WO1997027193A1 - Halogenimidazopyridine - Google Patents

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WO1997027193A1
WO1997027193A1 PCT/EP1997/000334 EP9700334W WO9727193A1 WO 1997027193 A1 WO1997027193 A1 WO 1997027193A1 EP 9700334 W EP9700334 W EP 9700334W WO 9727193 A1 WO9727193 A1 WO 9727193A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
aryl
substituted
alkoxy
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/EP1997/000334
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English (en)
French (fr)
Inventor
Gerhard Grundler
Jörg Senn-Bilfinger
Georg Rainer
Wolfgang-Alexander Simon
Richard Riedel
Stefan Postius
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new halogenimidazopyridines which are to be used in the pharmaceutical industry as active ingredients for the production of medicaments.
  • European patent application EP-A-0 033 094 describes imidazo [1, 2-a] pyridines which carry an aryl substituent in the 8-position, which preferably has a phenyl, thienyl, pyridyl or through Chlorine, fluorine, methyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy or cyan substituted phenyl radical.
  • EP-A-0 033 094 the radicals phenyl, o- or p-fluorophenyl, p-chlorophenyl and 2,4,6-trimethylphenyl, of which the radicals phenyl, o- or p-fluorophenyl and 2,4,6-trimethylphenyl are particularly preferred.
  • EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 and EP-A-0 308 917 describe imidazo [1, 2-a] pyridines which are described in 3-position carry an unsaturated aliphatic radical, in particular a (substituted) alkynyl radical.
  • EP-A-0 266 890 describes imidazo [1, 2-a] pyridines which are substituted in the 8-position by an alkenyl, alkyl or cycloalkylalkyl radical.
  • the invention relates to compounds of the formula I (see attached formula sheet), in which
  • R0 means halogen or thiocyanate
  • R1 is 1-4C-alkyl
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
  • R3 SO r R6, CO-R7, COO-R8 or CON (R9) R10 means
  • R4 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
  • R5 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy or halogen, AO (oxygen) or NH means
  • R7 is aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryl substituted by R16, R17 and R18, or aryl-1-4C-alkyl substituted by R16, R17 and R18 in the aryl radical,
  • R9 represents hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R10 denotes 2-4C-alkyl substituted by R11, 1-4C-alkyl substituted by R12 or 1-4C-alkyl
  • R11 denotes 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, hydroxy, hydroxy-2-4C-alkoxy or 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
  • R12 denotes 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkycarbonyl, carboxy, mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, di-14C-alkylaminocarbonyl, thienyl, pyridyl, aryl or aryl substituted by R16, R17 and R18,
  • R14 is 1-4C-alkyl, phenyl or phenyl-1-4C-alkyl, or wherein
  • R13 and R14 together represent a 4-6C-alkylene group
  • R15 means phthalimidyl or -S (0) n -R19, where
  • Aryl means phenyl or naphthyl
  • R16 is hydrogen, halogen, nitro, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, cyano, completely or partially substituted by fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, phenyl, benzoyl, mono - and di-1-4C-alkylamino, amino, 1-4C-alkylcarbonylamino or S (0) n -R19,
  • R17 is hydrogen, halogen, 1-4C-alkoxy, nitro, carboxy, 1-4C-alkyl or hydroxy and
  • R18 represents hydrogen or halogen
  • R19 denotes 1-4C-alkyl
  • n denotes the numbers 0, 1 or 2
  • q denotes the numbers 2 or 3
  • their salts and the N-oxides of the pyridines and their salts
  • Halogen in the sense of the invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially the methyl radical.
  • 1-4C-alkoxy stands for an oxygen atom to which one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals is bound. Examples include the methoxy, the ethoxy, the propoxy and the butoxy radical.
  • Aryl-1-4C-alkyl represents one of the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals which is substituted by phenyl or naphthyl.
  • Examples of 1, 2,2-tri-fluoroethyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, perfluoroethyl, 1, 1, and 2 are all or partially substituted by fluorine-substituted alkyl , 2-tetrafluoroethyl, the trifluoromethyl, the difluoromethyl and the 2,2,2-trifluoroethyl radical called.
  • Phenyl-1-4C-alkyl represents one of the abovementioned phenyl-substituted 1-4C-alkyl radicals. Examples include the phenethyl and benzyl radicals.
  • Exemplary phenyl radicals substituted by R16, R17 and R18 are the radicals 2-bromophenyl, 4-bromophenyl, 4-benzoylphenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-bromophenyl, 2,3- Dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2-chloro-5-nitrophenyl, 4-chloro-3-nitrophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2-fluoro-5-nitrophenyl, 2, 3-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4-methyl-3-nitrophenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, 3,4-
  • 2-4C-alkyl represents an alkyl radical with 2 to 4 carbon atoms. Examples include the ethyl, propyl and butyl radicals.
  • 1-4C-alkoxycarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above.
  • the methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl radicals may be mentioned.
  • 1-4C-alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyl radical may be mentioned.
  • 1-4C-alkylcarbonyloxy represents a radical which, in addition to the carbonyloxy radical, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyloxy radical may be mentioned.
  • mono- and di-1-4C-alkylamino contain one or two of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • Di-1-4C-alkylamino is preferred, and in particular dimethyl-, diethyl- or diisopropylamino.
  • mono- and di-1-4C-alkylaminocarbonyl contain one of the mono- or di-1-4C-alkylamino residues mentioned above.
  • Examples include the N-methyl, the N, N-dimethyl, the N-ethyl, the N-propyl, the N, N-diethyl and the N-isopropylcarbamoyl radical.
  • Hydroxy-2-4C-alkoxy stands for one of the above-mentioned 2-4C-alkoxy radicals which is substituted by a hydroxy group.
  • 2-hydroxyethoxy radical (-0-CH 2 -CH 2 -OH) may be mentioned.
  • 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy stands for one of the abovementioned 1-4C-alkoxy radicals which is substituted by a further 1-4C-alkoxy radical.
  • 4-6C-alkylene stands for straight-chain or branched alkylene radicals with 4 to 6 carbon atoms. Examples are the residues tetramethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -), pentamethylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -) and hexamethylene [-CH 2 - (CH 2 ) 4 -CH 2 -] called.
  • Examples of 1, 2,2-trifluoroethoxy, 2,2,3,3, 3-pentafluoropropoxy, perfluoroethoxy, 1, 1, 2.2 are all or partially substituted by fluorine-substituted alkoxy -Tetra-fluoroethoxy, the trifluoromethoxy, the difluoromethoxy and the 2,2,2-trifluoroethoxy radical called.
  • 1-4C-alkylcarbonylamino represents an amino group which is substituted by one of the 1-4C-alkylcarbonyl radicals mentioned above.
  • the acetamido residue H 3 C-CO-NH- may be mentioned.
  • the group -C q H 2q . - ⁇ stands for example for the isopropenyl radical.
  • the group -C q H 2q . 2- aryl is preferably the 2-phenylvinyl radical.
  • Exemplary radicals -S (0) n -R19 are the methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, methylsulfinyl, ethylsulfmyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and butylsulfonyl radicals called.
  • Exemplary 2-4C-alkyl radicals substituted by R11 are 2- (methoxy) ethyl, 2- (ethoxy) ethyl, 2- (propoxy) ethyl, 2- (butoxy) ethyl, 3- (methoxy) propyl, 3- (ethoxy) propyl, 3- (propoxy) propyl, 3- (butoxy) propyl, 2- (acetyloxy) ethyl, 2- (ethylcarbonyloxy) ethyl, 2- (propylcarbonyloxy) ethyl, 3- (acetyloxy) propyl, 3- (ethylcarbonyloxy) propyl , 3- (Propylcarbonyloxy) propyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl, 2- (3-hydroxypropoxy) ethyl, 3- (2-hydroxyethoxy) propyl, 2- [2- ( Methoxy) eth
  • Exemplary 1-4C-alkyl radicals substituted by R12 are (methoxycarbonyl) methyl, (ethoxycarbonyl) methyl, (propoxycarbonyl) methyl, 2- (methoxycarbonyl) ethyl, 2- (ethoxycarbonyl) ethyl, 2- (propoxycarbonyl) ethyl, 3- (Methoxycarbonyl) propyl, 2-oxopropyl, 2-oxobutyl, 2-oxopentyl, 3-oxobutyl, 3-oxopentyl, 3-oxohexyl, 4-oxopentyl, 4-oxohexyl, 4-oxoheptyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl , 4-carboxybutyl, (N-methylcarbamoyl) methyl, (N-ethylcarbamoyl) methyl, (N-propylcarbamoyl
  • Examples of 2-4C-alkyl radicals substituted by R15 are 2- (phthalimidyl) ethyl, 3- (phthalimidyl) propyl, 2- (methylthio) ethyl, 2- (ethylthio) ethyl, 2- (propylthio) ethyl, 3- ( Methylthio) propyl, 3- (ethylthio) propyl, 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (ethylsulfonyl) ethyl, 2- (propylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 2- (ethylsulfonyl) ethyl and 2nd - (Propylsulfonyl) ethyl.
  • radicals -S0 2 -R6 are naphthyl-1-, 5- (dimethylamino) naphthyl-1-, naphthyl-2-, phenyl-1-, 2,5-dichlorophenyM-, 2-nitrophenyl-1-, 3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl-1-, 3-nitrophenyl-1-, 4-bromophenyl-1-, 4-fluorophenyl-1-, 4-chlorophenyl-1-, 4-chloro-3-nitrophenyl -1-, 4-acetamidophenyl-1-, 4-nitrophenyl-1-, 4-methoxyphenyl-1-, 4-carboxyphenyl-1-, 4-methylphenyl-1-, 2- (methoxycarbonyl) phenyl-1-, 3 -Trifluoromethylphenyl-1-, 2,5-dimethoxyphenyl-1-, 2-methylphenyl-1-, 2,5-dimethylphenyl-1-, 4- (d
  • COO-R8 radicals are propenyl-2-oxycarbonyl-, (4-nitrophenyl-1-) oxycarbonyl-, (4-nitrophenyl-1-) methoxycarbonyl-, (3-hydroxyphenyl-1-) methoxycarbonyl-, (4- Methylphenyl) - oxyca ⁇ onyl-, (4-bromophenyl-1-) oxycarbonyl-, (4-fluorophenyl-1-) oxycarbonyl-, (4-methoxyphenyl-1-) oxycarbonyl, (2-nitrophenyl-1-) oxycarbonyl- , (4-methoxycarbonylphenyl-1-) oxycarbonyl-, isopropyloxycarbonyl-, (4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl-1-) methoxycarbonyl-, 2-methoxyethoxycarbonyl-, 2- (methylthio) ethoxycarbonyl-, 2- ( Ethylthio)
  • Suitable salts for compounds of the formula I - depending on the substitution - are all acid addition salts or all salts with bases. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids and bases commonly used in galenics.
