JPS60169476A - 新規のピリジン−２−エ−テル、その製造法及び該化合物を含有する、鎮痛作用を有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規のぎりジン−２−エーテル、その製造法
及び該化合物を含有する、鎮痛作用を有する医薬品に関
する。

従来技術 ベルギー国％許第６５０１２５号明細書の記載によれば
、次の一般式： で示されるピリジンｖｊ導体及びその塩は、公知である
。この式中で、Ｒ１及びＲ２は、アルキル基、特にもう
１つのへテロ原子、殊に酸素原子を有することができる
１つの猿に閉鎖されているようなものを表わす。Ａｌｋ
は、最高″（−４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
低級アルキレン鎖を表わし、Ｘは、硫黄原子、酸素原子
又はＮＨ基を表わす。Ｙは、ハロゲン原子、特に６位で
アルキル−、トリハロゲン化メチル−又はアルコキシ基
を表わすか、或いは基−ＣＮ　、　−ＣＯＯＲ又は−〇
〇ＮＲ３Ｒ４を表わし、この場合ＲＸＲ，及びＲ４は、
同一か又は異なり、水素原子又は低級アルギル某か壽−
ｊ−１す− ベルイー国特許第＜５５０５６１号明＋１１ｌ１曹の記
載によれば、先に記載した化合物の相当するスルホン及
びスルホキシドも、公知である（先に記載した式中のＸ
＝ＳＯ又は５ｏ２）。この化−８−物に対しては、鎮痛
作用ないしは消炎作用が日己載されている。

更に、欧州特許用ｋＩＡ第２１９７５号の記載によれば
、次式： 〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリ
フルオルメチル基、低級アルコキシ基、トリフルオルメ
トキシ基、２，２．２−）リフルオルエトキシ基、低級
アルキルチオ基、トリフルオルメチルチオ基、フェノキ
シ基を表わすか或いはフェニル核中でハロゲン原子、ト
リフルオルメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基又はシアノ基によってｔｍされ
たフェノキシ基、フェエルチオ基を表わすか、或いはフ
ェニル核中でハロゲン原子、トリフルオルメチル基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基
又はシアノ基によって置換されたフェニルチオ基を表わ
す〕で示される４−アミノ−１−（２−ピリジル）−ピ
ペリジン及びその製薬学的に認容性の塩は、公知である
。この化合物に対しては、食欲抑制作用が記載されてい
る。

最後に１西ドイツ国特許公開公報第２２６０６９２号に
は、次の一般式： 〔式中、 Ｘは分枝鎖状であってもよいアルキル基及び／又は＆侠
されていてもよいアルキル基、分枝鎖状であってもよい
アルケニル基及び／又は置換されていてもよいアルケニ
ル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、アラル
キル基、アリール基又は複素環式基を表わすか、或いは
Ｙが不等に水素原子である場奮には、水素原子をも表わ
し、 Ｙはシアン基、アミノ基、ニトロソ基、ニトロ基、分枝
鎖状であってもよいアルキル基及び／又はに！されてい
てもよいアルキル基、分枝鎮状であってもよいアルケニ
ル基及び／又は置換されていてもよいアルケニル基、置
換されていてもよいシクロアルキル基、アラルキル基又
し、 ｚ１ハなかんずく基−０Ｒ１２、ＳＲ１□又は−８ｏ、
Ｒ１２を表わし、 ｚ２はなかんずく塩素−もしくは臭素原子、シアン基、
ヒドロキシ基又はメルカプト基を表わし、 Ｒ１及びＲ２は分枝鎖状であってもよいアルキル基及び
／又は置換されていてもよいアルキル基、分枝鎖状であ
ってもよいアルケニル基及び／又は置換されていてもよ
いアルケニル基を表わし、Ｒ２はさらに置換されていて
もよいアルケニル基を表わし、Ｒ２はさらに置換されて
いてもよいシクロアルキル−、アラルキル−、アリール
−又は複素環式基であってもよく、Ｒ３及びＲ４は水素
原子、分枝鎖状であってもよいアルキル基及び／又は置
換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい
シクロアルキル−、アラルキル−又はアリール基を表わ
し、この場合アルキル基Ｒ３及びＲ４は、直接に結合し
ていてもよいか又はヘテロ原子により結合していてもよ
く、 Ｒ１２は分枝鎖状であってもよいアルキル基及び／又は
置換されていてもよいアルキル基、分枝鎖状であっても
よいアルケニル基及び／又は置換されていてもよいアル
ケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル−、ア
ラルキル−又はアリール基を衆わす〕で示されるピリジ
ン化合物が記載されている。

この化合物は、妹に染料を製造するための中間生成物で
ある。更に、この化合物は、殺虫剤としてｘｉであり、
かつ製薬学的目的のために′ｉ喪であることが記載され
ている。

作用 本発明の目的は、式Ｉ： １ 〔式中、基Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、シアノ基、
ニトロ基、アミン基、モノ−００〜Ｃ６−アルキルアミ
ノ基、ジーＣ１〜Ｃ，−アルキルアミノ基な表わすか或
いはフェニル基、モノ−もしくはジハロゲン化フェニル
基又はフェニル−ＣＩＮＣ４−アルキル基によって置換
されているアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイルアミノ
基、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ基、フェ
ニル基によって置換されていてもよい０１〜Ｃ６−アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシ基、０１〜ｄ６−アル
コキシ基、フエ／キシ基、カルボキシ基、カルボ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ基を表わすか或いは１又は２個の０
１（６−アルキル基によって置換されていてもよいカル
バモイル基を弐わし、基Ｒ３は水素原子、０１〜Ｃ６−
アルキル＆、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６−
フルキニル基、ｃ３〜Ｃフーシクロアルキル基、０５〜
Ｃ１−シクロアルケニル基、フェニル−０１〜Ｃ４−ア
ルキル基、カルボーＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ３〜
Ｃ６−シクロアルキル基によって置換されていてもよい
０２〜Ｃ６−アルカノイル基であるか或いは同じＣ−原
子に２個の００〜Ｃ６−アルコキシ基又は１個のＣ２〜
Ｃ４−アルキレンゾオキシ基をＭするＣ１〜Ｃ４−アル
キル基であるか、或いはＲ３は１−又は２回０３〜Ｃ９
−シクロアルキル基、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ６−アル
コキシ基、ハロ’ｒ”　７　ｇ　子、スルホ基（−８０
３）（）、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基、
ジー０１〜Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ工〜Ｃ０−アル
キルカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ１−シクロアルキルカルボ
ニル基、カルボ−０１り６−アルコキシ基又はベンゾイ
ル基によって置換されている０１〜Ｃ６−アルキル基を
衣わし、Ｘはば累原子蝋黄原子、ＳＯ基又はＳＯ２基を
狭わし、Ａｌｋは０〜４個のＣ−原子を有するアルキレ
ン基であり、ｎ及びｍは、同一か又は異なり、数１〜６
をとることができ、その際ｎは、Ａｌｋが少なくとも１
個の炭素原子を有するアルキレン基である場合にＯであ
ってもよく、かつｍは、この場合に数２〜６をとり、基
：はキヌクリジル基又はトロバニル基であってもよい〕
で示される新規化合物、そのヒＩＪジンーＮ−オキシド
及び／又はアミノキシドならびにその製梁学的に使用可
能な塩である。

不発明による化合物は、粟理作用を有する。

殊に、本発明による化合物は、卓越した強い鎮痛作用な
肩する。更に、血圧低下作用も存在している。

すなわち、本発明の目的は、例えば鎮痛作用を有する医
業品として利用することかできる、有利な＠理作用を有
する化合物を使用することである。

次に、本発明の本質的な要旨を詳説する二式Ｉ中に存在
するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコ
キシ基、アルカノイルアミノ基又はアルカノイル基は、
直鎖又は分枝鎖であることができる。同じことは、アル
キル基及びアルコキシ基が他の構成された基の成分であ
る場合にこのアルキル基及びアルコキシ基にも当てはま
る（例えば、モノアルキル−又はジアルキルアミノ基、
アルカノイルアミノ基、アルコキシ基ルがニルアミノ基
、カルボアルコキシ基、アルキルカルボニル基及び類似
の基の形テ）。同様に、フェニル−０１〜Ｃ６−アルキ
ル基を表わす際、アルキル部分は、これが２〜４個のＣ
−原子からなるｖｌ会に同様に直鎖又は分枝鎖であるこ
とができる。ノ〜ロデン原子は、塩素原子、共累原子又
は弗累原子、妹に塩素原子及び５４素原子である。アル
キル基及びアルコキシ基は、それ自体として又は他の構
成された基の成分とし【、殊に１〜４個のＣ−原子、特
に１又は２個のＣ−原子からなる。アルケニル基ないし
はアルキニル基は、特に６又は４個のＣ−原子からなる
。アルカノイル基又はアルカノイルアミノ基は、殊に２
〜４個、特に２〜６個のＣ−原子からなる。フェニル−
Ｃ１〜Ｃ，−アルキル基のアルキル部分は、殊に１〜６
個、鉤に１又は２個のＣ−原子からなる。Ｃ’３−Ｃ，
−シクロアルキル基は、殊に５〜６個のＣ−原子からな
り、０５〜Ｃ，−シクロアルケニル基は、妹に５〜６個
のＣ−原子からなる。Ｃ２〜Ｃ４−アルキレンジオキシ
基は、殊に２〜６個のＣ−原子からなる。基： は、殊に５負−１６員−又は７＊壌を形成する。

その例は次のものである：ピペリジン櫃（ピペリジル−
（４）−、ピペリジル−（６）−又はピペリジル−（２
）−壌）、ホモピペリジン環（例えば、ホモピペリゾル
−（４）−壊）、ピロリジン櫃（ピロリジル−（２）−
又はピロリジル−（５）−壌）。キヌクリジン環として
は、特にキヌクリジル−（６）−基がこれに該当し、ト
ロバニル壌としては、トロパニルー（６）−基がこれに
該当する。

Ｘは特に硫黄原子を表わす。

特に重要なのは、Ｘが硫黄原子を表わし、基Ｒ１ないし
はＲ２の１つが水素原子を表わし、飽オＩ］室累原子含
有壌か直接に硫黄原子と結合しているピペリジル基であ
り（Ａｌｋ　＝　０個のＣ−原子、すなわちＡｌｋは不
用）、かつＲ３が水素原子、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基
（直鎖又は分枝鎖）を衣わずか或いは末位のＣ−原子に
２個のＣ工〜Ｃ４−アルコキシ基又は１個のＣ２〜Ｃ，
−アルキレンジオキシ基を肩していてもよい直鎖又は分
枝鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基を表わすような式■の化合
物である。この場合、ピリジン櫃は、竹にＲ１／Ｒ２に
対して記載した意味に相当する置換分を有し、特にこの
ｔｔ侠分は、妹にピリジン　−壌の６位に存在するハロ
ゲン原子（例えば、塩素原子）である。

式■及び弐電の化合物からの式■の化合物の製造法は、
溶剤又は分散剤中で２０’Ｏ〜２００℃、特に４０′Ｃ
〜１５０°０１殊に５０℃〜１２０°Ｃの温度で実施さ
れる。溶剤ないしは分散剤としては、例えば次のものが
これに該当する：低級脂肪族アルコール（１〜６個のＣ
−原子）ニブロバノール、イソゾロパノール、ブタノ−
＃、ＩＪｋＭＪｌ＆１ｉＪＮエーテル（ジエチルエーテ
ル、ジイソゾロビルエーテル）、芳香族炭化水素（ペン
ゾール、ドルオール、キジロール）、ｉ式％式％） 、低級脂肪族カルボン酸と低級脂肪族アルコ−′ルとの
エステル、脂肪族０１〜Ｃ４−カルボン峡のアミド及び
Ｎ−アルキルｆ俣アミド（ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド）、０１〜Ｃ６−ジアルキルスルホン
（ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン）、Ｃ工
〜Ｃ６−ジアルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシ
ド）ならびに氾の中性媒体、例えばＮ−メチルピロリド
ン、テトラメチル尿素、ヘキサメチル＃戚）リアミド、
アセトニトリル。上記溶剤の個々のアルキル基は、例え
ば１〜６個、殊に１〜４個の炭素原子を有する。

この方法は、縮合剤の存在で実施するのが好ましい。こ
の；■の縮合剤としては、例えば次のものがこれに該当
する：無機縮合剤、例えばアルカリ金属−もしくはアル
カリ土類金属水酸化物、アルカリ金属氷菓化物、アルカ
リ金属アミド、アルカリ金属−もしくはアルカリ土類金
属炭酸塩又は肩゛機塩基、しυえはピリジン、第三アミ
ン、ピペリジン、アルカリ金属アルコラード、アルカリ
金側アセテート、又はトリエチルホスフェート。アルカ
リ金属は、妹にナトリウム又はカリウムである。この方
法は、相転移条件下（すなわち、ベンジル）　ＩＪデチ
ルーアンモニウムーハロゲン化物、テトラゾチル−アン
モニウム−ハロゲン化物又はベンジル−）　ＩＪフェニ
ル−ホスホニウムクロリドのような１億類又はそれ以上
の長鎖アミンの繞加下）で作業することもできる。

