KR890002290B1 - 피페라진 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피페라진 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 부정맥 치료제로 유용한 일반식(Ⅰ)의 피페라진 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 "Het"는 (a) C1-C4일킬 및 아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환제로 임의 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹; (b) 아미노그룹으로 치환된 2-피리디닐그룹 ; (c) 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 임의 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 또는 (d) 니트로그룹으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹 또는 그의 N-옥사이드, 또는 일반식-NHCOO(C1-C4알킬)의 그룹으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 -NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로, 아미노 또는 아세트아미도이며 ; R3는 C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 NR1R2이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고 ; X는 일반식 -(CH2)m-, -CO(CH2)n또는 -CH(OH) (CH2)n-의 그룹이고 ; m은 1,2,3 또는 4이며 ; n은 1,2 또는 3이다.
본 발명은 부정맥 치료제인 특정한 피페라지닐-피리딘 및 피페라지닐-이미다졸, 및 그의 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 심근육 및 통도조직에 유효한 작용 기간을 연장시킴으로써, 이에 의해 조발성 자극에 대한 불응성(refractoriness)을 증가시킨다. 즉, 이들은 VaugHan Williams의 분류(참조예 : Anti-Arrhythmic Action, E.M.Vaughan Williams, Academic Press, 1980)에 따른 Ⅲ종 부정맥 치료제이다. 이들은 시험관 및 생체내 모두에서 심방, 심실 및 통도조직에 효과적이므로, 심방 및 심실 세동을 포함한 여러 종류의 심실 및 상심실 부정맥의 예방 및 치료에 유용하다. 이들은 자극(impulse)이 전해지는 속도를 변화시키지 않기 때문에, 부정맥을 촉진 또는 악화시키는 경향이 통상적인 약물(거의 I종)보다 적으며, 또한 신경병적인 부작용을 덜 일으킨다. 이 화합물중 일부는 또한 약간의 양성 변력 활성을 갖으므로, 심장의 폄프기능이 손상된 환자에게 특히 유용하다.
R이 니트로, 아미노 또는 아세트아미도인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 부정맥 치료제인 것이외에 합성 중간체이기도 하다.
"Het"가 상기 (d)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 단지 합성 중합체로서 유용하다.
한 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 "Het"가 C1-C4알킬 및 아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환제로 임의 치환된 3- 또는 4-피리디닐 그룹이고 ; R이 --NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로 또는 아미노이며 ; R1및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고 ; R3가 C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬 또는 --NR1R2이며 : X가 일반식 -(CH2)m-, -CO(CH2)n- 또는 -CH(OH)(CH2)n-의 그룹이고 : m이 1,2,3 또는 4이며 ; n이 1,2 또는 3인 화합물이다. 또 다른 국면에서, "Het"는 (a) 메틸 또는 아미노그룹에 의해 임의 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; (b) 아미노그룹으로 치환된 2-피리디닐그룹 ; (c) 메틸그룹으로 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 또는 (d) 니트로그룹으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹 또는 그의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-C4알킬), 바람직하게는 -NHCOOC2H5의 그룹으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐 그룹인 것이 바람직하다.
R은 NHSO2R3[여기에서 R3는 C1-C4알킬 또는 -N(C1-C4알킬)이다], -SO2NHR1(여기에서 R1은 H 또는 C1-C4알킬이다), 니트로, 아미노 또는 아세트아미도인 것이 바람직하다.
X는 -CH2, -(CH2)2-, -COCH2-, -CO(CH2)2-, -CH(OH)CH2- 또는 -CH(OH)(CH2)2-인것이 바람직하다.
R의 구체적인 예는 -NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2N(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NO2, -NH2및 -NHCOCH3이다.
"Het"의 구체적인 예는 3-피리디닐, 4-아미노-3-피리디닐, 4-니트로-1-옥사이도-3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-메틸-4-피리디닐, 3-메틸-4-피리디닐, 2-아미노-4-피리디닐, 2-에톡시카보닐아미노-4-피리디닐, 4-니트로-2-피리디닐, 4-아미노-2-피리디닐 및 1-메탈-이미다졸-2-일이다.
"Het"는 4-피리디닐, 2-아미노-4-피리디닐 또는 4-아미노-2-피리디닐인 것이 바람직하다. X는 -COCH2- 또는 -CH(OH)CH2-인 것이 바람직하다. R은 -NHSO2CH3, -SO2NH2또는 -SO2NHCH3인 것이 바람직하다.
"Het"는 4-피리디닐인 것이 가장 바람직하다. X는 -COCH2- 또는 -CH(OH)CH2-인 것이 가장 바람직하다. R은 -NHSO2CH3인 것이 가장 바람직하다.
가장 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물이다 :
Figure kpo00002
일반식(Ⅰ)의 화합물이 광학활성중심을 가질시, 본 발명은 단리 및 비단리된 형태를 모두 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 생성하는 산으로부터 생성된 산부가염(예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트 또는 바이설페이트, 포스페이트, 하이드로겐포스페이트; 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 베실레이트 및 p-톨루엔 설포네이트염)이 포함된다. 본 화합물중의 일부(즉, R3가 알킬 또는 시클로알킬인 화합물)는 또한 금속염, 특히 알칼리 토금속염 및 알칼리 금속염을 생성할 수 있다. 바람직한 금속염은 나트륨 및 칼륨염이다. 모든 염들은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
심방 불응성에 대한 본 화합물의 효과를 평가하기 위하여, 기니아피그의 우심방을 생리적 염용액 욕조에 고정시키고, 한쪽 끝을 압력 변환기에 연결시킨다. 계자(field)전극을 사용하여 1Hz로 조직을 자극한다. 매 8번 기본 자극(S1)한후 조발성 자극(S2)을 유발하여, 유효 불응시간(ERP)을 측정한다. S2가 전달된(propagated)반응을 재생적으로 유발시킬 때까지 S1S2결합 간격은 점차 증가하는데, 이것을 ERP로 규정한다. 그후 ERP를 25%까지 증가시키는데 필요한 화합물의 농도(ED25)를 측정한다. ERP는 또한 생리적 염용액에서 배양시킨 기니아피그의 오른쪽 유두근에서 측정한다. 이극 전극을 사용하여 근육의 한쪽 끝을 자극하고, 단일극면 전극을 통해 반대쪽에서 전달된 전기도를 기록한다. ERP를 외부자극방법을 사용하여 상기와 같이 측정한다. 인공자극물과 전도도 피크사이의 간격 [즉, 자극(impulse)이 근육 길이를 따라 이동하는데 필요한 시간]을 측정하여 디지탈 기억형 오실로스코프로 전도시간을 구한다.
심방 및 심실 ERP는 또한, 심방 또는 우심실을 일정속도로 뛰게하면서, 외부자극방법으로 마취되거나 의식이 있는 개에서도 측정한다.
일반식(Ⅰ)의 부정맥 치료화합물은 단독으로 투여할 수도 있지만, 일반적으로 의도하는 투여경로 및 표준 약제학적 관행을 고려하여 선택한 약제학적 담체와 혼합시켜 투여할 수도 있다. 이들은 부정맥으로 고통받는 환자 및 또한 부정맥을 일으키려고 하는 환자에게 예방적으로 모두 투여할 수 있다. 예를 들면 이들은 부형제(예를 들면 전분 또는 락토오즈)를 함유하는 정제형태; 단독 또는 부형제와 혼합된 캡슐제 형태 ; 또는 방향제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁제 형태로 경구투여할 수 있다. 이들은 비경구(예를들면 정맥내, 근육내 또는 피하내)로 주사할 수도 있다. 비경구 투여할 경우, 이들은 다른 용질(예를들면 등장성 용액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코즈)을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용하는 것이 가장 바람직하다.
