KR870000354B1 - 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법 - Google Patents

피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법 Download PDF

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데구사 아크티엔게젤샤프트
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Abstract

내용 없음.

Description

피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법
본 발명은 강력한 진통효과가 있는 신규한 일반식(I)의 화합물, 이의 피리딘-N-옥사이드 및/또는 아민 옥사이드 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
라디칼 R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐원자, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 모노-C1-C6-알킬아미노 그룹 또는 디-C1-C6-알킬아미노 그룹이거나, 페닐 라디칼모노-또는 디-할로벤질 라디칼 또는 페닐-C1-C4-알킬 라디칼로 치환된 아미노그룹, 또는 C1-C6-알카노일아미노 그룹, C1-C6-알콕시카보닐 아미노그룹, 또는 페닐 라디칼로 임의 치환된 C1-C6-알킬 그룹이거나, 페닐 그룹, 하이드록시그룹, C1-C6-알콕시 그룹, 페녹시 그룹, 카복시 그룹, 카브-C1-C6-알콕시그룹 또는 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 그룹으로 임의 치환된 카바모일 그룹이고 :
라디칼 R3는 수소, C1-C6-알킬 그룹, C3-C6-알케닐 그룹, C3-C6-알키닐 그룹, C3-C7-사이클로알킬그룹, C5-C7-사이클로알케닐 그룹, 페닐-C1-C4-알킬 그룹 또는 카브-C1-C6-알콕시 그룹이거나, C3-C6-사이클로알킬 라디칼로 임의 치환된 C2-C6-알카노일그룹, 또는 동일한 탄소원자상에 2개의 C1-C6-알콕시 그룹 또는 C2-C4-알킬렌디옥시 그룹을 함유하는 C1-C4-알킬 그룹이거나, 또는
R3는 C3-C7-사이클로알킬 그룹, 하이드록시 그룹, C1-C6-알콕시 그룹, 할로겐원자, 설포 그룹(-SO3H),아미노 그룹, C1-C6-알킬아미노 그룹, 디-C1-C6-알킬아미노 그룹, C1-C6-알킬카보닐 그룹, C3-C7-사이클로알킬카보닐 그룹, 카브-C1-C6-알콕시 그룹 또는 벤조일 그룹으로 일-또는 이-치환된 C1-C6-알킬그룹이고 :
X는 산소, 황, SO 또는 SO2이며 :
AIK는 탄소수 0 내지 4의 알킬렌이고 :
n과 m은 동일하거나 상이하며,1 내지 3일 수 있으며 AIK가 적어도 1개의 탄소원자를 갖는 알킬렌일경우, n은 0일수 있고, 이때 m은 2 내지 6이며, 하기 그룹은 퀴누클리딜 라디칼 또는 트로파닐 라디칼일 수 있다.
Figure kpo00002
다음과 같은 일반식의 피리딘 유도체 및 그의 염이 벨기에왕국 특허 제630125호에 기술되어 있다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R1과 R2는 알킬 라디칼, 바람직하게는 헤테로원자(특히, 산소)를 추가로 함유할 수 있는 환에 결합된 알킬 라디 칼이다. AIK는 탄소수 최대 4까지의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬렌쇄이며, X는 황, 산소 또는 NH그룹이다. Y는 바람직하게는 3-위치의 할로겐, 알킬, 트리할로메틸 또는 알콕시 그룹, 또는 라디칼-CN,-COOR 또는-CONR3R4이며, 여기서 R,R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급알킬 그룹이다.
상기 화합물의 상응하는 설폰 및 설폭사이드(상기식에서, X가 SO 또는 SO2이다) 또한 벨기에왕국 특허 제650361호에 기술되어 있다.
이러한 화합물들은 진통 또는 소염작용을 갖는다.
다음 일반식의 4-아미노-1-(2-피리딜)-피페리딘 및 악제학적으로 허용가능한 그의 염은 유럽 특허원 제21973호에 기술되어 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R은 수소, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 저급알콕시, 트리플루오로메톨시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 저급 알킬티오, 트리플루오로에틸티오, 페녹시, 또는 페닐핵이 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 시아느로 치환된 페녹시그룹, 또는 페닐핵이 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급 알콕시, 저급알킬티오 또는 시아노로 치환되거나 비치환된 페닐티오 그룹이다. 이들 화합물은 식욕-억제효과를 갖는다.
다음 일반식에 상응하는 피리딘- 화합물은 독일 연방공화국 공개특허공보 제2230392호에 기술되어 있다.
Figure kpo00005
상기식에서,
X는 임의로 측쇄이고/이거나 치화된 알킬, 임의로 측쇄이고/이거나 치환된 알케닐, 임의 치환된 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 라디칼이거나, 또는 Y가 수소가 아닌 경우, 또한 수소일 수 있고 :
Y는 시아노, 아미노, 니트로소, 니트로, 임의로 측쇄이고/이거나 치환된 알킬, 임의로 측쇄이고/이거나 치환된 알케닐, 임의 치환된 사이클로알킬, 또는 아르알킬 그룹 또는 다음의 라디칼 들이거나,-COOR1,-COR2,
Figure kpo00006
또는 X가 수소가 아닌 경우, 또한 수소이며 :
Z1은 바람직하게는 라디칼-OR12,-SR12또는-SO2R12이고 :
Z2는 바람직하게는 염소 또는 브롬원자, 시아노, 하이드록시 또는 머캅토 그룹이며 :
R1및 R2는 임의로 측쇄이고/이거나 치환된 알킬, 또는 임의로 측쇄이고/이거나 치환된 알케닐 그룹이며, 또한 R2가 임의 치환된 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이고 :
R3및 R4는 수소, 임의로 측쇄이고/이거나 치환된 알킬 또는 임의 치환된 사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹이고, 또한 알킬 라디칼 R3와 R4는 직접 결합되거나 헤테로 원자를 통하여 결합될 수 있으며,
R12는 임의로 측쇄이고/이거나 치환된 알킬, 임의로 측쇄이고/이거나 치환된 알케닐, 임의 치환된 사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹이다.
이들 화합물은, 특히 염료 제조시의 중간 생성물이다. 더우기, 이들 화합물은 살충제로서 유용하며 약제학적 용도로도 이용된다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 약물학적 활성을 가지며, 특히 탁월하고 강력한 진통효과 및 혈압강하 효과를 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 유용한 약물학적 특성을 가지며, 예를들어, 진통활성을 갖는 의약으로서 사용할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 다음과 같은 사항이 필수적이다 :
일반식(I )에 있어서, 알킬 그룹, 알케 닐그룹, 알키닐 그룹, 알콕시 그룹, 알카노일아미노 그룹 또는 알카노일 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 알킬 및 알콕시 그룹이 다른 결합 그룹, 예를들어, 모노알킬-또는 디알킬-아미노 그룹, 알카노일아미노 그룹, 알콕시카보닐아미노 그룹, 카보알콕시 그룹, 알킬카보닐 그룹 및 기타 그룹의 성분인 경우, 이러한 알킬 및 알콕시 그룹도 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 마찬가지로 페닐-C1-C6-알킬 라디칼(그룹)중의 알킬잔기도, 그것이 2 내지 4개의 탄소원자로 구성되는 경우 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 할로겐원자는 염소, 브롬 또는 불소, 바람직하게는 염소 및 불소이다. 그 자체로소, 또는 다른 결합그룹의 성분으로서의 알킬 및 알콕시 그룹은 특허 1 내지 4개의 탄소원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소원자로 구성된다. 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹은 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소원자.로 구성된다. 알카노일 그룹 또는 알카노일아미노 그룹은 특히 2 내지 4개의 탄소원자, 바람직하게는 2내지 3개의 탄소원자로 구성된다. 페닐-C1-C4-알킬 라디칼(그룹)중의 알킬잔기는 1 내지 3개의 탄소원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소원자로 구성된다.
C3-C7-사이클로알킬 그룹은 특히 5 내지 6개의 탄소원자로 구성되며, C5-C7-사이클로알케닐 그룹은 특히 5 내지 6개의 탄소원자로 구성된다. C2-C4-알킬렌디옥시 그룹은 특히 2 내지 3개의 탄소원자로 구성된다. 다음의 그룹은 특히 5-,6-또는 7-원 환을 형성한다.
Figure kpo00007
상기 그룹의 예로는, 피페리딜-(4)-, 피페리딜-(3)-또는 피페리딜-(2)-환과 같은 피페리딘 환, 호모피페리딜-(4)-환과 같은 호모피페리딘 환, 피롤리딜-(2)- 또는 피롤리딜-(3)-환과 같은 피롤리딘 환-등이 있다.
퀴누클리딘 환은 바람직하게는 퀴누클리딜-(3)-라디칼이고, 트로파닐 환은 바람직하게는 트로파닐-(3)-라디칼이다.
X는 바람직하게는 황이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 일반식(I)에서,
X는 황이고 :
라디칼 R1또는 R2중의 하나는 수소이며 :
포화질소-함유 환은 황원자에 직접 결합된 피페리딜 라디칼이고, 즉AIK는 0개의 탄소원자, 즉 존재하지 않으며 :
R3는 수소, C3-C6-알케닐 그룹(직쇄 또는 측쇄)또는 밀단의 탄소상에 2개의 C1-C4-알콕시 그룹 또는C2-C4-알킬렌디옥시 그룹을 함유할 수 있는 직쇄 또는 측쇄의 -C1-C6-알킬 그룹인 화합물이다. 이러한 경우, 피리딘 환은 바람직하게는 상기 R1/R2에 대한 정의에 상응하는 치환체를 함유하며, 이 치환체가 바람직하게는, 특히 피리딘환의 6-위치에 치환된 할로겐원자(예를들어, 염소)이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은, 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 피리딘-N-옥사이드를 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 그룹 S (S는 통상적인 아미노 보호그룹이다)가 존재하는 경우에는 이를 분리 제거하고/하거나 일반식(I )화합물중의 라디칼 R1,R2및 R3를 가능한 다른 치환체로 치환하고/하거나 일반식(I)의 화합물을 상응하는 설폰, 설폭사이드, 아민-옥사이드 또는 피리딘-N-옥사이드로 전환시켜 제조한다.