一般に、ヒドロキシ−ないしはメルカプト基を肩する出
発成分から、まず前記したようなアルカリ金属化置物を
使用しながら相当する塩は、得られ、これは、さらに引
続き第２の反応成分と反応される。また、反応の終結後
に容易に加溶媒分解又は水素化により離脱することがで
きる普通のアミン保護基を基Ｒ３の代りに有する式ｌ０
）Ｉｌｌｔ１発成分を使用することもできる。Ｒ３の若
干のものは、既にこのような保護基を表わス（例えば、
ベンジル基、アルコキシカルボニル基）。このような基
の場合、事後の離脱は、勿論必ずしも必要ではない。

式１のＹがＣ１−Ｃ，−アルキル−スルホニルオキシ基
である場合、それは、特にアルキル部分に１〜４個のＣ
−原子を有するようなものである（例えは、メチルスル
ホニルオキシ基）。

式１のＹ　カアリールスルホニルオキシ基である場合、
このアリール部分は、竹にフェニル−又はナフチル基で
あり、この場合このアリール部分は、場合によっては０
１〜Ｃ４−アルキルＭ（妹に、メチル基）によってｔ侠
されていてもよい（例ｔばｐ−）ルオールスルホニルオ
キシ基）。

Ｘ＝８Ｈ基であるような式■の出発物質の製造：このよ
うな化合物は、例えばＸが７１０デン原子（弗素原子、
塩素原子、ＪＡ糸原子、沃素原子）であるような式■の
化合物から、２０℃〜１５０Ｔ＞の温度でアルコール（
メタノール、エタノール、プロピレングリコール）中又
は１００′Ｃ〜１５０℃で水性媒体中でのナトリウム−
もしくはカリウムメルカプチドとの反応、又は２０”０
〜ｉｏｏ’ｃの温度で低級アルコール（エタノール、イ
ソゾロパノール）中でのチオ尿素との反応及び引続くア
ルカリ分解（例えば、蒸気浴上で水性炭酸ナトリウムを
用いて）に得ることができる。もう１つの方法は、Ｘが
ヒドロキシ基であるような式■の化合物を五硫化燐と一
緒に５０°Ｃ〜２００℃、例えば６０°Ｃ〜１６０°０
の温度に加熱することである。この反応は、例えはアー
ウィン・タリンデンバーク（Ｅｒｗｉｎ１ｉｎｇｅｎｂ
ｅｒｇ＼１ピリジン−アンド・イック・デリバテイプズ
（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｄｅｒｉｕａｔ
ｉｖｅｓ戸、第１Ｖｓ（１９６４）、第６４８頁〜第６
５１頁、又は西ドイツ国特許公開公報第２２６０６９２
号、第９頁に記載されている方法と同様に行なうことか
できる。

Ｙがヒドロキシ基を表わしがつＲ３が水素原子以外のも
のを表わすような式Ｉの出発物質は、Ｒ３が水系原子で
あるような式Ｉの化合物から、Ｎ−アルキル化、Ｎ−ア
シル化及び相当するα−β−不飽和化合物の付層による
基Ｒ３の導入によって自体公知の方法で侍ることができ
るか或いは不明細誓中でＲ３がＨであるような式Ｉの化
合物中への−ｆｉ　Ｒ３の導入に対して記載されている
朱件により倚ることができる。

Ｒ３が水素原子であるような式ｌの化合物は、例えばＲ
３がメチル基を表わす（残りの基ないしは符号は、前記
のものであってもよい。）ような式Ｉの化合物から、ク
ロルｍｖエチルエステルとの反応及び引続くカルボエト
キシ基の離脱によって得ることができる（反応飛件は、
本明細費中で式Ｉの化合物の同様の反応に対して記載さ
れているものと同じである。）。

Ｙがハロゲン原子であるような式Ｉの出発物質は、Ｙが
ヒドロキシ基であるような式ｌの化合物から、実除に例
えば２０℃〜１５０°Ｃの温度（特に、使用される療剤
の佛騰温度）で・−ロゲン化炭化水素（クロロホルム）
もしく＆家芳香族炭化水素（ペンゾール）中又はピリジ
ン中でのチオニルノ・ロデン化ｖＩＪ（塩化物、臭化物
、沃化物）又はスルホン酸塩化物との反応によって得る
ことかできる。Ｙがアルキルスルホニルオキシ基又はア
リールスルホニルオキシ基であるような弐電の出発物質
は、例えば相当するヒドロキシ化合物（Ｙ＝ＯＨ基）か
ら、２０°Ｃ〜１５０℃の温度でこのために常用の不活
性済剤（ペンゾール、ドルオール、キジロール、クロロ
ホルム、塩化メチレン、ジオキサン）中での０１〜Ｃ６
−アルキル−スルホン酸塩化物又は相尚スるアリールス
ルホン酸塩化物との反応によって得ることができる。こ
の場合には、は結合剤（例えは、トリエチルアミンのよ
うな第三アミン）の存在で作菓するのが好ましい。

Ｒ３が水系原子である場合、Ｎ−原子は、容易に離脱し
うる保峡基によって保護することができる。

Ｙがメルカプト基であるような弐Ｉの出発物質は、弐１
（Ｙ＝ハロゲン原子）の／）ロデン化物から、例えはア
ルカリ金属硫化物との反応によって得ることができる。

この反応は、ラニー・フエルリ（Ｃ，Ｆｅｒｒｉ　）、
”レアクツイオーネン・デア・オルガニツシエン・ズイ
ンテーゼ（Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ　８ｙｎｔｎｅｓｅ　）　’　。

１シフ８、第２０５頁〜第２０９頁、又は四ドイツ国狩
計公開公暢第２２５０５９２号、例えば第９頁、の記載
と同様に行なうことができる。

次の構造式： を有する式Ｉの出発物質は、例えは次のように得ること
ができる： Ｒ３が水素原子でありかつ基；ａＨｙが構造〕ン０を有
するような式１ａの化合物の場合、基Ｒ３は、下記の記
載と同様にアルキル化ないしはアシル化によって導入さ
れ：次に、こうして得られた化合物： は、エイツチ・バレラ（Ｈ，Ｂａｒｒｅｒａ　）及びア
ール・イー・ライル（Ｒ，Ｅ、　ＬｙＬｅ　）　、“ザ
・ジャーナル・オデ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）″、第２７巻（１９６２
）、第６４１貝〜第６４６頁の記載と同様に硫化水素と
反応させ、引続き硼水素化ナトリウムで、ＹがａＨ４で
あるような化合物１ａＫ還元させることかできる。

しかし、化合物１ｂの場合、ケト基は、公知方法でアル
カリ金属ボ２ナー）　（Ｎａ、　ｘ、　Ｌｌ　）又は他
の鉛体金属水系化物（例えば、水素化アルミニウムリチ
ウム）でヒドロキシ基に還元させることもでき（例えば
、ツーベン−ワイル（Ｈｏｕｄｅｎ−Ｗｅｙｌ　）、１
メトーデン・デア・オルガニフシエフ。ヒエミー（Ｍｅ
ｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈ
ｅｍｉｅ　）″、第４／１ｄ巻、１９８１、第２７頁以
降）、ヒドロキシ基は、普通の塩素化剤（例えば、塩化
チオニル、塩化スルフリル）により塩水原子と交換させ
ることもでき（ツーベン−ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ　）、′メト〜デン・デア・オルガニッシェン・ヒ
エミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｃｌｅｒ　Ｃｌｒｇａｎｉｓ
ｃｈｅｎ　Ｃ’ｈｅｍｉｅ　）　’　、第５／６巷、１
９６２、第８６２貞〜第９１２頁、参照）、こうして得
られた塩化物からマグネシウムを用いて相当するグリニ
ヤール化合物（式１ａＹ＝ＭｇＣｊ）を得ることもでき
（ツーペン−フィル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）　、
“メトーデン・デア・オルガニツシエン・ヒエミー（Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉ−ｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍｉｅ　）　、”第１６／２ａ巻、１９７６、第
５６頁〜第８５頁、参照）、このようなグリニヤール化
合物から侃黄又は塩化チオニルを用いて（ツーベン−ワ
イル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）、′メトーテン・デ
ア・オルガニツシエン・ヒエミー　（Ｍａｔｈｏｄｅｎ
　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）
　、’第９巻、１９５５、第１９頁；イー・イー・ライ
ド（Ｅ、　Ｅ、　Ｒｅ１ｄ　）、−オーガニック・ケミ
ストリー・オデ・パイバレント・サルファー（Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｂｉｖａｌｅｎｔ
　５ｕｌｆｕｒ　）　、”第１巻、Ｃｈｅｍ、　Ｐｕｂ
ｌ、　Ｃｏｒｐ、　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ在）社刊、１９
５Ｂ、第６７頁、参照）ＹがＳＨ基であるようなメルカ
ゾト化会物Ｊｌａを得ることもできる。

必要な場合には、基Ｒ３（メチル基又はアシル基）は、
再び常法で離脱することができる。

Ｙがヒドロキシ基でありかつＲ３が水素原子であるよう
な式１ａの出発物質は、例えば相当するビリジノールか
ら、２０℃〜ｉｓｏ’ｃの温度でナトリウム又は接触的
に活性化される水素で（場付によっては、例えば１ｏＯ
バールまでの圧力下で）の還元によって得ることもでき
る（溶剤二Ｃ１〜Ｃ６−アルコール）。この化合物には
、さらに次の記載のように基Ｒ３を導入することができ
る。

式■の化合物の基ＲＩＸＲ２及びＲ５を他のものに変換
することは、例えば次の反応によって行なうことができ
る： １、　アルキル化ないしはアシル化による：殊に、この
場合には、Ｒ３が水素原子であるような式Ｉの化合物中
への基Ｒ３の導入が重要であ５るが、アミノ基のアシル
化又はアルキル化も′Ｎ要である（例えば、Ｒ１及び／
又はＲ２がアミノ基を表わす場合）。アルキル化は、例
えば式：　Ｒ’　Ｈａｌ　、Ａｒ５Ｏ２０Ｒ’及び５ｏ
２（ｏＲ′３）２で示される化合物との反応によって行
なわれ、この場合Ｍａｌは、ハロゲン原子（林に、塩素
原子、臭亭原子又は沃素原子）を表わし、Ａｒは、芳香
族基（例えば、１個又はそれ以上の低級アルキル基によ
ってｔ侠されていてもよいフェニル−又はナフチル基）
を表わし、かつＲ′は、Ｒ３に対して記載したもの（水
素原子を除く）を表わすことができる。例は、１）−）
ルオールスルホン酸−０１〜Ｃ６−アルキルエステル、
０１〜Ｃ６−ジアルキルスルフェート、０１〜ｃ６−フ
ルキルハｏ　ｒ　７　化物、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニルハ
ロゲン化物、Ｃ３〜Ｃ６−アルキニルハロゲン化物、０
３〜Ｃフーシクロアルキルハロゲン化物、Ｃ３−ｃマー
シクロアルケニルハロゲン化物等である。先に記載した
化合物の場合、アルキル基は、それぞれＲ３の意味に相
当して置換されていてもよい。

Ｒ３か少なくとも１閾のヒドロキシ基を（２位に）有ス
る０１〜Ｃ６−アルキル基である場合、アルキル化は、
相当する０１〜Ｃ６−アルキレンオキシド化合物によっ
て行なうこともでき、この化合物は、勿論Ｒ３の意味に
相当するなお他の直挨分をＭ″１″ることかできる。ア
ルキル化反応及びアシル化反応は、場合によっては常用
の酸結合剤、例えはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水木塩、アルカリ土類金属
炭酸塩、アルカリ金属酢は塩、第三アミン（例えば、ト
リエチルアミンのようなトリアルキルアミン）、ピリジ
ン又はアルカリ金属水系化物を添加しなから０°Ｃ〜２
００　’０、物に４０℃〜１４０℃の温度で不活性浴剤
又は懸濁剤中で実施される。浴剤又は分散剤としては、
例えば次のものかこれに該当する：例えば、ペンゾール
、ドルオール、キジロールのような芳香族炭化水素；例
えば、アセトン、メチルエチルケトンのような脂肪族ケ
トン；例えばクロロホルム、四塩化炭素、クロルベンゾ
ール、塩化メチレンのよ５なハロゲン化炭化水系；例工
ば、ブチルエーテルのような脂肪族エーテル；例えばテ
トラヒドロフジン、ジオキサンのような環式エーテル；
例えば、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド：
例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
、ヘキサメチル燐酸トリアミドのような第三級酸アミド
；脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、
イングロパノール、アミルアルコール、第三ブタノール
、脂環式炭化水素、例えばシクロヘキサン等。また、前
記博剤の水性混合物を使用することもできる。屡々、使
用される溶剤ないしは分散剤の速流温度で作東する。屡
々、アルキル化反応成分は、過剰量で使用される。アル
キル化は、テトラアルキルアンモニウム塩（殊に、ハロ
ゲン化物）の存在でアルカリ金属水酸化物との組合せ物
でＯ℃〜１００℃、轡に２０°Ｃ〜８０℃の温度で中性
ポ剤中又はクロロホルムもしくは塩化メチレン中で行な
うこともできる。中性溶剤としては、殊に次のものかこ
れに該当する：第三アミド（ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチル−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド）
、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシ
エ〉ン、アセトン、テトラヒドロフラン。

