Hydroxymethylphenyl)-morpholinium-chloridb) 1- (2-hydroxymethylphenyl) morpholinium chloride
Nach der in Beispiel Bb beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Reduktion von 12,8 g (67 mMol) 2-Morpholinobenzaldehyd mit 0,63 g (17 mHol) Natriumborhydrid zuerst 2-Morpholinobenzylalkohol, der in etherischer Lösung mit Salzsäuregas in 1-(2-Hydroxymethylphenyl)-morpholinium-chlorid übergeführt wird; Ausbeute 7,0 g (46 % der Theorie).According to the procedure described in Example Bb, reduction of 12.8 g (67 mmol) of 2-morpholinobenzaldehyde with 0.63 g (17 mHol) of sodium borohydride first gives 2-morpholinobenzyl alcohol, which is dissolved in ethereal solution with hydrochloric acid gas in 1- (2- Hydroxymethylphenyl) morpholinium chloride is transferred; Yield 7.0 g (46% of theory).
c) Morpholinobenzaldehydc) morpholinobenzaldehyde
Nach der in Beispiel Bc beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 24,8 g (0,2 Mol) 2-Fluorbenzaldehyd mit 35 g (0,4 Mol) Morpholin in 500 ml DMSO in Gegenwart von 165 g gepulvertem Kaliumcarbonat nach 5 Stunden bei 100 ºC 38,5 g (quantitativ) 2-Morpholinobenzaldehyd als bräunliches ö1.According to the procedure described in Example Bc, reaction of 24.8 g (0.2 mol) of 2-fluorobenzaldehyde with 35 g (0.4 mol) of morpholine in 500 ml of DMSO in the presence of 165 g of powdered potassium carbonate gives after 5 hours 100 ° C 38.5 g (quantitative) 2-morpholinobenzaldehyde as a brownish oil.
E. 1-(2-Chlormethylphenyl)-4-methylpiperazin-dihvdrochloridE. 1- (2-chloromethylphenyl) -4-methylpiperazine dihydrochloride
a) 1- (2-Chlormethylphenyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorida) 1- (2-Chloromethylphenyl) -4-methylpiperazine dihydrochloride
Nach der in Beispiel Ba beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4,25 g (89,5 mMol) 1-(2-Hydroxymethylphenyl)-4-methylpiperazin- dihydrochlorid mit 13,2 ml Thionylchlorid in 400 ml Methylenchlorid 26,6 g (99,5 % der Theorie) der Titelverbindung als farblosen Feststoff;According to the procedure described in Example Ba, 26.6 g () of 4.25 g (89.5 mmol) of 1- (2-hydroxymethylphenyl) -4-methylpiperazine dihydrochloride with 13.2 ml of thionyl chloride in 400 ml of methylene chloride are obtained. 99.5% of theory) of the title compound as a colorless solid;
F. 239°C.F. 239 ° C.
b) 1-(2-Hydroxymethylphenyl)-4-methylpiperazin-dihydrochloridb) 1- (2-hydroxymethylphenyl) -4-methylpiperazine dihydrochloride
Nach der in Beispiel Bb beschriebenen Arbeitweise erhält man durch Reduktion von 26 g (0,127 Mol) 2-(4-Methylpiperazinyl) -benzaldehyd mit 2,5 g (0,064 Mol) Natriumborhydrid in 90 ml Ethanol als Zwischenprodukt 1-(2-Hy- droxmethylphenyl)-4-methylpiperazin, das in etherischer Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff in 1 - (2-Hydroxymethylphenyl)-4-methyl-piperazin-dihydrochlorid übergeführt wird. Ausbeute: 28,0 g (80 % der Theorie) farbloser Feststoff. c) 2-(4-Methylpiperazinyl)-benzaldehydAccording to the procedure described in Example Bb, reduction of 26 g (0.127 mol) of 2- (4-methylpiperazinyl) benzaldehyde with 2.5 g (0.064 mol) of sodium borohydride in 90 ml of ethanol gives intermediate 1- (2-Hy- droxmethylphenyl) -4-methylpiperazine, which is converted into 1 - (2-hydroxymethylphenyl) -4-methyl-piperazine-dihydrochloride in ethereal solution with gaseous hydrogen chloride. Yield: 28.0 g (80% of theory) of a colorless solid. c) 2- (4-methylpiperazinyl) benzaldehyde
Nach der in Beispiel Bc beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 24,8 g (0,2 Hol) 2-Fluorbenzaldehyd mit 20,5 g (0,2 Hol) N-Methylpiperazin in 500 ml DMSO in Gegenwart von 138 g (1 Mol) gepulvertem Kaliumcarbonat nach 15 Stunden 26,5 g (65 % der Theorie) 2-(4-Methylpiperazinyl)-benzaldehyd als gelbes öl. According to the procedure described in Example Bc, reaction of 24.8 g (0.2 Hol) of 2-fluorobenzaldehyde with 20.5 g (0.2 Hol) of N-methylpiperazine in 500 ml of DMSO in the presence of 138 g (1 Mol) powdered potassium carbonate after 15 hours 26.5 g (65% of theory) of 2- (4-methylpiperazinyl) benzaldehyde as a yellow oil.
Gewerbliche AnwendbarkeitIndustrial applicability
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie hemmen deutlich die Magensäuresekretion von Warmblütern und weisen da- rüberhinaus eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Diese Magen- und Darmschutzwirkung wird bereits bei der Verabreichung von Dosen beobachtet, die unterhalb der sauresekretionshemmenden Oosen liegen. Darüberhinaus zeichen sich die erfindungsgemäβen Verbindungen durch das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.The compounds of general formula I and their salts have valuable pharmacological properties which make them commercially useful. They clearly inhibit gastric acid secretion in warm-blooded animals and, moreover, have an excellent gastric and intestinal protective effect in warm-blooded animals. This gastric and intestinal protective effect is already observed when doses are administered which are below the acid secretion-inhibiting ooses. In addition, the compounds according to the invention are distinguished by the absence of significant side effects and a large therapeutic breadth.
Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen, Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z.B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können.In this context, "gastric and intestinal protection" means the prevention and treatment of gastrointestinal diseases, in particular gastrointestinal inflammatory diseases and lesions (such as, for example, ulcer ventriculi, duodenal ulcer, gastritis, hyperacid or drug-induced irritable stomach), which are caused, for example, by microorganisms, bacterial toxins, Medications (e.g. certain anti-inflammatory drugs and anti-rheumatic drugs), chemicals (e.g. ethanol), stomach acid or stressful situations can be caused.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre vergleichsweise große chemische Stabilität.Another advantage of the compounds according to the invention is their comparatively high chemical stability.
In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten des Magens und Darms und solcher Krankheiten, die auf einer überhöhten Magensäuresekretion beruhen, verwendet werden.In their excellent properties, the compounds according to the invention surprisingly prove to be clearly superior to the compounds known from the prior art. On the basis of these properties, the compounds of the general formula I and their pharmacologically acceptable salts are outstandingly suitable for use in human and veterinary medicine, in particular for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the stomach and intestines and of such diseases which are exaggerated Gastric acid secretion are used.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten. Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemißen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.The invention therefore furthermore relates to the compounds according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases. The invention also includes the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.The invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the general formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.The pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art. The pharmacologically active compounds (= active ingredients) according to the invention are used as pharmaceuticals either as such or preferably in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries or carriers in the form of tablets, dragées, capsules, suppositories, plasters (for example as TTS), emulsions, suspensions or solutions used, the active ingredient content advantageously being between 0.1 and 95%.
Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten- Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigen- tien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.The person skilled in the art is familiar with the auxiliaries and excipients suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge. In addition to solvents, gel formers, suppository bases, tablet auxiliaries and other active ingredients, for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, colorants or, in particular, permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.The active ingredients can be administered orally, parenterally or percutaneously.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.In general, it has proven advantageous in human medicine to give the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 to about 20, preferably 0.05 to 5, in particular 0.1 to 1.5 mg / kg of body weight , if necessary in the form of several, preferably 1 to 4 individual doses to achieve the desired result. In the case of parenteral treatment, similar or generally lower doses (in particular when the active compounds are administered intravenously) can be used. Any specialist can determine the respectively required optimal dosage and type of application of the active ingredients easy to do due to his expertise.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxyd, Hagnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazpine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z.B. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z.B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren enthalten.If the compounds and / or salts according to the invention are to be used for the treatment of the abovementioned diseases, the pharmaceutical preparations can also contain one or more pharmacologically active constituents of other groups of medicaments, such as antacids, for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate; Tranquilizers, such as benzodiazpines, for example diazepam; Antispasmodics, e.g. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergics such as Oxyphencyclimine, phencarbamide; Local anesthetics, e.g. Tetracaine, procaine; optionally also contain ferments, vitamins or amino acids.
Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, die Säuresekretion hemmenden Pharmaka, wie beispielsweise H2-Blockern (z.B. Cimetidin, Ranitidin), ferner mit sogenannten peripheren Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin, Zolenzepin) sowie mit Gastrin-Antagonisten, mit dem Ziel, die Ηauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern.In this context, the combination of the compounds according to the invention with other drugs which inhibit acid secretion, such as H 2 blockers (for example cimetidine, ranitidine), furthermore with so-called peripheral anticholinergics (for example pirenzepin, telenzepin, zolenzepin) and with gastrin antagonists should be emphasized in particular , with the aim of increasing the main effect in an additive or superadditive sense and / or eliminating or reducing the side effects.
Die Formulierung der Wirkstoff kann z.B. auf folgende Weise erfolgen: a) Tabletten mit 40 mg WirkstoffThe formulation of the active ingredient can e.g. in the following way: a) tablets with 40 mg of active ingredient
20 kg 5-Methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 40 kg Milchzucker, 26 kg Maisstärke und 3 kg Polyvinylpyrrolidon werden mit ca. 20 Liter Wasser befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,25 mm Maschenweite granuliert. Das Granulat wird im Wirbelschichttrockner bis zu einer relativen Feuchte von 50-60% getrocknet und dann mit 8 kg Natriumcarboxymethylcellulose, 2 kg Talkum und 1 kg Magnesiumstearat versetzt. Das fertige Granulat wird zu Tabletten a 200 mg und 8 mm Durchmesser gepreßt.20 kg of 5-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 40 kg of milk sugar, 26 kg of corn starch and 3 kg of polyvinylpyrrolidone are moistened with approx. 20 liters of water and through a sieve with a 1.25 mm mesh size granulated. The granules are dried in a fluidized bed dryer to a relative humidity of 50-60% and then mixed with 8 kg of sodium carboxymethyl cellulose, 2 kg of talc and 1 kg of magnesium stearate. The finished granulate is pressed into tablets of 200 mg and 8 mm in diameter.
b) Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mgb) capsules with an active ingredient content of 30 mg
300 g 5-Methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 695 g mikrokristalline Cellulose und 5 g amorphe Kieselsäure werden feingepulvert, gut vermischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.300 g of 5-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 695 g of microcrystalline cellulose and 5 g of amorphous silica are finely powdered, mixed well and filled into size 4 hard gelatin capsules.
c) Ampullen enthaltend 10 mg Wirkstoffc) ampoules containing 10 mg of active ingredient
Man löst 3,00 g 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H- benzimidazol in einer Lösung von 165,5 g Mannit und 0,5 g Natriumcarbonat in 1300 ml destilliertem Wasser, füllt mit destilliertem Wasser auf 1500 ml auf und sterilfiltriert. Von dieser Lösung dosiert man je 5 ml in 15 ml Vials ein und lyophilisiert. Das Lyophilisat kann mit 10 ml Wasser rekonstituiert werden. 3.00 g of 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H- are dissolved benzimidazole in a solution of 165.5 g mannitol and 0.5 g sodium carbonate in 1300 ml distilled water, made up to 1500 ml with distilled water and sterile filtered. 5 ml of this solution are metered into 15 ml vials and lyophilized. The lyophilisate can be reconstituted with 10 ml water.
Pharmakologiepharmacology
Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich tierexperimentell am Modell Shay-Ratte nachweisen. Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie folgt mit Nummern versehen worden:The excellent gastric protective effect and the gastric secretion-inhibiting effect of the compounds according to the invention can be demonstrated in animal experiments using the Shay rat model. The investigated compounds according to the invention have been numbered as follows:
Lfd. Nr. Name der VerbindungCurrent No. Name of the connection
1 5-Methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benz- imidazol1 5-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
2 5-Hethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol2 5-Hethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole
3 6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f]benzimidazol3 6 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo- [4,5-f] benzimidazole
4 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol4 2 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
5 2- [(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H- benzimidazol5 2- [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole
6 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol6 5-Benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole
Der Einfluß der untersuchten Verbindungen auf die durch Pylorusligatur (4h; sog. Shay Ratte) und orale Gabe von 100 mg/kg Acetylsalicylsäure ausgelöste Magenlasionsbildung sowie die Magensekretion (HCl) während 4 h bei der Ratte, ist in der folgenden Tabelle dargestellt. The influence of the examined compounds on the gastric lesion formation caused by pylorus ligation (4 h; so-called Shay rat) and oral administration of 100 mg / kg acetylsalicylic acid as well as gastric secretion (HCl) for 4 h in the rat is shown in the following table.
Magenschutzwirkung und MagensekretionshemmungGastric protective effect and gastric secretion inhibition
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
+) ED25 bzw. ED50 = Dosis, die den Läsionsindex bzw. die HCl-Sekretion (4h) des Rattenmagens bei der behandelten Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe um 25 bzw. 50 % mindert.+) ED25 or ED50 = dose that reduces the lesion index or the HCl secretion (4h) of the rat stomach in the treated group compared to the control group by 25 or 50%.
++) nach Gabe der antiulcerösen ED50++) after administration of the antiulcerous ED50
Die Prüfung der antiulcerogenen Wirkung erfolgte nach der Methode der sogenannten Shay-Ratte:The antiulcerogenic effect was tested using the so-called Shay rat method:
Die Ulcusprovokation erfolgt bei 24 Stunden nüchtern gehaltenen Ratten (weiblich, 180-200 g, 4 Tiere je Käfig auf hohem Gitterrost) durch Pylorusligatur (unter Diethylethernarkose) und orale Applikation von 100 mg/10 ml/kg Acetylsalicylsäure. Die zu prüfenden Substanzen werden oral (10 ml/kg) eine Stunde vor der Pylorusligatur verabreicht. Der Wundverschluß wird mittels Michelklammern vorgenommen. 4 Stunden danach erfolgt die Tötung der Tiere im Etherrausch durch Atlas-Dislokation und die Resektion des Magens. 0er Magen wird längs eröffnet und auf einer Korkplatte fixiert, nachdem zuvor die Henge des sezernierten Magensaftes (Volumen) und später sein HCl-Gehalt (Titration mit Natronlauge) bestimmt wurde; mit einem Stereomikroskop werden bei 10-facher Vergrößerung Anzahl und Größe (=Durchmesser) vorhandener Ulcera ermittelt. Das Produkt aus Schweregrad (gemäß nachfolgender Punkteskala) und Anzahl der Ulcera dient als individueller Läsionsindex. Punkteskala: keine Ulcera 0The ulcer provocation is carried out in rats fasted for 24 hours (female, 180-200 g, 4 animals per cage on a high grating) by pylorus ligation (under diethyl ether anesthesia) and oral application of 100 mg / 10 ml / kg acetylsalicylic acid. The substances to be tested are administered orally (10 ml / kg) one hour before the pylorus ligation. The wound is closed using Michel clips. 4 hours later, the animals were killed in ether rush by atlas dislocation and resection of the stomach. The stomach is opened lengthways and fixed on a cork plate after the henge of the secreted gastric juice (volume) and later its HCl content (titration with sodium hydroxide solution) has been determined; with a stereomicroscope the number and size (= diameter) of existing ulcers are determined at a 10x magnification. The product of the severity (according to the following scale of points) and the number of ulcers serves as an individual lesion index. Score scale: no ulcers 0
Ulcusdurchmesser 0,1 - 1,4 mm 1Ulcer diameter 0.1 - 1.4 mm 1
1,5 - 2,4 mm 21.5 - 2.4 mm 2
2,5 - 3,4 mm 32.5 - 3.4 mm 3
3,5 - 4,4 mm 43.5 - 4.4 mm 4
4,5 - 5,4 mm 54.5 - 5.4 mm 5
> 5, 5 mm 6> 5.5 mm 6
Als Maß für den antiulcerogenen Effekt dient die Minderung des mittleren Läsionsindex jeder behandelten Gruppe gegenüber dem der Kontrollgruppe (=100%). Die ED25 bzw. ED50 bezeichnen diejenigen Dosen, die den mittleren Läsionsindex bzw. die HCl-Sekretion gegenüber der Kontrolle um 25% bzw. 50% mindern.The measure of the antiulcerogenic effect is the reduction in the mean lesion index of each treated group compared to that of the control group (= 100%). The ED25 and ED50 denote those doses that reduce the mean lesion index or HCl secretion by 25% and 50% compared to the control.