Figure kpo00008
상기식에서,
R1, R2, R3, X, AIK, n 및 m은 상기 본 발명의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고 :
R3는 통상적인 아미노 보호그룹인 그룹 S일 수 있으며 :
Y는 일반식(Ⅱ)의 Z가 하이드록시 그룹 또는 머캅토 그룹일 경우, 할로겐원자 C1-C6-알킬설포닐옥시 그룹 또는 아릴설포닐옥시 그룹이고 : 일반식(Ⅱ)의 Z가 할로겐원자일 경우, 하이드록시 그룹 또는 머캅토 그룹이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 및 일반식(Ⅲ)의 화합물로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 공정은 용매 또는 분산매중, 20 내지 200℃, 바람직하게는 40 내지 150℃, 특히 바람직하게는 50 내지 120℃에서 수행한다. 용매 또는 분산대의 예로는, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 저급 지방즉 알콜(탄소수 1 내지 6) : 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 등의 저급 지방족 에테르 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 사이클릭 에테르 : 저급 지방족 카복실산과 저급 지방족 알콜과의 에스테르 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 지방족 C1-C4-카복실산의 아미드 및 N-알킬-치환된 아미드 : 디메틸설폰 : 테트라메틸렌설폰 등의 C1-C6-디알킬설폰 : 디메틸설폭사이드 등의 C1-C6-디알킬설폭사이드 : N-메틸피롤리돈, 테트라에틸우레아, 헥사메틸인산 트리아미드, 아세토니트릴 등의 비양성자성용매가 있다. 상기 용매중의 개개의 알킬 라디칼은, 예를들어, 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
반응은 축합제의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 축합제의 예로는, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 알칼리금속 수소화물, 알칼리금속 아미드, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염과 같은 무기축합제 : 또는 피리딘, 3급-아민, 피페리딘, 알칼리금속 알콜레이트, 알칼리금속 아세테이트 또는 트리에틸 포스페이트등의 유기염기가 있다. 알칼리금속은 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨이다. 반응은 또한 상-전이 조건하에 수행할 수 있다. 즉, 하나 이상의 장쇄 아민, 예를들어, 벤질-트리부틸 암모늄 할라이드 테트라부틸-암모늄 할라이드 또는 벤질-트리페닐-포스포늄 클로라이드를 가하여 수행한다.
상기한 알칼리금속 화합물을 사용하여, 일반적으로 하이드록시 또는 머캅토 그룹을 함유하는 출발물질로부터 상응하는 염을 먼저 생성시키고, 이어서 두번째 반응물질과 반응시킨다. 또한, 라디칼 R3대신 통상적인 아미노 보호그룹을 합유하는 일반식(Ⅲ)의 출발물질을 사용할 수 있으며, 이러한 보호그룹은 반응이 완결된후, 가용매 분해 또는 수소화에 의해 용이하게 분리할 수 있다. R3에 대한 몇몇의 정의(예를들어, 벤질,알콕시카보닐)는 이러한 보호 그룹일 수 있다. 이러한 그룹에 있어서는, 반드시 분리할 필요가 없다.
일반식(Ⅲ)중의 Y가 C1-C6알킬설포닐옥시 그룹인 경우, 알킬잔기의 탄소수가 1 내지 4인 그룹(예를들어 메틸설포닐옥시 그룹)이 바람직하다. 일반식(Ⅲ)중의 Y가 아릴설포닐옥시 그룹인 경우, 아릴 라디칼은 C1-C4-알킬 라디칼(특히, 메틸 라디칼)로 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 라디칼인 것이 바람직하다. 예를들어, p-톨루엔 설포닐옥시 그룹이 바람직하다.
Z가 SH인 일반식(Ⅱ)의 출발물질은, Z가 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드)인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 알콜(메탄올, 에탄올, 프로필렌 글리콜)중, 20 내지 150℃, 또는 수성매질중, 100 내지 150℃에서 나트륨 또는 칼륨 머캅타이드와 반응시키거나, 또는 저급 알콜(에탄올, 이소프로판올)중, 20 내지 100℃에서 티오우레아와 반응시킨 다음, 예를들어, 증기욕상에서 탄산나트륨 수용액으로 알칼리 분해하여 제조한다. 또 다른 방법은, Z가 하이드록시 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 오황화인과 함께 50 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 160℃로 가열하는 것이다. 이러한 반응은 하기 참조문헌에 기술된 공정과 유사하게 수행할 수 있다[참조 : Erwin Klingenberg; Pyridine and its Derivatives, Part IV (1964),p.348-351 또는 DE-OS 2230392, p.9].
Y가 하이드록시 그룹이고, R3가 수소가 아닌 일반식(Ⅲ)의 출발물질은, R3가 수소인 일반식(Ⅲ)의 화합물에, 공지의 방법 또는 본 발명에 기술된 조건(R3가 수소인 일반식(I)의 화합물에 라디칼 R3를 도입하는 방법)하에 N-알킬화 또는 N-아실화 하거나 적절한 α-β-불포화 화합물을 첨가함으로써 R3라디칼을 도입시켜 제조할 수 있다. R3가 수소인 일반식(Ⅲ)의 화합물은, R3가 메틸 그룹(상기 정의한 다른 라디칼일수 있다)인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 클로로포름산 에틸에스테르와 반응시킨 다음, 카브에톡시 그룹을 분리시켜 제조한다. 반응조건은 본 발명에서 기술한 일반식(I)의 화합물의 유사한 반응의 반응조건과 동일하다.
Y가 할로겐 원자인 일반식(Ⅲ)의 출발물질은, Y가 하이드록시 그룹인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 할로겐화 탄화수소(클로로포름)또는 방향족 탄화수소(벤젠)또는 피리딘중, 20 내지 150℃(바람직하게는 사용된 용매의 비점)에서 티오닐 할라이드(클로라이드, 브로마이드, 요오다이드)또는 설폰산 클로라이드와 반응시켜 제조한다. Y가 알킬설포닐옥사 그룹 또는 아릴설포닐옥시 그룹인 일반식(Ⅲ)의 출발물짙은, Y가 하이드록시 그룹인 일반식(Ⅲ)의 화합물을, 이러한 반응에 통상적으로 사용되는 불활성 용매(예를들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디옥산)중, 20 내지 150℃에서 C1-C6-알킬설폰산 클로라이드 또는 상응하는 아릴설폰산 클로라이드와 반응시켜 제조한다. 이 공정은 산-결합계(예를들어, 트리에틸 아민과 같은 3급-아민)의 존재하에 수행하는 것이 효과적이다.
R3가 수소인 경우, N-원자는 쉽게 분리할 수 있는 보호그룹으로 보호할 수 있다.
Y가 머캅토 그룹인 일반식(Ⅲ)의 출발물질은, Y가 할로겐인 일반식(Ⅲ)의 할라이드를 알칼리금속 설파이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 하기 참조문헌에 기술된 바와같이 수행할 수 있다[참조 : C. Ferri; Reaktionender Organischen Synthese 1978, pages 205-209 또는 DE-OS 2 230 392, p.9]
일반식(Ⅲa)와 같은 구조를 갖는 일반식(Ⅲ)의 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다 :
Figure kpo00009
(여기서, Y는 OH, 할로겐 또는 SH이다.)
라디칼 R3를, 하기와 같이 알킬화 또는 아실화하여, R3가 수소이고 그룹 CHY가 C=O의 구조를 갖는 일반식(Ⅲa)의 화합물이 도입시킨다. 이와같이 수득된 일반식(Ⅲb)의 화합물을 황화수소와 반응시킨 다음[참조 : H. Barrera and R.E. Lyle; J.Org. Chem.27(1962), p.641-643], 나트륨 보로하이드라이드로 환윈시켜 Y가 SH인 일반식(Ⅲa)의 화합물을 제조할 수 있다.
그러나, 일반식(Ⅲb)의 화합물중의 케토 그룹을 공지의 방법을 이용하여 알칼리금속 보라네이트(Na,K,Li)또는 기타 수소화곰속 착물(예 : 리튬 알루미늄 하이드라이드)로 환원시켜 하이드록시 그룹을 생성하고[참조 : Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, Vol 4/ld,1981, p.271 et seq], 통상적인 염소화제(예를들어, 티오닐 클로라이드, 설퍼닐 클로라이드)를 사용하여 하이드록시 그룹을 염소원자로 치환한 다음[참조 : Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol 5/3,1962, p.862-912], 생성된 염화물과 마그내슘으로부터 상응하는 그리나드 화합물(일반식(Ⅲa)에서 Y=MgCl)을 생성시키고[참조 : Houben-Weyl ; Methoden der Organischen Chemie, Vol 13/2a,1973, p.53-85], 설퍼릴 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 그리나드 화합물로부터 Y가 SH인 일반식(Ⅲa)의 머캅토 화합물을 제조한다[참조 : Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, Vol. 9,1955, p.19 : E.E. Reid,Organic Chemistry of Bivalent Sulfur Vol. I , Chem Publ Corp. New York,1958, p.37].