アシル化の場合、例えばＲ３が水系原子であるような式
Ｉの化合物には、０３〜ｃ６−シクロアルキル基によっ
て置換されていてもよい０２〜Ｃ６−アルカノイル基が
導入されるか或いはカルボ−ｃｌ−Ｃ，−アルコキシ基
が導入される。

この場合には、自体公知の方法で、轡にカルボ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルコキシハロゲン化物（又は相当する無水物）
を使用しなからか或いはＣ２−Ｃ。

−アルカノイルハロゲン化物（ないしは相当する無水物
）を使用しながら実施され、この場合アルカノイル基は
、０３〜ｃ６−シクロアルキル基によって置換されてい
てもよい。反応温度は、物に６０”０〜１２０℃の間に
ある。

勧会によっては、アルキル化及びアシル化は、ｍｌ）Ｊ
ＶＣＩルキル化すべきかないしはアシル化すへｔａ化合
物から、それをジオキサン、ジメチルホルムアミド、ペ
ンゾール又はドルオールのような不活性浴剤中で０”Ｃ
〜１５０′Ｏの温度でアルカリ金属、アルカリ金属水系
化物もしくはアルカリ金鴇アミド（殊に、ナトリウム又
はナトリウム化合物）又はブチルリチウムと反応させか
つ仄にアルキル化剤を姫加することにより、アルカリ金
属化合物（例えは、ナトリウム−、カリウム−又はリチ
ウム塩）を得るような程度に行なうこともできる。

記載したアルキル化剤及びアシル化剤の代りに、化学工
粟界で常用の化学的に前動の薬剤を使用することもでき
る（例えば、エル・エフ（Ｌ、Ｆ、）及びメアリー・フ
イーサー（Ｍａｒｙ　Ｆｉｅｓｅｒ）、１リアデンツ・
フォー・オーガニック・シンテシス（Ｒｅａｇｅｎｔｓ
　ｆｏｒ　ｏｒｇａｎｉＣ８ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）、’
Ｊｏｈｎ　Ｗｘｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ＋　Ｉｎｃ、　（
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ在）社刊、１９６７、第１＠、第１６
０６頁〜第１６０４貞及び同第２巻、第４７１頁、参照
）。

２、Ｒ３が水系原子であるような式Ｉの化合物には、例
えば二亜結合に対して澗接した位置でＣユ〜Ｃ６−アル
キルカルボニル基、カル５−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基
又はベンゾイル基を肩するＣ３〜Ｃ６−アルケニル基を
封有させることかできる。この反応は、浴剤中で２０℃
〜１５０℃の温度で災鈎させることもできる。このため
に、浴剤としては、例えば次のものが適当である：０１
〜Ｃ６−アルカノール、脂肪族飽和エーテル、芳食歓炭
化水素（ペンゾール、ドルオール、キジロール）、塩素
化脂１ｉ７ｉ族戻化水素（塩化メチレン、クロロホルム
、ジクロルエタン）。

６、Ｒ３かメチル基であるような式Ｉの化合物には、へ
ロデン化蟻酸−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルエステル又はホス
ゲンとの反応及び引続（Ｃ１−Ｃ。

−アルカノールとの反応によってカルｆｆ−Ｃ１〜Ｃ６
−アルコキシ基を尋人することができる。

竹に、クロル蟻酸−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルエステルか使
用される（　？ｌＪえば、クロル蟻酸エチルエステル）
。

この反応は、溶剤ないしは懸濁剤を用いてか又はそれら
なしに２０℃〜１８０℃、特に４０℃〜ｉ２ｏ’ｃの温
度で実施される。この反応に　ｉ対１″る浴剤としては
、例えば次のものがこれに゛該当する：芳査朕炭化氷菓
（ドルオール、キジロール）、塩素化炭化氷菓、例えば
塩化メチレン又はクロロホルム。

４、式Ｉの化合物において基Ｒ３がカルボ−Ｃ１〜Ｃ６
−アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイル基（アルキ
ル基によって！決されていてもよい）である場合、この
基は、Ｒ３が水系原子であるような式■の化−８ｒ　ｖ
ｌｌＪの形成下に加溶媒分解により離脱させることがで
きる。この離脱は、公知方法で、例えば酸（鉱酸、例え
ば塩酸、硫酸、殊に磯ハログ９ン化水素酸、例えばＨＢ
ｒ　／氷酢酸）での鹸化によってか又は塩基性物質（炭
酸カリ、ソーダ、アルカリ金属水溶液、アルコール性ア
ルカｌＪ金Ｊｌｉ！液、水性ＮＨ３）を用いて１０°０
〜１５０°Ｃ１殊に２０°Ｃ〜１００℃の温度で行なわ
れる。Ｒ３が基Ｓでありかつこの基Ｓが加溶媒分解によ
り離脱しうる保Ｓ基である場合（例えばニトリフルオル
アセチル基、トリチル基、ｐ−ドルオールスルホニル基
、ホルシル基、第三ブチルオキシカルボニル基等）、こ
の基８０ｗ説は、同様に行なわれる。

Ｒ３がベンジル基、α−フェニルエチル基な表わすか或
いは他の普通の水素化により離脱しうる保護基を城わす
場合、離脱は、常用の水素化層線、妹にパラジウム触媒
、酸化白金又はラニーニッケルの存在で溶剤又は懸濁剤
中で、場合によっては高められた圧力下で２０℃〜１０
ｏ′ｃ、殊に４０℃〜８０℃の温度で接触的水系添加す
ることによって行なわれる。溶剤ないしは懸濁剤として
は、例えば次のものがこれに該当する：水、低級脂肪族
アルコール、慮式エーテル、例えばジオキサン又はテト
ラヒドロフラン、脂肪族エーテル、ジメチルホルムアミ
ド等及びこれらの薬剤の混合物。水添分解によって離脱
し５る保護基としては、例えば次のものがこれに該当す
る：α−アリールアルキル基、ベンゼン核中で置換され
たベンジル基（ｐ−ブロム−又はｐ−ニトロペンシル基
）、アラルコキシカルボニル基、例えばカルボベンズオ
キシ基、カルメベンズチオ基。

保護基Ｓとしては、妹にペゾチド付成で常用の保鏝基が
これに該当する。このことは、なかんずくジエツセ・ピ
ー・グリーンスタイン（Ｊｅｓｓｅ　Ｐ、　Ｇｒｅｅｎ
ｓｔｅｉｎ　）及びミルトン・ウイニツツ（Ｍｉｌｔｏ
ｎ　Ｗｉｎｉｔｚ　）　、−ケミストリー・オプ・アミ
ン・エシツズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａｍ１ｎ。

Ａｃ１ｄｓ　）、’　Ｎ、Ｙ、　１９６１、Ｊｏｈｎ　
Ｗｉｌｅｙ　＆５ｏｎＳｓ　Ｉｎｃ、社刊、第２巻、例
えば第８８６頁以降の刊行物にも指摘されている。

５、基Ｒ１、Ｒ，、の１つ又は双方がニトロ基を表わす
場合、これは相当するアミノ基に還元することができる
。この還元には、殊に接触的水素添加が湧てはまる。触
奸としては、例えば次のものがこれに当てはまる：うニ
ーニッケル、貴金属、例えばパラジウム及び白金ならび
に例えばｔｉｆｂ＆バリウム、誠戚カルシウム弄のよう
な担体な有するか又はそれを有しない貴金属の化合物。

ニトロ基の水素化は、２０°Ｃ〜８０°Ｃの温度及び約
５〜５０気圧ｒ−ジで溶剤中、例えばアルコール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等中で行なうのが望ましい
。還元された化合物の引続く単離には、多くの場付に、
開始時に水素化すべ＠混合管に乾燥剤、例えば無水の蝋
酸ナトリウム又はｍＷマグネシウムを添加するのが有利
である。しかし、還元は発生期の水素、例えば亜鉛／塩
酸、錫／塩戚、鉄／埴酸を用いるか又はアルコール／水
中の硫化水素の塩を用いて約７０°０〜約１２０℃で実
流することができるか或いは２０°Ｃ〜４０℃で含水エ
ーテル中の活性化アルミニウムを用いるか又は塩化錫（
Ｉｔ）／塩酸を用いて実施することができる。

６、ピリジン環中の活性化ハロゲン原子は、例えば他の
基、例えばモノ−又はジ−ＣエルＣ６−アルキルアミノ
基と交換することができるか或いはフェニル基又はハロ
ゲン化フェニル基モジくはフェニル−Ｃ工〜ｃ４−アル
キル基によって置決されていてもよいアミノ基と交換す
ることかできる。この反応は、例えば不活性溶剤又は懸
濁剤中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、低級
アルカノール（エタノール、ｎ−プロパツール）、ジメ
チルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で、又は
塩基性反応成分の過剰電の存在で、５０℃〜２００℃、
特に８０℃〜ｉ６ｏ’ｃの温度で実施することができる
。

この場合には、炭酸カリ、炭酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム又は四級化しない第三アミン、例えばジイソゾロビ
ルメチルアミンのような酸受容体を添加することができ
る。このために、ピリジン環の６−１４−又は５位のハ
ロゲン原子は、それが例えばニトロ基によって活性化さ
れている場合に好適である。

式■の化合物を相当するアミン改化物（例えば基Ｒ３が
存在するＮ−原子の酸化）及び／又はピリジン−Ｎ−酸
化物へ変侠することは、例えば不油性溶剤中、例えばク
ロロホルム又は他の塩素化炭化水素、ペンゾール、ドル
オール、アセトン、稀釈した酢酸もしくは酢酸エチルエ
ステル中で過酸化水素、常用の脂肪族もしくは芳香族ペ
ルオキシ酸（ペルオキシ酢酸、ベンゾペルオキシ酸、ｍ
−クロルベンゾペルオキシ酸）又は過酸化水素の他の七
ノ置換生成物、例えばアルカリ金属過は化物もしくはア
ルキル過酸化物（例えは、過酸化第三ブチル）を用いて
Ｏ”０〜１５０℃、特に０′０〜ｉｏｏ°Ｃの温度で実
施することができる。ｘ　−Ｂｘ　Ｓ　原子である場合
、この場合には、最初に相当するスルホキシドないしは
スルホンが生成される。しかし、このスルホキシドない
しはスルホンは、さらにアミノオキシドに酸化すること
かできる。

ＸがｔＩＩＩｔ貢原子を表わすような式Ｉの化合物を、
Ｘが基ＳＯ又はｓｏ２であるような化合物に変戻するこ
とは、同様に酸化によって自体公知の方法で行なわれる
。酸化剤としては、艮好な成果を収めて、例えば過酸化
水素、四酸化ジ尿素、過マンガン戚カリウム、ペルオキ
シ酸（例えば、ベンゾペルオキシ酸、フタルモノペルオ
キシ酸、ペルオキシ酢酸）、硝酸、クロムは又は他の公
知の酸化剤を使用することができる。この場合には、水
又は浴剤、例えはアルコール、酢Ｖ（氷酢酸）、酢酸エ
チルエステル、ペンゾール、アセトンもしくはクロロホ
ルムの存在で作東するのが好ましい。竹に、低級アルコ
ール、例えはメタノール又は酢ばは、十分に良好である
。６０％の過酸化水素、ペルオキシば、硝酸、ニドロー
ゼガス（二酸化窒素）を用いる冷却下、例えば−２０°
Ｃ〜＋２０℃の温度での酸化の場合には、一般に主要生
成物として相当するスルホキシドがスルホンの僅少量と
ともに得られる。史に、ＸがＳ原子であるような式Ｉの
化合物からの相当するスルホキシドは、クロム酸を用い
る酸化（例えば、酢酸溶液中で５０’０〜１００°Ｃの
温度で）、例えばヨーＶソベンゾールを用いる酸化又は
臭素での処理（例えば、クロロホルム又は四塩化炭素の
ような・・ロデン化炭化水系中で冷却下で）及び引続く
水又はアルカリ液を用いるジブロム−導体の加水分解に
よって得ることができる。反応条件及び他の酸、他剤に
関しては、例えばホーベン−ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ　）、′メトーデデ・デア・オルガニツシエン・
ヒエミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉ−
ｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）、”ｉ［巻（１９５５’
）、第２１１頁〜第２１８頁、に指摘されている。また
”ず・ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、）、″　２３（１９５８
）の記載による高い温度（１５０℃〜１８０’Ｃ）での
ジメチルスルホキシドを用いる式１（Ｘ＝Ｓ原子）の硫
化物の酸も可能である。