심방 및 심실 세동을 포함하는 심장질환(예를 들면 심실 및 상심실 부정맥)의 치료 또는 예방치료가 필요한 남자에게 투여할 경우, 일반식(Ⅰ)의 부정맥 치료화합물의 경구용량은 평균 성인환자(70Kg)에게 1일당 4회까지의 분할용량으로 매일 1 내지 75mg범위가 될 수 있을 것이다. 정맥내 투여할 경우의 용량은 필요한 단일용량당 0.5 내지 10mg범위일 것이다. 심한 심장부정맥을 정상 리듬으로 급속히 전환시키기 위해서는 정맥내투여 경로로 처리하는 것이 바람직하다. 즉, 일반 성인환자일 경우, 개별 정제 또는 캡슐제는 약제학적으로 허용되는 적절한 비히클 또는 담체중 활성화합물을 1 내지 25mg함유할 수 있다. 치료할 환자의 체중 및 증세에 의거하여 의료전문가가 이 용량을 변화시킬 수 있을 것이다.
즉, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 일반식(Ⅰ)의 부정맥 치료화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 일반식(Ⅰ)의 부정맥 치료화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 인간의 심장부정맥을 예방하거나 경감시키는 방법도 제공한다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 부정맥 치료화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염도 제공한다.
본 발명은 또한 심장부정맥의 예방 또는 경감용약제를 제조하기 제조하기 위한 일반식(Ⅰ)의 부정맥 치료화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도도 제공한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 경로로 제조할 수 있다 :
(1) 이 경로는 다음과 같이 도식적으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서 R, X 및 "Het"는 상술한 바와 같고 ; Q는 이탈그룹[예를들면 Br, Cl, -OSO2(C1-C4알킬) 또는 -OSO2페닐(여기에서 페닐그룹은, 예를들면 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸로 임의 치환될 수 있다)]인데, 바람직하게는 Br 또는 -OSO2CH3이고, 가장 바람직하게는 Br이다.
이 반응은 통상적으로 적절한 유기용매(예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 N, N-디메틸포름아미드)중 실온(약 20℃) 내지 반응혼합물의 환류온도에서, 바람직하게는 20 내지 100℃에서 수행한다. 부가염기(산수용체, 예를 들면 트리에틸아민 또는 중탄산나트륨)를 사용하는 것이 바람직하다. 반응이 완결된 후, 생성물을 통상적인 방법으로 분리시키고 정제시킬 수 있다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 출발물질은 공지된 화합물이거나, 통상적으로 예를들면 다음과같이 제조할 수 있다 :
Figure kpo00004
상기식에서 R 및 n은 상술한 바와 같다.
이 브롬화는 통상적으로, 예를들면 Br2/CHCl3/벤조일 페록사이드(또는 다른 유리라디칼 개시제), Br2/디옥산/에테르 또는 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드/아세트산을 사용하여 수행할 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서 R 및 m은 상술한 바와 같다.
다른 이미다졸은 HSCN 또는, 적절한 탄소원자 상에 알킬로 치환된 아세탈을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다 :
Figure kpo00007
X가 -CH(OH)(CH2)n-인 일반식(Ⅲ)의 출발물질은, 예를 들면 NaBH4또는 H2/Pd/C를 사용하여 X가 -CO(CH2)n-인 케톤을 통상적으로 환원시켜 제조할 수 있다. 니트로를 아미노로 환원시키지 않아야 할 경우에는, NaBH4를 사용하는 것이 바람직하다.
(2) 이것은 경로(1)과 관련되어 있으며, 다음과 같이 도식적으로 나타낸다 :
Figure kpo00008
상기식에서 Q, R, X 및 "Het"는 상술한 바와 같고 ; Q1은 이탈그룹, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이며 ; Z는 아미노-보호그룹(예를들면 벤질, 아세틸 또는 포르밀)이다.
일반식(Ⅵ) 및(Ⅶ)의 중간체도 또한 본 발명의 일부이다.
첫번째 단계는 경로(1)과 유사한 조건하에서 수행할 수 있다. 후속 탈보호 반응은 통상적으로, 예를들면 Z가 벤질일 경우엔 H2/Pd/C를 사용하고, 또는 Z가 아세틸 또는 포르밀일 경우엔 가수분해(예를들면 환류하에서 수성 HCl을 사용하여)시켜 수행할 수 있다.
최종단계(즉, 피페라진과 치환된 헤테로사이클의 반응)도 또한 통상적으로, 적절한 유기용매(예를들면 아밀 알코올 또는 N,N-디메틸포름아미드)중 환류온도까지의 온도에서 바람직하게는 부가염기(예를들면 중탄산나트륨) 존재하에 반응을 수행하여 실시할 수 있다.
X가 -CH(OH)(CH2)n-인 최종생성물을 수득하기 위하여, X가 -CO(CH2)n-인 일반식(Ⅲ)의 화합물로 출발하여, 이것을 탈보호반응전에, 예를들면 NaBH4/H2O로 환원시키는 것이 때로 편리하다. Z가 아세틸 또는 포르밀일 경우, 탈보호반응은 환원된 중간체를 함유하는 용액을 산성화시켜 간단하게 수행한다.
(3) X가 -CH(OH)(CH2)n인 화합물은 X가 -CO(CH2)-인 상응하는 케톤을 환원제(바람직하게는 NaBH4, 또는 H2/Pd/C)로 환원시켜 제조한 것이 가장 편리하다. 이 반응조건은 통상적인 조건이다. 예를들면, 수소화붕소 나트륨과의 반응은 환류온도까지 가열하면서 에탄올중에서 수행하는 것이 통상적으로 바람직하다. 니트로 치환체를 환원시킬 필요가 있는 경우엔, 수소화붕소 나트륨이 바람직하다.
(4) 일반식(Ⅰ)의 화합물중 일부는 또한, 예를들면 다음과 같이 R이 -NH2인 상응하는 화합물로 부터 제조할 수 있다 :
Figure kpo00009
상기식에서 X 및 "Het"는 상술한 바와 같고 ; Q는 이탈그룹, 바람직하게는 Cl이다.
일반식(IA)의 화합물은 다음과 같이 편리하게 제조할 수 있다 :
Figure kpo00010
상기식에서 X 및 "Het"는 상술한 바와 같고, Q는 이탈그룹, 바람직하게는 Br이다.
단계(a)는 염기(예를들면 NaHCO3) 존재하에 수행하는 것이 바람직하고 ; 단계(b)는 통상적으로 H2/Pd/C로 환원시키거나 화학적방법(예를들면 금속/산)으로 수행한다.
일반식(IA)의 아미노페닐 화합물은 또한 상응하는 아세트아미도페닐 유도체를, 예를들면 가열하면서 수성 염산을 사용하여 가수분해시켜 제조할 수도 있다.
(5) 이 경로는 경로(1)과 유사하지만, 단 X가 -CH(OH)CH2-인 화합물을 제조하며, 다음과 같이 예시한다 :
Figure kpo00011
상기식에서 R 및 "Het"는 상술한 바와 같다.
이 반응은 또한 통상적인 방법으로 유기용매(예를들면 에탄올)중 반응 혼합물의 환류온도까지의 온도에서 수행할 수 있다. 반응이 완결된후, 이 생성물은 통상적으로 분리시키고 정제할 수 있다.
이 경로를 변화시켜, 스티렌옥사이드(Ⅷ)을 일반식(V)의 N-보호된 피페라진(경로 2참조)과 반응시킬 수 있고, 그후 경로(2)와 같은 후속단계를 수행한다.
(6) "Het"가 아미노-치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 상응하는 니트로 피리디닐 화합물을, 예를들면 촉매적 수소화(예를들면 H2/Pd/C)에 의해 환원시켜 제조할 수도 있다. 상응하는 니트로 피리디닐 N-옥사이드도 또한 통상적으로, 예를들면 H2/레니 니켈을 사용하여 촉매적 수소화에 의해 상응하는 아미노피리디닐 유도체로 환원시킬 수 있다.
아미노피리디닐 화합물은 제조하기 위해 그 자체를 통상적으로 이용할 수 있는 상응하는 C1-C4알콕시 카보닐아미노피리디닐 유도체를 가수분해(산 또는 알칼리)시키는 것도 또한 사용할 수 있다.