경우에 따라서는, 라디칼 R3(메틸 라디칼 또는 아실 라디칼)을 통상적인 방법으로 다시 분리할 수 있다. 또한, Y가 하이드록시 그룹이고, R3가 수소인 일반식(Ⅲa)의 출발물질은, 나트륨 또는 촉매적으로-활성화된 수소(임의로는 100bar이하의 압력하에서)를 사용하여 20 내지 150℃(용매 : C1-C6-알콜)에서 상응하는 하이드록시 피리딘을 환원시켜 제조할 수 있다. 라디칼 R3는 다음과 같은 방법으로 이러한 화합물에 도입될 수 있다.
일반식( I )의 화합물중의 라디칼 R1,R2및 R3는 다음과 같은 반응에 의해 다른 치환체로 전환시킬 수 있다.
1. 알킬화 또는 아실화 반응 :
이 반응은 R3가 수소인 일반식(I)의 화합물에 R3라디칼을 도입하는 것이며, 또한 아미노 그룹의 아실화또는 알킬화반응(R1및/또는 R2가 아미노 그룹인 경우)이다. 알킬화 반응은, 예를들어, 일반식이 RHal, ArSO2OR' 및 SO2(OR')2인 화합물과 반응시켜 수행한다. 여기서, Hal은 할로겐원자(특히, 염소, 브롬 또는요오드)이고, Ar는 방향족 라디칼(예를들어, 하나 이상의 저급 알킬 라디칼로 임의 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼)이며, R'는 R3(수소는 제외)에 대하여 정의한 바와 같다. 이러한 예로는, p-톨루엔 설폰산-C1-C6-알킬에스테르, C1-C6-디알킬설페이트, C1-C6-알킬할라이드, C3-C6-알케닐할라이드, C3-C6-알키닐할라이드, C3-C7-사이클로알킬할라이드, C5-C7-사이클로알케닐할라이드 등이 있다. 상기 화합물 들에 있어서, 각각의 알킬 그룹은 R3에 대하여 정의한 바에 따라서 치환될 수 있다. R3가 적어도 하나의 하이드록시 그룹(2-위치)을 함유하는 C1-C6-알킬 그룹인 경우, 알킬화 반응은 R3에 대하여 정의한 바와 같은 치환체를 함유할 수 있는 적절한 C1-C6-알킬렌옥사이드 화합물에 의해 수행할 수 있다. 알킬화 및 아실화 반응은 임의로는 통상적인 산-결합제, 예를들어, 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염, 알칼리금속 탄산수소염, 알칼리토금속 탄산염, 알칼리금속 아세테이트, 3급-아민(예를들어, 트리에틸 아민과 같은 트리알킬 아민), 피리딘 또는 알칼리금속 수소화물을 가하여 0℃ 내지 200℃에서, 바람직하게는 40℃ 내지 140℃에서, 불활성 용매 또는 현탁화제 중에서 수행하다. 사용할 수 있는 용매 또는 분산매의 예로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 지방족 케톤 : 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드 등의 할로겐화 탄화수소 : 부틸에테르 등의 지방족 에테르 : 테트라하이드로푸탄, 디옥산 등의 사이클릭 에테르 : 디메틸 설폭사이드 등의 설폭사이드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 헥사에틸인산 트리아미드 등의 3급 산 아미드 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아밀 알콜, 3급-부탄올 등의 지방족 알콜, 사이클로헥산 등의 사이클로지방족 탄화수소 등이 있다. 또한 상기 용매들의 수성혼합물도 사용할 수 있다. 공정은 때때로 사용된 용매 또는 분산매의 환류 온도에서 수행한다. 알킬화 반응의 성분은 때때로 과량으로 사용한다. 또한, 알킬화반응은 알칼리금속 수산화물과 함께 테트라알킬 암모늄-염(특히, 할라이드)의 존재하에 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서, 비양성자성 용매 또는 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드 중에서 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 비양성자성 용매의 예로는, 디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리돈 헥사에틸인산 트리아미드등의 3급-아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토 니트릴, 디메톡시에탄, 아세톤, 테트라하이드로푸란 등이 있다. 아실화반응 중, C3-C6-사이클로알킬라디칼로 임의 치환된 C2-C6-알카노일 그룹 또는 카브-C1-C6-알콕시 그룹은 R3가 수소인 일반식(I)의 화합물에 도입될 수 있다. 이 공정은 공지의 방법, 바람직하게는 카브-C1-C6-알콕시 할라이드(또는 상응하는 무수물)를 사용하거나, 또는 C3-C6-사이클로알킬 라디칼로 임의 치환될 수 있는 알카노일 그룹의 C2-C6-알카노일 할라이드(또는 상응하는 무수물)을 사용하여 수행한다. 반응온도는 바람직하게는 30 내지 120℃이다. 알킬화 및 아실화 반응은 임의로는, 알킬화 또는 아실화할 화합물을 불활성 용매(예를들어, 디옥산, 디메틸포름아미드, 벤젠 또는 톨루엔)중, 알칼리금속, 알칼리금속 수소화물 또는 알칼리금속 아미드(특히, 나트륨 또는 나트륨 화합물), 또는 부틸 리튬과 0 내지 150℃에서 반응시켜 우선 알칼리금속 화합물(예를들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬염)을 생성한 다음, 알킬화제 또는 아실화제를 첨가하여 수행할 수 있다.
화학분야에서 통상적으로 사용되는 화학적으로 동등한 다른 시약을 상기 알킬화 및 아실화제 대신 사용할 수 있다[참조 : L.F. and Mary Fieser; Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York,1967, Vol.1, p.1303-4 and Vol.2, p.471]
2. C1-C6-알킬카보닐 그룹, 카브-C1-C6-알콕시 그룹 또는 벤조일 그룹을 이중 결합에 인접한 위치에 갖는 C3-C6-알케닐 그룹을 R3가 수소인 일반식(I )의 화합물에 도입할 수 있다. 이 반응은 용매중, 20 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 용매의 예로는, C1-C6-알칸올 : 지방족 포화에테르 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 염소화 지방족·탄화수소 등이 있다.
3. 카브-C1-C6-알콕시 그룹은 R3가 메틸 그룹인 일반식( I )의 화합물을 할로포름산-C1-C6-알킬에스테르 또는 포스겐과 반응시킨 다음, C1-C6-알칸올과 반응시켜, R3가 메틸그룹인 일반식(I )의 화합물에 도입시킬 수 있다. 바람직하게는, 클로로포름산-C1-C6-알킬에스테르(예를들어, 클로로포름산 에틸에스테르)를 사용한다.
이러한 반응은 용매 또는 현탁화제의 존재 또는 부재화에, 20 내지 180℃, 바람직하게는 40 내지 120℃에서 수행한다. 이러한 반응에 적절한 용매의, 예로는, 톨루엔, 크실렌 등이 방향족 탄화수소 : 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 등의 염소화 탄화수소 등이다.
4. 일반식(I)의 화합물중의 라 디칼 R3가 카브-C1-C6-알콕시그룹, 또는 사이클로알킬 라디칼로 임의 치환된 C2-C6-알카노일 그룹일 경우, 이러한 그룹을 가용매 분해시킴과 동시에 R3가 수소인 일반식(I)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이러한 그룹은 공지의 방법, 예를들어, 산으로 비누화시키거나, 10내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃에서 염기성 물질을 사용하여 분리 제거할 수 있다. 사용할 수 있는 적절한 산의 예로는, 염산, 화산과 같은 무기산, 특히 HBr/빙초산과 같은 농 할로겐화수소산 등이 있고, 적절한 염기성 물질의 예로는, 칼리, 소오다, 알칼리 수용액, 알콜성 알칼리용액, 수성 NH3등이 있다. R3가 그룹 S인 경우 이러한 그룹 S는 가용매 분해하여 제거할 수 있는 보호 그룹이며, 이 그룹 S는 동일한 방법으로 분리 제거할 수 있다. 이러한 그룹의 예로는, 트리플루오로아세틸 라디칼, 트리틸 라디칼, p-톨루엔설포닐라디칼, 포르밀 라디칼 3급-부틸옥시카보닐 라디칼 등이 있다.
R3가 벤질그룹,α-페닐에틸그룹, 또는 그룹 S로서 수소화에 의해 제거할 수 있는 통상적인 보호 그룹인 경우, 이러한 그룹들은, 임의로는 가압하에 20 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 80℃에서 용매 또는 현탁화제중, 팔라듐 촉매, 산화 백금 또는 라니(Raney)닉켈과 같은 통상적인 수소화 촉매의 존재하에 촉매적으로 수소화하여 적절히 제거한다. 사용할 수 있는 용매 또는 현탁화제의 예로는 물, 저급 지방족 알콜,사이클릭 에테르(디옥산, 테르라 하이드로푸란), 지방족 에테르, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물이 있다. 수소화에 의해 제거할 수 있는 보호 그룹의 예로는,α-아릴알킬 라디칼, 벤젠핵에 치환된 벤질 라디칼 (p-브로모 또는 p-니트로벤질 라디칼), 카보벤족시 라디칼과 같은 아르알콕시-카보닐 라디칼, 카보벤조티오 라디칼 등이 있다.
펩타이드 합성에 일반적으로 사용되는 보호그룹이 보호그룹 S로서 특히 적절하다[참조 : Jesse p. Green-stein and Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y.1961, John Wiley and Sons,Inc. Vol. 2, p.883 et seq].