  • Suitable as such are, on the one hand, water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid , Sulfosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the Acids in salt production - depending on whether it is a monobasic or polybasic acid and depending on which salt is desired - are used in an aquimolar or a quantity ratio which deviates therefrom.
  • acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric
  • salts with bases can also be used.
  • examples of salts with bases include alkali (lithium, sodium, potassium) or calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumine or guanidinium salts, with the here too Salt production, the bases are used in an aquimolar or a quantity ratio deviating therefrom.
  • Pharmacologically incompatible salts which may initially be obtained as process products in the production of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Preferred compounds of formula I are those in which
  • R1 is 1-4C-alkyl
  • R2 is 1-4C-alkyl or halogen
  • R3 means S0 2 -R6, CO-R7, COO-R8 or CON (R9) R10,
  • R4 means hydrogen
  • R5 means hydrogen
  • A means O (oxygen) or NH
  • R6 1-4C-alkyl, aryl, aryl substituted by R16, aryl-1-4C-alkyl, aryl-1-4C-alkyl substituted by R16 in the aryl part or 1-4C-alkyl substituted by -S (0) n -R19 means
  • R7 is aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryl substituted by R16 or aryl-1-4C-alkyl substituted by R16 in the aryl radical,
  • R9 means hydrogen
  • R10 denotes 2-4C-alkyl substituted by R11 or 1-4C-alkyl substituted by R12,
  • R11 denotes 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, hydroxy or 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
  • R12 denotes 1-4C-alkoxycarbonyl, carboxy, mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, di-1-4C-alkylaminocarbonyl, thienyl, pyridyl, aryl or aryl substituted by R16,
  • R14 is 1-4C-alkyl
  • R15 means phthalimidyl or -S (0) n -R19, where Aryl means phenyl and
  • R16 hydrogen, halogen, nitro, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy, carboxy, 1-4C-alkoxycarbonyl, benzoyl, mono- and di-1-4C-alkylamino, amino, 1-4C- Alkylcarbonylamino or
  • S (0) n denotes -R19, R19 denotes 1-4C-alkyl, n denotes the numbers 0, 1 or 2, and their salts.
  • R1 is 1-4C-alkyl
  • R2 is 1-4C-alkyl or halogen
  • R3 means S0 2 -R6, COO-R8 or CON (R9) R10,
  • R4 means hydrogen
  • R5 means hydrogen
  • A means O (oxygen) or NH
  • R6 denotes 1-4C-alkyl or aryl-1-4C-alkyl
  • R9 means hydrogen
  • R10 denotes 1-4C-alkyl substituted by R12
  • R11 denotes 1-4C-alkoxy, hydroxy or 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
  • R12 means 1-4C-alkoxycarbonyl, carboxy, thienyl, pyridyl or aryl substituted by R16,
  • R14 is 1-4C-alkyl
  • R15 means phthalimidyl or -S (0) n -R19, where
  • Aryl means phenyl
  • R16 means hydroxy
  • R19 is 1-4C-alkyl, n is the numbers 0.1 or 2, and their salts.
  • R1 is 1-4C-alkyl
  • R2 is 1-4C-alkyl
  • R3 S0 2 -R6 means
  • R4 means hydrogen
  • R5 means hydrogen
  • a NH means
  • R6 denotes 1-4C-alkyl or aryl-1-4C-alkyl
  • Aryl means phenyl, and their salts.
  • R1 is 1-4C-alkyl
  • R2 is 1-4C-alkyl or halogen
  • R3 means COO-R8
  • R4 means hydrogen
  • R5 means hydrogen
  • A means O (oxygen) or NH
  • R11 denotes 1-4C-alkoxy, hydroxy or 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
  • R12 means 1-4C-alkoxycarbonyl, carboxy, thienyl, pyridyl or aryl substituted by R16,
  • R 14 is 1 -4C-alkyl
  • R15 means phthalimidyl or -S (0) n -R19, where
  • Aryl means phenyl
  • R16 means hydroxy
  • R19 is 1-4C-alkyl, n is the numbers 0.1 or 2, and their salts.
  • R1 is 1-4C-alkyl
  • R2 is 1-4C-alkyl
  • R3 means COO-R8
  • R4 means hydrogen
  • R5 means hydrogen A NH means
  • R11 denotes 1-4C-alkoxy, hydroxy or 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
  • R12 means 1-4C-alkoxycarbonyl, carboxy, thienyl, pyridyl or aryl substituted by R16,
  • R14 is 1-4C-alkyl
  • R15 means phthalimidyl or -S (0) n -R19, where
  • Aryl means phenyl
  • R16 means hydroxy
  • R19 is 1-4C-alkyl, n is the numbers 0.1 or 2, and their salts.
  • Preferred compounds of formula I of embodiment b) are those in which
  • R1 is 1-4C-alkyl
  • R2 is 1-4C-alkyl
  • R3 means COO-R8
  • R4 hydrogen means
  • R5 means hydrogen
  • a NH means
  • R8 denotes 2-4C-alkyl substituted by R11 or 2-4C-alkyl substituted by R15,
  • R11 denotes 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy
  • R15 represents -S (0) n -R19,
  • R19 is 1-4C-alkyl, n is the numbers 0.1 or 2, and their salts.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts.
  • the process is characterized in that
  • the compounds I obtained according to a), b), c), d) or e) are subsequently converted into their salts, or if desired the compounds I are subsequently released from the salts of the compounds I obtained.
  • reaction of the compounds III with the compounds IV according to process variant b) is likewise carried out in a manner familiar to the person skilled in the art, for example using processes analogous to those described in European patent applications EP-A-0 268 989 or EP-A -0 308 917.
  • a suitable leaving group X in compounds of the formula IV is, for example, a halogen atom (preferably chlorine or bromine) or a methanesulfonyloxy group.
  • the reaction is advantageously carried out in the presence of a base (for example an inorganic hydroxide, such as sodium hydroxide, or an inorganic carbonate, such as sodium carbonate, or an organic Oil ganic nitrogen base, such as triethylamine, pyridine, collidine or 4-dimethylaminopyridine), the addition of catalysts, such as alkali iodide or tetrabutylammonium bromide, being able to favor the conduct of the reaction.
  • a base for example an inorganic hydroxide, such as sodium hydroxide, or an inorganic carbonate, such as sodium carbonate, or an organic Oil ganic nitrogen base, such as triethylamine, pyridine, collidine or 4-dimethylaminopyridine
  • catalysts such as alkali i
  • Suitable oxidizing agents are all reagents commonly used for the oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones, in particular peroxy acids, such as e.g. Peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-dinitroperoxybenzoic acid, peroxymaleic acid, magnesium monoperoxiphthalate or preferably m-chloroperoxybenzoic acid.
  • peroxy acids such as e.g. Peroxyacetic acid, trifluoroperoxyacetic acid, 3,5-dinitroperoxybenzoic acid, peroxymaleic acid, magnesium monoperoxiphthalate or preferably m-chloroperoxybenzoic acid.
  • the reaction temperature is between -70 ° C and the boiling point of the solvent used, but preferably between -30 ° and +20 ⁇ C.
  • Oxidation with halogens or with hypohalites e.g. proved with aqueous sodium hypochlorite solution, which is admilewei ⁇ se at temperatures between 0 ° and 50 ⁇ C.
  • reaction is carried out, for example, in inert solvents, for example aromatic or chlorinated hydrocarbons, such as benzene, toluene, dichloromethane or chloroform, preferably in esters or ethers, such as ethyl acetate, isopropyl acetate or dioxane, or in alcohols, preferably isopropanol.
  • inert solvents for example aromatic or chlorinated hydrocarbons, such as benzene, toluene, dichloromethane or chloroform
  • esters or ethers such as ethyl acetate, isopropyl acetate or dioxane
  • alcohols preferably isopropanol.
  • the sulfoxides according to the invention are optically active compounds. Depending on the nature of the substituents, there may be further chiral centers in the molecule.
  • the invention therefore includes the enantiomers and diastereomers as well as their mixtures and racemates.
  • the enantiomers can be separated in a manner known per se (for example by preparing and separating corresponding diastereoisomeric compounds) (see, for example, WO92 / 08716).
  • the ether cleavage in the case of compounds of the formula I according to variant e) likewise takes place in a manner known to the person skilled in the art, for example as described in the examples.
  • the substances according to the invention are isolated and purified in a manner known per se, e.g. in such a way that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on a suitable carrier material.
  • Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in a suitable solvent, e.g. in water, in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, a lower aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), a ketone, such as acetone, or an ether, such as THF or diisopropyl ether, which contains the desired acid, or which is followed by the desired acid is added.
  • a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform
  • a lower aliphatic alcohol ethanol, isopropanol
  • ketone such as acetone
  • an ether such as THF or diisopropyl ether
  • the salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent.
  • Salts obtained can be obtained by alkalization, e.g. with aqueous ammonia solution, are converted into the free bases, which in turn can be converted into acid addition salts. In this way, pharmacologically unacceptable acid addition salts can be converted into pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • X denotes a suitable leaving group, preferably chlorine
  • X denotes a suitable leaving group, preferably chlorine
  • required chloroformic acid esters can be obtained from the corresponding alcohols by reaction with phosgene.
  • the starting compounds III can be prepared as described in the examples below, for example by halogenating compounds III (with intermediate protection of the radical -AH) in which RO denotes a hydrogen atom.
  • the compounds III can also be prepared from suitable starting compounds using methods analogous to those described in EP-A-0 268 989 and in EP-A-0 308 917 (Process 1 or Process A ) are described.
  • the starting compounds IV can be prepared in a manner analogous to that described in European patent application EP-A-0 308 917.
  • the preparation can also start from compounds of the formula IV in which R3 is hydrogen, % respectively.
  • these compounds are first converted into the corresponding isocyanate and converted into the desired compound of the formula IV by subsequent reaction with an appropriate amine, oxime or alcohol.
  • the starting compounds I in which RO is hydrogen, can be obtained from known starting compounds and / or using known methods by analogy (see EP-A-0 033 094, EP-A-0 268 989 and EP-A-0 308 917) be produced in a manner known per se.
  • Example A2 Following the procedure given for Example A2, starting from 3-bromo-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo [1, 2-a] pyridine, the title compound is obtained as a beige solid after crystallization from toluene. Educ. 45%; M.p. 156-157 ⁇ C.
  • 2-Amino-6-methyl-benzyl alcohol (10.0 g) is abs. Toluene (200 ml) dissolved at 50 ⁇ C. At this temperature, 45 ml of approximately 3.5 M ethereal hydrochloric acid are added dropwise over a period of 0.5 h. The resulting suspension is stirred at RT for 2 h. Then 5.3 ml of thionyl chloride are added dropwise at this temperature (gas evolution). The suspension is stirred for a further 16 h and then concentrated on a rotary evaporator (bath temperature 40 ° C.). The residue is taken up 3 times in 200 ml of toluene and concentrated again and again.