(7) X가 -CO(CH2)2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 포름알데히드 및 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 맨니히(Mannich)반응에 의해 제조할 수 있다 :
Figure kpo00012
이 반응은 통상적으로 수행할 수 있다. 포름알데히드는 일반적으로 파라포름알데히드를 분해시키면 생성된다. 즉, 이 반응은 일반적으로 반응물질들을 적절한 유기용매(예를들면 에탄올)중 산성조건하에서 환류온도까지 가열하여 수행한다. 생성물은 통상적인 방법으로 회수하고 분리시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 염도 또한 통상적으로 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시한다 :
[실시예 1]
N-{4-[2-(4-[4-피리디닐]-1-피페라지닐)아세틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00013
1-(4-피리디닐)피페라진(3.50g), N-[4-브로모아세틸페닐]메탄설폰아미드(5.74g) (챰조예 : Procedure 2 of J.Med.Chem.,9,94,1966), 트리에틸아민(6ml) 및 에탄올(60ml)의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하여 건조시킨후, 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 용출은 디클로로메탄으로 개시하여, 메탄올을 부가시키면서 점차적으로 용출액의 극성을 증가시키다가 최종적으로 CH2Cl2/MeOH(4 : 1)을 사용한다. 최종 분획을 합하고 증발시켜, 에탄올로부터 분해된 융점이 227 내지 233℃인 표제 화합물(4.50g)을 고체로서 수득한다.
C18H22N4O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 57.86, H ; 6.00, N ; 14.75
계산치 : C ; 57.73, H ; 5.92, N ; 14.96
[실시예 2]
N-{4-[1-하이드록시-2-(4-[4-피리디닐]-1-피페라지닐)-에틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00014
수소화 붕소 나트륨(25mg)을 환류장치에서 에탄올(30ml)중 N-{4-[2-(4-[4-피리디닐]-1-피페라지닐)아세틸]페닐}메탄설폰아미드(200mg, 실시예 1 참조)용액에 가한다. 이 용액을 환류하에 3시간동안 가열하고, 1시간 및 2시간 후에 수소화 붕소 나트륨(25mg)을 추가로 가한다. 이 용액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨다. 용액이 다소 산성이 될때까지 5N염산을 가하고난 후, 탄산나트륨을 가하여 pH가 7 내지 8이 되도록 조절한다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 수회 추출시킨 후, 추출물을 합하여 증발시킨다. 잔사를 분해에 의해 메탄올/H2O로부터 결정화시켜, 융점이 214 내지 216°인 표제화합물(118ml)을 수득한다.
C18H24N4O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 57.17, H ; 6.53, N ; 14.83
계산치 : C ; 57.42, H ; 6.43, N ; 14.88
[실시예 3]
N-{4-[2-(4-[4-피리디닐]-1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
(i) N-[4-(2-{메틸설포닐옥시}에틸)페닐]메탄설폰아미드
Figure kpo00015
메탄설포닐 클로라이드(50.4g)를 0℃에서 무수 피리딘(300ml)중 2-(4-아미노페닐)-에탄올(27.44g)의 교반용액에 적가한다. 이 용액을 0℃에서 30분동안 교반시킨후, 실온에서 2.5시간동안 교반시킨다. 그것을 물에 붓고, 교체를 여과하고 물로 세척하여 건조시킨 후, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 융점이 136 내지 137℃인 표제화합물(39.0g)을 수득한다.
C10H15NO5S2에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 40.59, H ; 5.22, N ; 4.93
계산치 : C ; 40.94, H ; 5.15, N ; 4.76
(ii) N-{4-[2-(4-[4-피리디닐]-1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00016
에탄올(25ml)중 1-(4-피리디닐)피페라진(1.63g), N-[4-(2-메틸설포닐옥시에틸)페닐]메탄설폰아미드(2.93g) 및 트리에틸아민(1.01g)의 용액을 환류하에 18시간동안 가열한 후 증발시킨다. 생성된 오일을 디클로로메탄 및 물중에 분할시킨다 (수층에 소량의 불용성 물질이 남는다). 수성층을 디클로로메탄으로 세착하고 유기층과 합한후, 물로 세척하여 건조시킨다(Na2SO4).용매를 증발시켜서 수득한 오일을 실리카겔중에서 크로마토그라피한다. 디클로로메탄/메탄올(19 : 1)로 용출시키면 먼저 소량의 불순물이 나오고, 이어서 수득한 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로 결정화시켜, 융점이 208 내지 210℃인 표제화합물(0.75g)을 수득한다.
C18H24N4O2S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 60.22, H ; 6.86, N ; 15.17
계산치 : C ; 59.97, H ; 6.71, N ; 15.54
[실시예 4 ]
1-(4-피리디닐)-4-{2-[4-니트로페닐]-2-하이드록시에틸}-피페라진
Figure kpo00017
에탄올(5ml)중 1-(4-피리디닐)피페라진(0.247g) 및 4-니트로스티렌옥사이드(0.25g)을 환류하에 1시간동안 가열한후 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 2N염산으로 추출한다. 산성 추출물을 중탄산나트륨으로 염기성(pH8 내지 9)으로 만든후, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 수득한 오일을 실라카겔상에서 크로마토그라피한다. 용출은 디클로로메탄으로 개시하여, CH2Cl2/MeOH (9 : 1)이 될때까지 점차적으로 용출액의 극성을 증가시킨다. 소량의 불순물이 먼저 용출되고, 이어서 순수한 생성물이 수득된다. 생성물함유 분획을 합하고 증발시켜, 디클로로메탄으로 부터 융점이 166 내지 167℃인 표제화합물(0.13g)을 고체로서 수득한다.
C17H20N4O3에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 61.96, H ; 6.23, N ; 17.08
계산치 : C ; 62.18, H ; 6.14, N ; 17.06
[실시예 5]
1-(4-피리디닐)-4-(4-니트로벤질)피페라진
Figure kpo00018
1-(4-피리디닐)피페라진(1.0g), 4-니트로벤질브로마이드(1.32g), 중탄산나트륨(3.0g) 및 에탄올(15ml)의 혼합물을 환류하에서 5시간동안 교반시키면서 가열한후, 냉각시켜서 여과한다. 여과물을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 물로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4)증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하고, 디클로로메탄/메탄올(97 : 3)을 용출액으로 사용한다. 소량의 불순물이 용출된 후, 생성물이 오일로 용출되고, 정치시키면 결정화 된다. 이 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜, 융점이 199 내지 121℃인 표제화합물(0.57g)을 수득한다.
C16H18N4O2에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 64.30, N ; 6.08, N ; 18.39
계산치 : C ; 64.41, H ; 6.08, N ; 18.78
[실시예 6]
1-(4-피리디닐)-4-(4-아미노벤질)피페라진
Figure kpo00019
에탄올(20ml)중 1-(4-피리디닐)-4-(4-니트로벤질)피페라진(0.63g, 실시예 5 참조) 및 탄소상 5% 팔라듐(0.1g)의 혼합물을 50℃ 및 3기압(20.68KPa)에서 환원이 완결될 때까지 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 용액을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하고, 디클로로메탄/메탄올(50 : 1)을 용출액으로 사용한다. 생성물 함유 분획을 합하여 증발시키고, 잔사를 메탄올/에틸 아세테이트로 결정화시켜, 융점이 222 내지 224℃인 표제화합물(0.20g)을 수득한다.
C16H20N4에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 71.24, H ; 7.66, N ; 21.11
계산치 : C ; 71.61, H ; 7.51, N ; 20.88
[실시예 7]
N-{4-[4-피리디닐)-1-피페라지닐메틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00020
메탄설포닐 클로라이드(52mg)를 무수 피리딘(3ml)중 1-(4-피리디닐)-4-(4-아미노벤질)-피페라진(110mg, 실시예 6 참조)의 교반된 혼합물에 가하고, 2시간동안 계속해서 교반시킨다. 이 용액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨다. 중산나트륨 용액을 가하면, 고체가 생성된다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 추출물을 합하여 견조시키고(Na2SO4)증발시킨다. 잔사를 메탄올/에틸 아세테이트로 결정화시켜, 융점이 193 내지 195℃인 표제화합물(75mg)을 수득한다.