Toxizitättoxicity
Die LD50 aller geprüften Verbindungen liegt oberhalb von 1000 mg/kg [p.o.] bei der Maus. The LD50 of all tested compounds is above 1000 mg / kg [p.o.] in the mouse.

Claims

PatentansprücheClaims
1. Neue Amine der Formel I1. New amines of the formula I
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
worinwherein
R1, R2, R3 und R4 an beliebigen Positionen im Senzoteil des Benzimidazols stehen können und worinR1, R2, R3 and R4 can be at any position in the Senzo part of the benzimidazole and where
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,R1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R2 Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1- C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C2-Alkylendioxy-C1-C4-alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Cyan-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy,R2 is hydrogen, cyano, nitro, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 2 alkylene dioxy -C 1 -C 4 alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 alkyl, cyano-C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkoxy,
C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenoxy- C1-C4-alkyl, Phenoxy-C1-C4-alkoxy, Phen-C1-C4-alkyl, Phen-C1-C4-alk- oxy oder Benzoyl bedeutet,C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, phenoxy-C 1 -C 4 alkyl, phenoxy-C 1 -C 4 alkoxy, phen-C 1 -C 4 alkyl, Is phen-C 1 -C 4 -alkoxy or benzoyl,
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy,R3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy,
C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor- 1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R4 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R4, optionally entirely or C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy partially substituted by fluorine,
R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluoreth- oxy oder gemeinsam mit R3 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, completely or partly substituted by fluorine, C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3 optionally completely or partly by fluorine is substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy,
R5 Wasserstoff oder eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,R5 denotes hydrogen or a group which can easily be split off under physiological conditions,
R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, N(R9)R10, S(0)mR11 mit m = 0 oder 1 oder 2 und R11 = C1-C6-Alkyl oder Phenyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R7 oder R8 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R7 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, S(0)mR11 mit m = 0 oder 1 oder 2 und R11 = C1-C6-Alkyl oder Phenyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R6 oder R8 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, N(R9)R10, S(0)mR11 mit m = 0 oder 1 oder 2 und R11 = C1-C6-Alkyl oder Phenyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R6 oder R7 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, R9 C1-C6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-Alkyl-piperazinorest darstellt, R10 C1-C6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-Alkyl-piperazinorest darstellt, R12 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen, wobei R8 nicht Halogen oder Trifluormethyl bedeutet wenn R1, R4, R5, R6, R7 und R12 Wasserstoff bedeuten und gleichzeitig R2 Wasserstoff, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oderR6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen, trifluoromethyl, N (R9) R10, S (0) m R11 with m = 0 or 1 or 2 and R11 = C 1 -C 6 -alkyl or phenyl, completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2 Chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylene-dioxy which is optionally wholly or partly substituted by fluorine together with R7 or R8, R7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 Alkoxy, halogen, trifluoromethyl, S (0) m R11 with m = 0 or 1 or 2 and R11 = C 1 -C 6 -alkyl or phenyl, completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-Chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R6 or R8 optionally completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy, R8 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen, trifluoromethyl, N (R9) R10, S (0) m R11 with m = 0 or 1 or 2 and R11 = C 1 -C 6 -alkyl or phenyl, completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 - C 4 alkoxy, Chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R6 or R7 optionally completely or partially substituted by fluorine is C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylene-dioxy, R9 is C 1 -C 6 -alkyl or phenyl, or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 -alkylpiperazinorest, R10 is C 1 -C 6 -alkyl or phenyl, or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 -alkylpiperazinorest, R12 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl and n is the numbers Represents 0 or 1, and the salts of these compounds, where R8 is not halogen or trifluoromethyl when R1, R4, R5, R6, R7 and R12 are hydrogen and simultaneously R2 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -Alkoxy, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or
C1-C6-Alkylcarbonyl bedeutet, R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder C1-C6-Alkylcarbonyl bedeutet, R9 C1-C6-Alkyl bedeutet, R10 C1-C6-Alkyl bedeutet und n die Zahl 1 darstellt. Neue Amine der Formel IC 1 -C 6 alkylcarbonyl means R3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 alkylcarbonyl, R9 C 1 -C 6 alkyl, R10 is C 1 -C 6 alkyl and n represents the number 1. New amines of formula I
(I)(I)
Figure imgf000053_0001
worin
Figure imgf000053_0001
wherein
R1, R2, R3 und R4 an beliebigen Positionen im Benzoteil des Benzimidazols stehen können und worinR1, R2, R3 and R4 can be at any position in the benzo part of the benzimidazole and where
R1 Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy-C1-C4-alkyl, C1-C3-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy- carbonyl oder Benzyloxy bedeutet,R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, cyan, nitro, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl or benzyloxy means
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy,R3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy,
C1-C3-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C3-Alkoxy, Chlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R4 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,C 1 -C 3 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, completely or partly substituted by fluorine, C 1 -C 3 alkoxy, chlorodifluoromethoxy or together with R4 optionally completely or partly substituted by fluorine, C 1 -C 2 alkylenedioxy or Chlorotrifluoroethylene dioxy means
R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C3-Alkoxy, Chlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R3 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alky- lendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, completely or partly substituted by fluorine-substituted C 1 -C 3 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy or together with R3 optionally completely or partly substituted by fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,R5 is hydrogen, R6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,R7 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder -N(R9)R10 bedeutet, R9 C1-C4-Alkyl bedeutet, oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-Alkyl-piperazinorest darstellt,R8 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or -N (R9) R10, R9 is C 1 -C 4 -alkyl, or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 -alkylpiperazinorest,
R10 C1-C4-Alkyl bedeutet, oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho- lino-, Piperazino- oder N-C1-C4-Alkyl-piperazinorest darstellt, R12 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen .R10 is C 1 -C 4 alkyl, or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, a pyrrolidino, piperidino, morpho- represents lino, piperazino or NC 1 -C 4 alkyl-piperazinorest, R12 represents hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
3. Neue Amine der Formel I3. New amines of the formula I
(I(I
Figure imgf000054_0001
worin
Figure imgf000054_0001
wherein
R1, R2, R3 und R4 an beliebigen Positionen im Benzoteil des Benzimidazols stehen können und worinR1, R2, R3 and R4 can be at any position in the benzo part of the benzimidazole and where
R1 Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C3-Alkylcarbonyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl bedeutet,R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl,
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C3-Alkylcarbonyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl bedeutet,R3 denotes hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl,
R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,R4 is hydrogen, R5 is hydrogen, R6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
R7 Wasserstoff bedeutet, Rβ Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy bedeutet, wobei nicht beide Substituenten R6 und R8 gleichzeitig eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung haben können,R7 is hydrogen, Rβ is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, where both substituents R6 and R8 cannot simultaneously have a meaning other than hydrogen,
R9 C1-C4-Alkyl bedeutet,R9 is C 1 -C 4 alkyl,
R10 C1-C4-Alkyl bedeutet,R10 is C 1 -C 4 alkyl,
R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahl 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen. Neue Amine der Formel IR12 represents hydrogen and n represents the number 1, and the salts of these compounds. New amines of formula I
(I)(I)
Figure imgf000055_0001
worin
Figure imgf000055_0001
wherein
R1, R2, R3 und R4 an beliebigen Positionen im Benzoteil des Benzimidazols stehen können und worin R1 Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C3-Alkylcarbonyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C3-Alkylcarbonyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet, R9 C1-C4-Alkyl bedeutet, R10 C1-C4-Alkyl bedeutet, R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahl 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R1, R2, R3 and R4 can be at any position in the benzo part of the benzimidazole and where R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 -Alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl means, R3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl means, R4 means hydrogen, R5 means hydrogen, R6 means halogen or trifluoromethyl, R7 means hydrogen, R8 means hydrogen, R9 means C 1 -C 4 alkyl, R10 means C 1 -C 4 alkyl, R12 means hydrogen and n the Number 1 represents, and the salts of these compounds.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin5. Compounds according to claim 1, wherein
R1 Wasserstoff bedeutet, R2 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Benzoyl bedeutet,R1 is hydrogen, R2 is hydrogen, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or benzoyl,
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R4 Methylendioxy, Ethylendioxy, 1,1-Difluorethylendi- oxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy, Difluormethylendioxy, 1,1,2-Tri- fluorethylendioκy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R3 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 1,1,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1 , 2-trifluoroethoxy or together with R4 means methylenedioxy, ethylenedioxy, 1,1-difluoroethylenedioxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethylenedioxy, difluoromethylenedioxy, 1,1,2-trifluoroethylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy,
R4 Wasserstoff, 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Methylendioxy, Ethylendioxy, 1,1-Difluorethylendioxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy, Oifluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 is hydrogen, 1,1,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3 Means methylenedioxy, ethylenedioxy, 1,1-difluoroethylene dioxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethylene dioxy, oifluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R5 Wasserstoff bedeutet, einer der Reste R6 und R8 Wasserstoff, Methoxy, Chlor oder Fluor und der andere Rest Wasserstoff bedeutet,R5 is hydrogen, one of the radicals R6 and R8 is hydrogen, methoxy, chlorine or fluorine and the other radical is hydrogen,
R7 Wasserstoff oder Methoxy bedeutet,R7 represents hydrogen or methoxy,