それぞれ得られるスルホン及びスルホキシドは、晋通り
分離法により、例えば珪ばゲルでのカラムクロマトグラ
フィーによって分離することができる。

強い酸化剤、例えば酢酸溶液又は硫酸水浴液中の過マン
ガンはカリウムにより５０’Ｃ！〜１０００Ｃの温度で
、相当するスルホンは、大きい収量でないしは主要生成
物として得られる。ＸがＳ原子又はＳＯ基であるような
式Ｉの化合物は、例えば８０”０〜１２０℃のような高
い温度で過酸化水系又はペルオキシ咳により（昨［％液
中（ 又は氷酢酸及び無水酢酸中、燐酸又はこのために常用の
他の不油性の薬剤の存在で）、クロム酸により、陽極酸
化により又は場合によっては次亜塩素酸ナトリウム俗液
により酸化することもできる（ホーベンーワイ／ｌ／　
（ｆ（ｏｕｂｓｎ−Ｗｅｙｌ入“メトーデン・デア・オ
ルガニツシエン・ヒエミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）、′第■
巻（１９５５）、第２２７頁〜第２６１頁、参照）。も
う１つの方法は、“アンプバンチ・ヒエミー（Ａｎｇｅ
ｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　”　、７８　（１９
６６）、第９５７頁、のｄ己戦により、バナジウム−、
モリブデン−又はチタン化合物（例えば、二酸化モリブ
デン、五は化バナジウムのような前記金属の酸化物）の
存在で芳香族炭化水系（ペンゾール）、アルカノール（
エタノール）又はＢ旨肪族カルボン酸とアルカノールと
のエステル（エチルアセテート）のような有機溶剤中で
４０”０〜１２０℃、特に５０゛Ｃ〜８０℃の温度で有
慎ヒドロペルオキシド（例えは、第三ブチルヒドロペル
オキシドのようなアルキルヒドロペルオキシド）を用い
て酸化することである。

不斉炭素原子を有しかつ一般にラセミ化合物として生じ
るような式Ｉの化合物は、自体公知の方法で、例えば光
学活性酸を用いて光学活性異性体に分割することができ
る。しかし、最初から光学活性出発物置を使用すること
も可能であり、この−合には請求終生域物として相当す
る元学渭性形ないしはジアステレオマー形カ得られる。

すなわち、本発明は、式■の化合物中で１個の不斉炭素
原子が存在する場合にＤ−形及びＬ−形ならびにＤＬ−
混合物をも包含し、かつ２個及びそれ以上の不斉炭素原
子か存在する場合に全く同様に相当するジアステレオマ
ー形ヲモ包含する。

式■の最終物置は、方法条件及び出発物質に応じて４．
離形又はその塩の形で得られる。最長物置の塩は、自体
公知の方法で、例えはアルカリ金属又はイオン交換体を
用いて再び塩基に変瑛することができる。この塩基から
、有機又は無機ば、妹に治療に使用しうる塩を形成する
のにｌａ尚であるようなものとの反応によって塩は得る
ことができる。このような敵としては、例えは次のもの
が挙げられる：ハログン化水索酸、露ば、ｆ１４ば、硝
酸、ペルオキシ塩素酸、脂肪派、脂環式、芳香族又は複
累壌式糸の有機モノ−、ジー又はトリカルボンは及びス
ルホン酸。

その例は次のものである：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
コハク酸、グリコールば、乳酸、リンビ戚、１石ば、ク
エン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒド
ロキシマレイン酸又は無性ゾドウ酸；フェニル酢酸、安
息香酸、ｐ−アミノサリチル酸、エンボン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホ
ン酸、エチレンスルホン酸；ハロゲン化ペンゾールスル
ホン醒、ドルオールスルホン酸、ナフタリンスルホン酸
モしくはスルファニル酸又は８−クロル−テオフィリン
。

不発明による化合物は、ＪＡＡ学的組成物を得るのに好
適である。ＪＡ系生学的組成物７エしは医薬品は、１糧
知又はそれ以上の不発明による化合物を含Ｍすることが
できる。製薬学的調剤を得るためには、常用の線系学的
担持剤及び製薬学的助剤を使用することかできる。医薬
品は、例えば経腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、
皮下）又は経口で使用することができる。例えば、投与
は、錠剤、カプセル剤、丸剤、弛糖衣剤、生薬又は硬膏
の形で行なうことができる。液剤としては、例えば次の
ものがこれに該当する：油性もしくは水性浴液又は油性
もしくは水性懸濁液（例えば、ゴマ油又はオリーブ油中
）、乳濁液、注射可能な水性もしくは油性浴液又は水性
もしくは油性懸濁液。更に、例えば作用物質として本発
明による化合物■を含有する乾燥アンプル剤を得ること
ができ、この場合使用前にこのような乾燥アンプル剤の
内容分は、水、生理食塩浴液又は生理食塩浴液と例えは
ジメチルスルホキシドとからの混合物に溶解される。

系理学的記載ないしは製薬学的記載 本発明による化合物は、製粟学的組成物及び＃！榮学的
調剤を侍るのに好適である。装架学的組成物ないしは医
薬品は、作用＊Ｊ買として１檀ダ又はそれ以上の不発明
による一化合物を、場合によっては他の生埋作用ないし
は製薬学的作用を有する物質との混合物で含Ｍする。医
薬品の製逅は、公知方法で行なわれ、この場合には、公
知の常用の製薬学的助剤ならびに他の常用の担持剤及び
稀釈剤を使用することができる。

この糧の担持剤及び助剤としては、例えば次の刊行物中
で製薬学、化粧術及び関連分野に対する助剤として推奨
されているかないしは記載されているような物質がこれ
に該当する：　“ウルマンスーエンツイクロベデイー・
デア・テヒニツシエン・ヒエミー（Ｕｌｌｍａｎｎｓ　
ＥｎｃｙｋｌｏｐＡｄｉｅｄｅｒ　ｔｅｃｈｎｉｓｃｈ
ｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　、’第４巻Ｃ，１９５５）、
第１頁〜第６９頁；“ジャーナル・オデ・ファーマシュ
ーテイカルーサイエンシーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）
”、第５２巻（１９６５）、第９１８頁以降、バー・フ
ァオ・チェツチューリンデンバルト（Ｈｌｖ。

Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ　）、１ヒルフ
スシユトツフエ・フェア・ファルマーツイー・ラント・
アングレンツエンデ・デビーテ（Ｈｌｌｆｓｓｔｏｆｆ
ｅ　ｆｆｆｉｒＰｈａｒｍａｚｉｅ　ｕｎｄ　ａｎｇｒ
ｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ　）”　；　”ファル
マツオイテイツシエ・インドウストリー（Ｐｈａｒｍ、
　Ｉｎｄ、）、“第２号、１９６１、第７２貞以降；ド
クター・バー・ペー・フィードｔ−（Ｄｒ、　Ｈ，Ｐ、
　Ｆｉｅｄｌｅｒ）　、”レキシコーン・デア・ヒルフ
スシュトツフエ拳フユア・ファルマツイー、コズメテイ
ーク・ラント・アングレンツェンデ・デビーテ（Ｌｅｘ
ｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｌｌｆｓｓｔｏｆｆｅｆｕｅｒ　
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、　Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａ
ｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅＧｅｂｉｅｔｅ　）　’、カンド
ール社（Ｃａｎｔｏｒ　ＫＧ。

（Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ　ｉｎ　ｗｕｅｒｔｔｅｍｂｅｒ
ｇ在））刊、１９７１゜ 本発明による化合物の製梁学的及び生薬学な取扱いは、
普通の標準法により行なわれる。例えば、作用物質及び
助剤ないしは担持剤は、攪拌又は均質化によって（例え
ば、常用の混合装置を用いて）良好に混合され、この場
合には、一般に２０℃〜８０℃、特に２０℃〜５０℃の
温度、殊に室温で作業される。更に、次の標準的刊行物
に指摘されている；ズツカー（５ｕｃｋｅｒ　）　、フ
クス（Ｆｕｃｈｓ　）、シュパイデー（８ｐｅｉｓｅｒ
　入”ファルマツオイテイツシエ０テヒノロイー（Ｐｈ
ａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
　）’、ティーメ社（Ｔｈｉｅｍｓ−Ｖｅｒｌａｇ　（
８ｔｕｔｔ−ｇａｒｔ在））刊、１９７８゜ 本発明による化合物は、例えば電気痛覚試験”、ホット
−プレート（Ｈｏｔ　Ｐｌａｔｅ　）試験ステイル−フ
リック（Ｔａ１ｌ−Ｆｌｉｃｋ　）試験１４′及びハフ
デー（Ｈａｆｆｎｅｒ　）試験ロロで良好な鎮痛作用を
示す。

例えば、上記試験法の場合、ＥＤ　５０は、経口で２．
８〜／マウスの体重の用量である。

この鎮痛作用は、公知の医薬品作用物質デプレノルフィ
ン（Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎ　）の作用と比較可能で
ある。

前記の動物試験で最も低い、既に鎮痛作用を肩する用意
は、例えば １〜１．５〜／＃　経口 ０．１〜０．１５■／＃静脈内 である。作用に対する一般の用意範囲（前記動物試練）
としては、例えば次のものがこれに該当する： １〜８ダ／に９　経口 ０．１〜０．８　Ｉｎ９１ＩＣ９静脈内”　ピー・ブレ
ーク（Ｂ、　Ｂｌａｋｅ　）他、“メト・エキスプ（Ｍ
ｅｄ、　ｅｘｐ、）”　、第９巻、第１４６貞〜第１５
０頁（１９６５）による ロ　ジャンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ　）及びジャゲニュー
（Ｊａｇｅｎｅａｕ　）　、−ジエイーファームψファ
ー　−ｖ　＝ｒ　／ｌ／　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ−Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　）”、第９巻、第６８１頁（１９５７
）による ＊″”ダムール（Ｄ’Ａｍｏｕｅｒ　）及びスミス（Ｓ
ｍｉｔｈχ１ジエイ・オプ・ファーマコル・アンド・エ
キスプ・チラノ（Ｊ、　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
ａｎｄｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、）’、第７２巷、第７
４貞（１９４１）による ”ハフデー（Ｈａｆｆｎｅｒ）　、“トイチェ・メデイ
ツイニツシエ・ボッヘンシュリフト（Ｄｅｕｔ−ｓｃｈ
ｅ　Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ　Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ
ｉｆｔ　）’。

第５５巷、第７６１貞（１９２９）ならびにビアンキ（
Ｂｉａｎｃｈｉ　）及び７ランケシニ（Ｆｒ−ａｎｃｅ
ｓｃｈｉｎｉ　）”、プリトーゾエイ・ファーマコル（
Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）’、第９
巻、第２８０頁（１９５４）による。製薬学的制剤は、
一般に本発明による作用成分０．１〜１０ｍ９、特に０
．５〜５ＴＲ９を含有する。

投与は、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、弛糖衣剤、生
薬、軟膏、ｒル剤、クリーム剤、粉末剤、散布剤、エー
ロゾルの形又は液状形で行なうことができる。液状使用
形としては、例えば次のものがこれに該当する二油性又
はアルコール性ないしは水性醪液ならびに油性又はアル
コール性ないしは水性懸濁液及び油性又はアルコール性
ないしは水性乳濁液。好ましい使用形は、作用物質０．
５〜２　＃１ｇを含肩する錠剤であるか又は作用物質１
〜１０％を含有する浴液である。

不発明による作用成分の１回の用意は、例えば、 ａ）経口的医薬形で０．１〜２０”＆、ｔｆｆＫｏ、５
〜６■であることができ、 ｂ）非経口的医薬形（例えば、静脈内、筋肉内）テ０．
０１〜１ｍ９、特に０．０５〜０．５１Ｒ９テあること
ができ、 Ｃ）直腸又は腟への投与に対する医薬形で０．０５〜２
０〜、特に０．０５〜５１ｎ９であることができる。

−（前記用量は、それぞれ遊離塩基に対するものである
。）− 例えば、作用物質１〜５ｍ＆を含有する錠剤１〜６個１
日６回を推奨することができるか晟いは例えば静脈内注
射で作用物＊　０．１〜０６５〜を有する内容１〜１０
−のアンプル剤１日１〜６回を推奨することができる。