  • the crystalline residue is suspended in 400 ml of anhydrous toluene and heated to 50 ° C. in an oil bath. Then trichloromethyl chloroformate (11.3 ml) is added dropwise. After the addition is complete, the mixture is heated under reflux for 5 h until the evolution of gas has ended. The toluene is then drawn off vacuum and distilled residue under high vacuum. 6.55 g (49%) of the title compound are obtained as a colorless liquid with bp (0.25 mbar) 92-93 ° C.
  • the title compound was also based on 8- (2-amino-6-methylbenzylamino) -3-chloro-2-methylimidazo [1, 2-a] pyridine, chloroformic acid (2-methylsulfonylethyl) ester and N-Me - Thylmorpholine prepared according to the procedure described in Example 4. (Education 71%).
  • Potassium iodide (2.0 g) is added to a solution of [18] crown-6 (4.0 g) in anhydrous dichloromethane and stirred at RT until an almost clear solution is obtained (about 30 min). Then 3-chloro-8- ⁇ 2 - [(2-methoxyethoxy) carbonylamino] -6-methyl-benzylamino ⁇ - 2-methyl-imidazo [1, 2-a] pyridine (1, 0 g) is added and the solution Chilled to -30 ° C. A 1M solution of boron tribromide in dichloromethane (7.6 ml) is slowly added dropwise at this temperature with vigorous stirring and the mixture is then stirred at -30 ° C. for 3 h.
  • the compounds of formula I and their salts have valuable pharmacological properties which make them commercially usable. In particular, they have a pronounced inhibition of gastric acid secretion and an excellent gastric and intestinal protective effect in warm-blooded animals.
  • the compounds according to the invention are distinguished here by a high selectivity of action, a comparatively long duration of action, good enteral activity, the absence of significant side effects and a wide therapeutic range.
  • gastric and intestinal protection means the prevention and treatment of gastrointestinal diseases, in particular gastrointestinal inflammatory diseases and lesions (such as, for example, ulcer ventriculi, duodenal ulcer, gastritis, hyperacid or medication-induced irritable stomach), which are caused, for example, by Microorganisms (for example Heli ⁇ cobacter pylori), bacterial toxins, medications (for example certain anti-inflammatory and anti-rheumatic agents), chemicals (for example ethanol), stomach acid or stressful situations can be caused.
  • the compounds of the invention also have an intrinsic activity against the Helicobacter pylori germ.
  • the compounds according to the invention surprisingly prove to be clearly superior to the compounds known from the prior art on various models in which the antiulcerogenic and the antisecretory properties are determined. Because of these properties, the compounds of the formula I and their pharmacologically tolerable salts are outstandingly suitable for use in human and veterinary medicine, and are used in particular for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the stomach and / or intestine.
  • the invention therefore furthermore relates to the compounds according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention also includes the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention further comprises the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the medicaments are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries and excipients suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavor correctors, preservatives, solubilizers, colorants or in particular permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active ingredients can be administered orally, parenterally or percutaneously.
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 to about 20, preferably 0.05 to 5, in particular 0.1 to 1.5 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 4 individual doses to achieve the desired result.
  • a daily dose of about 0.01 to about 20, preferably 0.05 to 5, in particular 0.1 to 1.5 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 4 individual doses to achieve the desired result.
  • similar or generally lower doses in particular when the active compounds are administered intravenously
  • the optimum dosage and type of application of the active ingredients required in each case can easily be determined by any person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • the pharmaceutical preparations can also contain one or more pharmacologically active constituents of other groups of medicaments, such as antacids, for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate; Tranquilizers, such as benzodiazepines, for example diazepam; Antispasmodics, such as Bietamiverin, Camylofin, Anticholinergica, such as Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Local anesthetics, such as tetracaine, procaine; optionally also contain ferments, vitamins or amino acids. 51
  • antacids for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate
  • Tranquilizers such as benzodiazepines, for example diazepam
  • Antispasmodics such as Bietamiverin, Camylofin, Anticholinergica, such as Oxyphencyclimin, Phencarbamid
  • Local anesthetics such as tetracaine, procaine
  • the combination of the compounds according to the invention with pharmaceuticals which inhibit acid secretion such as, for example, H 2 blockers (for example ctmetidine, ranitidine), H + / K + " ATPase inhibitors (for example omeprazole, panto) should be emphasized in particular - prazol), or further with so-called peripheral anticholmergics (eg Pirenzepin, Telenzepin) as well as with Gast ⁇ n antagonists with the aim of strengthening the main effect in an additive or superadditive sense and / or eliminating or reducing the side effects, or further the combination with antibacterial substances (such as cephalospons, tetracyclines, nalidixic acid, penicillins or bismuth salts) for combating Heli ⁇ cobacter pylori
  • H 2 blockers for example ctmetidine, ranitidine
  • H + / K + " ATPase inhibitors for example omeprazole, panto
  • peripheral anticholmergics eg Pirenzepin
  • the excellent gastric protective effect and the gastric acid secretion-inhibiting effect of the compounds according to the invention can be demonstrated in studies on animal models.
  • the compounds according to the invention investigated in the model listed below have been given numbers which correspond to the numbers of these compounds in the examples.
  • anesthetized rats (CD rat, female, 200-250 g; 1.5 g / kg in urethane) were opened through a median upper abdominal incision and a PVC catheter was transorally fixed in the esophagus and another via the pylorus that the tube ends just protruded into the stomach lumen.
  • the catheter leading out of the pylorus led outwards through a lateral opening in the right abdominal wall.
  • the stomach was continuously flowed through with 37 ° C warm physiological NaCl solution (0.5 ml / min, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I).
  • the titration with a freshly prepared 0.01 N NaOH to pH 7 Dosimat 665 Metrohm determines the secreted HCI.
  • the body temperature of the animals was kept at a constant 37.8-38 ° C. by infrared radiation and heating pads (automatic, stepless regulation via rectal temperature sensors).

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten und Symbole die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, und ihre therapeutische Anwendung zur Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.

Description

HALOGENIMIDAZOPYRIDINE.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Halogenimidazopyridine, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sollen.
Bekannter technischer Hintergrund
In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 033 094 werden lmidazo[1 ,2-a]pyridine beschrie¬ ben, die in 8-Position einen Arylsubstituenten tragen, der bevorzugt ein Phenyl-, Thienyl-, Pyri¬ dyl- oder ein durch Chlor, Fluor, Methyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Cyan substitu¬ ierter Phenylrest ist. Als besonders interessante Arylreste sind in der EP-A-0 033 094 die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl und 2,4,6-Trimethylphenyl genannt, wovon die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl und 2,4,6-Trimethylphenyl besonders bevorzugt sind. - In den europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 und EP-A-0 308 917 werden lmidazo[1 ,2-a]pyridine beschrieben, die in 3-Position einen ungesät¬ tigten aliphatischen Rest, insbesondere einen (substituierten) Alkinylrest tragen. - In der euro¬ päischen Patentanmeldung EP-A-0 266 890 werden lmidazo[1 ,2-a]pyridine beschrieben, die in 8-Position durch einen Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert sind.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindungen, die sich von den Verbindungen des Standes der Technik insbesondere durch die Substitution in 3- oder in 8-Position unterscheiden, überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt), worin
R0 Halogen oder Thiocyanat bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R3 SOrR6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet, A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, durch -S(0)n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl oder den Rest -CqH2q.2-Aryl bedeutet, oder einen unsubstituierten oder durch Hydroxy substituierten Cyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Thiolan, Thiolanoxid oder Thiolandi- oxid,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, oder durch R16, R17 und R18 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14, durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl, den Rest -CqH2q.ι oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy, Hydroxy-2-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkoxy- 1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alky!carbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-14C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16, R17 und R18 substitu¬ iertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-AlkyI, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl und
R14 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl bedeuten, oder worin
R13 und R14 gemeinsam eine 4-6C-Alkylengruppe darstellen,
R15 Phthalimidyl oder -S(0)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Cyano, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Phenyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C-alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(0)n-R19 bedeutet,
R17 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Carboxy, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy und
R18 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet, n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet, q die Zahlen 2 oder 3 bedeutet, und ihre Salze sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor. 1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei¬ spielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für ein Sauerstoffatom, an das einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl- reste gebunden ist. Beispielsweise genannt seien der Methoxy-, der Ethoxy-, der Propoxy- und der Butoxyrest.
Aryl-1-4C-alkyl steht für einen der oben genannten 1-4C-Alkylreste, der durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist.
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl seien beispielsweise der 1 ,2,2-Tri- fluorethyl-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-, der Perfluorethyl-, der 1 , 1 ,2,2-Tetrafluorethyl-, der Trifluormethyl-, der Difluormethyl- und der 2,2,2-Trifluorethylrest genannt.
Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der oben genannten, durch Phenyl substituierten 1-4C-Alkyl- reste. Beispielsweise seien der Phenethyl- und der Benzylrest genannt.
Als beispielhafte, durch R16, R17 und R18 substituierte Phenylreste seien die Reste 2-Brom- phenyl, 4-Bromphenyl, 4-Benzoylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Brom- phenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Chlor-5-nitrophenyl, 4-Chlor-3-nitrophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-5-nitrophenyl, 2,3-Dimethoxy- phenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methyl-3- nitrophenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 3,4-Dinitrophenyl, 3,5-Dinitrophenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl und 4-Trifluormethylphenyl genannt.
2-4C-Alkyl steht für einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien der Ethyl-, der Propyl- und der Butylrest genannt.
1-4C-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- und der Eth- oxycarbonylrest genannt.
1-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt. 1-4C-Alkylcarbonyloxy steht für einen Rest, der neben dem Carbonyloxyrest einen der oben genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetyloxyrest genannt.
Mono- und Di-1-4C-alkylamino enthalten neben dem Stickstoffatom einen bzw. zwei der vor¬ stehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-1-4C-alkylamino und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.
Mono- und Di-1-4C-alkylaminocarbonyl enthalten neben der Carbonylgruppe einen der vorste¬ hend genannten Mono- bzw. Di-1-4C-alkylaminoreste. Beispielsweise genannt seien der N-Methyl-, der N,N-Dimethyl-, der N-Ethyl-, der N-Propyl-, der N,N-Diethyl- und der N-Isopro- pylcarbamoylrest.
Hydroxy-2-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 2-4C-Alkoxyreste, der durch ei¬ ne Hydroxygruppe substituiert ist. Beispielsweise sei der 2-Hydroxyethoxyrest (-0-CH2-CH2-OH) genannt.
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste, der durch einen weiteren 1-4C-Alkoxyrest substituiert ist. Beispielsweise genannt seien die Reste 2-(Methoxy)ethoxy (-0-CH2-CH2-0-CH3) und 2-(Ethoxy)ethoxy (-0-CH2-CH2-0-CH2-CH3).
4-6C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die Reste Tetramethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-), Pentamethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) und Hexamethylen [-CH2-(CH2)4-CH2-] genannt.