R9 C1-C4-Alkyl bedeutet, oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R9 is C 1 -C 4 -alkyl, or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest,
R10 C1-C4-Alkyl bedeutet, oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R10 is C 1 -C 4 -alkyl, or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest,
R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen, wobei R8 nicht Chlor oder Fluor bedeutet wenn R2 Wasserstoff, Chlor,R12 is hydrogen and n is the number 0 or 1, and the salts of these compounds, where R8 is not chlorine or fluorine when R2 is hydrogen, chlorine,
Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet und R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl,Is fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl and R3 is hydrogen, methyl, ethyl,
Methoxy oder Ethoxy bedeutet und R4 Wasserstoff bedeutet und R9 C1-C4-Alkyl bedeutet und R10 C1-C4-Alkyl bedeutet und n die Zahl 1 darstellt.Is methoxy or ethoxy and R4 is hydrogen and R9 is C 1 -C 4 alkyl and R10 is C 1 -C 4 alkyl and n is 1.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin6. Compounds according to claim 1, wherein
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,R1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R2 Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy. C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C2-Alkylendioxy-C1-C4-alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, Cyan-C1-C4-alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alk- oxy, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenoxy-C1-C4-alkyl, Phenoxy-C1-C4-alkoxy, Phen-C1-C4-alkyl, Phen- C1-C4-alkoxy oder Benzoyl bedeutet,R2 is hydrogen, cyan, nitro, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy. C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 2 alkylenedioxy-C 1 -C 4 alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 alkyl, cyano-C 1 -C 4 - alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, phenoxy-C 1 -C 4 alkyl, Phenoxy-C 1 -C 4 -alkoxy, phen-C 1 -C 4 -alkyl, phen- C 1 -C 4 -alkoxy or benzoyl,
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R4 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, in whole or in part C 1 -C 4 -alkoxy substituted by fluorine, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R4 optionally completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R4 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Al- kylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 completely or partially substituted by fluorine C 1 -C 4 alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3 optionally completely or partially substituted by fluorine C 1 -C 2 alkylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy means
R5 Wasserstoff oder eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,R5 denotes hydrogen or a group which can easily be split off under physiological conditions,
R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, N(R9)R10, S(0)mR11 mit m = 0 oder 1 oder 2 und R11 = C1-C6-Alkyl oder Phenyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R7 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, N (R9) R10, S (0) m R11 with m = 0 or 1 or 2 and R11 = C 1 -C 6- alkyl or phenyl, completely or partly substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R7 optionally completely or partly substituted by fluorine-substituted C 1 -C 2 - Means alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy,
R7 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, S (0 )mR11 mit m = 0 oder 1 oder 2 und R11 = C1-C6-Alkyl oder Phenyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R6 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen, trifluoromethyl, S (0) m R11 with m = 0 or 1 or 2 and R11 = C 1 -C 6 -alkyl or phenyl, C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy, wholly or partly substituted by fluorine, or together with R6 optionally optionally completely or partly substituted by fluorine, C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R8 Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,R8 represents halogen or trifluoromethyl,
R9 C1-C6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-Alkyl-piperazinorest darstellt,R9 is C 1 -C 6 -alkyl or phenyl, or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 -alkylpiperazino radical,
R10 C1-C6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C3-Alkyl-piperazinorest darstellt,R10 is C 1 -C 6 alkyl or phenyl, or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 3 alkylpiperazino radical,
R12 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R12 represents hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin7. Compounds according to claim 1, wherein
R1 Wasserstoff bedeutet,R1 means hydrogen
R2 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Hethoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Benzoyl bedeutet,R2 hydrogen, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy, Means ethoxy, acetyl, hethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or benzoyl,
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hethoxy, Ethoxy, 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R4 Methylendioxy, Ethylendioxy, 1,1-Difluorethylendi- oxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy, Difluormethylendioxy, 1,1,2-Tri- fluorethylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R3 is hydrogen, methyl, ethyl, ethoxy, ethoxy, 1,1,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1 , 2-trifluoroethoxy or together with R4 means methylenedioxy, ethylenedioxy, 1,1-difluoroethylene dioxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethylene dioxy, difluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R4 1 ,1,2-Trifluorethoxy, 1 ,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor- 1 , 1 , 2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 Methylendioxy, Ethylendioxy, 1,1-Difluorethylendioxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy, Difluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 1, 1,2-trifluoroethoxy, 1, 1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1, 1, 2-trifluoroethoxy or together with R3 methylenedioxy, Means ethylenedioxy, 1,1-difluoroethylene dioxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethylene dioxy, difluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R5 Wasserstoff bedeutet,R5 means hydrogen
R6 Wasserstoff, Methoxy, Chlor oder Fluor bedeutet,R6 denotes hydrogen, methoxy, chlorine or fluorine,
R7 Wasserstoff oder Hethoxy bedeutet,R7 denotes hydrogen or hethoxy,
R8 Chlor od.er Fluor bedeutet,R8 means chlorine or fluorine,
R9 C1-C4-Alkyl oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R9 is C 1 -C 4 alkyl or, together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest,
R10 C1-C4-Alkyl oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R10 is C 1 -C 4 alkyl or, together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest,
R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R12 represents hydrogen and n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin8. Compounds according to claim 1, wherein
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,R1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R2 Benzoyl bedeutet,R2 benzoyl means
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy,R3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy,
C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R4 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R4 optionally in whole or in part Is fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy,
R4 Wssserstoff, C1-C6-Alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substitu iertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 Hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, partially or completely substituted by fluorine ized C 1 -C 4 alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3 optionally completely or partially substituted by fluorine substituted C 1 -C 2 alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R5 Wasserstoff oder eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,R5 denotes hydrogen or a group which can easily be split off under physiological conditions,
R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, N(R9)R10, S(0)mR11 mit m = 0 oder 1 oder 2 und R11 = C1 -C6-Alkyl oder Phenyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R7 oder R8 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, N (R9) R10, S (0) m R11 with m = 0 or 1 or 2 and R11 = C 1 -C 6 alkyl or phenyl completely or partially fluorine-substituted C 1 -C 4 alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or, together with R7, or R8 optionally fully or partially fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy means
R7 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, S(0)mR11 mit m = 0 oder 1 oder 2 und R11 = C1-C6-Alkyl oder Phenyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R6 oder R8 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen, trifluoromethyl, S (0) m R11 with m = 0 or 1 or 2 and R11 = C 1 -C 6 -alkyl or phenyl, C 1 -C 4 alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy, wholly or partly substituted by fluorine, or together with R6 or R8 optionally completely or partially substituted by fluorine, C 1 -C 2 alkylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy ,
R8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl. C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, N(R9)R10, S(0)mR11 mit m = 0 oder 1 oder 2 und R11 = C1-C6-Alkyl oder Phenyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R6 oder R7 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl. C 1 -C 6 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, N (R9) R10, S (0) m R11 with m = 0 or 1 or 2 and R11 = C 1 -C 6 alkyl or phenyl, in whole or in part by fluorine substituted C 1 -C 4 alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R6 or R7 optionally completely or partially substituted by fluorine substituted C 1 -C 2 alkylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R9 C1-C6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-Alkyl-piperazinorest darstellt,R9 is C 1 -C 6 -alkyl or phenyl, or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 -alkylpiperazino radical,
R10 C1-C6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-,, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-Alkyl-piperazinorest darstellt,R10 is C 1 -C 6 -alkyl or phenyl, or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are attached, represents a pyrrolidino, piperidino , morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 -alkylpiperazine radical,
R12 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen. R12 represents hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff bedeutet,9. Compounds according to claim 1, wherein R1 is hydrogen,
R2 Benzoyl bedeutet,R2 benzoyl means
R3 Wasserstoff bedeutet,R3 means hydrogen,
R4 Wasserstoff bedeutet,R4 means hydrogen,
R5 Wasserstoff bedeutet, einer der Reste R5 und R8 Wasserstoff, Methoxy, Chlor oder Fluor und der andere Rest Wasserstoff bedeutet,R5 is hydrogen, one of the radicals R5 and R8 is hydrogen, methoxy, chlorine or fluorine and the other radical is hydrogen,
R7 Wasserstoff oder Methoxy bedeutet,R7 represents hydrogen or methoxy,
R9 C1-C4-Alkyl oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R9 is C 1 -C 4 alkyl or, together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest,
R10 C1-C4-Alkyl oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R10 is C 1 -C 4 alkyl or, together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest,
R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R12 represents hydrogen and n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
10. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1 Wasserstoff bedeutet,10. Compounds according to claim 2, wherein R1 is hydrogen,
R2 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet,R2 represents hydrogen, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl,
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, Chlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R4 Methylendioxy, Ethylendioxy, 1,1-Difluorethylendioxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethy- lendioxy, Difluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oderR3 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 1,1,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy or together with R4 methylenedioxy, ethylenedioxy, 1,1-difluoroethylene dioxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethylene dioxy, difluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or
Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,Chlorotrifluoroethylene dioxy means
R4 Wasserstoff, 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, Chlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R3 Methylendioxy, Ethylendioxy, 1,1-Difluor- ethylendioxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy, Difluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 is hydrogen, 1,1,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy or together with R3 methylenedioxy, ethylenedioxy, 1,1-difluoro-ethylenedioxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethylene dioxy, difluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy means
R5 Wasserstoff bedeutet,R5 means hydrogen
R6 Wasserstoff, Methoxy, Chlor oder Fluor bedeutet,R6 denotes hydrogen, methoxy, chlorine or fluorine,
R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff oder Hethoxy bedeutet,R7 means hydrogen R8 represents hydrogen or hethoxy,
R9 C1-C4-Alkyl bedeutet, oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt, C1-C4-Al-R9 is C 1 -C 4 alkyl, or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest, C 1 -C 4 -Al -
R10 kyl bedeutet, oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Horpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R10 denotes kyl, or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, horpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest,
R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R12 represents hydrogen and n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
11. Verbindungen nach Anspruch 2, worin11. Compounds according to claim 2, wherein
R1 Wasserstoff bedeutet,R1 means hydrogen
R2 Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy , Hydroxy-C1-C4-alkyl, C1-C3-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy- carbonyl oder Benzyloxy bedeutet,R2 is hydrogen, cyano, nitro, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -Alkoxy-carbonyl or benzyloxy means
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C3-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, ganz oder teilweise durchR3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, in whole or in part
Fluor substituiertes Ci -C3-Alkoxy, Chlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R4 gegebenenfalls ganz-oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,Is fluorine-substituted C 1 -C 3 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy or together with R4 optionally completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R4 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C3-Alkoxy, Chlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R3 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 is C 1 -C 3 alkoxy, chlorodifluoromethoxy which is wholly or partly substituted by fluorine or together with R3 is C 1 -C 2 alkylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy which is optionally wholly or partly substituted by fluorine,
R5 Wasserstoff bedeutet,R5 means hydrogen
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,R6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,R7 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder -N(R9)R10 bedeutet,R8 denotes hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or -N (R9) R10,
R9 C1-C4-Alkyl bedeutet, oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-Alkyl-piperazinorest darstellt, C1-C4-R9 is C 1 -C 4 alkyl, or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 alkylpiperazinorest, C 1 - C 4 -
R10 Alkyl bedeutet, oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-Alkyl-piperazinorest darstellt,R10 denotes alkyl, or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 -alkylpiperazinorest,
R12 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R12 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
12. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1 Wasserstoff bedeutet,12. Compounds according to claim 2, wherein R1 is hydrogen,
R2 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Hethoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl,R2 is hydrogen, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, hethoxycarbonyl or ethoxycarbonyl,
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, Chlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R4 Methylendioxy, Ethylendioxy, 1,1-Difluorethylendioxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethy- lendioxy, Difluormethylendioxy, 1 , 1 , 2-Trifluorethylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R3 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 1,1,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy or together with R4 methylenedioxy, ethylenedioxy, 1,1-difluoroethylene dioxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethylene dioxy, difluoromethylene dioxy, 1, 1, 2-trifluoroethylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R4 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2, 2, 2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, Chlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R3 Methylendioxy, Ethylendioxy, 1,1-Difluorethylendioxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy, Difluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 1,1,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy or together with R3 methylenedioxy, ethylenedioxy, 1,1-difluoroethylenedioxy, 1.1, 2,2-tetrafluoroethylene dioxy, difluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R5 Wasserstoff bedeutet,R5 means hydrogen
R6 Wasserrtoff, Methoxy, Chlor oder Fluor bedeutet,R6 means hydrogen, methoxy, chlorine or fluorine,
R7 Wasserstoff bedeutet,R7 means hydrogen
R8 Wasserstoff oder Methoxy bedeutet,R8 represents hydrogen or methoxy,
R9 C1-C4-Alkyl oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R9 is C 1 -C 4 alkyl or, together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest,
R10 C1-C4-Alkyl bedeutet, oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R10 is C 1 -C 4 -alkyl, or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest,
R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R12 represents hydrogen and n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
13. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1 Wasserstoff bedeutet,13. Compounds according to claim 2, wherein R1 is hydrogen,
R2 Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, C1 -C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy-C1-C4-alkyl, d -C3-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy- carbonyl oder Benzyloxy bedeutet,R2 is hydrogen, cyan, nitro, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 alkyl, d -C 3 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 - Means alkoxycarbonyl or benzyloxy,
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C3-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C3-Alkoxy, Chlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R4 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertesR3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, completely or partly substituted by fluorine, C 1 -C 3 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy or together with R4 optionally partly or completely substituted by fluorine
C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,Is C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy,
R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C3-Alkoxy, Chlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R3 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alky- lendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, completely or partly substituted by fluorine-substituted C 1 -C 3 -alkoxy, chlorodifluoromethoxy or together with R3 optionally completely or partly substituted by fluorine-substituted C 1 -C 2 -alkylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy,
R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,R5 is hydrogen, R6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,R7 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder -N(R9)R10 bedeutet,R8 denotes hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or -N (R9) R10,
R9 gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-Alkyl-piperazinorest darstellt,R9 together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 -alkylpiperazinorest,
R10 gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-C1-C4-Alkyl- piperazinorest darstellt,R10 together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or NC 1 -C 4 -alkylpiperazino radical,
R12 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R12 represents hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
14. Verbindungen nach Anspruch 2, worin14. Compounds according to claim 2, wherein
R1 Wasserstoff bedeutet,R1 means hydrogen
R2 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet,R2 represents hydrogen, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, acetyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl,
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2, 2, 2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, [hlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R4 Methylendioxy, E thylendioxy , 1 , 1 - Difluorethylendioxy , 1 , 1 , 2 , 2 -Tetra fluorethy- lendioxy, Difluormethylendioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R3 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 1,1,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, [chlorodifluoromethoxy or together with R4 methylenedioxy, E thylenedioxy, 1, 1 - difluoroethylene dioxy, 1, 1, 2, 2 tetrafluoroethylene dioxy, difluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy means,
R4 Wasserstoff, 1,1,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, Chlordifluormethoxy oder gemeinsam mit R3 Methylendioxy, Ethylendioxy, 1,1-Di- fluorethylendioxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy, Difluormethylen- dioxy, 1,1,2-Trifluorethylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,R4 is hydrogen, 1,1,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy or together with R3 methylenedioxy, ethylenedioxy, 1,1-di-fluoroethylenedioxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethylene dioxy, difluoromethylene dioxy, 1,1,2-trifluoroethylene dioxy or chlorotrifluoroethylene dioxy means
R5 Wasserstoff bedeutet,R5 means hydrogen
R6 Wasserstoff, Methoxy, Chlor oder Fluor bedeutet,R6 denotes hydrogen, methoxy, chlorine or fluorine,
R7 Wasserstoff bedeutet,R7 means hydrogen
R8 Wasserstoff oder Methoxy bedeutet,R8 represents hydrogen or methoxy,
R9 gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R9 together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest,
R10 gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R10 together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-methylpiperazinorest,
R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R12 represents hydrogen and n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
15. Verbindungen nach Anspruch 3, worin15. Compounds according to claim 3, wherein
R1 Wasserstoff bedeutet,R1 means hydrogen
R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C3-Alkylcarbonyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl bedeutet,R2 denotes hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl,
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy,R3 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy,
C1-C3-Alkylcarbonyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl bedeutet,Is C 1 -C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl,
R.4 Wasserstoff bedeutet,R.4 means hydrogen
R5 Wasserstoff bedeutet,R5 means hydrogen
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy bedeutet,R6 denotes hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy,
R7 Wasserstoff bedeutet,R7 means hydrogen
R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy bedeutet, wobei nicht beide Substituenten R6 und R8 gleichzeitig eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung haben können,R8 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, where both substituents R6 and R8 cannot simultaneously have a meaning different from hydrogen,
R9 C1-C4-Alkyl bedeutet,R9 is C 1 -C 4 alkyl,
R10 C1-C4-Alkyl bedeutet,R10 is C 1 -C 4 alkyl,
R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahl 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R12 represents hydrogen and n represents the number 1, and the salts of these compounds.