C17H22N4O2S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 58.78, H ; 6.50, N ; 15.96
계산치 : C ; 58.93, H ; 6.40, N ; 16.17
[실시예 8]
N-메틸-4-{2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]아세틸}벤젠설폰아미드
Figure kpo00021
실시예 1의 방법에 의해 1-(4-피리디닐)피페라진(0.56g)을 N-메틸-4-브로모아세틸벤젠설폰아미드(1.00g)로 처리 [참조문헌 : 미합중국 특허 제 2,726,264호하여, 융점이 174 내지 176℃인 표제화합물(0.30g)을 반수화물로서 수득한다.
C18H22N4O3S·1/2H2O에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 56.63, H ; 5.96, N ; 14.49
계산치 : C ; 56.38, H ; 6.05, N ; 14.61
[실시예 9]
N-메틸-4-{1-하이드록시-2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]에틸}벤젠설폰아미드
Figure kpo00022
실시예 2의 방법에 의해 실시예 8의 생성물(0.40g)을 수소화 붕소 나트륨으로 처리하여 융점이 219 내지 221℃인 표제화합물(0.13g)을 수득한다.
C18H24N4O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 57.15, H ; 6.46, N ; 14.54
계산치 : C ; 57.42, H ; 6.43, N ; 14.88
[실시예 10]
4-[2-{4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐}아세틸]벤젠설폰아미드
Figure kpo00023
실시예 1의 방법에 의해 1-(4-피리디닐)피페라진(0.59g)을 4-(브로모아세틸)벤젠설폰아미드(1.00g)로 처리하여, 융점이 210 내지 214℃인 표제화합물(0.40g)을 수득한다.
C17H20N4O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 56.80, H ; 5.80, N ; 15.31
계산치 : C ; 56.65, H ; 5.59, N ; 15.55
[실시예 11]
4-{1-하이드록시-2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]에틸}벤젠설폰아미드
Figure kpo00024
실시예 2의 방법에 의해 실시예 10의 생성물(0.13g)을 수소화 붕소 나트륨으로 환원시켜, 융점이 213 내지 214℃인 표제화합물(0.40g)을 수득한다.
C17H22N4O3S, 0.25H2O에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 55.61, H ; 6.13, N ; 15.13
계산치 : C ; 55.64, H ; 6.18, N ; 15.27
[실시예 12]
4-{2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]에틸}벤젠설폰아미드
(i) 4-[2-(4-아세틸-1-피페라지닐)에틸]벤젤설폰아미드
Figure kpo00025
n-부탄올중 4-(2-클로로에틸)벤젠설폰아미드(2.00g), 1-아세틸피페라진(1.17g), 나트륨 요오다이드(1.37g) 및 중탄산트륨(0.84g)의 혼합물을 환류하에 66시간동안 교반시키면서 가열한다. 혼합물을 다소 냉각시켜서 여과한다. 여과물을 정치해 두었다가, 결정화된 고체를 여과한후, 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정하여, 융점이 203 내지 204.5℃인 표제화합물(1.10g)을 수득한다.
C14H21N3O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 53.86, H ; 6.80, N ; 13.29
계산치 : C ; 54.00, H ; 6.80, N ; 13.50
(ii) 4-[2-(1-피페라지닐)에틸]벤젠설폰아미드
Figure kpo00026
5N염산(250ml)중 (i)의 생성물(12.7g)의 용액을 환류하에 2.5시간동안 가열한후 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 이 용액에 고체 중탄산나트륨을 가하여 염기성(pH8 내지 9)으로 만든다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 끓는 메탄올로 수회 추출한다. 메탄올 추출물을 합하고 증발시킨후, 잔사를 물과 함께 15분동안 교반시킨다. 고체를 여과하고 메탄올로 결정화시켜, 융점이 239 내지 242℃인 표제화합물(7.85g)을 수득한다.
C12H19N3O2S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 53.25, H ; 7.20, N ; 15.40
계산치 : C ; 53.50, H ; 7.11, N ; 15.40
(iii) 4-{2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]에틸}벤젤설폰아미드
Figure kpo00027
(ii)의 생성물(2.00g) 및 중탄산나트륨(1.87g)의 혼합물을 환류하에 아밀 알코올중에 교반시키면서 가열한다. 4-클로로피리딘 하이드로 클로라이드(1.12g)을 가하고 가열한후, 18시간동안 계속해서 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여, 여과물을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 1%트리에틸아민을 함유한 디클로로메탄으로 용출시켜, 먼저 소량의 불순물을 수득한다. 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(84 : 15 : 1)이 될때까지 점차적으로 용출액의 극성을 증가시켜, 순수한 생성물을 수득한다. 생성물함유 분획을 합하고 증발시켜 수득한 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로 결정화시켜, 융점이 241 내지 243℃인 표제화합물(0.188g)을 수득한다.
C17H22N4O2S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 58.52, H ; 6.36, N ; 15.78
계산치 : C ; 58.93, H ; 6.40, N ; 16.17
[실시예 13]
N-{4-[2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]아세틸]페닐}에탄설폰아미드
(i) N-[4-브로모아세틸페닐]에탄설폰아미드
Figure kpo00028
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(7.85g, 90%순도)를 40℃에서 아세트산(100ml)중 N-(4-아세틸페닐)에탄설폰아미드의 교반용액에 조금씩 가하고, 이 온도에서 2시간동안 계속해서 교반시킨다. 이 용액을 물에 붓고 고체를 여과한후, 물로 세척하여 건조시켜, 후속반응을 진행시키기에 충분한 순도를 가진 표제화합물(6.15g)을 수득한다.
(ii) N-{4-[2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]아세틸]페닐}에탄설폰아미드
Figure kpo00029
실시예 1의 방법에 의해 (i)의 생성물(0.5g)과 1-(4-피리디닐)피페라진(2.66g)을 반응시켜, 융점이 204 내지 208℃인 표제화합물(2.77g)을 수득한다.
C19H24N4O3S, 0.5H2O에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 56.67, H ; 6.21, N ; 13.99
계산치 : C ; 57.41, H ; 6.34, N ; 14.10
[실시예 14]
N-{4-[1-하이드록시-2-(4-[4-피리디닐]-1-피페라지닐)에틸]페닐}에탄설폰아미드
Figure kpo00030
실시예 2의 방법에 의해 실시예 13의 생성물(0.64g)을 중탄산나트륨으로 처리하여, 융점이 186 내지 188℃인 표제화합물(0.21g)을 수득한다.
C19H26N4O3S, 0.25H2O에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 57.80, H ; 6.75, N ; 13.82
계산치 : C ; 57.77, H ; 6.76, N ; 14.19
[실시예 15]
N-{4-[2-(4-피리디닐]-1-피페라지닐)아세틸]페닐}아세트아미드
Figure kpo00031
실시예 1의 방법에 의해 1-(4-피리디닐)피페라진(10.19g)을 N-[4-브로모아세틸페닐]아세트아미드](16.0g) 로 처리하여, 융점이 225 내지 230℃(분해)인 표제화합물(10.16g)을 수득한다.
C19H22N4O2에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 67.54, H ; 6.57, N ; 16.51
계산치 : C ; 67.43, H ; 6.55, N ; 16.56
[실시예 16]
1-(4-아미노페닐)-2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]에탄은
Figure kpo00032
5N염산(114ml)중 실시에 15의 생성물(1.14g)의 용액을 1시간동안 100℃에서 가열한후, 50℃에서 약 15ml로 증발시킨다. 냉각시킨 용액을 중탄산나트륨으로 염기성(pH8 내지9)으로 만들고, 침전이 완결될 때까지 정치시킨다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켜, 융점이 128 내지 131℃인 표제화합물(0.80g)을 수득한다.
C17H20N4O, H2O대한 원소분석% :
실측치 : C ; 64.57, H ; 6.64, N ; 17.50
계산치 : C ; 64.94, H ; 7.05, N ; 17.82
[실시예 17]
1-[2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]-4-(4-피리디닐)피페라진
Figure kpo00033
실시예 2의 방법에 의해 실시예 16의 생성물(4.00g)을 중탄산나트륨으로 처리하여, 융점이 201 내지 203℃인 표제화합물(1.88g)을 수득한다.