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien beispielsweise der 1 ,2,2-Trifluorethoxy-, der 2,2,3,3, 3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1 ,1 ,2,2-Tetra- fluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der Difluormethoxy- und der 2,2,2-Trifluorethoxyrest ge¬ nannt.
1-4C-Alkylcarbonylamino steht für eine Aminogruppe, die durch einen der vorstehend genann¬ ten 1-4C-Alkylcarbonylreste substituiert ist. Beispielsweise sei der Acetamidorest (H3C-CO-NH-) genannt.
Die Gruppe -CqH2q.-ι steht beispielsweise für den Isopropenylrest. Die Gruppe -CqH2q.2-Aryl steht vorzugsweise für den 2-Phenylvinylrest. Als beispielhafte Reste -S(0)n-R19 seien der Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Butylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfmyl-, Propylsulfinyl-, Butylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Pro- pylsulfonyl- und der Butylsulfonylrest genannt.
Beispielhafte durch R11 substituierte 2-4C-Alkylreste sind 2-(Methoxy)ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(Propoxy)ethyl, 2-(Butoxy)ethyl, 3-(Methoxy)propyl, 3-(Ethoxy)propyl, 3-(Propoxy)propyl, 3-(Butoxy)propyl, 2-(Acetyloxy)ethyl, 2-(Ethylcarbonyloxy)ethyl, 2-(Propylcarbonyloxy)ethyl, 3-(Acetyloxy)propyl, 3-(Ethylcarbonyloxy)propyl, 3-(Propylcarbonyloxy)propyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl, 2-(3-Hydroxypropoxy)ethyl, 3-(2-Hydroxyethoxy)- propyl, 2-[2-(Methoxy)ethoxy)]ethyl, 2-[2-(Ethoxy)ethoxy]ethyl und 4-Hydroxybutyl.
Beispielhafte durch R12 substituierte 1-4C-Alkylreste sind (Methoxycarbonyl)methyl, (Ethoxy- carbonyl)methyl, (Propoxycarbonyl)methyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Propoxycarbonyl)ethyl, 3-(Methoxycarbonyl)propyl, 2-Oxopropyl, 2-Oxobutyl, 2-Oxopentyl, 3-Oxobutyl, 3-Oxopentyl, 3-Oxohexyl, 4-Oxopentyl, 4-Oxohexyl, 4-Oxoheptyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, (N-Methylcarbamoyl)methyl, (N-Ethylcarba- moyl)methyl, (N-Propylcarbamoyl)methyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)- ethyl, 2-(N-Propylcarbamoyl)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl, 3-(N-Ethylcarbamoyl)propyl, 3-(N-Propylcarbamoyl)propyl, (N,N-Dimethylcarbamoyl)methyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)- ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyl, (N-Ethyl-N-methylcarbamoyl)methyl, 2-(N-Ethyl-N-me- thylcarbamoyl)ethyl, 3-(N-Ethyl-N-methylcarbamoyl)propyl, (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)ethyl, 3-Thienylmethyi, 2-(3-Thie- nyl)ethyl, 3-(2-Thienyl)propyl, 3-(3-Thienyl)propyl, (3-Hydroxyphenyl)methyl, 2-(3-Hydroxyphe- nyl)ethyl, 3-(3-Hydroxyphenyl)propyl, 2-Pyridylmethyl, (4-Nitrophenyl)methyl, (2-Nitro-4,5-di- methoxyphenyl)methyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 3-(2-Pyridyl)propyl und 2-(1-Pyridyl)ethyl.
Als beispielhafte durch R15 substituierte 2-4C-Alkylreste seien genannt 2-(Phthalimidyl)ethyl, 3-(Phthalimidyl)propyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2-(Ethylthio)ethyl, 2-(Propylthio)ethyl, 3-(Methyl- thio)propyl, 3-(Ethylthio)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Ethylsulfιnyl)ethyl, 2-(Proρylsulfiπyl)- ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyI, 2-(Ethylsulfonyl)ethyl und 2-(Propylsulfonyl)ethyl.
Als beispielhafte Reste -S02-R6 seien genannt, Naphthyl-1-, 5-(Dimethylamino)naphthyl-1-, Naphthyl-2-, Phenyl-1-, 2,5-DichlorphenyM-, 2-Nitrophenyl-1-, 3,5-Dichior-2-hydroxyphenyl-1-, 3-Nitrophenyl-1-, 4-Bromphenyl-1-, 4-Fluorphenyl-1-, 4-Chlorphenyl-1-, 4-Chlor-3-nitrophe- nyl-1-, 4-Acetamidophenyl-1-, 4-Nitrophenyl-1-, 4-Methoxyphenyl-1-, 4-Carboxyphenyl-1-, 4-Methylphenyl-1-, 2-(Methoxycarbonyl)phenyl-1-, 3-Trifluormethylphenyl-1-, 2,5-Dimethoxy- phenyl-1-, 2-Methylphenyl-1-, 2,5-Dimethylphenyl-1-, 4-(Dimethylamino)-3-nitrophenyl-1-, 3-Carboxyphenyl-1-, 5-Carboxy-2-methoxyphenyl-1-, 5-Carboxy-2-chlor-3-nitrophenyl-1-, 3,4-Dichloφhenyl-1-, 3-Chlor-4-fluoφhenyl-1-, 4-Ethylphenyl-1-, 4-Propylphenyl-1-, 4-lsopropyl- phenyl-1-, 2-Fluorphenyl-1-, 3-Fluoφhenyl-1-, 4-Trifluormethoxyphenyl-1-, 4-Trifiuormethylphe- nyl-1-, 2,4-DifluorphenyH-, 5-(Diethylamino)naphthyl-1-, 2-Chlorphenyl-1-, 2-Methyl-5-nitrophe- nyl-1-, 2-Trifluormethylphenyl-1-, 3-Chlθφhenyl-1-, 3,5-Dichlorphenyl-1-, 3-Methylphenyl-1-, 2-Chlor-6-methylphenyl-1-, 5-Brom-2-methoxyphenyl-1-, 3,4-Dimethoxyphenyl-1-, 2,3-Dichlor- phenyl-1-, 2-Bromphenyl-1-, 3-Chlor-2-methylphenyl-1-, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl-1-, 2,6-Dichlorphenyl-1-, 3-Bromphenyl-1-, 2-Trifluormethoxyphenyl-l-, 4-Cyanphenyl-1-, 2-Cyan- phenyl-1-, 4-Butoxyphenyl-1-, 4-Acetamido-3-chloφhenyl-1-, 2,4-Dichlorphenyl-1-, 2-Chlor-4-tri- fluormethylphenyl-1-, 2-Chlor-4-fluorphenyl-1-, 5-Fluor-2-methylphenyl-1-, 5-Chlor-2-methoxy- phenyl-1-, 3-Carboxy-4-hydroxyphenyl-1-, 2-Methoxy-5-methylphenyl-1-, 2,5-Dibromphenyl-1-, Biphenyl-4-, 2,6-Difluoφhenyl-1-, 2-Methyl-5-(methylsulfonyl)phenyl-1-, 3,5-Dicarboxyphe- nyl-1-, 3-Nitro-4-methylphenyl-1-, 2-Nitro-4-methoxyphenyl-1-, 3,4-Difluorphenyl-1-, 4-Butyl- phenyl-1-, 2-Chlor-4-cyanophenyl-1-, 2,3-Dimethylphenyl-1-, 4-Brom-2-trifluormethoxyphe- nyl-1-, 3-Cyanophenyl-1-, 3-Chlor-4-methylphenyl-1-, 4-Brom-2-ethylphenyl-1-, 4-(Methylsulfo- nyl)phenyl-1-, 2-(Methylsulfonyl)phenyl-1-, Isopropyl-, Methyl-, Benzyl-, Propyl-, Ethyl-, 2,2,2- Trifluorethyl-, Butyl, Methylsulfonylmethyl-, (2-Nitrophenyl)methyl-, 2-(Naphthyl-1-)ethyl-, 2-Phenylvinyl-, (Thiolandioxid)-3-yl- und (4-Hydroxythiolandioxid)-3-yl-sulfonyl.
Beispielhafte Reste COO-R8 sind der Propenyl-2-oxycarbonyl-, (4-Nitrophenyl-1-)oxycarbonyl-, (4-Nitrophenyl-1-)methoxycarbonyl-, (3-Hydroxyphenyl-1-)methoxycarbonyl-, (4-Methylphenyl)- oxycaΦonyl-, (4-Bromphenyl-1-)oxycarbonyl-, (4-Fluoφhenyl-1-)oxycarbonyl-, (4-Methoxyphe- nyl-1-)oxycarbonyl, (2-Nitrophenyl-1-)oxycarbonyl-, (4-Methoxycarbonylphenyl-1-)oxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, (4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl-1-)methoxycarbonyl-, 2-Methoxyethoxy- carbonyl-, 2-(Methylthio)ethoxycarbonyl-, 2-(Ethylthio)ethoxycarbonyl-, 2-(Methylsulfιnyl)ethoxy- carbonyl-, 2-(Ethylsulfinyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Methylsulfonyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Ethylsulfonyl)- ethoxycarbonyl-, 2-(Phthalimidyl)ethoxycarbonyl-, 2-[2-(Methoxy)ethoxy]ethoxycarbonyl-, 2-[2- (Ethoxy)ethoxy]ethoxycarbonyl- und der 1-Methylpropoxycarbonylrest.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditions¬ salze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organi¬ schen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlöslich- e Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phos¬ phorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoe- säure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurin- säure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stea¬ rinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im aquimolaren oder einem davon ab¬ weichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen sei¬ en Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Am¬ monium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im aquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt wer¬ den.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
RO Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 S02-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl oder durch -S(0)n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 substituiertes Aryl oder durch R16 im Arylrest substituier¬ tes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeu¬ tet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl oder durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocar- bonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(0)n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxy- carbonyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C-alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder
S(0)n-R19 bedeutet, R19 1-4C-Alkyl bedeutet, n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
RO Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 S02-R6, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl oder Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeu¬ tet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(0)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet, n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.
Eine Ausgestaltung [Ausgestaltung a)] der besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, worin
RO Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 S02-R6 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl oder Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
Aryl Phenyl bedeutet, und ihre Salze.
Eine weitere Ausgestaltung [Ausgestaltung b)] der besonders bevorzugten Verbindungen der
Formel I sind solche, worin
RO Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 COO-R8 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeu¬ tet,
R13 1-4C-Alkyl und
R 14 1 -4C-Alkyl bedeuten ,
R15 Phthalimidyl oder -S(0)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet, n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I der Ausgestaltung b) sind solche, worin
RO Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 COO-R8 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet, A NH bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeu¬ tet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(0)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet, n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.