5. 라디칼 R1및 R2중의 하나 또는 모두가 니트로 그룹인 경우, 상응하는 아미노 그룹으로 환원시킬 수있다. 이러한 환원 반응에는 촉매적 수소화가 특히 적절하다. 적절한 축매의 예로는, 라니 닉켈, 귀금속(팔라듐, 백금)및 그의 화합물이 있으며, 황산 바륨 또는 화산 칼슘과 같은 담체로 지지되거나 지지되지 않을 수 있다. 알콜, 디옥산, 테트라하이드로푸란과 같은 용매중, 약 5 내지 50게이지 압력하에 20 내지 80℃에서 니트로 그룹을 수소화시키는 것이 바람직하다.
환원된 화합물의 분리를 위하여 초기에 탈수제(예를들어, 무수 황산나트륨 또는 무수 황산마그네슘)를 수소화될 혼합물이 가하는 것이 바람직하다. 환원 반응은, 발생기 수소(예를 들어, 아연/염산, 주석/염산,철/염산)로, 또는 약 70 내지 120℃에서 알콜/물중 황화수소의 염을 사용하거나, 또는 20 내지 40℃에서 수성 에테르중 활성 알루미늄을 사용하거나, 또는 염화 주석(Ⅱ)/염산으로 수행할 수 있다.
6. 피리딘 환의 활성화 할로겐원자는, 예를들어, 모노-또는 디-C1-C6-알킬아미노 그룹, 또는 페닐,할로벤질 또는 페닐-C1-C4-알킬로 임의 치환된 아미노 그룹으로 치환될 수 있다. 이러한 반응은, 테트라.하이드로푸탄, 다옥산, 저급알칸올(에탄올, n-프로판올), 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름 아미드와갈은 불활성 용매 또는 현탁화제 중에서나 과량의 염기성 반응 성분의 존재하에 50 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 130℃이서 수행할 수 있다. 반응 도중에, 칼리, 탄산나트륨, 탄산칼슘 또는 비-쿼터나이징 3-급-아민(예 : 디이소프로필 메틸아민)과 같은 산 수용체를 가할 수 있다. 할로겐 원자가, 예를들어, 니트로그룹으로 활성화된 경우에는, 피리딘 환의 3-,4-또는 5-위치에 있는 할로겐 원자가 이러한 반응에 적절하다.
일반식(I)의 화합물은 0 내지 150℃, 바람하게는 0 내지 100℃에서, 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 희석 아세트산 또는 아세트산 에틸 에스테르와 같은 불활성 용매중, 과산화수소, 통상적인 지방족 또는 방향족 과산(퍼아세트산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산)또는 과산화수소의 일-치환된 생성물(예 : 알칼리금속 퍼옥사이드, 또는 3급-부틸 퍼옥사이드와 같은 알킬 퍼옥사이드)과 반응시켜 아민-옥사이드(라디칼 R3가 위치하는 N-원자를 산화시킴)및/또는 피리딘-N-옥사이드로 전환시킬 수 있다. X가 S인 경우, 이 반응에 의해 상응하는 설폭사이드 또는 설폰이 먼저 생성된다. 그러나, 이러한 생성물을 산화시켜 아민 옥사이드를 생성할 수 있다.
X가 황 원자인 일반식(I )의 화합물을 공지의 방법으로 산화시켜 X가 그룹 SO 또는 SO2인 화합물로 전환시킬 수 있다. 과산화수소, 사산화이질소, 과망간산 칼륨, 과산(퍼벤조산, 모노 퍼옥시프탈산, 퍼아세트산), 질산, 크롬산 또는 기타 공지된 산화제를 산화제로서 유용하게 사용할 수 있다. 이 공정은 물, 또는알콜, 아세트산(빙초산), 아세트산 에틸에스테르, 벤젠, 아세톤 또는 클로로포름과 같은 용매의 존재하에 수행하는 것이 적절하다. 메탄올과 같은 저급 알콜, 또는 아세트산이 특히 적절하다. 30%과산화수소, 과산, 질산, 질소성 가스(이산화 질소)로-20 내지 20℃에서 냉각시키며 산화시킬때, 소량의 설폰과 함께 상응하는 설폭사이드를 주생성물로 수득한다. 또한, 상응하는 설폭사이드는 X가 S인 일반식(I)의 화합물을 크롬산(예를들어, 50 내지 100℃에서 아세트산 용액중)으로 산화시키거나, 요오도소벤젠으로 산화시키거나,또는 냉각시키면서 브롬(클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 염화 탄화수소중에서)으로 처리한 다음, 물 또는 희석 알칼리를 사용하여 디브로모 유도체를 가수 분해함으로써 X가 황인 일반식(I)의 화합물로부터 제조할 수 있다[참조 : Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, Vol IX (1955), p.211-218]. 승온(150 내지 180℃)에서 X가 S인 일반식(I )의 설파이드를 디메틸 설폭사이드로 산화시킬 수 있다[참조 : J.0rg. Chem. 23(1958), p.2028-2029].
생성된 설폰 및 설폭사이드는, 예를들어, 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피와 같은 공지의 방법을 이용하여 분리할 수 있다. 보다 강력한 산화제 예를들어, 아세트산 또는 황산 용액중 과망간산칼륨을 사용하여 50 내지 100℃에서 반응시키는 경우, 상응하는 설폰을 비교적 다량으로 또는 주생성물로서 수득한다. 또한, X가 S 또는 SO인 일반식(I)의 화합물을 80 내지 120℃의 승온에서(아세트산 용액 또는 빙초산 및 아세트산 무수물중, 인산 또는 이러한 목적에 일반적으로 사용되는 기타 불활성 시약의 존재하에)과산화수소 또는 과산으로 산화시키거나, 크롬산으로 산화시키거나, 양극 산화시키거나 또는 임의로 차아염소산 나트륨 용액을 사용하여 산화시킨다[참조 : Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol IX (l955), p.227-231]. 또한, 방향족 탄화수소(예 : 벤젠), 알칸올(예 : 에탄올)또는 알칸올과 지방족 카복실산의 에스테르(예 : 에틸 아세테이트)중, 40 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 80℃에서, 바나듐, 몰리브데늄 또는 티타늄 화합물(예를들어, 이산화 몰리브덴, 오산화 바나듐과 같은 상기 금속의 산화물)의 존재하에 유기 하이드로퍼옥사이드(예를들어,3급-부틸하이드로 퍼옥사이드와 같은 알킬 하이드로퍼옥사이드)로 산화시킬 수 있다[참조 : Angewandte Chemie 78 (1966), p.937].
비대칭 탄소원자를 함유하여 일반적으로 라세미체 형태로 존재하는 일반식(I)의 화합물을 공지의 방법, 예를들어, 광학적으로 활성인 산을 사용하여 광학적으로 활성인 이성체로 분할할 수 있다. 또한 초기부터 광학적으로 활성인 출발물질을 사용하여, 최종 생성물로서 상응하는 광학적-활성 또는 디아스테레오머 형태를 수득할 수 있다.
일반식(I)의 화합물에 비대칭 탄소원자가 하나 존재하는 경우, D-및 L-형태 및 DL-혼합물이 본발명이 포함되며, 둘 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우, 상응하는 디아스테레오머 형태도 포함된다.
일반식(I )의 최종 생성물은 반응조건 및 출발물질이 따라서 유리된 형태 또는 그의 염 형태로 수득할 수있다. 염 형태의 최종 생성물은 공지의 방법, 예를들어, 알칼리 또는 이온 교환계를 사용하여 유리 염기 형태로 다시 전환시킬 수 있다. 염은 유리염기를 유기산 또는 무기산, 특히 치료학적으로 허용 가능한 염을 생성하기에 적절한 산과 반응시켜 수득할 수 있다. 이러한 산의 예로는 할로겐화 수소산, 황산, 인산, 질산과염소산, 또는 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 계열의 유기 모노-, 디-또는 트리-카복실산, 설폰산 등이 있으며, 예를들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시 말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산,p-아미노살리실산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하아드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, 할로벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 또는 설파닐산 또는 8-클로로-테오필린 등이 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 제조에 적절하다. 약제학적 조성물 또는 의약은 본 발명의 화합물을 한가지 이상 함유할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체 및 보조제를 약제학적 제제를 제조하는데 사용할수 있다. 의약은 장내, 비경구(정맥내, 근육내, 피하)또는 경구 투여할 수 있다. 이들 화합물은 정제, 캅셀제, 환제, 당의정, 좌제 또는 경제(plaster)의 형태로 제조할 수 있다. 액제의 예로는, 예를들어, 호마유 또는 올리브유중의 유성 또는 수성 용액제 또는 현탁제, 유제, 주사용 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁제 등이 있다. 또한 본 발명의 화합물(I )을 활성 성분으로서 함유하는 건조 앰풀을 제조할 수 있으며 사용전 건조 앰풀의 내용물을 물, 생리식염수 또는 생리식염수의 혼합물(예를들어, 디메틸 설폭사이드와 혼합함)에 용해시켜 사용할 수 있다.
약물학적 또는 약제학적 특성
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물 및 제제의 제조에 적절하다. 약제학적 조성물 또는 의약은, 임의로는 다른 약물학적 또는 약제학적 활성 물질과의 혼합물 형태로서 본 발명의 화합물을 활성물질로서 한가지 이상 함유한다. 의약은 공지의 방법으로 제조하며, 공지의 통상적인 약제학적 보조제 및 기타 통상적인 담체와 희석제를 사용할 수 있다.