C17H22N4O에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 68.62, H ; 7.45, N ; 18.89
계산치 : C ; 68.43, H ; 7.43, N ; 18.78
[실시예 18]
N,N-디메틸-N'-{4-[1-하이드록시-2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]에틸]페닐}설프아미드
Figure kpo00034
디메틸설파모일 클로라이드(0.158g)를 피리딘(5ml)중 1-[2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]-4-(4-피리디닐)피페라진(실시예 17의 생성물)(0.30g)의 교반용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반시킨다. 이 용액을 증발시켜, 잔사를 중탄산나트륨 수용액과 교반시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 수득한 오일을 실시카겔상에서 크로마토그라피한다. 디클로로메탄/트리에틸아민(99 : 1)로 용출시키면, 소량의 불순물이 나오고, 이어서 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(94 : 5 : 1)으로 용출시, 융점이 약 205℃(분해)인 표제화합물(0.09g)을 수득한다.
C19H27N5O3S, 0.5H2O에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 54.68, H ; 6.65, N ; 16.65
계산치 : C ; 55.00, H ; 6.81, N ; 16.90
[실시예 19]
N-{4-[2-(4-[3-피리디닐]-1-피페라지닐)아세틸]페닐}메탄설폰아미드
(i) 1-(3-피리디닐)피페라진
Figure kpo00035
아밀알코올(30ml)중 3-브로모피리딘(10.0g), 피페라진(11.0g) 및 탄산나트륨(10.0g)의 혼합물을 환류하에 14일 동안 가열한다.혼합물을 냉각시키고 여과하여, 잔사를 에탄올로 세척한다. 여과물 및 세척물을 합하여 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 클로로포름/메탄올/진한 수성암모니아(80 : 20 : 1)로 용출시켜 먼저 약간의 불순물을 수득하고, 이어서 순수한 생성물(2.20g)을 오일로서 수득한다.
(ii) N-{4-[2-(4-[피리디닐]-1-피페라지닐)아세틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00036
실시예 1의 방법에 의해 1-(3-피리디닐)피페라진(0.65g)을 N-[4-(브로모아세틸)페닐]메탄설폰아미드(1.17g)로 처리하여, 융점이 197 내지 198℃인 표제화합물(0.90g)을 수득한다.
C18H22N4O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 57.76, H ; 5.90, N ; 14.82
계산치 : C ; 57.73, H ; 5.92, N ; 14.96
[실시예 20]
N-{4-[1-하이드록시-2-(4-[3-피리디닐]-1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00037
실시예 2의 방법에 의해 실시예 19의 생성물(0.37g)을 수소화 붕소나트륨으로 처리하여, 융점이 194 내지 195℃인 표제화합물(0.19g)을 수득한다.
C18H24N4O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 57.57, H ; 6.53, N ; 14.79
계산치 : C ; 57.43, H ; 6.43, N ; 14.88
[실시예 21]
N-{4-[2-(4-[1-메틸-2-이미다졸릴]-1-피페라지닐)아세틸]페닐}메탄설폰아미드
(i) N-메틸[4-포리밀-1-피페라지닐]카보티오아미드
Figure kpo00038
디클로로메탄(40ml)중 메틸이소티오시아네이트(7.30g)의 용액을 디클로로메탄(120ml)중 1-포르밀피페라진(11.4g)의 용액에 15분동안 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 정치시킨 후, 얼음중에서 냉각시킨다. 고체를 여과하고, 미량의 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 결정화시켜, 융점이 164 내지 165℃인 표제화합물(14.6g)을 수득한다.
(ii) 1-(1-메틸-2-이미다졸릴)피페라진
Figure kpo00039
메탄올(80ml)중 N-메틸[4-포르밀-1-피페라지닐]카보티오아미드(5.60g)의 용액에 메탄올(20ml)중 요오도메탄(4.68g)의 용액을 가한다. 용액을 실온에서 18시간동안 교반시킨후, 증발시킨다.잔사를 피리딘에 용해시키고, 아미노아세트알데히드 디에틸 아세틸(4.40g)을 가한다. 용액을 100℃에서 6시간동안 가열한 후 증발시킨다. 2N-HCl(50ml)을 가하고, 용액을 30분간 환류하에 가열시킨 후 증발시킨다. 잔사를 소량의 물에 용해시키고, 용액을 앰버라이트(Amberlite) "IRA 400"(상표명)이온교환컬럼 T39 에 물을 용출액으로 사용하여 통과시킨다. 용액을 모으고 증발시켜, 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트/메탄올(1 : 4)로 용출시켜, 융점이 73 내지 74℃인 표제화합물(3.40g)을 수득한다.
염화수소염의 융점은 237 내지 238℃이다.
C8H14N4·HCl에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 47.24, H ; 7.35, N ; 27.53
계산치 : C ; 47.40, H ; 7.46, N ; 27.64
(iii) N-{4-[2-(4-[1-메틸-2-이미다졸릴]-1-피페라지닐)아세틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00040
실시예 1의 방법에 의해 1-(1-메틸-2-이미다졸릴)피페라진(0.37g)을 N-[4-브로모 아세틸페닐]메탄설폰아미드(0.64g)로 처리하여, 융점이 196 내지 197℃인 표제화합물(0.36g)을 수득한다.
C17H23N5O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 53.90, H ; 6.24, N ; 18.58
계산치 : C ; 54.09, H ; 6.14, N ; 18.56
[실시예 22]
N-{4-[1-하이드록시-2-(4-[1-메틸-2-이미다졸릴]-1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00041
실시예 2의 방법에 의해 실시예 21의 생성물(0.15g)을 수소화 붕소나트륨으로 처리하여, 융점이 191 내지 192℃인 표제화합물(0.115g)을 수득한다.
C17H25N5O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 53.70, H ; 6.61, N ; 18.16
계산치 : C ; 53.80, H ; 6.64, N ; 18.46
[실시예 23]
N-{4-[2-(4-[2-메틸-4-피리디닐]-1-피페라지닐)-아세틸]페닐}메탄설폰아미드
(i) 1-(2-메틸-4-피리디닐)-피페라진
Figure kpo00042
아밀알코올(60ml)중 4-클로로-2-메틸피리딘니트레이트(5.00g), 피페라진(9.00g) 및 중탄산나트륨(6.60g)의 혼합물을 환류하에서 48시간동안 가열하고 냉각시킨후, 소량의 물로 세척한다. 유기층을 염수(25ml)로 4회 세척한다. 수성층을 합하여 에틸 아세테이트로 세척하고, 에틸 아세테이트 및 아밀알코올 층을 합하여 증발시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로 잔사를 결정화시켜, 융점이 93 내지 94℃인 표제화합물(2.80g)을 수득한다.
(ii) N-{4-[2-(4-[2-메틸-4-피리디닐]-1-피페라지닐)아세틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00043
실시예 1의 방법에 의해 1-[4-(2-메틸피리디닐)]피페라진(0.71g)을 N-[4-브로모아세틸페닐]메탄-설폰아미드(1.17g)로 처리하여, 융점이 201 내지 203℃인 표제화합물(0.60g)을 수득한다.
C19H24N4O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 58.66, H ; 6.25, N ; 14.76
계산치 : C ; 58.74, H ; 6.23, N ; 14.42
[실시예 24]
N-{4-1-하이드록시-2-(4-[2-메틸-4-피리디닐]-1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00044
실시예 2의 방법에 의해 실시예 23의 생성물(0.31g)을 수소화 붕소나트륨으로 처리하여, 융점이 219 내지 220℃인 표제화합물(0.275g)을 수득한다.