16. Verbindungen nach Anspruch 3, worin16. Compounds according to claim 3, wherein
R1 Wasserstoff bedeutet,R1 means hydrogen
R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C3-Alkylcarbonyl oder C1-C34Alkoxycarbonyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C3-Alkylcarbonyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet,R2 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C 3 4alkoxycarbonyl, R3 denotes hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 3 alkylcarbonyl or C 1 - C 4 alkoxycarbonyl means R4 means hydrogen, R5 means hydrogen, R6 means hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen or trifluoromethyl means R7 means hydrogen,
R8 C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy bedeutet, R9 C1-C4-Alkyl bedeutet, R10 C1-C4-Alkyl bedeutet, R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahl 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy, R9 is C 1 -C 4 -alkyl, R10 is C 1 -C 4 -alkyl, R12 is hydrogen and n is the number 1, and Salts of these compounds.
17. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2 oder 5 bis 14, worin n die Zahl 0 bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.17. Compounds of formula I according to one of claims 1 or 2 or 5 to 14, wherein n is the number 0, and their acid addition salts.
18. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2 oder 5 bis 14, worin n die Zahl 1 bedeutet, und ihre Salze mit Basen.18. Compounds of formula I according to any one of claims 1 or 2 or 5 to 14, wherein n is 1, and their salts with bases.
19. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, und R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze, sowie solche Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthiom-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Methαxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol, 2-{[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-{[2-(piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol, 2-{[2-(Piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-{[2-(piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-{[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimida¬zol, 2-{[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-{[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylthio}-1H-benzimida¬zol, 5-Hethoxy-2-[(2-piperidinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Piperidinophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol,5-Benzoyl-2-[(2-piperidinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-[{2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Morpholinophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol,5-Benzoyl-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,5-Benzoyl-2-[{4-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,5-Benzoyl-2-[(5-chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,2-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-methoxy-1H-benzimidazol,2-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benz¬imidazol, 5-Benzoyl-2-[(6-chlor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,2-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-methoxy-1H-benzimidazol,2-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benz¬imidazol, 5-Benzoyl-2-[(6-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-[(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,2-[(4-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio1-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-8enzoyl-2-[(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-[(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,2-[(5-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,5-Methoxy-2-[(4,5-dimethoxy-2-dirrtethylaminophenyl)methylthio]-1H-benz¬imidazol, 2-[(4,5-Dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimi¬dazol, 5-Hethoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol, 2-{[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol,19. Compounds of formula I according to claim 1, wherein R4 completely or partially substituted by fluorine substituted C 1 -C 4 alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3 optionally completely or partially substituted by fluorine C. 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy means, and R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m and n have the meanings given above, and their salts, and also such compounds of Formula I, wherein R4 is hydrogen and R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m and n have the meanings given above, which are selected from the group consisting of 5-benzoyl -2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthiom-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-methαxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl ) -phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - {[2- (pyrrolidine -1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidaz ol, 5-methoxy-2 - {[2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 2 - {[2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -5- trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - {[2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenyl ] methylthio} -1H-benzimidazole, 2 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - {[2 - (4-methyl-piperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole, 5-ethoxy-2 - [(2-piperidinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-piperidinophenyl ) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-piperidinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [{2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(5-fluoro- 2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [{4-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(5-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-methoxy-1H-benzimidazole, 2 - [(6-chloro-2-d imethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-methoxy-1H-benzimidazole, 2 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(6-fluoro-2- dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio1-5-trifluoromethyl- 1H-benzimidazole, 5-8enzoyl-2 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-methoxy- 2 - [(4,5-dimethoxy-2-dirrtethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5- Benz oyl-2 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-Hethoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5-trifluoromethyl- 1H-benzimidazole,
5-Benzoyl-2-{[2-{pyrrolidin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol, 5-Hethoxy-2-{[2-(piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol, 2-{[2-(Piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol,5-benzoyl-2 - {[2- {pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} - 1H-benzimidazole, 2 - {[2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole,
5-Benzoyl-2-{[2-(piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol, 5 -Methoxy-2-{[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol,5-Benzoyl-2 - {[2- (piperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenyl ] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole,
2-{[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-5-trifluormethyl- 1H-benzimidazol,2 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole,
5-Benzoyl-2-{[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol,5-benzoyl-2 - {[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-[(2-piperidinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Piperidinophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5- Benzoyl-2-[(2-piperidinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Morpholinophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,5-methoxy-2 - [(2-piperidinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-piperidinophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-piperidinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-Benzoyl-2-[(4-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,5-benzoyl-2 - [(4-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-Benzoyl-2-[(5-chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,5-benzoyl-2 - [(5-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
2-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-methoxy-1H-benzimidazol,2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole,
2-[(6-Chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H- benzimidazol,2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole,
5-Benzoyl-2-[(6-chlor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,5-benzoyl-2 - [(6-chloro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
2-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-methoxy-1H-benzimidazol,2 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole,
2-[(6-Fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H- benzimidazol,2 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole,
5-Benzoyl-2-[(6-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Hethoxy-2-[(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,5-benzoyl-2 - [(6-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
2-[(4-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H- benzimidazol,2 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole,
5-Benzoyl-2-[(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,5-benzoyl-2 - [(4-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-[(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,5-methoxy-2 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
2-[(5-Methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H- benzimidazol,2 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole,
5-Benzoyl-2-[(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,5-benzoyl-2 - [(5-methoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-[(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,5-methoxy-2 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
2-[(4,5-Dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl- 1H-benzrimidazol,2 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzrimidazole,
5-Benzoyl-2-[(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,5-benzoyl-2 - [(4,5-dimethoxy-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-5-methoxy-1H-benzimidazol und2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5-methoxy-1H-benzimidazole and
2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-5-methoxy-1H-benzimidazol und den Salzen dieser Verbindungen.2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5-methoxy-1H-benzimidazole and the salts of these compounds.
20. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin20. Compounds of formula I according to claim 1, wherein
R1 Wasserstoff bedeutet,R1 means hydrogen
R2 Wasserstoff bedeutet,R2 means hydrogen
R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R4 Methylendioxy oder Difluormethylendioxy bedeutet,R3 is hydrogen or together with R4 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy,
R4 Difluormethoxy oder gemeinsam mit R3 Methylendioxy oder Difluormethylendioxy bedeutet,R4 means difluoromethoxy or together with R3 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy,
R5 Wasserstoff bedeutet,R5 means hydrogen
R6 Wasserstoff oder Chlor bedeutet,R6 represents hydrogen or chlorine,
R7 Wasserstoff bedeutet,R7 means hydrogen
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,R8 represents hydrogen or fluorine,
R9 Methyl oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt, R10 Methyl oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt, R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und ihre Salze, sowie solche Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, R2 Methoxy oder Benzoyl bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet,R9 is methyl or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazinorest, R10 is methyl or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are attached, a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazinorest, R12 is hydrogen and n is the number 0 or 1, and their salts, and also such compounds of the formula I, in which R1 is hydrogen, R2 is methoxy or benzoyl, R3 is hydrogen, R4 is hydrogen, R5 is hydrogen, R6 is hydrogen or chlorine, R7 is hydrogen, R8 is hydrogen,
R9 Methyl oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt, R10 Methyl oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausR9 is methyl or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are attached, a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazinorest, R10 methyl or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are attached, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methyl-piperazinorest represents R12 represents hydrogen and n represents the numbers 0 or 1, which are selected from the group consisting of
5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)-methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)-methylthio]-1H-benzimidazol, 2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-5-methoxy-1H-benzimidazol,5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5-methoxy-1H-benzimidazole,
2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-5-methoxy-1H-benzimidazol,2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} -5-methoxy-1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-{[2-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-1H-benzimidazol, 5 -Methoxy-2-{[2-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol,5-methoxy-2 - {[2-pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2-pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio} - 1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol,5-methoxy-2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol und 5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol und den Salzen dieser Verbindungen. 5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole and 5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole and the salts of these compounds.
21. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R3 gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C2-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet, und R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die Salze dieser Verbindungen.21. Compounds of formula I according to claim 1, wherein R4 completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 alkoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or together with R3 optionally completely or partially substituted by fluorine C 1 -C 2 -alkylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy means, and R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, m and n have the meanings given above, and the salts of these compounds.
22. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff bedeutet,22. Compounds of formula I according to claim 1, wherein R1 is hydrogen,
R2 Wasserstoff bedeutet,R2 means hydrogen
R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R4 Methylendioxy oder Difluormethylendioxy bedeutet,R3 is hydrogen or together with R4 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy,
R4 Difluormethoxy oder gemeinsam mit R3 Methylendioxy oder Difluormethylendioxy bedeutet,R4 means difluoromethoxy or together with R3 methylenedioxy or difluoromethylenedioxy,
R5 Wasserstoff bedeutet,R5 means hydrogen
R6 Wasserstoff oder Chlor bedeutet,R6 represents hydrogen or chlorine,
R7 Wasserstoff bedeutet,R7 means hydrogen
R8 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,R8 represents hydrogen or fluorine,
R9 Methyl oder gemeinsam mit R10 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R9 is methyl or together with R10 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazinorest,
R10 Methyl oder gemeinsam mit R9 und dem Stickstoffatom, woran beide gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methyl-piperazinorest darstellt,R10 is methyl or together with R9 and the nitrogen atom, to which both are bound, represents a pyrrolidino, morpholino or N-methylpiperazinorest,
R12 Wasserstoff bedeutet und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und die Salze dieser Verbindungen.R12 represents hydrogen and n represents the numbers 0 or 1, and the salts of these compounds.
23. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5-Methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl]-methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)-methylthio]-1H-benzimidazol,23. Compound selected from the group consisting of 5-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl] methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole,
2,2-Difluor-6-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f]benzimidazol,2,2-difluoro-6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo- [4,5-f] benzimidazole,
2,2-Difluor-6-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]- benzimidazol,2,2-difluoro-6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole,
6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 2 - [(2- Dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole,
2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol,2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole,
2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-difluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-5-methoxy-1H-benzimidazol,5-difluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5-methoxy-1H-benzimidazole ,
2-{[6-Chlor-2-(pyrridin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-5-methoxy-1H-benzimidazol,2 - {[6-chloro-2- (pyrridin-1-yl) phenyl] methylthio} -5-methoxy-1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl(-phenyl]-methylthio}-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]1H-benzimidazol,5-methoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl (-phenyl] methylthio } -1H-benzimidazole, 5-difluoromethoxy-2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] 1H-benzimidazole,
5- Difluormethoxy-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]1H-benzimidazol,5- difluoromethoxy-2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] 1H-benzimidazole,
2,2-Difluor-6-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}5H-[1.3]- dioxolo[4.5-f]benzimidazol,2,2-difluoro-6 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} 5H- [1.3] - dioxolo [4.5-f] benzimidazole,
2,2-Difluor-6-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylthio}-5H-[1.3]- dioxolo[4.5-f]benzimidazol,2,2-difluoro-6 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -5H- [1.3] - dioxolo [4.5-f] benzimidazole,
5-Difluormethoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(2-morpholinophenyl)-methylsulfinyl]-5H-[1.3]-dioxolo-[4.5-f]benzimidazol,5-difluoromethoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-difluoromethoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - [(2- morpholinophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1.3] dioxolo- [4.5-f] benzimidazole,
2 ,2-Difluor-6-[(2-morpholinopheny1(-methylthio]-5H-[1.3]-dioxolo-[4.5-f]- benzimidazol,2,2-difluoro-6 - [(2-morpholinopheny1 (-methylthio] -5H- [1.3] -dioxolo- [4.5-f] - benzimidazole,
5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol,5-methoxy-2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol,5-methoxy-2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl(methylsulfinyl]-1H-benzimidazol und 5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol und ihren Salzen. 5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl (methylsulfinyl) -1H-benzimidazole and 5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole and their salts.
21. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,2-Difluor-6-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo- [4,5-f]benzimidazol,21. Compounds selected from the group consisting of 2,2-difluoro-6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] dioxolo- [4,5-f] benzimidazole,
2,2-Difluor-6-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]- benzimidazol,2,2-difluoro-6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] dioxolo [4,5-f] benzimidazole,
6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 6-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol,6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] benzimidazole, 6 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -5H- [1,3] -dioxolo [ 4,5-f] benzimidazole, 5-difluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-Difluormethoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl]1H-benzimidazol,5-difluoromethoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 5-difluoromethoxy-2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl] 1H-benzimidazole,
5-Difluormethoxy-2-[(5-fluor-2-dimethylaminophenyl)methylthio]1H-benzimidazol,5-difluoromethoxy-2 - [(5-fluoro-2-dimethylaminophenyl) methylthio] 1H-benzimidazole,
2,2-Difluor-6-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}5H-[1.3]- dioxolo[4.5-f]benzimidazol,2,2-difluoro-6 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} 5H- [1.3] - dioxolo [4.5-f] benzimidazole,
2,2-Difluor-6-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylthio}-5H-[1.3]di- oxolo[4.5-f]benzimidazol,2,2-difluoro-6 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -5H- [1.3] dioxolo [4.5-f] benzimidazole,
5-Difluormethoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Difluormethoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol, 2,2-Difluor-6-[(2-morpholinophenyl)-methylsulfinyl]-5H-[1.3]-dioxolo- [4.5-f]benzimidazol und5-difluoromethoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-difluoromethoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2,2-difluoro-6 - [(2- morpholinophenyl) methylsulfinyl] -5H- [1.3] dioxolo- [4.5-f] benzimidazole and
2,2-Difluor-6-[(2-morpholinophenyl)-methylthio]-5H-[1.3]-dioxolo-[4.5-f]- benzimidazol und ihren Salzen.2,2-difluoro-6 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -5H- [1.3] dioxolo- [4.5-f] - benzimidazole and its salts.
25. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5-Methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl]-methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-[(2-dimethylaminophenyl)-methylthio]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl(methylsulfinyl]-1H-benzimidazol, 2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol,25. Compounds selected from the group consisting of 5-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl] methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole, 2 - [(2-dimethylaminophenyl (methylsulfinyl) -1H-benzimidazole, 2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole,
2-[(2-Dimethylaminophenyl(methylsulfinyl]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol und2 - [(2-dimethylaminophenyl (methylsulfinyl) -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole and
2-[(2-Dimethylaminophenyl)methylthio]-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol und H ihren Salzen. 2 - [(2-Dimethylaminophenyl) methylthio] -5-trifluoromethyl-1H-benzimidazole and H their salts.
26. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus26. Compounds selected from the group consisting of
2-{[6-Chlor-2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-5-methoxy-1H-benzimidazol,2 - {[6-chloro-2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -5-methoxy-1H-benzimidazole,
2-{[6-Chlor-2-(pyrridin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-5-methoxy-1H-benzimidazol,2 - {[6-chloro-2- (pyrridin-1-yl) phenyl] methylthio} -5-methoxy-1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylsulfinyl}-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-{[2-(pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methylthio}-1H-benzimidazol, 5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylsulfinyl}-1H-benzimidazol,5-methoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] methylthio } -1H-benzimidazole, 5-methoxy-2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylthio}-1H-benzimidazol,5-methoxy-2 - {[2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] methylthio} -1H-benzimidazole,
5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol und 5-Methoxy-2-[(2-morpholinophenyl)methylthio]-1H-benzimidazol 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylsulfinyl)-1H-benzimidazol, 5-Benzoyl-2-[(2-dimethylaminophenyl)methylthio)-1H-benzimidazol, und ihren Salzen.5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole and 5-methoxy-2 - [(2-morpholinophenyl) methylthio] -1H-benzimidazole 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylsulfinyl ) -1H-benzimidazole, 5-benzoyl-2 - [(2-dimethylaminophenyl) methylthio) -1H-benzimidazole, and their salts.
27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man27. A process for the preparation of the compounds of the formula I as claimed in claim 1, in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 and n have the meanings given in claim 1, and their Salts, characterized in that one
a) Mercaptobenzimidazole der Formel II mit Aminophenylverbindungen III,a) mercaptobenzimidazoles of the formula II with aminophenyl compounds III,
R4 R5 N IR4 R5 N I
//
R3- -SH Z'—[HR3- -SH Z '- [H
^N R12^ N R12
R2 R1R2 R1
(II(II
oder b) Benzimidazole der Formel IV mit Mercaptoanilinen V,
Figure imgf000074_0003
oder c ) o-Phenylendiamine der Formel VI mit Ameisensäurederivaten VI Ior b) benzimidazoles of the formula IV with mercaptoanilines V,
Figure imgf000074_0003
or c) o-phenylenediamines of the formula VI with formic acid derivatives VI I
Figure imgf000074_0002
umsetzt und (falls Verbindungen der Formel I mit n=1 die gewünschten Endprodukte sind) anschließend die nach a), b) oder c) erhaltenen 2-Benzimidazolyl-2-aminophenylmethyl-sulfide der Formel VIII (=Verbindungen der Formel I mit n=0)
Figure imgf000074_0002
and (if compounds of the formula I with n = 1 are the desired end products) then the 2-benzimidazolyl-2-aminophenylmethyl-sulfides of the formula VIII (= compounds of the formula I with n = 0)
(VIII),(VIII),
Figure imgf000074_0001
oxidiert und/oder gewünschtenfalls in die Salze überführt, oder daß man
Figure imgf000074_0001
oxidized and / or, if desired, converted into the salts, or that one
d) Sulfinylderivate der Formel IX mit 2-Aminoverbindungenn Xd) sulfinyl derivatives of the formula IX with 2-amino compounds X
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
umsetzt und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, oderimplemented and, if desired, subsequently converted into the salts, or
e) - falls Verbindungen der Formel I, worin R5 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel R5'-Y' (XI), worin R5' die gewünschte, unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe oder gemeinsam mit Y' ihr Vorläufer ist, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, odere) - if compounds of the formula I in which R5 is a group which can easily be split off under physiological conditions are the process products to be prepared - that compounds of the formula I in which R5 is hydrogen are reacted with compounds of the formula R5'-Y '(XI), in which R5 'is the desired group which can easily be split off under physiological conditions or, together with Y', is its precursor and, if desired, is subsequently converted into the salts, or
f) - falls Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R5 eine unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe darstellt, solvolysiert, und die erhaltenen Produkte gewünschtenfalls in die Salze überführt, oderf) - if compounds of the formula I in which R5 is hydrogen are the products of the process to be prepared - that compounds of the formula I in which R5 is a group which can easily be split off under physiological conditions are solvolysed and the products obtained, if desired, converted into the salts, or
g) - falls Verbindungen der Formel I, worin R12 C1-[4-Alkyl bedeutet, die herzustellenden Verfahrensprodukte sind - daß man Verbindungen der Formel I, worin R12 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel R 12-Y'' (XII), worin R12 C1-C4-Alkyl bedeutet, alkyliert und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, wobei Y, Y", Z' und Z" geeignete Abgangsgruppen darstellen, Y' eine Abgangs- bzw. Reaktivgruppe darstellt, M' für das Äquivalent eines Metallatoms steht und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und n (sofern nicht anders definiert) die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.g) - if compounds of the formula I in which R12 is C 1 - [ 4 -alkyl are the process products to be prepared - that compounds of the formula I in which R12 is hydrogen are reacted with compounds of the formula R 12-Y '' (XII) , in which R12 is C 1 -C 4 alkyl, alkylated and, if desired, subsequently converted into the salts, where Y, Y ", Z 'and Z" represent suitable leaving groups, Y' represents a leaving or reactive group, M 'represents the equivalent of a metal atom and R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 and n (unless otherwise defined) have the meanings given in Claim 1.
28. Arzneimittel enthaltend ein oder mehrere neue Amine nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.28. Medicaments containing one or more new amines according to one or more of claims 1 to 26 and / or their pharmacologically acceptable salts.
29. Neue Amine nach einem der Ansprüche 1 bis 26 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten des Magens und/oder Darms und solcher Krankheiten, die auf einer erhöhten Magensäuresekretion beruhen.29. New amines according to one of claims 1 to 26 and their pharmacologically acceptable salts for use in the treatment and / or prophylaxis of diseases of the stomach and / or intestine and such diseases which are based on increased gastric acid secretion.
30. Verwendung von neuen Aminen nach einem der Ansprüche 1 bis 26 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten des Magens und/oder Darms und solchen Krankheiten, die auf einer erhöhten Magensäuresekretion beruhen. 30. Use of new amines according to any one of claims 1 to 26 and their pharmacologically acceptable salts for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the stomach and / or intestine and those diseases which are based on increased gastric acid secretion.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0218336A2 (en) * 1985-08-14 1987-04-15 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Use of benzylsulfinylbenzimidazoles as cytoprotective agents for the gastrointestinal tract
EP0251536A1 (en) * 1986-06-24 1988-01-07 FISONS plc Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
AT389107B (en) * 1987-12-03 1989-10-25 Fisons Plc Novel benzimidazoles, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0213474B1 (en) * 1985-08-24 1993-02-03 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted toluidines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric secretion inhibitors
EP0893445A1 (en) * 1997-07-24 1999-01-27 Bayer Ag Process for the preparation of 2-chlorobenzimidazole derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2163747A (en) * 1984-08-31 1986-03-05 Nippon Chemiphar Co Benzimidazole derivatives
EP0174717A1 (en) * 1984-07-06 1986-03-19 FISONS plc Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
EP0204215A1 (en) * 1985-05-24 1986-12-10 G.D. Searle & Co. 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0174717A1 (en) * 1984-07-06 1986-03-19 FISONS plc Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
GB2163747A (en) * 1984-08-31 1986-03-05 Nippon Chemiphar Co Benzimidazole derivatives
EP0204215A1 (en) * 1985-05-24 1986-12-10 G.D. Searle & Co. 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0218336A2 (en) * 1985-08-14 1987-04-15 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Use of benzylsulfinylbenzimidazoles as cytoprotective agents for the gastrointestinal tract
EP0218336B1 (en) * 1985-08-14 1991-12-18 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Use of benzylsulfinylbenzimidazoles as cytoprotective agents for the gastrointestinal tract
EP0213474B1 (en) * 1985-08-24 1993-02-03 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted toluidines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric secretion inhibitors
EP0251536A1 (en) * 1986-06-24 1988-01-07 FISONS plc Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
AT389107B (en) * 1987-12-03 1989-10-25 Fisons Plc Novel benzimidazoles, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6028200A (en) * 1997-07-22 2000-02-22 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing 2-chloro-benzimidazole derivatives
US6054589A (en) * 1997-07-22 2000-04-25 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing 2-chloro-benzimidazole derivatives
EP0893445A1 (en) * 1997-07-24 1999-01-27 Bayer Ag Process for the preparation of 2-chlorobenzimidazole derivatives

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