예를들어, 하기 참조문헌에서 약제용, 화장제용 및 기타 관련분야에 사용되는 보조제로서 권장하고 언급한 물질을 담체 및 보조제로 사용할 수 있다.
[참조 : Ullmanns Encyklopadie der technischen chemie, Vol 4 (1953), p.1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.52 (1963), Pages 918 et seq; H. V. CzetschLindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Pharm. Ind., Vol. 2(1961), p.72 to seq; Dr. H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1971].
본 발명의 화합물은 통상적인 표분방법에 의해 약제학적으로 처리한다. 예를들어, 활성물질(들)과 보조제 또는 담체를 교반하거나 균질화시켜 완전히 혼합하며(예를들어, 통상적인 혼합장치를 사용한다). 이 공정은 일반적으로 20 내지 80℃, 바람직하게는 20 내지 50℃ 더욱 바람직하게는 실온에서 수행한다[참조 : SuckerFuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Themeverlag Stuttgart, 1978].
본 발명의 화합물은 하기의 여러가지 시험에서 우수한 진통 효과를 나타냈다.
[참조 : *Eletropain test (B. Blake et al., Med, exp.9, p.146-150,1963)
**Hot-plate-test (Janssen and Jageneau, J. Pharm-Pharmacol. 9, P.38,1957)
*** Tail-flick-test (D'Amour and Smith, J.of Pharmaccl, and exp. Therap.,72, p.74,1941)
**** Haffner-test (Haffner, Deutsche Medizinische Wochen-Schrift 55, p. 731, 1929 ; Bianchi and Franceschini, Brit. J.Pharmacol.9,p.280,1954)].
상기 시험들에서, 마우스에 경구투여시 ED50은 체중 kg당 2.8mg으로 나타났다.
본 발명 화합물의 진통효과는 공지의 약제학적 활성 화합물인 부프레노르핀의 효과에 필적한다.
상기 동물실험에 있어서의 최저 진통-활성용량은, 경구투여의 경우에는 체중 kg당 1 내지 1.5mg이고, 정맥내 투여의 경우에는 체중 kg당 0.1 내지 0.15mg이다.
상기 동물실험에 있어서, 진통-활성 용량의 일반적 범위는, 경구투여의 경우에는 체중 kg당 1 내지 8mg정맥내 투여의 경우에는 체중 kg당 0.1 내지 0.8mg이다.
약제학적 제제는 일반적으로 본 발명의 활성성분(들)을 0.1 내지 10mg, 바람직하게는 0.5 내지 3mg함유한다.
제제는, 예를들어, 정제, 캅셀제, 환제, 당의정, 좌약, 연고제, 겔, 크리임, 분제, 에어로솔 또는 액제의 형태로 조제할 수 있다. 가능한 액제형태의 예로는, 유성, 알콜성 또는 수성 용액제, 현탁제 및 유제가 있다. 가장 바람직한 형태는 활성물질을 0.5 내지 2mg함유하는 정제 또는 1 내지 10%의 활성물질을 함유하는 용액제이다.
본 발명의 활성성분은, 경우 투여용 약제에 있어서는 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 0.5 내지 3mg함유되고, 비경구(정맥내 또는 근육내)투여용 약제에 있어서는 0.01 내지 1mg, 바람직하게는 0.05 내지 0.5mg함유되며, 직장 또는 질내에 투여하기 위한 약제에 있어서는 0.05 내지 20mg, 바람직하게는 0.05 내지 5mg함유된다. 상기 용량은 유리염기를 기초로 하여 정해진 것이다.
예를들어, 경구 투여하는 경우에는 1 내지 3mg의 활성물질을 함유하는 1 내지 3개의 정제를 1일 3회 복용하는 것이 권장되며, 정맥내 주사하는 경우에는 0.1 내지 0.5mg의 활성물질을 함유하는 1 내지 10ml와 앰플 내용물을 1일 1회 내지 3회 주사하는 것이 바람직하다. 1일 최대용량은 경구투여에 있어서 3mg을 초과하여서는 안된다.
개나 고양이를 치료하는 경우, 경구용량은 일반적으로 체중 kg당 0.05 내지 1mg이고, 비경구적 용량은, 체중 kg당 약 0.01 내지 0.2mg이다.
마우스에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 급성독성은 경구투여의 경우 LD50가 체중 kg당 70 내지 110mg(또는 80mg/kg이상)이다. 그 방법은 하기 문헌이 따른다[참조 : Miller and Tainter. Proc. Soc. Exper.Bio. a Med.57(1944)261].
본 발명에 따른 화합물은 그 자체로서 또는 다른 약물학적 활성물질과의 혼합물 형태로서, 의학, 수의화및 농업분야에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 효과적인 진통제이다.
[실시예 1 내지 21]
Z가 함로겐원자(염소)인 일반식(Ⅱ)의 출발 화합물을 사용하여 하기 표 1의 실시예 1 내지 21의 화합물을 제조하는 일반적 방법은 다음과 같다 :
0.05몰의 80%수소화 나트륨을 약 30㎖의 무수 용매에 현탁시킨다(용매는 표 1에 기재되어 있다).
Y가 OH인 일반식(Ⅲ)의 상응하는 알콜 0.04몰 또는 Y가 SH안 일반식(Ⅲ)의 상응하는 머캅탄 0.05몰(임의로는 동일함 용매에 용해시킴)을 실온에서 교반하면서 적가한다. 반응은 수소를 생성하면서 개시된다. 혼합물을 50℃로 가열하고(머캅탄을 사용하는 경우메는 60℃로 가열한다). 0.05몰의 NaH를 사용된 용매50㎖에 용해시킨다. 반응이 완결되었을때, 0.05몰의 상응하는 클로로피리딘(임의로는 동일한 무수용매에 용해시킴)을, 바람직하게는 실온에서 적가하고, 반응혼합물을 환류하에(머캅탄을 사용하는 경우에는 80 내지 100℃로)수시간 (3 내지 6시간)동안 가열한다. 물로 냉각시킨후, 혼합물을 가수분해하고, 생성된 수용액을 디에틸에테르 또는 메틸렌 클로라이드로 2회 이상 추출한다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한후, 진공하에 용매를 증류 제거한다. 후처리 공정은 다음과 같이 세가지 상이한 방법으로 수행할 수 있다 :
A)잔사를 실리카겔상에서 제조용 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 임의로는 이소프로판올성 HCl을 사용하여 염을 형성시킨다.
B)진공하에 증류시켜 정제하고, 임의로는(A)에서와 같이 염 형성시킨다.
C)생성된 잔사가 그다지 불순하지 않을 경우, 정제과정을 생략하고 염을 형성시킬 수 있다. 잔사를 일반적으로 이소프로판올에 용해시키고, 이소프로판올성 염산과 혼합시킨다. 결정화된 염을 여과해낸 다음,용매중에서 재결정화시킨다.
이와같이 제조된 하기 일반식의 염을 표 1에 기록하였다.
Figure kpo00010
[표 1]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
DMSO=디메틸 설폭사이드; DMF=디메틸포름아미드; DMAC=디메틸아세트아미드
AIK란의 "-"는 AIK그룹이 존재하지 않음을 의미한다.
실시예 14 및 15의 말레에이트는 이소프로판올성 말레산용액을 사용하여 제조함.
* 이 말레에이트는 아세톤중 말레산을 사용하여 제조하며 에탄올로부터 재결정화 시킨다.
[실시예 22]
6-클로로-2-{(N-2-페닐에틸)-피페리딜-4-옥시}-피리딘
Figure kpo00013
1.3g의 75%수소화나트륨을 실온에서 교반하면서 60㎖의 무수 디메틸 아세트아미드증 8.2g(0.04몰)의 N-(2-페닐에틸)-4-하이드록시-피페리딘의 용액에 배치(batch)식으로 가한다. 첨가가 완결되었을때, 5.9g(0.04몰)의 2,6-디클로로피리딘을 가한다. 반응혼합물을 120 내지 130℃로 8시간 동안 가열한다. 이혼합물을 실온으로 냉각시키고, 약 300㎖의 물에 붓는다. 침전된 결정성 생성물을 분리한다. 2N염산중에서 약 1시간동안 교반한후, 혼합하여 회수하고 물로 세척한 다음, 건조시키고, 에탄올로부터 재결정화시킨다.
염산염의 용점 : 253 내지 254℃
[실시예 23]
6-클로로-2-(피페리딜-4-티오)-피리딘
Figure kpo00014
아르곤 대기하에 반응을 수행한다. 0.27g의 80%수소화니트륨(0.009몰)을 10㎖의 디메틸아세트 아미드에 현탁시키고, 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 다음, 0.615g(0.004몰)의 4-머캅토-피페리딘 염산염을 가하고 10분동안 교반한다. 5㎖의 디메틸아세트 아미드중 0.588g(0.004몰)의 2,6-디클로로-피리딘 용액을 이 혼합물에 적가하고, 반응혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다.
반응혼합물의 후처리 과정으로서 25㎖의 물을 냉각시키며 적가하고, 20㎖의 메틸렌클로라이드를 가한 다음, 유기상을 분리해내고, 수상을 각각 15㎖의 메틸렌 클로라이드로2회 추출한 다음, 합한 유기상을 각각 10㎖의 물로 세척한다. 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용액을 회전 증발기상에서 농축시킨 다음, 잔사를 10㎖의 무수 에탄올과 혼합하고 다시 농축시킨다. 약 1.5㎖의 회색 액체를 수득하고, 60g의 실리카겔(Geduram Si 60, 제조원 : Merck, Darmstadt)을 이용한 칼럼 크로마토그래피(직경 20mm 충전레벨 400mm)로 정제한다. 850㎖의 클로로포름, 150㎖의 에탄올 및 10㎖의 농축 수성 암모니아의 혼합물로 혼합물을 용출시킨다.