C19H26N4O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 58.08, H ; 7.09, N ; 13.98
계산치 : C ; 58.44, H ; 6.71, N ; 14.35
[실시예 25]
N-{4-[2-(4-[3-메틸-4-피리디닐]-1-피페라지닐)-아세틸]페닐}메탄설폰아미드
(i) 1-(3-메틸-4-피리디닐)피페라진
Figure kpo00045
n-부탄올(100ml)중 4-클로로-3-메틸피리딘 하이드로클로라이드(5.80), 피페라진(12.64g) 및 중탄산나트륨(8.24g)의 혼합물을 환류하에 136시간동안 가열시킨 후, 냉각시키고 여과한다. 여과물을 증발시키고, 잔사를 진공하에 100℃에서 가열하여, 과량의 피페라진을 제거한다. 그후 잔사를 냉각시켜, 왁스상 고체인 표제화합물(1.02g)을 수득한다.
옥살레이트 염의 융점은 227 내지228℃이다.
C10H15N3·C2H2O4, 0.25H2O에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 53.37, H ; 6.42, N ; 15.30
계산치 : C ; 53.03, H ; 6.49, N ; 15.46
(ii) N-{4-[2-(4-[3-메틸-4-피리디닐]-1-피페라지닐)-아세틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00046
실시예 1의 방법에 의해 (i)의 생성물(0.50g)을 N-[4-브로모아세틸페닐](1.10g)과 반응시켜, 융점이 201 내지 205℃인 표제화합물(0.65g)을 수득한다.
C19H24N4C3S에 대한 원소분석% :
실측시 : C ; 58.40, H ; 6.27, N ; 14.15
계산치 : C ; 58.74, H ; 6.23, N ; 14.42
[실시예 26]
4-{4-[1-하이드록시-2-(4-[3-메틸-4-피리디닐]-1-피페라지닐)에틸]페닐｝메탄설폰아미드
Figure kpo00047
실시예 2의 방법에 의해 실시예 25의 생성물(0.28g) 및 수소화 붕소나트륨으로 처리하여, 융점이 193 내지 196℃인 표제화합물(0.125g)을 수득한다.
C19H26N4O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 58.15, H ; 6.67, N ; 14.36
계산치 : C ; 58.44, H ; 6.71, N ; 14.35
[실시예 27]
N-{4-[1-하이드록시-2-(4-[4-아미노-2-피리디닐]-1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
(i) 1-[4-니트로-2-피리디닐]피페라진 및 1-[2-클로로-4-피리디닐]피페라진
Figure kpo00048
피리딘(90ml)중 2-클로로-4-니트로피리딘(4.98g) 및 피페라진(7.90g)의 용액을 환류하에서 5시간동안 가열한 후 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 이 용액을 중탄산나트륨으로 염기성(pH8 내지 9)으로 만든후, 계속해서 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4)증발시켜 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 오일을 수득한다. 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아수용액(98 : 2 : 1)으로 용출시켜 먼저 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜, 융점이 92 내지 93℃인 1-[4-니트로-피리디닐]피페라진(1.21g)을 수득한다.
C9H12N4O2에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 51.63, H ; 5.89, N ; 26.82
계산치 : C ; 51.91, H ; 5.81, N ; 26.91
컬럼에서 좀더 용출시켜 고체를 수득하고 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜, 융점이 119 내지 120℃인 1-[2-클로로-4-피리디닐]피페라진(0.30g)을 수득한다.
C9H12ClN3에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 54.38, H ; 6.04, N ; 21.06
계산치 : C ; 54.68, H ; 6.12, N ; 21.26
(ii) N-{4-[2-(4-니트로-2-피리디닐]-1-피페라지닐)아세틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00049
실시예 1의 방법에 의해 1-[4-니트로-2-피리디닐]피페라진을 N-[4-브로모아세틸페닐]메탄설폰아미드로 처리하여, 표제화합물을 수득하여 다음 단계에서 직접 사용한다.
(iii) N-｛4-[2-(4-아미노-2-피리디닐]-1-피페라지닐)아세틸]페닐｝메탄설폰아미드
Figure kpo00050
에탄올 중 (ii)의 생성물(0.70g) 및 탄소상 5% 팔라듐(0.07g)의 혼합물을 3.5기압 및 20℃에서 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고 여과물을 증발시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 고체를 수득한다. 디클로로메탈/메탄올(98 : 2)로 용출시켜, 표제화합물을 고체로서 수득하여 다음 단계에서 직접 사용한다.
(iv) N-{4-[1-하이드록시-2-(4-[4-아미노-2-피리디닐]-1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00051
실시예 2의 방법에 의해 (iii)의 생성물(0.10g)을 수소화 붕소나트륨으로 처리하여, 융점이 223 내지 226℃인 표제화합물(0.06g)을 수득한다.
C18H25N5O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 54.98, H ; 6.52, N ; 17.49
계산치 : C ; 55.22, H ; 6.44, N ; 17.89
[실시예 28]
N-{4-[1-하이드록시-2-(4-[4-아미노-3-피리디닐]-1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
(i) 4-니트로-3-(1-피페라지닐)피리딘-N-옥사이드
Figure kpo00052
n-부탄올(50ml)중 3-클로로-4-니트로피리딘-N-옥사이드(3.00g), 피페라진(6.00g) 및 탄산칼륨(3.00g)의 혼합물을 2시간동안 교반시키면서 환류하에 가열한 후 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 10% 탄산나트륨 용액 중에 분할시킨다. 수성층을 디클로메탄으로 수회 추출하고, 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜, 다음 반응에 사용하기에 충분히 순수한 표제화합물(3.0g)을 수득한다. 에탄올/에틸 아세테이트로 결정화시킨 이 샘플의 융점은 167 내지 169℃이다.
C9H12N4O3에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 48.36, H ; 5.51, N ; 24.77
계산치 : C ; 48.21, H ; 5.40, N ; 24.99
(ii) N-{4-[2-(4-[4-니트로-1-옥사이도-3-피리디닐]-1-피페라지닐)아세틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00053
실시예 1의 방법에 의해 (i)의 생성물(1.50g)을 N-[4-브로모아세틸페닐]메탄설폰아미드(2.40g)으로 처리하여, 융점이 202℃(분해)인 표제화합물(1.40g)을 수득한다.
C18H21N5O6S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 49.26, H ; 4.47, N ; 15.83
계산치 : C ; 49.64, H ; 4.86, N ; 16.08
(iii) N-{4-[2-(4-[4-아미노-3-피리디닐]-1-피레라지닐)-아세틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00054
메탄올(180ml) 및 아세트산(20ml) 중 (ii)의 생성물(1.20g) 및 레니 니켈(0.12g)의 현탁액을 2기압 및 20℃에서 수소화시킨다. 더 이상의 수소가 생성되지 않으면 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시켜 조생성물을 수득하여 다음 단계에서 직접 사용한다.
(iv) N-{4-[1-하이드록시-2-(4-[4-아미노-3-피리디닐]1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00055
실시예 2의 방법에 의해 (iii)의 생성물(0.70g)을 수소화 붕소나트륨으로 처리하여, 융점이 245 내지 247℃인 표제화합물(0.40g)을 수득한다.
C18H25N5O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 55.52, H ; 6.41, N ; 17.95
계산치 : C ; 55.22, H ; 6.44, N ; 17.89
[실시예 29]
N-{4-[1-하이드록시-2-(4-[2-아미노-4-피리디닐]-1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
(i) 4-[4-페닐메틸-1-피페라지닐]-페리딘-2-카복실산 하이드라지드
Figure kpo00056
n-부탄올(10ml)중 4-클로로피리딘-2-카복실산하이드라지드(1.71g), 1-페닐메틸피페라진(1.76g) 및 중탄산나트륨(1.0g)의 혼합물을 24시간동안 교반시키면서 환류하에 가열하고 증발시킨다. 잔사를 물로 연마하고, 고체를 여과시킨 다음, 물로 세척하고 에탄올로 결정화시켜, 융점이 140 내지 142℃인 표제화합물(1.30g)을 수득한다.