Bevorzugt hervorzuhebende Verbindungen der Formel I der Ausgestaltung b) sind solche, worin
RO Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 COO-R8 bedeutet,
R4 Wasse rstof f bed e utet ,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A NH bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R15 -S(0)n-R19 bedeutet, wobei
R19 1-4C-Alkyl bedeutet, n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin RO, R1 , R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel R3-X, worin R3 die oben genannte Bedeutung besitzt und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man b) Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin RO, R1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
c) Verbindungen der Formel I, in denen RO Wasserstoff bedeutet, mit geeigneten Halogenie¬ rungsmitteln umsetzt, oder daß man
d) Verbindungen der Formel I, worin RO, R1 , R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Be¬ deutungen haben und der Rest R3 eine Sulfid-Gruppe (-S-) enthält, oxidiert, oder daß man
e) Verbindungen der Formel I, worin RO, R1 , R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Be¬ deutungen haben und der Rest R3 eine Ether-Gruppe (-O-) enthält, an der Ether-Gruppe zum entsprechenden terminalen Hydroxid (-OH) spaltet,
und daß man gewunschtenfalls anschließend die nach a), b), c), d) oder e) erhaltenen Verbin¬ dungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewunschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.
Die Einführung des Restes R3 in die Verbindungen II nach Verfahrensvariante a) erfolgt auf ei¬ ne dem Fachmann an sich vertraute Weise, beispielsweise so wie in den nachfolgenden Bei¬ spielen beschrieben. Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel R3-X, worin X eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, sind entsprechende Sulfonsäurechloride, Chloramei¬ sensäureester oder Säurechloride.
Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Die Umsetzung der Verbindungen III mit den Verbindungen IV nach Verfahrensvariante b) er¬ folgt ebenfalls auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise, beispielsweise unter analoger Anwendung solcher Verfahren, wie sie in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 268 989 oder EP-A-0 308 917 beschrieben sind.
Eine geeignete Abgangsgruppe X in Verbindungen der Formel IV, ist beispielsweise ein Halo¬ genatom (bevorzugt Chlor oder Brom) oder eine Methansulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base (z.B. eines anorganischen Hydroxids, wie Natriumhydroxid, oder eines anorganischen Carbonates, wie Natriumcarbonat, oder einer or- Λl ganischen Stickstoffbase, wie Triethylamin, Pyridin, Kollidin oder 4-Dimethylaminopyridin), wo¬ bei durch Zusatz von Katalysatoren, wie Alkalijodid oder Tetrabutylammoniumbromid, die Re¬ aktionsführung begünstigt werden kann.
Die Halogenierung von Verbindungen der Formel I nach Verfahrensvariante c), in denen RO Wasserstoff bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise so wie in den Beispie¬ len beschrieben. Als geeignetes Mittel zur Einführung von Chlor kann beispielsweise N-Chlor- succinimid verwendet werden.
Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Die Oxidation der Sulfide zu den Sulfoxiden bzw. Sulfonen analog Verfahrensvariante d) er¬ folgt unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxi¬ den und Sulfonen geläufig sind [siehe hierzu z.B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1 , S. 539-608, John Wiley and Sons (tnterscience Publication), 1980]. Als Oxidationsmittel kommen alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sul¬ foxiden und Sulfonen üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxy- säuren, wie z.B. Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxybenzoesäure, Peroxymaleinsäure, Magnesiummonoperoxiphthalat oder bevorzugt m-Chlorperoxybenzoe- säure.
Die Reaktionstemperatur liegt Ge nach Reaktivität des Oxidationsmittels und Verdünnungsgrad) zwischen -70°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -30° und +20βC. Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z.B. mit wäßriger Natriumhypochloritlösung) erwiesen, die zweckmäßigerwei¬ se bei Temperaturen zwischen 0° und 50βC durchgeführt wird. Die Reaktion wird beispielsweise in inerten Lösungsmitteln, z.B. aromatischen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chloroform, vorzugsweise in Estern oder Ethern, wie Essigsau¬ reethylester, Essigsäureisopropylester oder Dioxan, oder in Alkoholen, vorzugsweise Isopro¬ panol, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substitu¬ enten können noch weitere Chiralitätszentren im Molekül sein. Die Erfindung umfaßt daher so¬ wohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch ihre Mischungen und Racemate. Die En¬ antiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden (siehe z.B. WO92/08716). Die Etherspaltung bei Verbindungen der Formel I nach Variante e) erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise so wie in den Beispielen beschrieben.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reini¬ gungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermateri¬ al, unterwirft.
Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel, z.B. in Wasser, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niederen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Keton, wie Aceton, oder einem Ether, wie THF oder Diisopropylether, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.
Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze kön¬ nen durch Alkalisierung, z.B. mit wäßriger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch ver¬ trägliche Säureadditionssalze umwandeln.
Die Verbindungen der Formel R3-X, worin X eine geeignete Abgangsgruppe, bevorzugt Chlor bedeutet, sind entweder bekannt, oder können auf bekannte Weise hergestellt werden. Bei¬ spielsweise können benötigte Chlorameisensäureester aus den entsprechenden Alkoholen durch Umsetzung mit Phosgen erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen III können so, wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden, beispielsweise durch Halogenierung solcher Verbindungen III (unter inter¬ mediärem Schutz des Restes -AH), in denen RO ein Wasserstoffatom bedeutet. Alternativ kön¬ nen die Verbindungen III auch aus geeigneten Ausgangsverbindungen unter analoger Anwen¬ dung solcher Verfahren hergestellt werden, wie sie in der EP-A-0 268 989 bzw. in der EP-A-0 308 917 (Process 1 bzw. Process A) beschrieben sind.
Die Ausgangsverbindungen IV können auf analoge Weise wie in der europäischen Patent¬ anmeldung EP-A-0 308 917 beschrieben hergestellt werden. Alternativ kann die Herstellung auch ausgehend von Verbindungen der Formel IV, worin R3 die Bedeutung Wasserstoff hat, % erfolgen. Dazu werden diese Verbindungen zuerst in das entsprechende Isocyanat übergeführt und durch anschließende Reaktion mit einem entsprechenden Amin, Oxim oder Alkohol zur gewünschten Verbindung der Formel IV umgesetzt.
Die Ausgangsverbindungen I, worin RO Wasserstoff bedeutet, können aus bekannten Aus¬ gangsverbindungen und/oder unter analoger Anwendung bekannter Verfahren (siehe EP-A-0 033 094, EP-A-0 268 989 und EP-A-0 308 917) in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung zur Herstellung der erfindungsgemä¬ ßen Verbindungen. Insbesondere dienen die Beispiele auch dazu, die Umsetzungen gemäß den Verfahrensvarianten a), b), c), d) und e), sowie die Herstellung ausgewählter Ausgangs¬ verbindungen exemplarisch zu beschreiben. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I sowie weitere Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in ana¬ loger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfah¬ renstechniken hergestellt werden. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), min für Minute(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung.
Die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
IS- Beispiele
Ausgangsverbindungen
A1. 3-Chlor-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazon .2-alPyridin
Man löst 5,0 g (18,6 mMol) 2-Methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1 ,2-a]pyridin-hydrochlorid, her¬ gestellt aus 8-Amino-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin und Pivaloylchlorid, Schmp. 229-230'C, in Eisessig (20 ml) und leitet bei 15°C langsam Chlorgas ein, bis die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet ist (ca. 20 min). Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Essig¬ ester/Wasser (jeweils 30 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und extrahiert. Anschließend wird nochmals mit Essigester (3 x 30 ml) extra¬ hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Ma¬ gnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kie¬ selgel (Fließmittel: Toiuol/Dioxan = 9:1) gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf = 0,2 erhält man die Titelverbindung (4,1 g, 83 %) als farblosen Feststoff. Schmp. 117-118°C.
A2. 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo|i .2-alpyridin
Eine Suspension von 3-Chlor-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1 ,2-a]pyridin (4,0 g, 15 mMol) in 60 %iger Schwefelsäure (25 ml) wird 1 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird Wasser (100 ml) zugegeben und mit 10 N Natronlauge auf pH 10 gestellt. Dann wird mit Essi¬ gester (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in siedendem Toluol aufgenommen, mit Kieselgel geklärt und kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff isoliert. Ausb. 1 ,9 g (70 %), Schmp. 126-127°C.
A3. 3-Chlor-2-methyl-8-(6-methyl-2-nitro-benzylamino)-imidazori.2-a1pyridin
Zu einer Lösung von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (9,26 g) und 6-Methyl-2- nitrobenzylchlorid (10,5 g) in Aceton (380 ml) gibt man bei RT 8,55 g Natriumjodid und 13,7 g Natriumcarbonat und erhitzt anschließend 7 h unter Rückfluß zum Sieden. Nach Abkühlen der Mischung auf RT und Einengen wird der Rückstand in einem Gemisch aus 250 ml Ethylacetat und 250 ml Wasser aufgenommen und die organische Phase wird abgetrennt. Nach drei wei¬ teren Extraktionen mit jeweils 250 ml Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toiuol/Dioxan = 20:1) gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf = 0,25 und Kristallisation aus Essigester/Cyclohexan wird die Titelverbindung als hellgelber Feststoff isoliert. Ausb. 63 %, Schmp. 142-144°C.
A4. 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazon .2-a1-pyridinhvdro- chlorid
Eine Lösung von 3-Chlor-2-methyl-8-(6-methyl-2-nitro-benzylamino)-imidazo[1 ,2-a]pyridin (2,0 g, 6 mmol) in Methanol (175 ml) und Dioxan (175 ml) wird mit Platin-auf-Kohle Katalysator (5 %ig) versetzt und 2 h bei RT und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 h wird 2 N Salzsäure (5 ml) zugegeben und nochmals 1 h unter denselben Bedingungen hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 2 N Natronlauge auf pH 8,5 gestellt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in siedendem Essigester (400 ml) gelöst. Nach Abkühlen auf RT wird Diisopropylether (250 ml) zugegeben und zur Vervollständi¬ gung der Kristallisation 30 min bei 4°C gerührt. Danach wird der Niederschlag abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung (1 ,66 g, 92 %) wird als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 243-246°C.
B1. 3-Chlor-8-f2-chlor-6-nitro-benzylamino)-2-methyl-imidazof1.2-alρyridin
Ausgehend von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (20,0 g), 2-Chlor-6-nitro-ben- zylbromid (30,06 g), Natriumcarbonat (30,6 g) und Natriumjodid (20,0 g) in Aceton (500 ml) er¬ hält man nach der in Beispiel A3 angegebenen Arbeitsweise nach Chromatographie an Kiesel¬ gel (Fließmittel: Toiuol/Dioxan = 20:1) und Kristallisation aus Essigester/Diisopropylether 27,0 g (67 %) der Titelverbindung vom Schmp. 133-135βC.