経口投与の場合、蝦小日用蓋は例えば１■であり；最犬
日用意は、経口投与の際に６ダを越えてはならない。

イヌ及びネコの処置に対して、経口による１回の用量は
、一般に体重１１Ｃ９”ｋり約０．０５〜１ダであり；
非縦口的用菫は、体重１７１ｇ当りほぼ０．０１〜０．
２１９である。

ウマ及び家畜の処置に対して、蛇口による１回の用量は
、一般に体！１＃当り約０．０６〜０゜５ダであり；非
経口による１回の用量は、体重１　ｋｇ当りほぼｏ、ｏ
　１〜ｏ、１ｒｎｙ　テｈ　ル。

マウスに対する本＠明による化合物の正確な毒性ＣＩ、
Ｄ　５０〜／焙によって表わされた；ミラー　（Ｍｉｌ
ｌｅｒ　）及びティンター（Ｔａ１ｎｔｅｒ　）による
方法二“プリシーデイングズ・オプ・デ・ソサイエティ
値フォーーエークスペリメンタル・バイオロゾ〜・アン
ド・メデイシン（Ｐｒｏｃ、　８ｏｃ。

Ｅｘｐｅｒ、　Ｂｉｏｌ、　ａ、　Ｍｅｄ、ン″　、第
　５７　巻　（１９４４年）第２６１頁）は、例えば経
口投与の際に７０〜１１０〜／＃（ないしは８０２を／
ｋｙよりも高い）の間にある。

医薬品は、人体医学、獣医学でならびに農業でｊ４を独
にか又は他の系板作用をＭ′″ｆ′る装置との混合物で
使用することができる。

不発明による化合物は、Ｍ幼な鎮痛剤である。

実施例 ２がハロゲン原子（塩素原子）であるような開始剤組成
物■を使用しながらの第１表の例１〜２１に対する共通
の処理過程： ８０％の水素化ナトリウム０．０５モルを前記の無水静
剤約６０−（第１我、参照）中に懸濁させる。弐１（Ｙ
＝ＯＨ基）の相当するアルコール０．０４モル又はＹが
今やＳＨ基であるような式曹の相当するメルカプタン０
．０５モル（場付によっては、同じ浴剤に清解した）を
攪拌しなから呈温で滴加する。反応は、水素を発生させ
ながら開蛇する。この混合物を５０℃に加熱する。メル
カプタンを使用する場合には、６０℃に加熱し、ＮａＨ
Ｏ，０５モルをそれぞれの浴剤５０−に俗解する。反応
の終結後、相当するクロルピリジン０．０５モル（場合
によっては、同じ無水浴剤中）を、特に至温で簡加し、
この反応混合蜜を数時間（６〜６時間）還流下に加熱す
る（メルカプタンを使用する場合には、８０℃〜１００
“０に加熱する）。次に、冷却後に水で加水分解し、得
られる水浴液をジエチルエーテル又は塩化メチレンで数
回抽出する。硫酸マグネシウム上での乾燥及び蓚過の後
、溶剤を真空中で留去する。後処理は、６櫨類の異なる
方法で行なうことができる： Ａ）シリカデルで分取カラムクロマトグラフィーによる
残滓の摺装及び場合によっては引続き、例えはインゾロ
パノール性Ｈ（Ｊを用いる塩形成； Ｂ）真空中での蒸留による梢製及び場合によっては引続
き前記入）と同様の塩形成； Ｃ）得られる残滓があまり汚染されていない場合には、
塩形成は、先行する摺装なしに行なうことかできる。一
般に、残滓はインプロパツールに俗解され、これにイン
ゾロパノール性塩酸が硲加される。

晶出された塩を濾別し、かつ浴剤中で再結晶させる。

下記の式のこうして得られる化合物は、第１鍼に記載さ
れている。

例２２ ６−り四ルー２−（（Ｎ−２−フェニルエチル）−ピペ
リジル−（４１−オキシ〕−ピリジン無水ジメチルアセ
トアミド６０プ中のＮ−（２−フェニルエチル）−４−
ヒドロキシヒペリジン８．２．９　（０，０４モル）の
溶液に攪拌しながら室温で少量ずつ７５％の水素化ナト
リウム１゜３ｇを添加する。添加の終結後、２．６−ジ
クロルピリジン５．９　ｇ（０，０４モル）を加える。

この反応混合物を８時間１２０℃〜１３０℃に加熱する
。その後に、室温に冷却し、かつ水約３００ｄ中に流し
込む。生じる結晶性生成物を分離する。２ｎ塩酸水溶液
中で約１時間の攪拌の後、吸引濾過し、水で洗浄し、乾
燥し、かつエタノールから再結晶させる。塩酸塩の融点
：２５６℃〜２５４℃。

例２３ ６−クロル−２−〔ピペリジル−（４）−チオツーピリ
ジン 反応をアルイン雰囲気中で実施する。８０％の水素化ナ
トリウム０．２７９　（０，００９モル）をジメチルア
セトアミド１０罰中に懸濁させ；この懸濁液を氷で冷却
し、次にこれに固体の４−メルカゾトーピペリジン塩酸
塩０．６１５ｇ（０，００４モル）を添加し、かつ１０
分間攪拌する。次に、この混合物にジメチルアセトアミ
ド５ｄ中の２，６−ゾクロルービリジン０．５８８Ｎ　
（０，００４％ル）の溶液を滴加し、この反応混合物を
室温で２．５時間攪拌する。

反応混合物の後処理：冷却下で水２５ｄを滴加し、引続
き塩化メチレン２０−を添加し、有機相を分離し、水相
を２回塩化メチレン１５ｍ／宛で振出し、合せた有機相
を２回水１０ＷＬｌ宛で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、この溶液を回転蒸発器で濃縮し、残滓に無水エタノ
ール１０−を添加し、これを再び濃縮する。黄色の液体
的１．５−を得、これをカラムクロマトグラフィーによ
ってシリカゲル６０ｇ（ブドウラン（Ｇｅｄｕｒａｎ　
）　Ｓｉ　６０、メルク社（Ｆｉｒｍａ　Ｍｅｒａｋ。

Ｄａｒｍｅｔａｄｔ在））で精製する（カラムの充填高
さ４００朋、直径２２ｍ）。クロロホルム８５０ｍＪ、
エタノール１５０ｍ１！及び濃アンモニア水１０ｄから
の混合物で溶離する。

溶離剤の除去後に得られる生成物をエーテル１０罰で稀
釈し、イソプロパツール中の１当量のＫｌを滴加し、こ
の混合物を種晶の添加後に数時間ディープフリーデー中
に置く。６−クロル−２−〔ピペリジル−（４）−チオ
ツーピリジンの晶出された塩酸塩を吸引濾過し、エーテ
ルで洗浄し、かつ油ボンゾ真空下で５０℃で乾燥する。

塩酸塩の融点１６２℃〜１３３”００４−メルカプ）１
？ベリジン（塩酸塩）は、例えば１−メチル−ピペリジ
ノン−（４１から出発して次の方法で得ることができる
。

イソプロパツール１．５１中の新しく蒸留した１−メチ
ル−ピペリジノン−＋４１，１０２６．９（９，０６６
モル）の溶液に攪拌しながら硫化水素を激しい流れで導
入する。この反応混合物の温度を１０℃〜１５℃で保持
する。過剰の硫化水素を市販の次亜塩素酸ナトリウム溶
液中に吸収する。約２時間の導入後、この溶液から反応
生成物は結晶を開始する。ガスの吹込みは、さらに２時
間継続される。こうして得られた１−メチル−ピペリジ
ン−４−ビス（ヒドロスルフィド）−水和物を吸引濾過
し、２回冷たいインプロパツール３００ｄ宛で後洗浄し
、かつ２回ジエチルエーテル５００１１Ｌｌ宛で後洗浄
する。この物質をデシケータ−中で五酸化燐上で暗所で
貯蔵し、かつ迅速に後加工される。

粉末状硼水素化ナトリウム３５０ｇ（９，２３モル）ヲ
イソプロパノール２．５１中に懸濁させる。１−メチル
ピペリジン−４−ビス−（ヒドロスルフィｒ）−水和物
１３９６．９　（７，７モル）を攪拌しながら少量ずつ
添加する。反応は発熱反応で進行する。この反応混合物
は水浴で冷却され、温度は２５℃を越えてはならない。

発生する硫化水素を市販の次亜塩素酸ナトリウム溶液中
に吸収する。添加の終結後、冷却浴を取り去り、１晩中
室温で放置する。その後に、この反応混合物を約６０分
間温度を連続的に上昇させることによって８０℃に加熱
し、この場合には２時間放置する。冷却しながら弱い真
空下（１００ｍｘＨｇ　）でイソゾロパノールを十分に
留去する。

ペースト状残滓を室温に冷却し、次にこれにジエチルエ
ーテル１．５１を添加する。良好に攪拌可能な懸濁液を
生じる。更に冷却下で氷水７４０ｄを緩徐に滴加する。

水量の約半分が滴加された後に、フラスコ内容物は、再
び鏡型に攪拌可能なペースト状稠度をとる。更に、水の
添加により再び良好な攪拌を導き、かつ有機相と無機ボ
ラナート残滓との分離を導く。攪拌を調節し、エーテル
相をサイホンで除去する。この残滓を６目新しいエーテ
ル５０［）ｄ宛と一緒に攪拌する。合せた有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥する。濾過後、この溶液を減圧下
で回転蒸発器で濃縮する。この残滓を真空蒸留に与える
。低い沸点（沸点３５℃〜４０℃／　２　ＩＩ！　Ｈｇ
）のために、こうして得られた１−メチル−４−メルカ
プト−ピペリジンをメタノール／−ライアイスで冷却し
た受器中に捕集する。

アセトン！１００ｘＪ中の１−メチル−４−メルカプト
ピペリジン６５．５９　（０，５モル）の溶液に攪拌し
ながら１５℃〜２０℃でクロルエチルホルミエー）　５
９．６　ｇ（０，５６モル）を滴加する。この場合、１
−メチル−４−エトキシカルボニルメルカゾトーピペリ
ジンの塩酸塩は、結晶性生成物として沈殿し、反応の終
結後に吸引濾過され、アセトンで洗浄され、かつ乾燥さ
れる。この塩から濃アンモニア水溶液を有する水溶液中
で塩基を遊離する。塩基のエーテル性溶液をＮａ２８０
４で乾燥し、濾過し、かつ濃縮する。

この物質を蒸留によって精製する。沸点１２８℃〜１３
０℃７１２１冨Ｈｇａ ドルオール８０ｍＪ中の１−メチル−４−エトキシカル
がニルメルカゾトービペリジン１００ｇ　（０，４８モ
ル）の９０”Ｃに加熱した浴液に攪拌しながらクロルエ
チルホルミエー）　１０６．３９　（０，８８モル）を
３０分間で滴加する。その後に、この反応溶液を２時間
１０［）℃〜１１０℃に加熱する。クロルエチルホルミ
エート４０Ｉを再び添加した後、なおさらに３時間加熱
する。この反応混合物を１晩中室温で放置した後、ガラ
ス繊維フィルターを介して吸引濾過する。この溶液を回
転蒸発器で濃縮し、残滓を蒸留スル。１−エトキシカル
ボニル−４−エトキシ力ルポニルメルカプトービペリジ
ン１２０ｇ（＝理論値の９４チ）が得られる。沸点１３
８℃〜１４０℃１０．２朋Ｈｇ　。

１−エトキシカルボニル−４−エトキシ力ルポニルメル
カゾトービペリジン２６９．７．９　（１゜０３２モル
）を濃塩酸水溶液８８６ｄ（１０，３モル）及び氷酢酸
４４３ｄからの混合物に溶解する。この溶液を攪拌しな
がら１時間で還流温度に加熱する。

６０時間の反応時間後、この溶液を回転蒸発器で濃縮す
る。残留溶剤混合物を十分に除去するために、結晶性残
滓に２回イソゾロパノール２００ｄ宛を添加する。その
後に、再び留去する。こうして得られる４−メルカゾト
ービペリジン塩酸塩をエタノールから再結晶させる。融
点１８３℃〜１８４℃（分解）。

収量は、１１７．、ｌであり、かつ母液を後処理した後
にさらに２７．５．９だけ増大し；これは理論値の〜９
６チである。

例２４ ６−クロル−２−ＣＮ−メチル−ピペリジル−＋４１−
チオツーピリジン−Ｎ−オキシド２．６−ジクロル−ぎ
りジン−Ｎ−オキシド４．９１　（０−０３モル）をエ
タノ−Ａ／　２３　Ｈ１中のＮ−メチル−４−メルカゾ
トーピペリジン４．５ｇ（０，０３５モル）からの溶液
に滴加する。ピペリジン化合物は、ナトリウム塩として
存在し、かつ２０チのナトリウムエチラート溶溶液１１
．９ｇ（０，０３５モル）により先に得られた。