(ii) N-{4-[4-페닐메틸-1-피페라지닐]-2-피리디닐}-카르밤산 에틸 에스테르
Figure kpo00057
물(18ml)중 질산나트륨(2.63g)용액을 0℃에서 2N HCl(100ml)중 (i)의 생성물(10.77g)의 교반 용액에 15분 이상 적가한다. 용액을 1시간동안 0℃에서 교반시킨 후, 중탄산나트륨으로 염기성(pH8 내지 9)으로 만든다. 생성된 현탁액을 수회 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 합하여 건조시킨 다음 (NaSO4), 진공중 실온에서 증발시킨다. 잔류고무(gum)를 에탄올(120ml)중에 용해시키고, 이 용액을 2시간동안 환류하에 가열시킨후, 약 50ml로 농축시킨다. 혼합물을 정치시키고, 고체를 여과한 후 건조시켜, 융점이 156 내지 157℃인 표제화합물(5.96g)을 수득한다.
C19H24N4O2에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 66.89, H ; 7.25, N ; 16.31
계산치 : C ; 67.06, H ; 7.06, N ; 16.47
(iii) N-{4-(1-피페라지닐)-2-피리디닐}카르밤산 에틸 에스테르
Figure kpo00058
탄소상 10% 팔라듐(5.0g)을 30분이상 메탄올(240ml)중 4.4% 포름산 용액에 용해된 생성물(ii)(5.82g)의 교반용액에 적가한다. 혼합물을 격렬하게 실온에서 18시간동안 교반시킨 다음 여과시킨다. 촉매를 메탄올과 함께 끓이고 여과한 다음, 여액을 합하고 증발시켜, 융점이 156 내지 157℃인 표제화합물(3.24g)을 수득한다.
C12H18N4O2에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 57.34, H ; 7.47, N ; 22.54
계산치 : C ; 57.60, H ; 7.20, N ; 22.40
(iv) N-{4-[2-(4-[2-에톡시카보닐아미노-4-피리디닐]-1-피페라지닐)아세틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00059
실시예 1의 방법에 의해 (iii)의 생성물(4.10)을 N-(4-브로모아세틸페닐)메탄설폰아미드(4.85g)로 처리하여, 융점이 215 내지 216℃(분해) (클로로포름/메탄올, 4 : 1)인 표제화합물(5.08g)을 수득한다.
(v) N-{4-[1-하이드록시-2-(4-[2-에톡시카보닐아미노-4-피리디닐]-1-피레라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00060
실시예 2의 방법에 의해(iv)의 생성물(4.95g)을 수소화 붕소나트륨으로 처리하여, 융점이 210 내지 215℃6(분해) (에탄올)인 표제화합물(4.51g)을 수득하여 다음 단계에서 직접 사용한다.
(vi) N-{4-[1-하이드록시-2-(4-[2-아미노-4-피리디닐]-1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00061
상기 (v)의 생성물(30mg), 40% 수성 수산화나트륨(3ml) 및 에탄올(0.3ml)의 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 즉시 2N HCl로 산성화시킨 다음 중탄산나트륨으로 염기성(pH8 내지 9)으로 만든다. 혼합물을 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 추출물을 합하여 건조시킨 다음 (Na2SO4) 증발시켜, 융점이 226 내지 227℃(에탄올)인 표제화합물(13mg)을 수득한다.
C18H25N5O3S, 0.5H2O에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 54.18, H ; 6.57, N ; 17.05
계산치 : C ; 54.00, H ; 6.50, N ; 17.50
[실시예 30]
N-{4-[3-(4-[4-피리디닐]-1-피페라지닐)프로피오닐]메틸}메탄설폰아미드
Figure kpo00062
에탄올(40ml)중 1-(4-피리디닐)피페라진(0.82g)용액을 진한 HCl로 즉시 산성화시키고, N-(4-아세틸-페닐)메탄설폰아미드(1.07g) 및 파라포름알데히드(0.18g)을 가하고, 혼합물을 44시간 동안 환류하에 가열시킨다. 또다른 양의 파라포름알데히드를 4시간후, 24시간후에 각각 (0.18g 및 0.36g)가한다. 용매를 증발시키고, 물(20ml)을 가한다. 용매를 고체 중탄산나트륨으로 염기성(pH8 내지 9)으로 만들고, 이어서 18시간동안 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨다. 컬럼을 1% 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용출시키고, 점차적으로 메탄올의 비율을 5%로 증가시킨다. 불순물이 먼저 용출되고, 이어서 순수한 생성물이 용출된다. 생성물 함유 분획을 증발시켜, 융점이 218 내지 220℃(메탄올)인 표제화합물을 고체로서 수득한다.
C19H24N4O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 58.45, H ; 6.26, N ; 14.15
계산치 : C ; 58.74, H ; 6.23, N ; 14.42
[실시예 31]
N-{4-[1-하이드록시-3-(4-[4-피리디닐]-1-피페라지닐)-프로필]페닐}메탄설폰아미드
Figure kpo00063
실시예 2의 방법에 의해 실시예 30의 생성물(0.155g)을 수소화 붕소나트륨으로 환원시켜, 융점이 195 내지 196℃인 표제화합물(0.09g)을 수득한다.
C19H26N4O3S에 대한 원소분석% :
실측치 : C; 58.15, H ; 6.80, N ; 14.09
계산치 : C ; 58.44, H ; 6.71, N ; 14.35
[실시예 32]
N-(4-{1-하이드록시-2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]-에틸}페닐)메탄설폰아미드
(i) N-｛4-[(4-아세틸-1-피페라지닐)아세틸]페닐｝메탄설폰아미드
Figure kpo00064
트리에틸아민(82.7g)을 함유하는 산업용 메틸화주정(IMS) (228ml)중 N-아세틸피페라진(100g)의 용액을 IMS(556ml)중N-(4-브로모아세틸페닐)]메탄설폰아미드(228g)의 현탁액에 20분이상 가하여 투명한 용액을 수득한다.
45℃의 발열온도를 생성물이 침전되기 시작하면서 30분동안 유지시킨다. 반응혼합물을 -5℃에서 1시간동안 정치한 후 생성물을 여과시키고, 물(1ℓ)로 2회 세척한 다음, 진공중 70℃에서 건조시켜, 융점이 156 내지 158℃인 표제화합물(230.9g)을 수득한다.
C15H21N3O4S에 대한 원소분석% :
실측치 : C ; 52.92, H ; 6.26, N ; 12.26
계산치 : C ; 53.03, H ; 6.19, N ; 12.37
(ii) N-(4-{1-하이드록시-2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]에틸}페닐)메탄설폰아미드
Figure kpo00065
Figure kpo00066
물(675ml)중N-{4-[(4-아세틸-1-피페라지닐)-아세틸]페닐}메탄설폰아미드(225g)의 현탁액을 95 내지 100℃에서 교반시키면서 가열하고, 여기에 40% 가성용액(4ml)을 함유한 물(225ml)중 수소화 붕소나트륨(76.6g)의 용액을 30분 이상 가한다. 수소화 붕소화물 용액을 가하자마자 진한 HCl(400ml)을 첨가하고, 전체를 1시간동안 환류시켜 N-아세틸그룹을 제거한다. 반응물을 50℃로 냉각시켜 염산염의 현탁액을 수득한다. 냉각시키면서 40% 가성용액(300ml)을 가하여, 유리염기용액을 수득한다. 이것을 여과시켜 약간의 불용성 무기염을 제거하고, 수용액을 딘-스타크장치하에 이소아밀 알코올(750ml)로 증류시켜 물을 제거하면, 이소 아밀알코올 중 N-{4-[1-하이드록시-2-(1-피페라지닐)에틸]페닐}메탄설폰아미드의 현탁액이 남는다.
이 현탁액에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(99.5g)를 40% 가성용액으로 염기성으로 만들고, 이소 아밀알코올(100ml)로 3회 추출시켜 제조한 이소 아밀알코올 중 4-클로로피리딘용액을 가한다. 트리에틸아민(132g)을 가한 후, 질소하에 115 내지 120℃에서 24시간동안 전체를 환류시킨다. 이소아민 알코올을 증기증류로 제거하고, IMS(250ml) 및 40% 가성용액을 가해서 pH를 13까지 올려 갈색용액을 수득한다. 진한 HCl로 pH 8.5로 환원시키고 과립화시켜, 표제화합물(215g)을 수득한다.