용출제를 제거하여 수득한 생성물을 10㎖의 에테르로 희석하고, 등량의 이소프로판올 중 HCl을 적가한다음, 시이드 결정(Seed crystal)을 첨가한후, 혼합물을 동결 건조기중에 수 시간 동안 둔다. 결정화된 6-클로로-2-(피페리딜-4-티오)-피리딘의 염산염을 흥입 여과해 내고 에테르로 세척한 다음, 50℃에서 오일펌프 진공하에 건조시킨다.
염산염의 융점은 132 내지 133℃이다.
4-머캅토 피페리딘(염산염)은 예를들어 1-메틸-피페리디논-(4)로부터 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다;
황화수소를 강한 기류중,1.5ℓ의 이소프로판올중 1026g(9.006몰)의 새로 증류된 1-메틸-피페리디논-(4)용액에 주입시킨다. 반응혼합물의 온도는 10 내지 15℃로 유지시킨다. 과량의 황화수소를 시판용 차아염소산 나트륨에 흡수시킨다. 황화수소를 약 2시간 동안 주입시킨후, 반응 생성물이 용액으로부터 결정화되기 시작한다. 가스를 2시간 동안 더 주입시킨다. 이와같이 수득된 1-메틸-피페리딘-4-비스(하이드로 설파이드)-수화물을 흡입 여과해 내고, 각각 300㎖의 냉 이소프로판올로 2회 세척한 다음, 각각 500㎖의 디에틸에테르로 2회 세척한다. 이 물질을 암실에서 건조기중, 오산화인상에 보관하고, 신속히 처리할 수 있도록 한다.
350g(9.23몰)의 나트륨 보로하이드라이드 분말을 2.5ℓ의 이소프로판올에 현탁시킨다. 1396g(7.7몰)의 1-메틸-피페리딘-4-비스-(하이드로 설파이드)-수화물을 교반하면서 배치식으로 가한다. 발열반응이 일어난다. 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고, 온도가 25℃를 초과하지 않도록 한다. 방출되는 황화수소를 시판용 차아염소산 나트륨 용액에 흡수시킨다. 첨가가 완결되었을때, 냉각조를 제거하고 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 약 60분에 걸쳐 온도를 연속적으로 상승시켜 80℃로 가열시키고, 이 온도에서 2시간 동안 유지시킨다. 약간의 진공상태(100torr)하에 이소프로판올을 하강 냉각기(descending condenser)로 부터 증류 제거시킨다.
페이스트상의 잔사를 실온으로 냉각시키고, 1.5ℓ의 디에틸에테르와 혼합한다. 쉽게 교반할 수 있는 현탁액이 생성된다. 더욱 냉각시키며 740㎖의 빙수를 서서히 적가한다. 물을 반쯤 적가하였을때, 플라스크내의 내용물이 다시 교반하기 어려운 페이스트상태로 된다. 다시 물을 가하면 교반하기 쉽게되며, 유기상과 무기 보라네이트 잔사가 현저히 분리된다. 교반을 조절하고 에테르상을 회수한다. 각각 500㎖의 신선한 에테르를 가하여 잔사를 3회 교반한다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 용액을 회전증발기상에서 감압하에 증발시킨다. 잔사를 진공 증류시킨다. 2mmHg에서의 비점이 35 내지 40℃이므로 생성된 1-메틸-4-머캅토-피페리딘올 메탄올/드라이 아이스로 냉각시킨 용기에 모은다.
59.6g(0.56몰)의 클로로에틸 포르메이트를 15 내지 20℃에서 교반하면서 300ℓ의 아세톤중 65.5g(0.5몰)의 1-메틸-4-머캅토-피페리딘의 용액에 적가한다. 1-메틸-4-에톡시카보닐-머캅토-피페리딘의 염산염이 결정성 생성물로서 침전되면, 반응이 완결되었을때 흡입하여 회수하고, 아세톤으로 세척한 다음 건조시킨다. 염기를 수용액중 농암모니아 수용액을 사용하여 염으로 부터 유리시킨다. 에테르중 염기의 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 물질을 증류시켜 겅제한다(12mmHg에서의 비점 : 128 내지 130℃).
106.3g(0.88몰)의 클로로에틸 포르메이트를 30분에 걸쳐 교반하면서, 90℃로 가열된, 80㎖의 톨루엔중 100g(0.48몰)의 1-메틸-4-에톡시카보닐-머캅토-피페리딘의 용액에 적가한다. 이 용액을 2시간 동안 100 내지 110℃로 가열한다. 다시 40g의 클로로에틸 포르메이트를 가한 후에 용액을 다시 3시간 동안 가열한다. 용액을 실온에서 밤새 방치시킨 후, 유리섬유 필터를 사용하여 흡입시켜 회수한다. 용액을 회전증발기상에서 농축시키고, 잔사를 증류시킨다. 20g(이론치의 94%)의 1-에톡시카보닐-4-에톡시카보닐-머캅토-피페리딘을 수득한다(0.2mmHg에서의 비점 : 138 내지 140℃).
269.7g(1.032몰)의 1-에톡시카보닐-4-에톡시카보닐-머캅토-피페리딘을 886㎖(10.3몰)의 농염산과 443ml의 빙초산과의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 1시간이 걸쳐 교반하면서 환류온도로 가열한다.
60시간 동안 반응시킨후 용액을 회전증발기에서 농축시킨다.
잔여의 용매 혼합물을 제거하기 위하여 결정성 잔사를 각각 200㎖의 이소프로판올과 2화 혼합시킨다. 혼합물을 증류시킨다. 수득된 4-머캅토-피페리딘-염산염을 에탄올로부터 재결정화시킨다.
융점은 183 내지 184℃(분해)이며, 수득량은 117.6g이고, 모액을 더욱 처리하여 추가로 27.5g을 수득한다. 이는 이론치의 약 96%에 해당된다.
[실시예 24]
6-클로로-2-( N-메틸-피페리딜-4-티오)-피리딘- N-옥사이드
Figure kpo00015
4.9g(0.03몰)의 2,6-디클로로-피리딘-N-옥사이드를 20㎖의 에탄올중 4.5g(0.035몰)의 N-메틸-4-머캅토-피페리딘의 용액에 적가한다. 11.9g(0.035몰)의 20%나트륨 메틸레이트 용액을 사용하여 피페리딘 화합물을 그의 나트륨염 형태로 전환시킨다.
반응혼합물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 3시간동안 유지시킨다. 반응혼합물을 약 200ml의 빙수에 붓고, 그로부터 결정성 물질을 침전시킨다. 반응혼합물을 수회 흡입 여과하여 물로 세척한 다음 건조시키고 에탄올로 부터 재결정화시킨다(융점 : 129 내지 130℃).
출발물질인 2,6-디클로로-피리딘-N-옥사이드는 다음과 같이 제조한다.
16g(0.108몰)의 2,6-디클로로-피리딘의 용액, 17g의 35%퍼하이드롤(5.9g의 활성 H2O2, 약 0.17몰에 상응함)및 250g의 트리플루오로 아세트산을 수조상에서 8시간동안 가열한다. 내부온도는 약 75℃이다. 이어서 용액을 1.5ℓ의 물에 붓는다. 소량의 결정성 생성물이 침천되며, 이것은 미반응된 2,6-디클로로-피리딘이다. 생성물을 흡입 여과한후, 조의 온도 30 내지 35℃에서 워터 제트(Water jet)진공하에 용액을 농축시킨다. 액체 잔사를 500ml의 클로로포름에 용해시키고, 가스의 생성이 정지되고 물이 결합될 때까지 충분량의 무수 칼리를 교반시키며 가한다.
조의 온도 약 30 내지 35℃에서 여과하고, 약간의 진공하에 농축 건조시켜 2,6-디클로로-피리딘-N-옥사이드를 결정성 잔사로서 수득한다(융점 : 137 내지 138℃).
[실시예 25]
Z가 SH 또는 OH인 일반식(Ⅱ)의 화합물과 Y가 할로겐인 일반식(Ⅲ)의 화합물로 부터의 제조방법 :
예를들어, 60㎖의 n-프로판올중 Y가 할로겐인 일반식(Ⅲ)의 화합물 0.06몰과 0.06몰의 6-클로로-2-머캅토-피리딘-나트륨염의 혼합물을 환류하에 교반하면서 수시간(예를들어, 6시간동안)동안 가열하다. 냉각후, 불용성 잔사를 흡입 여과하여 제거한다.
용액을 농축시키고 시립상 잔사를 이소프로판올성 염산으로 산성화시킨다. 아세톤으로 희석한후, 염산염이 결정화된다. 결정을 분리하고 아세톤으로 세척한 다음, 이어서 물로 세척한다. 재결정화시켜 더욱 정제한다. 다음 구조식의 2-(N-메틸-피페리딜-2-에틸-머캅토)-6-클로로-피리딘을 9.3g의 N-메틸-2-(2-클로로-에틸)피페리딘 및 9.6g의 2-나트륨-머캅토-6-클로로피리딘 으로부터 상기 방법과 같이 제조한다.