反応混合物を５０℃に加熱し、かっこの温度で６時間放
置する。その後に、この反応混合物を氷水約２００ｄ中
に流し込み、この場合には、結晶性物質が沈殿する。こ
の結晶性物質を吸引濾過し、数回水で後洗浄し、乾燥し
、かつエタノールを再結晶させる。融点１２９’Ｃ〜１
３０°Ｃ０ 出発物質２．６−ジクロル−ピリジン−Ｎ−オキシｒは
、例えば次のようにして得られる：２．６−ジクロル−
ピリジン１６ｇ（０，１０８モル）及び３５％の電解過
酸化水素１７Ｉ（活性Ｈ，０，５，９１１Ｋ相当する、
約０．１７モル）及びトリフルオル酢酸２５０１１から
の浴液を８′時量水浴上で加熱する。内部温度約７５℃
。その後に、この溶液を水１．５ノ中に流し込む。この
場合には、不変の２．６−ジクロルピリジンである結晶
性生成物の僅少量が分離される。これを吸引濾過した後
、溶液を水流ポンプによる真空中で３０℃〜３５℃の浴
温で十分に濃縮する。液状残滓をクロロホルム５００ｄ
に溶解し、この溶液に攪拌しながら、ガス発生がもはや
起こらずかつさらに水を結合するまで無水炭酸カリを添
加する。この溶液を３０°Ｃ〜３５℃の浴温で濾別し、
かつ弱い真空中で乾燥のために濃縮する。２．６−ジク
ロル−ピリジン−Ｎ−オキシドを結晶性残滓として得る
。融点１６７°Ｃ〜１３８℃。

例２５ Ｚが８Ｈ基又はＯＨ基であるような化合物■及びＹがハ
ロゲン原子であるような化合物■からの製造： Ｙがハロゲン原子であるような式Ｉの化合物０．０６モ
ル及び例えばｎ−プロパツール６０−中の６−クロル−
２−メルカプトービリジンーナ）　ＩＪウム塩０．０６
モルからの混合物を数時間（例えば、６時間）攪拌しな
がら還流下に加熱する。冷却後、不溶性残滓を吸引濾過
する。この溶液を濃縮し、シロップ状残滓をイソプロパ
ツール性塩酸で酸性にする。アセトンでの稀釈後、塩酸
塩を晶出する。結晶を単離し、アセトンで洗浄し、引続
き水で洗浄する。後精製は、再結晶によって行なわれる
。

Ｎ−メチル−２−（２−クロル−エチル）−ピペリジン
９．６ｇ及び２−ナトリウムメルカプト−６−クロル−
ピリジン９．６ｇから前記方法テ次式の２−（：２−（
Ｎ−メチル−ピペリジル−（２１−エチルーメルカゾト
〕−６−クロル−ピリジンを得る： 塩酸塩の融点＝１６５℃〜１６７℃；再結晶はエタノー
ル／エーテルから行なわれた。

第１表の例１６〜例１６による化合物は、付加的にこの
方法でも得られた。

６−クロル−２−メルカプト−ピリジンは、例えば次の
ようにして得ることができる：ｎ−デタノール７００１
Ｌｌ！に２．６−ジクロルピリジン１０３．１　ｇ（０
，７０モル）及び（７１チの）硫酸水素ナトリウムＸＨ
２Ｏ１１０，ＯＪ？　（２ｘ　Ｏ，７０モル）を加え、
全部で１０時間還流下に加熱する。６５℃で吸引濾過し
、濾液を真空中で６０℃で蒸発濃縮する（残滓１７０ｇ
）。この残滓をエーテル１１と一緒に攪拌し、かつ１晩
中放置する。形成された固体生成物（ナトリウム塩）を
吸引濾過し、良好にエーテルで洗浄し、かつ真空中で６
５℃で２４時間乾燥する。

例２４〜例４６（第２表）は、基Ｒ３をＲ３が水素原子
であるような弐Ｉの化合物中にアルキル化又はアシル化
によって導入することに関連する。

例２４〜例４６に対する共通の方法： Ｒ３が水素原子であるような式Ｉのアミンを式：　Ｈａ
ｌＲ３のハロゲン化物（１０〜３００モルチのハモルン
化物の過剰量）及び溶剤中の塩基（２〜６倍の過剰量）
と−緒に数時間（薄層り日マドグラフィー制御により後
反応がもはや全く記録されなくなるまで）還流下に加熱
する。

冷却、沈殿物の濾別及び溶剤の濃縮の後、後処理は、常
法で塩形成によって行なわれ、若干の場合には、シリカ
ゾルでのクロマトグラフィー精製が必要である。

式： で示されるこうして得られる化合物は、第２表にｄ己載
されている。

例４０及び例４４の場合には、展開剤クロロホルム／メ
タノール７２５％のアンモニアの比は９５：４：１であ
る。

Ｒｆ値の測定は、トラフ室中で室飽和により室温で行な
った： 固定相二層厚０．２５ｍｍを有するシリカデル（完成板
型式６０Ｆ２５４、Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ社）：塗布物質ｔ
：約１００μｇ； ７１剤：クロロホルム／メタノール／２５％のＮＨ３（
９５：　４　：　１　）　：溶剤の展開区間：　１４ｃ
ｒｎ 同定は、次の特殊な有色試薬によって行なわれた： １、ＵＶ光線、２５４ｎｍ ２、沃累 ３、ＨＯ２，２５％。

例４６ ２−［：Ｎ−（２３−ジヒｒロキシープロビル）−ピペ
リジル−（４）−チオ〕−６−クロルピリジン ２−（ピペリジル−（４）−チオ）−６−クロルピリジ
ン４．８５．Ｆ（０，０２１２モル）（遊離塩基）をグ
リシｒ１．４−及びイソゾロパノール４０ｄと一緒に５
時間沸騰するまで加熱する。インゾロパノール性溶液を
濃縮し、これにイソゾロパノール性ＨＣｌ１６ｗｔ１を
添加する。塩酸塩は緩徐に晶出する。塩酸塩の融点：１
１５°Ｃ〜１２１”Ｃ０ 例４７ ２−〔Ｎ−メチル−ピペリジル−（４１−オキシフ−３
−アセチルアミノ−６−（４−フルオルベンジルアミノ
）−ピリジン 相当する３−二トロ化合物４．５　ｇ（０，０２５モル
）をジオキサン１２５罰中でパラジウム−炭素触媒の存
在で６０℃及び５バールで水素化することによって得ら
れた。２−ＣＮ−メチル−ピペリジル−１４１−オキシ
〕−６−アはノー６−（４−フルオル−ベンジルアミノ
）−ピリジン０．０２５モルの水素化溶液に窒素雰囲気
下で塩化アセチル１．８ｄを添加する。沈殿する塩酸塩
を吸引漏斗し、塩基を苛性ソーダ液で従来法で放出する
。塩酸塩の融点：１８８°Ｃ〜１９０℃。

例４８ ２−〔Ｎ−メチル−ピペリジル−＋４１−オキシ〕−６
−エトキシカルボニルアミノー６−（４−フルオル−ベ
ンゾルア１））−ピリシン相当する３−ニトロ−化合物
７．２　、Ｆ　（０，０２モル）をジオキサン１２５ｄ
中でパラジウム−炭素触媒の存在で６０℃及び５バール
で水素化することによって得られた、２−（Ｎ−メーＦ
−７１／−ピペリジル−（４）−オキシクー６−アミノ
−６−（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン０
・０２モルの水素化溶液に攪拌しながら窒素雰囲気下で
クロル蟻酸エチルエステル４　ｍｌ　ヲＭｉ加する。こ
の溶液を室温で偽時間攪拌し、濃縮し、残滓をベンジン
−エーテル混合物１：１と一緒に攪拌する。晶出した物
質を吸引濾過し、メタノールから再結晶させる。二塩酸
塩の融点＝２０２℃〜２０７℃。

遊離塩基は、二塩酸塩から、例えば苛性ソーダ液を用い
る処理によって得られる。塩基の融点：１６８°Ｃ〜１
６９℃（再結晶なし）。

例４９〜例５５（第６表） 本例は、式！　（Ｒｓ　＝　ＣＨ３）の化合物のビペｌ
Ｊシ／環でのメチル基をエトキシカルボニル基と父換し
かつ引続きこのエトキシカルボニル基を離脱するととに
関連する。

共通の方法： Ｒｒ５がｃＩ（、、基であるような式ｌの化合物０．０
９モルをドルオール３０ｍＡ！に溶解し、この溶液を攪
拌しながらドルオール６〇−中のクロル蟻酸エチルエス
テル０．１８モルの８５′Ｃに加熱された溶液に約６０
分間で滴加する。滴加の終結後、この溶液をなお６時間
攪拌しながら還流下に加熱し、冷却後に固体成分を濾別
し、この溶液を乾燥のために濃縮する。生じるＮ−カル
ボエトキシ生成物を一般にもはや後精製せず、かつ粗製
生成物として使用する。この粗製生成物（Ｒ３がＣｏ−
ＱＣ２Ｈ，であるような式■の化合物）を濃塩酸水溶液
８０９及び氷酢酸４０ｍｇからの混合物に溶解する。こ
の溶液を１５時間遠流下に加熱する。その後に、この溶
液を乾燥のために濃縮し、残滓にイソデ四パノールを添
加し、かつ改めて濃縮する。この固体残滓を再結晶によ
ってＭ製する。次式二 で示される得られた化合物は、第３表に記載されている
。

例５６ （ピペリジン環のメチル基とエトキシカルボニルとの交
換及びこのエトキシカルボニルの離脱） ６−クロル−２−〔ピペリゾル−（４）−チオ〕−ピリ
ジンーＮ−オキシド クロル＠酸二チルエステル２Ｏｒｄ中の２−（１−メチ
ルピペリジン−４−メルヵゾト〕−６−クロル−ピリジ
ン−Ｎ−オキシド３．５ｇの溶液を攪拌しながら還流下
に加熱する。それぞれ３時間後、さらにクロル蟻酸エチ
ルエステル２０−を添加する（全部で３回）。すなわち
、全部で９時間加熱する。その後に、乾燥のために＊ａ
する。固体残滓をエタノールから再結晶させる。こうし
て得られた６−クロル−２−〔Ｎ−カルボエトキシ−ピ
ペリジル−（４１−チオ〕−ピリジンは、１５１℃〜１
５２℃で溶融する。

このカルボエトキシ化合物２．４　Ｆ　（０，，００７
５モル）を濃ＨＣ／水溶液７．６　、！ｉ’　（０，０
７５モル）及び氷酢酸５ｍｌと一緒に１６時間攪拌しな
がら還流下忙加熱する。その後に、この溶液を濃縮し、
結晶性残滓にメタノール２５−を添加する。この溶液を
改めて乾燥のためＫｍ縮する。

その後に、この残滓を必要量のメタノールに沸瞳加熱し
て溶解する。珪藻土を添加した後、この溶液を暉−過し
、エーテルを混濁が開始するまで添加する。６−クロル
−２−〔ピペリジル−＋４１−　チオ〕−ピリジンーＮ
−オキシＰ塩酸塩が晶出する・氷浴中での１時間の放置
後、吸引濾過し、アセトンで洗浄し、かつ乾燥する。塩
酸塩の融点２３２℃〜２６６℃（分解）。

例５７ ２−〔Ｎ−メチル−ピペリジル−＋４１−オキシフ−３
−ニトロ−６−（４−フルオルベンジルアミノ）−ピリ
ジン ２−〔Ｎ−メチル−ピペリジル−（４）−オキシ〕−３
−二トロー６−クロル−ピリジン３１ｇ（０，１１４モ
ル）、４−フルオル−ベンジルアミン１５．６１１Ｃ０
，１２５モル）、トリエチルアミン３４．５１１Ｌｌ！
（０，１２５モル）及びイソゾロパノール７０ｍ１を７
時間還流下に加熱する。冷却後に生じるトリエチルアン
モニウムクロリｒを分離し、母液を真空中で濃縮する。

この場合、目的化合物は、遊離塩基の形で晶出し、吸引
漏斗され、かつ乾燥される。融点：９０℃〜９４℃。

例５８ ２−〔Ｎ−メチル−ピペリジル−（４）−オキシフ−６
−アミノ−６−（４−フルオルベンシルアミノ）−ピリ
ジン ２−〔Ｎ−メチル−ピペリジル−（４１−オキシフ−３
−ニトロ−６−（４−フルオル−ベンジルアミノ）−ピ
リジン４．５ｇ（０，０１２５−１ニル）及び（５チ）
活性炭上のパラジウム０．６　ｇをジオキサン１２５ｄ
中に懸濁させ、この懸濁液を６０℃及び５バールで５時
間水素添加−装置中で水素化する。触媒の除去後、過剰
のイソゾロパノール性ＨＣＩを添加する。沈殿する二塩
酸塩を吸引漏斗し、エタノールから僅少量のエーテルを
添加しながら再結晶させる。二塩酸塩の融点＝２４５℃
〜２４８℃。