B2. 8-(2-Amino-6-chlor-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazon.2-alpyridin
Ausgehend von 3-Chlor-8-(2-chlor-6-nitro-benzylamino)-2-methyl-imidazo-[1 ,2-a]pyridin (3,51 g) und Platin-auf-Kohle Katalysator (0,5 g) in Eisessig (250 ml) erhält man nach der in Beispiel A4 angegebenen Arbeitsweise nach Fällung bei pH 10 und anschließendem Ausrühren aus heißem Methanol 2,17 g (68 %) der Titelverbindung vom Schmp. 223-226°C.
C1. f2-(Hvdroxymethvπ-3-methylphenvncarbamidsäure(2-methoxyethyl)ester
Zu einer Lösung von 33 g (0,24 mol) 2-Amino-6-methylbenzylalkohol und 19,4 ml (0,24 mol) Pyridin in 600 ml Isopropylalkohol tropft man bei 10°C unter Rühren und Kühlen 33,2 g (0,24 mol) Chlorameisensäure(2-methoxy-ethyl)ester. Man rührt noch 2 h bei 0βC, versetzt mit Wasser und Isopropylacetat und extrahiert mehrmals mit Isopropylacetat. Die organische Pha- se wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und bei 50°C im Rotavapor konzentriert. Der Rück¬ stand wird auf einer Kieselgelsäule mittels Ethylacetat chromatographiert. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 36 g (68 %) der Titelverbindung als Öl.
C2. r2-(Chlormethvπ-3-methylphenvncarbamidsäure(2-methoxyethyl)ester
Zu einer Lösung von 18,0 g (0,075 mol) der voraπstehenden Verbindung in 80 ml Toluol tropft man unter Rühren und Kühlen 9,4 g (0,079 mol) Thionylchlorid bei 17-20°C zu und läßt über Nacht bei RT stehen. Man kühlt im Eisbad, reibt an und erhält 11 ,2 g (57,7 %) der Titelverbin¬ dung vom Schmp. 100-102°C. Durch Einengen der Mutterlauge und Kristallisieren aus Toluol/- Petrolether (Kp. 40°C) erhält man eine zweite Fällung von 4,8 g (24,7 %) mit ähnlichem Schmelzpunkt.
C3. 8-f2-r(2-Methoxyethoxy)carbonylaminol-6-methyl-benzyloxy)-2-methylimida- zoH.2-alpyridin
Eine Lösung von 8-Hydroxy-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (10,0 g) in wasserfreiem Tetrahy¬ drofuran (250 ml) wird mit Natriumhydrid (2,2 g 80 %ige Dispersion in Mineralöl) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Danach wird eine Lösung von [2-(Chlormethyl)-3-methylphenyl]carbamid- säure-(2-methoxyethyl)ester (17,4 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) zugetropft und anschließend noch 3 h bei RT gerührt. Dann wird die Suspension bis auf ca. 100 ml eingeengt, mit Wasser (500 ml) versetzt und mit Essigester (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organi¬ schen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Fließmittel: Toiuol/Dioxan = 9:1) chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf = 0,15-0,25 isoliert man 7,5 g der Titelverbindung als schwachgelbes Öl, das noch durch ca. 5 % eines nicht abtrennbaren Nebenproduktes verunreinigt ist. Das Rohprodukt wurde in dieser Form direkt für die Umsetzung in Beispiel 9 eingesetzt.
C4. (2-Hvdroxymethvt-3-methyl-phenyl)carbamidsäure(methoxycarbonylmethvπester
Ausgehend von Methoxycarbonylmethyl-chloroformat (11 ,7 g), 2-Amino-6-methyl-benzylalkohol (10,5 g) und Pyridin (6,2 ml) in Dichlormethan (230 ml) erhält man nach der in Beispiel C1 an¬ gegebenen Arbeitsweise, nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Petrol- ether 50/70 = 1 :1) und Kristallisation aus Diisopropylether 6,8 g (20 %) der Titelverbindung, Schmp. 70-74°C. 'S C5. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenvπcarbamidsäure(methoxycarbonylmethyl, ester
(2-Hydroxymethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure(methoxycarbonylmethyl)ester (6,8 g) wird in Dichlormethan (60 ml) vorgelegt und tropfenweise mit Thionylchlorid (3,4 ml) versetzt. Danach wird noch 1 h bei RT gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand 2mal mit Dichlormethan (je 50 ml) versetzt und am Rotationsverdampfer jeweils wieder eingeengt. Man erhält 7 g (96 %) der Titelverbindung vom Schmp. 114-116βC.
DI . 3-Brom-2-methyl-8-pivaloylamino-irnidazoH .2-alpyridin
Zu einer Lösung von 2-Methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1 ,2-a]pyridin-hydrochlorid (10 g, 37,3 mmol) in Eisessig (100 ml) wird bei 4°C eine Lösung von Brom (1 ,91 ml, 37,3 mmol) in Ei¬ sessig (10 ml) unter starkem Rühren zugetropft. Danach wird noch 30 min bei 4°C gerührt und anschließend der Eisessig abdestilliert. Das verbleibende Öl wird in einem Gemisch von gesät¬ tigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigester (jeweils 100 ml) aufgenommen und mit Essigester (3 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat ge¬ trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toiuol/Dioxan = 20:1) gereinigt. Nach Kristallisation aus Diisopropylether erhält man die Titel¬ verbindung als beigen Feststoff. Ausb. 89 %; Schmp. 144-146°C.
D2. 8-Amino-3-brom-2-methyl-imidazon .2-a1pyridin
Nach der für Beispiel A2 angegebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 3-Brom-2-me- thyl-8-pivaloylamino-imidazo[1 ,2-a]pyridin die Titelverbindung nach Kristallisation aus Toluol als beigen Feststoff. Ausb. 45 %; Schmp. 156-157βC.
E1. 2-Chlormethyl-1-isocvanato-3-rnethylbenzol
2-Amino-6-methyl-benzylalkohol (10,0 g) wird in abs. Toluol (200 ml) bei 50βC gelöst. Bei die¬ ser Temperatur tropft man 45 ml ca. 3,5 M etherische Salzsäure während 0,5 h zu. Die ent¬ standene Suspension wird 2 h bei RT nachgerührt. Dann werden 5,3 ml Thionylchlorid bei die¬ ser Temperatur zugetropft (Gasentwicklung). Die Suspension wird noch 16 h gerührt und an¬ schließend am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 40°C) eingeengt. Der Rückstand wird 3mal in jeweils 200 ml Toluol aufgenommen und immer wieder eingeengt. Der kristalline Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und im Ölbad auf 50°C erwärmt. Dann wird Trichlormethylchloroformat (11 ,3 ml) zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird 5 h am Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschließend wird das Toluol im Va- kuum abgezogen und Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 6,55 g (49 %) der Titel¬ verbindung als farblose Flüssigkeit mit Kp (0,25 mbar) 92-93°C.
E2. 0-ι2-Chlormethyl-3-methyl-phenylaminocarbonyl)-acetonoxim
Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und Acetonoxim (0,85 g) in n-Hexan (20 ml) wird 16 h bei RT gerührt, dabei fällt ein Niederschlag aus. Nach Filtration und Nachwaschen mit n-Hexan und Diethylether erhält man 2,4 g (86 %) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 76-78°C.
E3. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(2-methoxy-ethoxy)ethylester
Eine Lösung von 2-Ch!ormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und Diethylenglykol-mono- methylether (1 ,32 g) in n-Hexan (50 ml) wird 5 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT erhält man eine Suspension. Durch Filtration und Nachwaschen mit n-Hexan und Diethylether isoliert man 1 ,3 g (39 %) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 78-83°C.
E4. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-f2-thienylmethyl)ester
2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2,5 g) und Thiophenmethanol (1 ,57 g) werden vereint und bei RT gerührt. Bei einsetzender Kristallisation gibt man Petrolether 50/70 (20 ml) zu und rührt die Suspension 16 h bei RT. Nach Filtration und Nachwaschen mit Diethylether er¬ hält man 2,57 g (63 %) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 111-114°C.
E5. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-(2-pyridinylmethyl)ester
Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2,5 g) und 2-Hydroxymethylpyri- din (1 ,5 g) in Dichlormethan (25 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Durch Aufkonzentration am Rota¬ tionsverdampfer (Badtemperatur 22°C) und anschließender Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 13:1) erhält man eine Lösung der Titelverbindung, welche am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 22°C) aufkonzentriert wird, (nicht Kristallisieren, sonst Zersetzung). Das erhaltene Rohprodukt der Titelverbindung wird sofort weiter umgesetzt.
E6. f2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-f3-hvdroxybenzvπ-ester
Eine Mischung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und 3-Hydroxybenzylalko- hol (1 ,6 g) wird 1 h im Ölbad auf 75°C erwärmt und anschließend durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 19:1) gereinigt. Man erhält 1 g (30 %) der Titel¬ verbindung als Rohprodukt in Form eines amorphen Feststoffs.
E7. r3-f2-Chlormethyl-3-methyl-ρhenyl)-ureido1-essiqsäuremethylester
Zu einer Lösung von Glycinmethylester-Hydrochlorid in 2 N Natronlauge (30 ml) wird 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (1 ,4 g) unter starkem Rühren gegeben und 1 h bei RT nachgerührt. Nach Filtration der Suspension werden 1 ,5 g (75 %) der Titelverbindung vom Schmp. 146-149°C isoliert.
Endprodukte
1. S-Chlor-Σ-methvI-S-fΣ-π∑-methvIsulfanvIethoxytcarbonvIaminol-ε-methvI-benzvI- amino' r-imidazor 1 ,2-alpyridin hemif umarat
Eine 20 %ige Lösung von Phosgen in Toluol (10,1 ml) wird mit wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) verdünnt und auf 0°C gekühlt. Dann wird eine Lösung von 2-Methylsulfanylethanol (1 ,83 ml) und N-Methylmorpholin (2,3 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (25 ml) zugetropft. Die Mischung wird noch 15 min bei 0°C gehalten, anschließend auf RT erwärmt und eine weite¬ re h gerührt. Anschließend wird zu der Lösung eine Suspension von 8-(2-Amino-6-methyl-ben- zylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]-pyridin (2,1 g) und Triethylamin (1 ml) in wasserfrei¬ em Dichlormethan (120 ml) zugetropft und noch 1 h bei RT gerührt. Danach wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (200 ml) zugegeben und noch 30 min gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die verei¬ nigten organischen Phasen werden mit Wasser (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in einer heißen Lösung von Fumarsäure (820 mg) in Aceton (100 ml) aufgenommen und auf 4°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abfil¬ triert und noch aus wenig heißem Aceton ausgerührt. Nach Trocknung im Hochvakuum werden 2,5 g (76 %) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat isoliert. Schmp. 180-182°C.