Figure kpo00016
염산염의 융점 : 165 내지 167℃
에탄올/에테르로부터 재결정화시킨다. 표 1에 기재된 실시예 13 내지 16의 화합물도 이와같은 방법으로 제조된다.
6-클로로-2-머캅토-피리딘은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다 :
103.1(0.70몰)의 2,6-디클로로 피리딘과 110.0g(2×0.70몰)의 황화수소나트륨 일수화물(71%)을 700㎖의 n-부탄올에 주입하고, 환류하에 총 10시간동안 가열한다. 35℃에서 흡입 여과하고, 여액을 진공하에 60℃에서 증발시켜 농축시킨다(170g의 잔사 수득). 잔사를 1ℓ의 에테르와 혼합하고, 밤새 방치한다. 생성된 고체생성물(나트륨염)을 흡입하여 회수하고, 에테르로 충분히 세척한 다음 진공하에 35℃에서 24시간동안 건조시킨다.
표 2의 실시예 26 내지 45는 R3가 수소인 일반식(I )의 화합물이 라디칼 R3를 알킬화 또는 아실화에 의해 도입시키는 방법에 관한 것이다.
실시예 26 내지 45에 대한 일반적 공정은 다음과 같다 :
R3가 수소인 일반식(I )의 아민을 일반식 Hal R3의 할라이드(10 내지 300몰% 과량의 할라이드)및 염기와 함께 환류하에 가열한다. 박층 크로마로그래피에 의하여 더 이상의 반응이 관찰되지 않을 때까지 가열한다. 냉각시킨 다음, 침천물을 여과해 내고 용매를 농축시킨후, 필요에 따라 혼합물을 통상적인 방법으로 마무리 처리하여 염형성시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다.
이와같이 수득된 다음 일반식의 화합물의 표 2에 기재되어 있다.
Figure kpo00017
[표 2]
Figure kpo00018
TEA = 트리에틸아민
DMAC = 디메틸아세트아미드
* 고정상 : 실라카겔(층두께 : 0.25mm), 평판형 60 F 254(E Merck)
전개액 : 클로로포름/메탄올/25% NH3(95 : 4 : 1)
용매의 전개범위 : 14cm
확인 : 1. 자외선(254nm)
2. 요오드
3. 염 산(25%)
[실시예 46]
2-{N-(2,3-디 하이드록시-프로필 )-피페리딜-4-티오}-6-클로로-피리딘
Figure kpo00019
4.85g(0.0212몰)의 2-(피페리딜-4-티오)-6-클로로-피리딘(유리염기)를 1.4㎖의 글리시돌 및 40㎖의 이소프로판올과 함께 5시간동안 비점으로 가열한다. 이소프로판올성 용액을 농측시키고 6㎖의 이소프트판올성 HCl과 혼합한다. 염산염이 서서히 결정화된다.
염산연의 융점 : 115 내지 121℃
[실시예 47]
2-(N-메틸-피페리딜-4-옥시 )-3-아세틸아미노-6-(4-플루오로벤질아노)-피리딘
Figure kpo00020
1.8㎖의 아세틸 클로라이드를 4.5g(0.025몰)의 상응하는 3-니트로 화합물을 125㎖의 디옥산중 팔라듐-탄소촉매의 존재하에 60℃에서 5bar의 압력하에 수소화하여 제조한,0. 025몰의 2-(N-메틸-피페리딜-4-옥시)-3-아미노-6-(4-플루오로-벤질아미노)-피리딘의 수소화 용액 이 질소하에 가한다. 침전된 염산염을 흡입 여과해내고, 염기는 수산화나트륨 용액을 사용하여 통상적인 방법으로 유리시킨다.
염산염의 융점 : 188 내지 190℃
[실시예 48]
2-(N-메틸-피페리딜-4-옥시)-3-메톡시카보닐아미노-6-(4-플루오로-벤질아미노)-피리딘
Figure kpo00021
4㎖의 클로로포름산 에틸 에스테르를, 7.2g(0.02몰)의 상응하는 3-니트로화합물을 125㎖의 디옥산중, 팔라듐-탄소촉매의 존재하에 60℃에서 5bar의 압력하에 수소화하여 제조한 0.02몰의 2-(N-메틸-피페리딜-4-옥시)-3-아미노-6-(4-플루오로-벤질아미노)-피리딘의 수소화용액에, 질소대기하에 교반하면서 적가한다. 용액을 실온에서 1/2시간 동안 교반하고, 용액을 농축시킨후, 잔사를 벤젠-에테르 혼합물(1 : 1)과 교반한다. 결정화된 물질을 흡입 여과해내고 메탄올로부터 재결정화 시킨다.
이염산염의 융점 : 202 내지 207℃
유리염기는 수산화나트륨 용액으로 처리함으로써 이염산염으로부터 수득한다.
염기의 융점 : 168 내지 169℃(재결정화하지 않음)
[실시예 49 내지 55 (표 3)]
이 실시예는 R3가 CH3인 화합물에 있어서 피페리딘 환상의 메틸그룹을 에톡시카보닐 그룹으로 치환한 다음, 치환된 에톡시카보닐그룹을 제거하는 방법에 관한 것이다.
R3가 CH3인 일반식( I )의 화합물 0.09몰을 30㎖의 톨루엔이 용해시키고, 30분에 걸쳐 교반하면서, 85℃로 가열된, 30㎖의 톨루엔중 0.18몰의 클로로-포름산 에틸에스테르 용액에 적가한다. 적가가 완결되었을때, 용액을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하고, 냉각시킨후 고체성분을 여과 제거한 다음 용액을 농축 건조시킨다. 생성된 N-카브에톡시 생성물은 일반적으로 더 이상 정제하지 않으며 조생성물의 형태로 사용한다. 조생성물(R3가 CO-OCH2H5인 일반식(I)의 화합물)을 80g의 농염산과 40㎖의 빙초산과의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 환류하에 15시간동안 가열한다. 이어서 용액을 농축 건조시키고, 잔사를 이소프로판올과 혼합한 다음 다시 농축시킨다. 고체잔사를 재결정화하여 정제한다.
이와같이 제조된 다음 일반식의 화합물이 표 3에 기재되어 있다.
Figure kpo00022
[표 3]
Figure kpo00023
[실시예 56]
6-클로로-2-(피페리딜-4-티오)-피리딘-N-옥사이드(피페리딘 환 상의 메틸그룹을 에톡시카보닐그룹으로 치환하고, 에톡시카보닐 그룹을 제거함)
Figure kpo00024
20㎖의 클로로포름산 에틸 에스테르중 3.5g의 2-(1-메틸피페리딘-4-머캅토)-6-클로로-피리딘-N-옥사이드의 용액을 환류하에 교반하면서 가열한다. 3시간후, 각각 20㎖의 클로로포름산 에틸에스테르를 3회에 걸쳐 가한다. 총 가열시간은 9시간이다. 용액을 농축 건조시키고, 고체잔사를 에탄올로부터 재결정화시킨다.
이와같이 수득된 6-클로로-2-(N-카브에톡시-피페리딜-4-티오)-피리딘은 151 내지 152℃ 에서 융해된다.
상기 카브에톡시 화합물 2.4g(0.0075몰)을 7.6g의 농염산(0.075을)및 5㎖의 빙초산과 함께 환류하에 교반하면서 16시간 동안 가열한다. 이어서 용액을 농축시키고, 결정성 잔사를 25㎖의 메탄올과 혼합한다. 용액을 다시 농축 건조시킨다. 잔사를 비점에서 필요량의 메탄올에 용해시킨다. 규조토를 첨가한후 용액을 여과하고, 용액이 흐려질 때까지 에테르와 혼합한다. 6-클로로-2-(피페리딜-4-티오)-피리딘-N-옥사이드 염산염이 결정화된다. 빙욕중에서 1시간동안 방치시킨후, 여액을 흡입여과해 내고, 결정성 생성물을 아세톤으로 세척한 다음 건조시킨다.
염산염의 융점 : 232 내지 233℃(분해).
[실시예 57]
2-(N-메틸-피페리딜-4-옥시)-3-니트로-6-(4-플루오로벤질아미노)-피리딘
Figure kpo00025
31g(0.114몰)의 2-(N-메틸-피페리딜-4-옥시)-3-니트로-6-클로로-피리딘,15.6g(0.125몰)의 4-플루오로벤질아민, 34.5㎖(0.125몰)의 트리에틸아민 및 70㎖)의 이소프로판올을 환류하에 7시간동안 가열한다. 냉각후 침전된 트리에틸 암모늄 클로라이드를 분리해내고, 모액을 진공하에 농축시킨다. 표제화합물이 유리염기의 형태로 결정화되며, 이를 흡입 여과한 다음 건조시킨다(융점 : 90 내지 94℃).
[실시예 58]
2-(N-메틸- 피레리딜-4-옥시)-3-아미노-6-(4-플루오로벤질아미노)-피리딘
Figure kpo00026
4.5g(0.0125몰)의 2-(N-메틸-피페리딜-4-옥시)-3-니트로-6-(4-플루오로-벤질아미노)-피리딘과 0.6g의 활성 탄소상 팔라듐(5%)을 125㎖의 디옥산에 현탁시키고, 수소화장치중 5bar의 압력하에 60℃에서 5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 제거한후, 용액을 과량의 이소프로판올성 HCl과 혼합한다. 침전된 이염산염을 흡입 여과해내고, 소량의 에테르를 가하여 에탄올로부터 재결정화시킨다.