例５９ ２−〔Ｎ−メチル−ピペリジル−（４１−チオツー６−
クロル−ピリジン−スルホキシド及び２−〔Ｎ−メチル
−ピペリジル−（４１−チオ〕−６−クロル−ピリジン
−スルホン ２−〔Ｎ−メチル−ピペリジル−（４−チオツー６−ク
ロルピリジン−塩酸塩５　ｇ（０，０１８モル）をメタ
ノール５０−に溶解する。この溶液を１ｎ塩酸水溶液で
ｐＨ４に調節し、かつ５０′Ｃに加熱する。攪拌しなが
ら３０％のＨ２Ｏ２２−４ＩＣ約０．０２１モル）を滴
加する。この反応混合物を沸騰するまで加熱する。約２
時間後、改めて３０％のＨ２Ｏ２約２．５ｇを添加する
。全部で１６時間の反応時間後、過剰のＨ２Ｏ２を濃蟻
酸の添加によってなくす。この溶液を室温で濃縮し、シ
ロップ状残滓を僅少量の水に溶解する。この溶液を濃苛
性ソーダ液でアルカリ性にし、遊離塩基をエーテルでの
数回の抽出によって単離する。有機相の乾燥後、溶剤を
真空中で留去し、結晶性残滓をシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤ＣＨＣＡ、　／　メタノール
／アンモニア９０：９：１）によって精製する。２つの
物質を単離する： １、　スルホン４００ｍｇ、融点＝１２６℃〜１２４℃
、 ２．　スルホキシド２．５１１．融点＝１６６℃〜１３
７℃。

スルホンは、次の方法で例えば大きい収量で得ることが
できる： ２−〔Ｎ−メチル−ピペリジル−（４１−チオツー６−
クロル−ピリジン３．９（０，０１２モル）を氷酢酸３
０ｄに溶解する。攪拌しながら４０℃で水５［ｌｄ中の
過マンガン酸カリウム３．５１（０，０２２モル）の溶
液を滴加する（６０分間で）。滴加の終結後、この溶液
を２時間６０℃に加熱する。形成された沈殿物を濾別し
、溶液を乾燥のために濃縮する。生じる結晶性残滓をエ
ーテルと一緒に攪拌し、かつ吸引濾過する。

融点＝１２４℃〜１２５℃。

製薬学的調剤の実施例 実施例１：カプセル剤 作用物質５０Ｉを微品質セルロース３５［１，９、乳糖
５９０ｇ及びステアリン酸マグネシヴム１０Ｆと混合す
る。

この混合物をそれぞれ１００■の量でサイズ６の硬質ゼ
ラチン−挿入カプセル剤中に充填する。１個のカプセル
は、作用物質５ｒｎ９を含有する。

実施例２：アンプル剤 作用物質１０ｇを塩化ナトリウム’ｓ　Ｏ，４ｓ　ｇと
一緒に注射の目的のために水約６．８１に溶解する。得
られる溶液を０．１Ｎ苛性ソーダ液で−７，４Ｋｍ節し
、水で注射の目的のために４１に充たす。この溶液を適
当な目開きの膜フィルターによって滅菌濾過する。この
濾液を無菌条件下で２ｄでアンプル中に充填する。この
アンプル剤を引続き２０分間圧力水蒸気中で１２１℃で
滅菌する。１個のアンプル剤は、溶液２１中に作用物質
５１ｖを含有する。

手続補正書Ｃ発）　２ 昭和６０年３り／フ日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第　２７２１７２　号２、発明の名称 新規のピリジン−２−エーテル、その製造法及び該化合
物を含有する、鎮痛作用を有する医薬品３　補正をする
者 事件との関係　特許出願人 名　称　デグツサ・アクチェンゲぜル７ヤフト４、代理
人 住　所　〒１００東京都千代田区丸の内３丁目３番１号
６、補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄および発明の詳細な説明の
欄１、式■： 〔式中、基Ｒ１及びＲ２は、同一か又は具なり、水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ンアノ基、
ニトロ基、アミン基、モノ−ｃ、〜Ｃ６−アルキルアミ
ノ裁、ジーｃ１〜ｃ６−アルキルアミノ基を表わすが或
いはフェニル基、モノ−モジくはジハロゲン化フェニル
基又ハフェニルーＣ１〜Ｃ４−アルキル基によって置換
されているアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイルアミノ
基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキノカルＮニルアミノ基、フェ
ニル基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６−アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６−アル
コキン基、フェノキン基、カルぜキシ基、カルＮ−Ｃ，
〜Ｃ６−アルコキシ基を表わすか或いは１又は２個のＣ
１〜Ｃ６−アルキル基によって置換されていてもよいカ
ルノζモイル基を表わし、基Ｒ５は水素原子、　Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ６〜
Ｃ６−アルキニル基、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル基、
Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルケニル基、フェニル−〇１〜Ｃ
４−アルキル基、カル７げ一〇１〜０６〜アルコキシ基
、０６〜Ｃ６−シクロアルキル基によって置換されてい
てもよいＣ２〜ｃ６−’。

アルカノイル基であるか或いは同じＣ−原子に２個のＣ
１〜Ｃ６−アルコキン基又は１個のＣ２〜Ｃ４−アルキ
レンクオキシ基を有するＣ１〜Ｃ４−アルキル基、であ
るか、或いはＲ３は１−又は２回Ｃ３〜Ｃ７−シクロア
ルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基、
ハロゲン原子、スルホ基（−３ｏ３Ｔ（）、アミノ基、
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基、ｕ−Ｃ１〜Ｃ６−アル
キルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルゼニル基、Ｃ
５〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニル基、カルｄ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ基又はベンゾイル基によって置換さ
れているＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表わし、Ｘは酸素原
子、硫黄原子、ＳＯ基又はＳ０３基を表わし、Ａｌｋは
０〜Φ個のＣ−原子を有するアルキレン基であり、ｎ及
びｍは、同一か又は異なり、数１〜３をとることができ
、その際ｎは、Ａｌｋが少なくとも１個の炭素原子を有
するアルキレン基である場合にＯであってもよく、かつ
ｍは、この場合に数２〜６をとり、基： はキヌクリシル基又はトロ・？ニル基であってもよい］
で示される化合物、そのピリジン−Ｎ−オキシＰ及び／
又はアミノキシＰならびにその製薬学的に使用可能な塩
。

２、Ｒ１が水素原子、アミノ基ユＣ２〜Ｃ６−アルカノ
イルアミノ基又はヒドロキシ基を表わし、Ｒ２が塩素原
子、臭素原子、弗素原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基又は
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキン基を表わし、Ｘが硫黄原子を表
わし、Ｒ３が水素原子、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基を表
わすか或いはハロゲン原子、メチレンジオキシ基又は１
もしくは２個のヒドロキシ基を有することができるＣ４
〜Ｃ６−アルキル基を表わし、かつ塩基性の飽和環： がそれぞれＮ−原子に基Ｒ３を有するピロリノル基、ピ
ペリジル基又はホモピペリノル基であるような化合物及
びその塩である、特許請求の範囲第１項記載し化合物。

δ、Ｒ１が水素原子を表わし、Ｒ２が塩素原子、臭素原
子又は弗素原子を表わし、Ｘが硫黄原子を表わし、Ｒ３
が水素原子又は０１〜Ｃ６−アルキル基を表わし、かつ
塩基性の環二 がそれぞれＮ−原子に基Ｒ５を有する一ロＩＪジル基、
ピペリジル基又はホモピペリノル基であるような化合物
及びその塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物
。

生１式Ｉ： 〔式中、基Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基、モノ−ｃ、〜Ｃ６−アルキルアミ
ノ基、ジーＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基を表わすか或
いはフェニル基、モ／　−モＬ　＜　ハｉハロゲン化フ
ェニル基又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基によっ
て置換されているアミノ基、Ｃ４〜Ｃ６−アルカノイル
アミノ基、０１〜Ｃ６−アルコキシカル４？ニルアミノ
基、フェニル基によって置換されていてもよいＣ４〜Ｃ
６−アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜０
６−アルコキシ基、フェノキシ基、カルゼキシ基、カル
Ｎ−Ｃ，〜Ｃ６−アルコキシ基を表わすか或いは１又は
２個のＣ１〜Ｃ６−アルキル基によって置換されていて
もよいカル・々モイル基を表わし、基Ｒ３は水素原子、
０１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基、
Ｃ３〜ｃ６−アルキニル基、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキ
ル基、Ｃ５〜Ｃ７−ンクロアルケニル基、フェニル−Ｃ
１〜Ｃ４−アルキル基、カルボ−Ｃ，〜ｃ６−アルコキ
シ基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基によって置換され
ていてもよいＣ２〜Ｃ６−アルカノイル基であるが或い
は同じＣ−原子に２個のＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基又は
１個のＣ２〜Ｃ４−アルキレンジオキシ基を有するＣ１
〜Ｃ４−アルキル基であるか、或いはＲ３は］−又は２
回０３〜Ｃ７−シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ基、ハロゲン原子、スルホ基（−３
ｏ３Ｈ＞、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基、
ノーＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アル
キルカルゼニル基、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルｄ
２ニル基、カル昶−ｃ１〜Ｃ６−アル゛コキシ基又はベ
ンゾイル基によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキ
ル基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基又はｓ
ｏ２基を表わし、ＡｌｋはＯ−４個のＣ−原子を有する
アルキレン基であり、ｎ及びｍは、同一が又は異なり、
数１〜３をとることができ、その際ｎは、Ａｌｋが少な
くとも１個の炭素原子を有するアルキレン基である場合
にＯであってもよく、がっｍは、この場合に数２〜６を
とり、基： はキヌクリジル基又はトロ・ξニル基であってもよい〕
で示される化合物、そのピリジン−Ｎ−オキシド及び／
又はアミノキシドならびにその製薬学的に使用可能な塩
の製造法において、一般式■： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わし、Ｚはハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基又はメルカプト基を表わす〕で
示されろ化合物又はそのビリノン−Ｎ−オキシＰを、一
般式＋ｒｒ　：〔式中、Ｒ３、ｎ、ｍ及びＡ　ｌ　ｋは
それぞれ前記のものを表わし、Ｒ３はさらに基Ｓであっ
てもよく、Ｓは普通のアミノ保護基であり、Ｙは式■の
２がヒドロキシ基又はメルカプト基である場合にハロゲ
ン原子、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−スルホニルオキシ基又
はアリールスルホニルオキ７基であるか、或いはＹは式
■のＺがハロゲン原子である場合にヒドロキシ基又はメ
ルカプト基を表わす〕で示される化合物と反応させ、存
在する基Ｓを離脱し及び／又は式■の化合物において基
Ｒ１、Ｒ２及びＲ６をそのために可能な他のものに変換
し及び／又は基Ｒ１〜Ｒ３ならびにＡｌｋ、Ｘ、ｎ及び
ｍがそれぞれ前記のものを表わすような式Ｉの化合物を
相当するスルホン、スルホキシド、アミノキンＰ又はピ
リジン−Ｎ−オキシドに変換することを特徴とする、式
■の化合物の製造法。

５　得られる化合物をその塩に変換する、特許請求の範
囲第４項記載の方法。

６、鎮痛作用を有する医薬品において、作用物質として
式Ｉ： 〔式中、基Ｒ１及びＲ２は、同一が又は異なり、水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基、モノ−ｃ、〜Ｃ６−アルキルアミ
ノ基、ジーＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基を表わすか或
いはフェニル基、モノ−モジ＜はツノ・ロゲン化フェニ
ル基又ハフェニル〜Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基によって置
換されているアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイルアミ
ノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキジカルゼニルアミノ基、フ
ェニル基によって置換゛されていてもよい０１〜Ｃ６−
アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ６−
アルコキシ基、フェノキシ基、カルＨ？キシ基、カルｉ
　−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基を表わすか或いは１又は
２個のＣ１〜Ｃ６−アルキル基によって置換されていて
もよいカル・ζモイル基を表わし、基Ｒ５は水素原子、
０１〜０６−アルキル基、Ｃ５〜Ｃ６−アルケニル基、
Ｃ３〜ｃ６−アルキニル基、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキ
ル基、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルケニル基、フェニル−Ｃ
１〜Ｃ４−アルキル基、カルｙＩ？−ｃ、〜ｃ６−アル
コキシ基、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基によって置換
されていてもよいＣ２〜Ｃ６−アルカノイル基であるか
或いは同じＣ−原子に２個のＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基
又は１個のＣ２〜Ｃ４−アルキレンノオキシ基を有する
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基であるか、或いはＲ５はｌ−又
は２回Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、ヒドロキシ基、
Ｃ４〜Ｃ６−アルコキシ基、）・ロゲン原子、スルホ基
（−８ｏ３Ｈ）、アミノ基、Ｃ４〜Ｃ６−アルキルアミ
ノ基、Ｊ−Ｃ，〜Ｃ６−アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６
−アルキルカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル
カル、Ｉソニル基、カルボ−０１〜Ｃ６−アルコキン基
又はベンゾイル基によって置換されているＣ１〜Ｃ６−
アルキル基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基
又は８０２基を表わし、Ａｌｋは０〜生個のＣ−原子を
有するアルキレン基であり、ｎ及びｍは、同一か又は異
なり、数１〜３をとることができ、その際ｎは、Ａｌｋ
が少なくとも１個の炭素原子を有するアルキレン基であ
る場合にＯであってもよく、かっｍは、この場合に数２
〜６をとり、基： はキヌクリジル基又はトロノミニル基であってもよい〕
で示される化合物、そのピリノン−Ｎ−オキシド及び／
又はアミノ保護基ならびにその製薬学的に使用可能な塩
を、常用の製薬学的担持剤及び稀釈剤と一緒に含有する
ことを特徴とする、鎮痛作用を有する医薬品。