2. 3-Chlor-2-methyl-8-f2-ff2-methylsulfinylethoxy)carbonylamino1-6-methyt-benzyl- amino)-imidazor1 ,2-alρyridin hemif umarat
Eine Lösung von 3-Chlor-2-methyl-8-{2-[(2-methylsulfanylethoxy)-carbonylamino]-6-methyl- benzylamino}-imidazo[1 ,2-a]pyridin (1 ,0 g) in wasserfreiem Dichlormethan (25 ml) wird auf 0°C gekühlt und portionsweise mit m-Chlorperoxibenzoesäure (800 mg) versetzt und dann noch 15 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (25 ml) zugege¬ ben, noch 10 min gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung des Sul- fons wird der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol = 10:1) chromatogra¬ phiert. Die Fraktionen mit Rf = 0,16 werden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wird in einer heißen Lösung von Fumarsäure (280 mg) in Aceton (40 ml) aufgenommen und an¬ schließend auf 4°C abgekühlt. Nach Filtration und Trocknung im Hochvakuum isoliert man 0,9 g (79 %) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat. Schmp. 162-164°C. 11
3. 3-Chlor-2-methyl-8-l2-rf2-methylsulfonylethoxy,carbonylamino1-6-methyl-benzyl- amino'r-imidazofi ,2-alpyridin
Methode A:
Eine Lösung von 3-Chlor-2-methyl-8-{2-[(2-methylsulfanylethoxy)-carbonylamino]-6-methyl- -benzylamino}-imidazo[1 ,2-a]pyridin (700 mg) in wasserfreiem Dichlormethan (25 ml) wird auf 0°C gekühlt und portionsweise mit m-Chlorperoxibenzoesäure (1 ,3 g) versetzt und dann noch 45 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (25 ml) zugege¬ ben, noch 10 min gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung von Ne¬ benprodukten wird der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Toiuol/Dioxan = 2:1) chromatogra¬ phiert. Die Fraktionen mit Rf = 0,33 werden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Nach Filtration und Trocknung im Hochvakuum isoliert man 270 mg (37 %) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat. Schmp. 174-175°C.
Methode B:
Die Titelverbindung wurde auch ausgehend von 8-(2-Amino-6-methylbenzylamino)-3-chlor- 2-methyl-imidazo[1 ,2-a]-pyridin, Chlorameisensäure-(2-methylsulfonylethyl)-ester und N-Me- thylmorpholin gemäß der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. (Ausb. 71 %).
4. 3-Chlor-8-f2-chlor-β-fι2-methylsulfonylethoxy)carbonylamino1-benzylamino',-2- methyl-imidazoH ,2-alpyridin
Zu einer Suspension von 8-(2-Amino-6-chlor-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyri- din (970 mg) und Chlorameisensäure-(2-methyl-sulfonylethyl)-ester (1 ,12 g) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wird bei RT eine Lösung von N-Methylmorpholin (607 mg) in wasserfrei¬ em Dichlormethan (5 ml) langsam zugetropft. Es wird noch 1 h bei RT gerührt und an¬ schließend mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung (3 x 25 ml) extrahiert. Die organische Pha¬ se wird mit Wasser (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toiuol/Dioxan = 3:1) gerei¬ nigt. Die Fraktionen mit Rf = 0,2 werden eingeengt. Der Rückstand wird aus Essige¬ ster/Diisopropylether kristallisiert. Nach Filtration und Trocknung im Hochvakuum isoliert man 870 mg (62 %) der Titelverbindung als hellbeigen Feststoff. Schmp. 164-166°C. 5. 3-Chlor-8-f2-r(2-methoxyethoxy)carbonylamino1-6-methyl-benzylamino>-2-methyl- imidazopl ,2-alpyridin hemifumarat
Ausgehend von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (910 mg), [2-(Chlormethyl)- 3-methylphenyl]carbamidsäure(2-methoxyethyl)ester (1 ,42 g), Natriumcarbonat (1 ,34 g) und Natriumjodid (835 mg) in Aceton (65 ml) erhält man nach der in Beispiel A3 angegebenen Ar¬ beitsweise nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toiuol/Dioxan = 9:1) und Kri¬ stallisation mit Fumarsäure (450 mg) aus heißem Aceton (35 ml) 1 ,4 g (44 %) der Titelverbin¬ dung vom Schmp. 181-182βC.
6. 3-Brom-8-(2-r(2-methoxyethoxy)carbonylaminol-6-methyl-benzylamino)-2-methyl- imidazoH .2-alpyridin hemifumarat
Ausgehend von 8-Amino-3-brom-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (7,0 g), [2-(Chlormethyl)-3- methylphenyl)carbamidsäure(2-methoxyethyl)ester (10,9 g), Natriumcarbonat (10,0 g) und Na¬ triumjodid (6,4 g) in Aceton (500 ml) erhält man nach der in Beispiel A3 angegebenen Arbeits¬ weise nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toiuol/Dioxan = 9:1) und Kristallisation mit Fumarsäure (3,35 g) aus heißem Aceton (400 ml) 8,2 g (42 %) der Titelverbindung vom Schmp. 179-181°C.
7. 3-Chlor-8-f2-r(2-hvdroxyethoxy)carbonylamino1-6-methyl-benzylamino>-2-methyl- imidazoH .2-alpyridin
Kaliumjodid (2,0 g) wird zu einer Lösung von [18]Krone-6 (4,0 g) in wasserfreiem Dichlor¬ methan gegeben und solange bei RT gerührt, bis eine nahezu klare Lösung entsteht (ca. 30 min). Danach wird 3-Chlor-8-{2-[(2-methoxyethoxy)carbonylamino]-6-methyl-benzylamino}- 2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (1 ,0 g) zugegeben und die Lösung auf -30°C gekühlt. Unter star¬ kem Rühren wird bei dieser Temperatur eine 1M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (7,6 ml) langsam zugetropft und anschließend noch 3 h bei -30βC gerührt. Dann wird auf ca. 0°C erwärmt und wässerige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) zugegeben. Die organische Pha¬ se wird abgetrennt und die wässerige Phase wird mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toiuol/Dioxan = 2:1) gereinigt. Die Fraktionen mit Rf = 0,3 werden eingeengt und der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 178°C (Zers.). 8. 3-Brom-8-f2-r(2-hvdroxyethoxy)carbonylamino1-S-methyl-benzylamino'r-2-methyl- imidazoπ ,2-alpyridin
Ausgehend von 3-Brom-8-{2-[(2-methoxyethoxy)carbonylamino]-6-methylbenzylamino}-2-me- thyl-imidazo[1 ,2-a)pyridin (3,0 g), [18]Krone-6 (10,6 g), Kaliumjodid (5,3 g) und Bortribromid (20,1 ml einer 1M Lösung) in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) erhält man nach der in Bei¬ spiel 7 beschriebenen Arbeitsweise nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/- Dioxan = 2:1) und Kristallisation aus Essigester die Titelverbindung vom Schmp. 180°C (Zers.).
9. 3-Chlor-8-f2-r(2-methoxyethoxy)carbonylamino1-6-methyl-benzyloxy'f-2-methyl- imidazoH ,2-alpyridin
Zu einer Lösung von 8-{2-[(2-Methoxyethoxy)carbonylamino]-6-methylbenzyloxy}-2-methyl-imi- dazo[1 ,2-a]pyridin (4,0 g) in Ethanol (75 ml) wird bei RT unter starkem Rühren portionsweise N-Chlorsuccinimid (1 ,9 g) gegeben. Die Suspension wird noch 30 min bei RT gerührt. Dann wird gesättigte Kochsalzlösung zugegeben (500 ml) und mit Essigester (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesi¬ umsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Fließmittel: Toiuol/Dioxan = 9:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf = 0,24 werden eingeengt und der Rückstand aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff iso¬ liert. Schmp. 153-154°C.
10. 0-f2-r(3-Chlor-2-methyl-imidazon .2-alpyridin-8-vπ-aminomethyn-3-methyl-phe- nylaminocarbonvι)-acetonoxim
Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (0,71 g), 0-(2-Chlorme- thyl-3-methyl-phenylaminocarbonyl)acetonoxim (1 g), Natriumcarbonat (1 ,04 g) und Natriumjo- did (0,2 g) in Aceton (20 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3 x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge¬ trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion am Rotationsverdampfer (Badtempera¬ tur 25°C) und Kristallisation aus Diethylether werden 0,28 g (18 %) der Titelverbindung isoliert. Schmp. 131-132°C. 11. 3-Chlor-8-f2-r(2-methoxyethoxy-2-ethoxy)carbonylamino1-6-methyl-benzylamino' f-2- methyl-imidazof1.2-alpyridin-Hydrochlorid
Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (0,78 g), (2-Chlormethyl- 3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(2-methoxyethoxy)-ethyl-ester (1 ,3 g), Natriumcarbonat (1 ,14 g) und Natriumjodid (0,16 g) in Aceton (20 ml) wird 4 Tage bei RT gerührt. Der Nieder¬ schlag wird abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3 Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natri¬ umsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel A: Essigester, Fließmittel B: Dichlormethan/ Methanol 13:1) gereinigt. Die Hauptfraktion wird mit etherischer Salzsäure versetzt und eingeengt. Man erhält 0,6 g (29 %) der Titelverbindung vom Schmp. 70-75°C.
12. 3-Chlor-8-f2-r(2-thienylmethoxy)carbonylamino1-6-methyl-benzylamino',-2-methyl- imidazoH ,2-alpyrtdin
Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (0,76 g), (2-Chlormethyl- 3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(2-thienylmethyl)ester (1 ,25 g), Natriumcarbonat (1 ,12 g) und Natriumjodid (0,16 g) in Aceton (40 m!) wird 7 Tage bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfil- triert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge¬ engt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/ Methanol 13:1) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion und Kristallisation aus Diethylether erhält man 0,42 g (22 %) der Titelverbindung vom Schmp. 136-139°C.
13. 3-Chlor-8-f2-rf2-Pyridinyl-methoxy)carbonylamino1-6-methyl-benzylamino' f-2-methyl- imidazoH .2-alpyridin
Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (0,65 g), (2-Chlormethyl- 3-methyl-phenyl)carbamidsäure-(2-pyridinyl)-methylester (1 ,04 g), Natriumcarbonat (0,95 g) und Natriumjodid (0,2 g) in Aceton (25 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird ab¬ filtriert, mit Aceton nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Na¬ triumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3mal mit Dichlormethan extrahiert. Die or¬ ganische Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge¬ engt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) gerei- nigt. Nach Einengen der Hauptfraktion und Kristallisation aus Aceton erhält man die Titelver¬ bindung vom Schmp. 166-169°C.
14. 3-Chlor-8-f2-r(3-hvdroxybenzyloxy)carbonylamino1-6-methyl-benzylamino' f-2-me- thyl-imrdazoli ,2-alpyridin
Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (0,48 g), (2-Chlormethyl- 3-methyl-phenyl)carbamidsäure-3-hydroxybenzylester (0,8 g), Natriumcarbonat (0,7 g) und Na¬ triumjodid (0,1 g) in Aceton (20 ml) wird 2 Tage bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfil¬ triert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3mal mit Di¬ chlormethan extrahiert. Die organische Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natrium¬ sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel A: Essigester, Fließmittel B: Dichlormethan/ Methanol 13:1) gereinigt. Die Hauptfraktion wird eingeengt und aus Aceton kristallisiert. Man erhält 0,25 g (21 %) der Titel¬ verbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 70-75°C.