이염산염의 융점 : 245 내지 248℃
[실시예 59]
2-(N-메틸-피페리딜-4-티오)-6-클로로-피리딘-설폭사이드 및-설폰
5g(0.018몰)의 2-(N-메틸-피페리딜-4-티오)-6-클로로-피리딘 염산염을 50ml의 메탄올에 용해시킨다. 1N염산을 사용하여 pH 4로 조정하고, 용액을 50℃로 가열한다. 2.4g(약 0.021몰)의 30% H2O2를 교반하면서 적가한다. 반응혼합물을 비등시킨다. 약 2시간후 2.4g의 30% H2O2를 추가로 가한다. 총 반응시간인 16시간후, 농 포름산을 첨가하여 과량의 H2O2를 파괴한다. 용액을 실온에서 농축시키고, 시럽상 잔사를 소량의 불에 용해시킨다. 농 수산화나트륨용액을 사용하여 용액을 알칼리화하고, 에테르로 수회 추출하여 유리염기를 분리한다. 유기상을 건조시킨후, 용매를 진공하에 증류 제거하고, 결정성 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 용출제로는 CHCl3/메탄올/암모니아(90 : 9 : 1)를 사용한다.
두가지 물질이 분리된다.
1.400mg의 설폰, 융점 : 123 내지 124℃
2. 2.3g의 설폭사이드, 융점 : 136 내지 137℃
다음과 같은 방법으로 비교적 다량의 설폰을 수득할 수 있다 :
3g(0.012몰)의 2-(N-메틸-피페리딜-4-티오)-6-클로로-피리딘을 30㎖의 빙초산에 용해시킨다. 50㎖의 물중 3.5g(0.022몰)의 과망간산칼륨의 용액을 40℃에서 교반하면서 60분에 걸쳐 적가한다. 적가가 완결되었을때, 용액을 60℃로 2시간 동안 가열한다. 생성된 침전물을 여과해내고, 용액을 농축 건조시킨다.
생성된 결정성 잔사를 에테르와 함께 교반하고, 흡입 여과해낸다(융점 : 124 내지 125℃).
약제학적 제제의 제조실시예
[실시예 1 : 캅셀제]
50g의 활성물질을 350g의 미세-결정 셀룰로오즈, 590g의 락로오즈 및 10g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.
이러한 혼합물 각각 100mg씩을 고체 젤라틴캅셀(크기 3)에 충진한다.
캅셀당 5mg의 활성물질이 함유된다.
[실시예 2 : 앰풀]
10g의 활성물질을 30.48g의 염화나트륨과 함께 약 3.8ℓ의 주사용수에 용해시킨다. 0.1N수산화나트륨 용액을 사용하여 수득된 용액의 pH를 7.4로 조정하고, 주사용수를 가하여 4ℓ가 되도록 한다. 구멍의 폭이 적절한 멤브레인 필터를 사울하여 용액을 멸균 여과시킨다. 무균 상태하에서 앰풀에 2㎖의 여과액을 충진한다. 앰풀을 121℃의 증기중에서 20분 동안 멸균한다.
앰풀당 2㎖의 용액중 5mg의 활성물질이 함유된다.

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 피리딘-N-옥사이드를 불활성 용매 또는 분산매중 20 내지 200℃에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물, 이의 피리딘-N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서,
    라디칼 R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소 할로겐원자, 니트로그룹, 아미노 그룹,C1-C6-알카노일아미노 그룹, C1-C6-알킬그룹 또는 C1-C6-알콕시그룹이고;
    라디칼 R3는 수소, C1-C6-알킬그룹, 또는 페닐-C1-C4-알킬그룹이고;
    X는 산소, 또는 황이고 :
    AIk는 탄소수 0 내지 2의 알킬렌이며 :
    n과 m은 동일하거나 상이하며, 1 내지 3일 수 있으며 : AIk가 적어도 1개의 탄소원자를 갖는 알킬렌일경우, n은 0일수 있고, 이때 m은 3 또는 4이며, 하기 그룹은 퀴누클리딜 또는 트로파닐 라디칼일 수 있고,
    Figure kpo00028
    Y는 일반식(Ⅱ)의 Z가 하이드록시 그룹 또는 머캅토 그룹일 경우에는, 할로겐원자이고;일반식(Ⅱ)의 Z가 할로겐원자인 경우에는 하이드록시그룹 또는 머캅토 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 염소, 브롬, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시 그룹이고;
    R2는 수소, 아미노그룹 또는 C2-C6-알카노일 아미노그룹이며;
    X는 황이고;
    AIk는 존재하지 않으며,
    다음 일반식의 염기성 포화환이
    Figure kpo00029
    N-원자에 C1-C6알킬로 임의 치환될 수 있는 피롤리딜 잔기 또는 피페리딜 잔기인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 염소 또는 브롬이고 :
    R2는 수소이며 :
    X는 황이고 :
    AIk는 존재하지 않으며 :
    다음 일반식의 염기성 포화환이
    Figure kpo00030
    N-원자에 C1-C6-알킬로 임의 치환될 수 있는 피롤리딜 잔기 또는 퍼페리딜 잔기인 방법.
  4. 일반식(Ia)의 화합물을 불활성 용매중 20 내지 200℃에서 일반식 Hal-R3의 화합물(여기서, Hal은 할로겐원자이다)과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ib)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00031
    상기식에서,
    라디칼 R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 할로겐원자이고;
    라디칼 R3는 C1-C6-알킬그룹, C3-C6-알케닐그룹, C3-C7-사이클로알킬그룹, 페닐-C1-C4-알킬그룹, 동일한 탄소원자상에 C2-C4-알킬렌디옥시 그룹을 함유하는 C1-C4-알킬그룹; C3-C7-사이클로알킨그룹, C1-C6-알콕시그룹, 할로겐, 디-C1-C6-알킬아미노그룹, C3-C7-사이클로알킬카보닐 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 치환된 C1-C6-알킬그룹, C3-C6-사이클로알킬 라디칼로 치환될 수 있는 C2-C6-알카노일그룹이며,
    n과 m은 각각 2이다.
  5. 일반식(Ic)의 화합물을 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ic)의 화합물의 설폰 또는 설폭사이드 유도체 및 이들의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    상기식에서,
    라디칼 R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 할로겐원자이고;
    라디칼 R3는 수소 또는 C1-C6-알킬 그룹이며;
    n과 m은 각각 2이다.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA836994B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Robins Co Inc A H Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4853027A (en) * 1986-09-08 1989-08-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phytotoxic 2-alkyl-5-(heterocyclic)-pyrrole-3,4-dicarboxylates
EP0287908A3 (de) * 1987-04-18 1989-12-27 ASTA Medica Aktiengesellschaft Neue stickstoffhaltige, cycloaliphatische Verbindungen mit einem Aminosäurerest sowie einem Pyridinrest
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
FR2655649B1 (fr) * 1989-12-12 1994-07-08 Adir Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
MX9100517A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
IL107184A (en) * 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610741B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US5629325A (en) * 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6133253A (en) * 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
CA2306477A1 (en) * 1997-11-05 1999-05-20 Neurosearch A/S Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
JP2003529547A (ja) * 1999-09-14 2003-10-07 アボット・ラボラトリーズ 化学シナプス伝達のコントロールに有効な３−ピロリジニルオキシ−３’−ピリジルエーテル化合物
DE10000739A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-12 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
EP1467986A1 (en) 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
BRPI0406761A (pt) 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
CN100368409C (zh) * 2003-06-24 2008-02-13 神经研究公司 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其用于制备单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN1997640A (zh) * 2004-06-04 2007-07-11 艾尼纳制药公司 作为代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及其相关病症的预防和治疗
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US7413805B2 (en) * 2005-02-25 2008-08-19 Fry's Metals, Inc. Preparation of metallic particles for electrokinetic or electrostatic deposition
NZ565898A (en) * 2005-09-16 2010-07-30 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
MY147661A (en) 2006-05-19 2012-12-31 Abbott Lab Fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
MY148544A (en) 2007-05-23 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
WO2010048014A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
CA2739917A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
JP2012506374A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE630125A (ko) *
GB1041342A (en) * 1962-03-27 1966-09-07 Degussa New pyridine derivatives
GB1054338A (ko) * 1963-07-11
US3308129A (en) * 1964-06-05 1967-03-07 Smith Kline French Lab 3-tropanyl esters of atropic and thioatropic acids
GB1306139A (ko) * 1970-08-06 1973-02-07
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
FR2187317B2 (ko) * 1972-06-07 1975-06-20 Hexachimie
US3956294A (en) * 1972-06-22 1976-05-11 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Substituted pyridine compounds
US3947463A (en) * 1972-06-22 1976-03-30 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Certain 2-amino-nicotinonitrile derivatives
US3980659A (en) * 1972-06-22 1976-09-14 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Certain 6-amino-4-hydrocarbyl-nicotinamides
US4061642A (en) * 1972-06-22 1977-12-06 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2,4,6-Trisubstituted-3-pyridine carboxamides
US3946024A (en) * 1972-06-22 1976-03-23 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 2-Hydrocarbyloxy-pyridine compounds
US3954782A (en) * 1972-06-22 1976-05-04 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft 2,6-Hydrazino-3-pyridine carboxyamides
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2905876A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4203990A (en) * 1979-04-30 1980-05-20 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal 2-substituted quinuclidines
FR2459240A1 (fr) * 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IT1190942B (it) * 1982-08-04 1988-02-24 Poli Ind Chimica Spa Composto ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria,suo procedimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche

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Publication number Publication date
IL73608A0 (en) 1985-02-28
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