７　式Ｉの化合物を常用の製薬学的担持剤ないしは稀釈
剤と一緒に加工し、製薬学的調剤に変えられている、特
許請求の範囲第６項記載の医薬品。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式■： １ 〔式中、基Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、水素原
   子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、シアノ基、
   ニトロ基、アミノ基、モノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミ
   ノ基、ジ−ＣエルＣ６−アルキルアミノ基を表わすか或
   いはフェニル基、七ノーモしくはジハロゲン化フェニル
   基又はフェニル−０１〜Ｃ４−アルキル基によって！侠
   されているアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイルアミノ
   基、０１〜ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ基、フェ
   ニル基によって！挨されていてもよい０１〜Ｃ６−アル
   キル基、フェニル基、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ６−アル
   コキシ基、フェノキシ基、カルボキシ基、カルボーＣ１
   〜Ｃ６−アルコキシ基を衣わすか或いは１又は２個のＣ
   １−Ｃ，−アルキル基によって置換されていてもよいカ
   ルバモイル基を表わし、基Ｒ３は水素原子、０１〜Ｃ６
   −アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ５〜Ｃ，
   −アルキニルＭ、Ｃ３〜Ｃフーシクロアルキル基、０５
   〜Ｃフーシクロアルケニル基、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−
   アルキル基、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基、０３
   〜Ｃ６−シクロアルキル基によつ【置換されていてもよ
   い０２〜Ｃ６−アルカノイル基であるか或いは同じＣ−
   原子に２個の０１〜Ｃ６−アルコキシ基又は１個のＣ２
   〜Ｃ４−アルキレンジオキシ基を有する０１〜Ｃ４−ア
   ルキル基であるか、或いはＲＩ５は１−又は２回Ｃ，−
   ｃ、−シクロアルキル基、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ６−
   アルコキシ基、ハロデン原子、スルホ基（ＳＯ３Ｈ）　
   、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基、ジー０１
   〜Ｃ６−アルキルアミノ基、０１〜Ｃ６−アルキルカル
   ボニル基、０３〜Ｃフーシクロアルキル力ルボニル基、
   カル＆−０１〜Ｃ６−アルコキシ基又はベンゾイル基に
   よって置換されているＣ　１−ｃ　。 −アルキル基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ｓｏ
   基又はｓｏ２基を表わし、Ａｌｋは０〜４個のＣ−原子
   を有するアルキレン基であり、ｎ及びｍは、同一か又は
   異なり、数１〜６をとることができ、その際ｎは、Ａｌ
   ｋが少なくとも１個の炭素原子を有するアルキレン基で
   ある場合に０であってもよく、かつｍは、この場合に数
   ２〜６をとり、基； はキヌクリジル基又はトロパニル基であってもよい〕で
   示される化合物、そのピリジン−Ｎ−オキシド及び／又
   はアミノキシドならびにその製楽学的に使用可能な塩。 ２、Ｒ１が水素原子、アミノ基又はＣ２〜Ｃ，−アルカ
   ノイルアミノ基を戎わし　Ｒ１１カ塩素原子、臭素原子
   、弗素原子、０１〜Ｃ４−アルキル基又は０１〜Ｃ４−
   アルコキシ基を表わし、Ｘが硫黄原子を表わし、ＲＢが
   水素原子、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基を表わすか或いは
   ハロゲン原子、メチレンジオキシ基又は１もしくは２個
   のヒドロキシ基を有することができるＣ１＝Ｃａ−アル
   キル基を表わし、かつ塩基性の飽和環： がそれぞれＮ−原子に基Ｒ３を有するピロリジル基、ピ
   ペリジル基又はホモピペリジル基であるような化合物及
   びその塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ１が水素原子を表わし、Ｒ２が塩素原子、臭素原
   子又は弗素原子を表わし、Ｘが硫黄原子を表わし、Ｒ３
   が水系原子又はｃｌ−Ｃ，−アルキル基を衣わし、−か
   つ塩基性の壌：がそれぞれＮ−原子にｄＲｓを有するピ
   ロリジル基、ピペリジル基又はホモピペリジル基である
   ような化合物及びその塩である、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４、式Ｉ： Ｒ１ 〔式中、基Ｒ１及びＲ２は、同一か又は異なり、水素原
   子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、シアノ基、
   ニトロ基、アミノ基、七ノー０１〜Ｃ６−アルキルアミ
   ノ基、ジ−ＣエルＣ６−アルキルアミノ基を表わすか或
   いはフェニル４、モ）−□１．＜　はジハロダン化フェ
   ニル基又ハフェニルー０１〜Ｃ４−アルキル基ニよって
   置換されているアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイルア
   ミノ基、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ基、
   フェニル基によって置換されていてもよい０１〜Ｃ６−
   アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＭ、Ｃ，〜Ｃ６−
   アルコキシ基、フェノキシ基、カルボキシ基、カルポー
   ＣエルＣ６−アルコキシ基を表わすか或いは１又は２個
   の０１〜Ｃ６−アルキル基によって置換されていてもよ
   いカルバモイル基を表わし、基Ｒ３は水素原子、０１〜
   Ｃ６−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ３判
   ６−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃフーシクロアルキルｆｉ、
   ｃｓ〜Ｃフーシクロアルケニル基、フェニル−０１〜Ｃ
   ４−アルキル基、カルが−Ｃ１り６−アルコキシ基、０
   ３〜Ｃ６−シクロアルキル基によって置換されていても
   よい０２〜Ｃ，−アルカノイル基であるか或いは同じＣ
   −原子に２個のＣ工〜Ｃ６−アルコキシ基又は１個の０
   ２〜Ｃ４−アルキレンジオキシ基を有する０１〜Ｃ４−
   アルキル基であるか、或いはＲ８は１−又は２回Ｃ３〜
   ｃ１−シクロアルキル基、ヒドロキシ基、００〜ｃ６−
   アルコキシ基、ハロゲン原子、スルホ基（−８０３Ｈ）
   　、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基、ジーＣ
   ｌ−０６−アルキルアミノ基、０１〜ｃ６−アルキルカ
   ルボニル基、０３〜Ｃフーシクロアルキルカルボニル基
   、カルポーＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基又はベンゾイル基
   によって置換されている０１〜Ｃ６−アルキル基を表わ
   し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基又はｓｏ２基を表
   わし、Ａｌｋは０〜４１固のＣ−）ＪＡ子をＭするアル
   キレン基であり、ｎ及びｍは、同一か又は異なり、数１
   〜６をとることかでさ、その際ｎは、Ａｌｋが少なくと
   も１個の炭素原子を有するアルキレン基である場合に０
   で、めってもよく、かつｍは、この場合に数２〜６をと
   り、基：はキヌクリジル基又はトロパニル基であっても
   よい〕で示される化合物、そのピリジン−Ｎ−オキシド
   及び／又はアミノキシドならびにそのｄ業学的に使用可
   能な塩の製造法において、一般式■； 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わし、２はハロ
   ゲン原子、ヒドロキシ基又はメルカプト基な表わす〕で
   示される化合物又はそのピリジン−Ｎ−オキシドを、一
   般弐璽：〔式中、Ｒ３、ｎ１ｍ及びＡｌｋはそれぞれ前
   記のものを表わし、Ｒ３はさらに基Ｓであってもよく、
   Ｓは普通のアミノ保護基であり、Ｙは式■の２がヒドロ
   キシ基又はメルカプト基である場合にハロゲン原子、Ｃ
   １〜Ｃ６−アルキル−スルホニルオキシ基又はアリール
   スルホニルオキシ基であるか、或いはＹは式■のＺかハ
   ロゲン原子であるｌｔＪ　付にヒドロキシ基又はメルカ
   プト基を懺わす〕でボされる化合物と戊応させ、存在す
   る基Ｓを離脱し及び／又は式■の化合物においてｍ　Ｒ
   ４、Ｒ２及びＲ３をそのためにｗｔ能な他のものに変換
   し及び／又は基Ｒ１〜Ｒ３ならびにＡｌｋ、Ｘ、ｎ及び
   ｍがそれぞれ前記のものを表わすような式Ｉの化合物を
   相当するスルホン、スルホキシド、アミノキシド又はピ
   リジン−Ｎ−オキシドに変換することを特徴とする、式
   １の化合物の製造法。 ５、得られる化合物をその塩に変換する、特許請求の範
   囲第４項記載の方法。 ６、鎮痛作用を有する医薬品において、作用物質として
   式■： １ 〔式中、ｄＲ，及びＲ２は、同一か又は異なり、水素原
   子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、シアノ基、
   ニトロ基、アミノ基、モノ−ｃｌ−Ｃ，−アルキルアミ
   ノ基、ジーｃｌ〜Ｃ６−アルキルアミノ基を表わすか或
   いはフェニル基、モノ−モジくハシハロゲン化７エ二ル
   基又ハフエニルー０１〜ｑ４−アルキル基ニよって１１
   換されているアミノ４、Ｃ１〜ｃ６−アルカノイルアミ
   ノ基、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ基、フ
   ェニル基によって置換されていてもよい０１〜Ｃ６−ア
   ルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、０１〜ｃ６−ア
   ルコキシ基、フェノキシ基、カルボキシ基、カルが一０
   ０〜Ｃ６−アルコキシ基を表わすか或いは１又は２個の
   ０１〜Ｃ６−アルキル基によって置換されていてもよい
   カルバモイル基を表わし、基Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ
   ６−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ
   ６−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃフーシクロアルキル基、０
   ５〜Ｃ７−シクロアルケニル基、フエニルー０１〜Ｃ４
   −アルキル基、カルポーＣ１〜ｃ、−フェノキシ基、Ｃ
   ｇ〜Ｃ６−シクロアルキル基によって１１快されていて
   もよい０２〜Ｃ６−アルカノイル基であるか或いは同じ
   Ｃ−原子に２個のＣ工〜Ｃ６−アルコキシ基又は１個の
   ０２〜Ｃ４−アルキレンジオキシ基を有する０１〜Ｃ４
   −アルキル基であるか、或いはＲ３は１−又は２回Ｃ３
   〜Ｃ１−シクロアルキル基、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ６
   −アルコキシ基、ハロゲン原子、スルホ基（−８Ｏ３Ｈ
   ）　、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基、ジー
   ０ｌ−ＪＣ６−アルキルアミノ基、Ｃ工〜Ｃ６−アルキ
   ルカルボニル基、０３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニ
   ル基、カル５−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基又はベンゾイ
   ル基によって置換されている０１〜Ｃ６−アルキル基を
   表わし、又は酸素原子硫黄原子、ＳＯ基又はＳＯ２基を
   表わし、Ａｌｋは０〜４個のＣ−原子を有するアルキレ
   ン基であり、ｎ及びｍは、同一か又は異なり、数１〜６
   をとることができ、その除ｎは、Ａｌｋが少なくとも１
   個の炭素原子を有するアルキレン基である場合に０であ
   ってもよく、かっｍは、この場合に数２〜６をとり、基
   ：はキヌクリジル基又はトロパニル基であってもよい〕
   で示される化合物、七のぎりジン−Ｎ−オキシド及び／
   又はアミノキシドならびにその製薬学的に使用可能な塩
   を、常用の製薬学的担持剤及び稀釈剤と一緒に含有する
   ことを％黴とする、鎮痛作用を有する医薬品。 ７、式ｌの化合物を常用の製薬学的担持剤ないしは怖釈
   剤と一緒に加工し、製薬学的調剤に変えられている、特
   許請求の範囲第６項記載の医薬品。