15. 3-Chlor-8-f2-r(methoxycarbonylmethyloxy)carbonylamino1-6-methyl-benzyl-amino' f- 2-methyl-imidazoπ .2-alpyridin
Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (2,3 g), (2-Chlormethyl- 3-methyl-phenyl)-carbamidsäure-methoxycarbonylmethylester (3,45 g), Natriumcarbonat (3,42 g) und Natriumjodid (0,59 g) in Aceton (60 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rück¬ stand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge¬ trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel A: Essigester/Petrolether 50/70 1 :1 , Fließmittel B: Dichlormethan/ Methanol 13:1) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion erhält man 3 g der Titelverbindung als glasartig er¬ starrtes Öl (Ausbeute 57 %).
1 H-NMR (CDCI3, delta ppm): 7,65 (s.NH), 7,62 (d,1H), 7,51 (d,1 H), 7,22 (t,1H), 7,05 (d, 1H), 6,80 (t,1 H), 6,38 (d,1 H), 4,89 (t,NH), 4,60 (s,2H), 4,37 (d,2H), 3,75 (s,3H), 2,38 (s,3H), 2,35 (s,3H) lψ
16. f3-r2-(3-Chlor-2-methyl-imidazori .2-alpyridin-8-yl-aminomethvπ-3-methyl-phenvn- ureidoVessigsäuremethylester
Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a)pyridin (1 g), [3-(2-Chlormethyl- 3-methyl-phenyl)-ureido]-essigsäuremethylester (1 ,5 g), Natriumcarbonat (1 ,46 g) und Natrium¬ jodid (0,21 g) in Aceton (40 ml) wird 4 Tage bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Natri¬ umhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 3mal mit Dichlormethan extrahiert. Die orga¬ nischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel A: Essigester, Fließmittel B: Dichlormethan/ Methanol 13:1) gereinigt. Die Hauptfraktion wird eingeengt und aus Aceton kristallisiert. Man erhält 0,75 g (33 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 171-173°C.
17. Methansulfonsäure-r2-(3-chlor-2-methyl-imidazori ,2-alpyridin-8-yl-aminomethyl)- 3-methyl-phenvπ-amid
8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (1 g) wird bei 80"C in Pyridin (10 ml) gelöst. In diese heiße Lösung gibt man tropfenweise Methansulfonsäurechlorid (0,51 ml) und erhitzt 3 h am Rückfluß. Danach wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatogra¬ phie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Petrolether = 50/70 -> 1 :1) und Kristallisation aus Es¬ sigester erhält man 0,36 g (29 %) der Titelverbindung vom Schmp. 178-80°C.
18. Ethansulfonsäure-r2-(3-chlor-2-methyl-imidazori.2-alρyridin-8-yl-amino-methyl)- 3-methyl-phenvn-amid
8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (1 g) wird bei 80"C in Pyridin (10 ml) gelöst. In diese heiße Lösung gibt man tropfenweise Ethansulfonsäurechlorid (0.58 ml) und erhitzt 3 h am Rückfluß. Danach wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatogra¬ phie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Petrolether = 50/70 -> 1 :1) und Kristallisation aus Es¬ sigester erhält man 0,1 g (8 %) der Titeiverbindung vom Schmp. 80-90°C. 19. n-Propansulfonsäure-r2-f3-chlor-2-methyl-imidazori .2-alpyridin-8-yl-aminomethyl)- -3-methyl-phenvn-amid
8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (2 g), N-Methylmor- pholin (1 ,5 ml) und Propansulfonsäurechlorid (1 ,54 ml) werden in Chloroform (100 ml) gelöst und 7 Tage am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird weiteres Chloroform (100 ml) zu¬ gegeben und mit Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wird nochmals mit Chloroform (2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan /Methanol = 13:1) und Einengen der Hauptfraktion erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 70-75°C.
20. Benzylsulfonsäure-f2-(3-chlor-2-methyl-imidazon .2-alPyridin-8-ylamino-methvπ- 3-methyl-phenvπ-amid
8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin (2 g), N-Methylmor- pholin (1 ,5 ml)und Phenylmethansulfonsäurechlorid (2,6 g) werden in Chloroform (100 ml) ge¬ löst und 6 Tage am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird weiteres Chloroform (100 ml) zugegeben und mit Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wird nochmals mit Chloroform (2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol = 100:1) und Kristallisation aus Diethylether er¬ hält man 0,6 g (20 %) der Titelverbindung vom Schmp. 136-139"C.
21. 3-Chlor-8-f2-rfhvdroxycarbonylmethyloxy)carbonylamino1-6-methyl-benzyl-amino>- 2-methyl-imidazoιi .2-alpyridin-Natriumsalz
3-Chlor-8-{2-[(methoxycarbonylmethyloxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyl-amino}-2-methylimi- dazo[1 ,2-a]pyridin (2,2 g) wird in Ethanol (30 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Kalium¬ hydroxyd (0,45 g) in Ethanol (10 ml) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Man erhält eine Sus¬ pension, die filtriert wird. Das Filtrat wird eingeengt, in Wasser aufgenommen und 3mal mit Di¬ chlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden eingeengt und an Kieselgel chromato¬ graphiert (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 13:1 als Gradient bis 1 :1). man erhält durch Fil¬ tration aus Diethylether 0,1 g (4 %) der Titelverbindung vom Schmp. 180-185°C. 22. 3-Chlor-8-f2-rfN-phthalimido-2-βthoxy)-carbonylaminol-6-methyl-benzyl-aminol-2- methyl-imidazoM ,2-alpyridin
Zu einer Suspension von 8-(2-Amino-6-chlor-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-irnidazo[1 ,2-a]pyri- din (2 g) und N-Methylmorpholin (1 ,5 ml) in wasserfreiem Chloroform (50 ml) wird bei 0-5°C ei¬ ne Lösung von N-(2-Chlorcarbonyloxy-ethyl)-phthalimid (3,37 g) in Chloroform (10 ml) getropft. Dann wird 30 Tage bei RT gerührt. Danach wird der Niederschlag (Edukt) abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel A: Dichlormethan/Methanol = 13:1 , Fließmittel B: Essigester/Petrolether = 50/70 -> 1 :1) gereinigt. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Isopropanol (200 ml) erhält man die Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 180-181 °C.
ZO
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigen¬ schaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen insbesondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivität, eine vergleichsweise lange Wirkungsdauer, eine gute enterale Wirksam¬ keit, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.
Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behand¬ lung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamen¬ tös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z.B. Heli¬ cobacter pylori), Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Anti- rheumatika), Chemikalien (z.B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hierbei auch eine Eigenwirkung gegen den Keim Helicobacter pylori.
In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigen¬ schaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Ve¬ terinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Pro¬ phylaxe von Erkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemaßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Her¬ stellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren herge¬ stellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindun¬ gen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Supposi¬ torien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt und wobei durch die ent¬ sprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den ge¬ wünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z.B. eine Retard¬ form oder eine magensaftresistente Form) erzielt werden kann.
Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispiels¬ weise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromoto- ren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirk¬ stoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1 ,5 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugswei¬ se 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabrei¬ chung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Fest¬ legung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze zur Behandlung der oben genann¬ ten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxyd, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z.B. Bietamiverin, Camylofin, Anticholinergica, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z.B. Tetracain, Procain; ge¬ gebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren enthalten. 51
Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen mit Pharmaka, die die Sauresekretion hemmen, wie beispielsweise H2-Blockern (z B Ctmetidin, Ranitidin), H+/K+"ATPase-Hemmstoffen (z B Omeprazol, Panto- prazol), oder ferner mit sogenannten peripheren Anticholmergika (z B Pirenzepin, Telenzepin) sowie mit Gastπn-Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder uberadditi- vem Sinn zu verstarken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern, oder ferner die Kombination mit antibaktenell wirksamen Substanzen (wie z B Cephalosponnen, Tetracyclinen, Nalidixinsaure, Penicillinen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Heli¬ cobacter pylori
Sb
Pharmakologie
Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tierexperimentellen Model¬ len nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufgeführten Modell untersuchten erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen entsprechen.
Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten Rattenmagen
In der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen nach intrave¬ nöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säuresekretion des perfundierten Rattenma¬ gens in vivo dargestellt.
Tabelle A
Figure imgf000035_0001
Methodik
Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200-250 g; 1 ,5 g/kg i.m. Urethan) wurde nach Tra- cheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauchschnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein weiterer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen.
Nach gründlicher Spülung (ca. 50-100 ml) wurde der Magen mit 37°C warmer physiologischer NaCI-Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Minutenabstand aufgefangenen Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; φ = 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HCI bestimmt.
Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1 μg/kg (= 1 ,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fern, sin.) ca. 30 min nach Operationsende (d.h. nach Bestimmung von 2 Vor¬ fraktionen). Die zu prüfenden Substanzen wurden intravenös in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.
Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heizkissen (automati¬ sche, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8-38°C gehalten.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000037_0001
worin
RO Halogen oder Thiocyanat bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R3 SOrR6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16,
R17 und R18 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, durch -S(0)n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl oder den Rest
-CqH2q.2-Aryl bedeutet, oder einen unsubstituierten oder durch Hydroxy substituierten
Cyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Thiolan, Thiolanoxid oder Thiolandi- oxid, R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, oder durch R16, R17 und R18 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet, R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14, durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl, den Rest -CqH2q.ι oder durch R16, R17 und
R18 substituiertes Aryl bedeutet, R9 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet, R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy, Hydroxy-2-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-
4C-alkoxy bedeutet, R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16, R17 und R18 substitu¬ iertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl und
R14 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl bedeuten, oder worin
R13 und R14 gemeinsam eine 4-6C-Alkylengruppe darstellen,
R15 Phthalimidyl oder -S(0)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl der Naphthyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Cyano, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Phenyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C-alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(0)n-R19 bedeutet,
R17 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Carboxy, 1-4C-AIkyl oder Hydroxy und
R18 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet, n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet, q die Zahlen 2 oder 3 bedeutet, und ihre Salze sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen
RO Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 S02-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl oder durch -S(0)n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 substituiertes Aryl oder durch R16 im Arylrest substituier¬ tes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeu¬ tet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl oder durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet, 3?
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocar- bonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(0)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxy- carbonyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C-alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(0)n-R19 bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet, n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen
RO Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 SOrR6, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1 -4C-Alkyl oder Aryl-1 -4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-AIkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeu¬ tet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(0)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet, n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen RO Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 SOrR6 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl oder Aryl-1-4C-alkyl bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet, und ihre Salze.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen RO Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 COO-R8 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeu¬ tet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(0)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet, n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in denen RO Halogen bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 COO-R8 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A NH bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeu¬ tet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(0)n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet, n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstof¬ fen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwen¬ dung bei der Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
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