정제하기 위해, 이것을 IMS에 환류하에 1시간동안 주입시키고, 현탁액을 냉각시킨 다음 생성물을 여과시킨다(183.8g). 정제된 생성물은 실시예 2의 생성물과 동일한 적외선 및 핵자기공명스펙트럼을 갖는다.

Claims (49)

  1. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00067
    상기식에서, "Het"는 (a) C1-4알킬 및 아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; (b) 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; (c) 1 또는 2개의 C1-4알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 (d) 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 -NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택되며 ; R3은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 -NR1R2이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며 ; X는 일반식 -(CH2)m-, -CO(CH2)n- 또는 -CH(OH)(CH2)n-의 그룹이고 ; m은 1,2,3 또는 4이며 ; n은 1,2 또는 3이고 ; Q는 이탈그룹이다.
  2. 제 1항에 있어서, Q가 Br, Cl, -OSO2(C1-4알킬) 또는 -OSO2Ph(여기에서, Ph는 C1-4알킬그룹에 의해 임의로 치환된 페닐그룹이다)이고, 반응을 산 수용체의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서 "Het"가 아미노 또는 메틸그룹에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹, 메틸그룹에 의해 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, R이 -NHSO2R3[여기에서, R3은 C1-4알킬 또는 -N(C1-4알킬)2이다], -SO2NHR1(여기에서, R1은 H 또는 C1-4알킬이다), 니트로, 아미노 및 아세트아미드중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, X가 -CH2-, -(CH2)2-, -COCH2-, -CO(CH2)2-, -CH-(OH)CH2- 또는 -CH(OH)(CH2)2-임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식(ⅢA)의 화합물을 하기 구조식(ⅣA)의 화합물과 반응시킨후, 생성된 하기 구조식(ⅡA)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00068
    상기식에서, Q는 이탈그룹이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 일반식(ⅢA)의 화합물에서 Q가 Br이고, 구조식(ⅣA)화합물과의 반응을 산 수용체의 존재하에 수행하며, 환원반응을 수소화붕소나트륨을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 구조식(ⅡB)의 화합물을 하기 일반식(ⅣB)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00069
    Figure kpo00070
    상기식에서, Q1은 이탈그룹이다.
  9. 제 8 항에 있어서, Q1이 Cl,Br 또는 I임을 특징으로 하는 방법.
  10. "Het"가 제 1 항에서 정의한 의미중의 (d)부분을 제외한 의미인 제 1 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합시킴을 특징으로 하여, 부정맥치료제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  11. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    Figure kpo00071
    상기식에서, "Het"는 (a) C1-4알킬 및 아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; (b) 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; (c) 1 또는 2개의 C1-4알킬그룹에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 (d) 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 -NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택되며 ; R3은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 -NR1R2이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며 ; X는 일반식 -(CH2)m-, -CO(CH2)n- 또는 -CH(OH)(CH2)n-의 그룹이고 ; m은 1,2,3 또는 4이며 ; n은 1,2 또는 3이다.
  12. 제11항에 있어서, "Het"가 아미노 또는 메틸그룹에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; 메틸그룹에 의해 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹중에서 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, "Het"가 3-피리디닐, 4-아미노-3-피리디닐, 4-니트로-1-옥시도-3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-메틸-4-피리디닐, 3-메틸-4-피리디닐, 2-아미노-4-피리디닐, 2-에톡시카보닐아미노-4-피리디닐, 4-니트로-2-피리디닐, 4-아미노-2-피리디닐 또는 1-메틸-이미다졸-2-일인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, "Het"가 4-피리디닐, 2-아미노-4-피리디닐 또는 4-아미노-2-피리디닐인 화합물.
  15. 제11항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, R이 -NHSO2R3[여기에서, R3은 C1-4알킬 또는 -N(C1-4알킬)2이다], -SO2NHR1(여기에서, R1은 H 또는 C1-4알킬이다), 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R이 -NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2N(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -NO2, -NH2또는 -NHCOCH3인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R이 -NHSO2CH3, -SO2NH2또는 -SO2NHCH3인 화합물.
  18. 제11항에 있어서, X가 -CH2-, -(CH2)2-, -COCH2-, -CO(CH2)2-, -CH(OH)CH2- 또는 -CH(OH)(CH2)2-인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, X가 -COCH2- 또는 -CH(OH)CH2-인 화합물.
  20. 제11항에 있어서, Het가 4-피리디닐그룹이고, R은 -NHSO2R3이며, R3은 메틸이고, X는 CH(OH)(CH2)n이며, n은 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  21. 제11항에 있어서, "Het"가 각각 독립적으로 C1-4알킬 및 아미노중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 -NHSO2R3[여기에서, R3는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 또는 -NR1R2(여기에서, R!및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이다)이다], -SO2NR1R2(여기에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와같다), 니트로 및 아미노중에서 선택되며 ; X가 일반식 -(CH2)m- (여기에서, m은 1 내지 4의 정수이다), -CO(CH2)n- 또는 -CH(OH)(CH2)n-(여기에서, n은 1,2 또는 3이다)의 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염.
  22. "Het"가 제11항에서 정의한 의미중의 (d)부분을 제외한 의미인 제11항 내지 제21항중 어느 한 항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 이루어짐을 특징으로 하는, 부정맥치료제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  23. "Het"가 제11항에서 정의한 의미중 (d)를 제외한 의미를 나타내는 제11항 내지 제21항중 어느 한 항에 따르는, 부정맥치료제로서 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  24. 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물.
    Figure kpo00072
    상기식에서, R은 -NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택되며 ; R3은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 -NR1R2이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며 ; X는 일반식 -(CH2)m-, -CO(CH2)n- 또는 -CH(OH)(CH2)n-의 그룹이고 ; m은 1,2,3 또는 4이며 ; n은 1,2 또는 3이고 ; Y는 아미노-보호그룹이다.
  25. 제24항에 있어서, 아미노-보호그룹이 아세틸, 포르밀 또는 벤질인 화합물.
  26. 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식 Het-Q1의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00073
    상기식에서, "Het"는 (a) C1-4알킬 및 아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; (b) 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; (c) 1 또는 2개의 C1-4알킬그룹에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 (d) 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 -NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택되며 ; R3은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 -NR1R2이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며 ; X는 일반식 -(CH2)m-, -CO(CH2)n- 또는 -CH(OH)(CH2)n-의 그룹이고 ; m은 1,2,3 또는 4이며 ; n은 1,2 또는 3이고 ; Q1은 이탈그룹이다.
  27. 제26항에 있어서, Q1이 Cl,Br 또는 I임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, "Het"가 아미노 또는 메틸그룹에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; 메틸그룹에 의해 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, R이 -NHSO2R3[여기에서, R3은 C1-4알킬 또는 -N(C1-4알킬)2이다], -SO2NHR1(여기에서, R1은 H 또는 C1-4알킬이다), 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  30. 제26항에 있어서, X가 -CH2-, -(CH2)2-, -COCH2-, -CO(CH2)2-, -CH-(OH)CH2- 또는 -CH(OH)(CH2)2-임을 특징으로 하는 방법.
  31. 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴을 특성으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00074
    상기식에서, "Het"는 (a) C1-4알킬 및 아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; (b) 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; (c) 1 또는 2개의 C1-4알킬그룹에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 (d) 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 -NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택되며 ; R3은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 -NR1R2이고 ; R1및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고 ; X는 일반식 -CH(OH)(CH2)-의 그룹이다.
  32. 제31항에 있어서, "Het"가 아미노 또는 메틸그룹에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리딘그룹 ; 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; 메틸그룹에 의해 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, R이 -NHSO2R3[여기에서, R3은 C1-4알킬 또는 -N(C1-4알킬)2이다], -SO2NHR1(여기에서, R1은 H 또는 C1-4알킬이다), 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  34. 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 포름알데히드 및 하기 일반식(Ⅳ)의 피페라진과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00075
    상기식에서, "Het"는 (a) C1-4알킬 및 아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 24개의 치환체에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; (b) 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; (c) 1 또는 2개의 C1-4알킬그룹에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 (d) 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 -NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택되며 ; R3은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 -NR1R2이고 ; R1및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고 ; X는 일반식 -CH(OH)(CH2)2의 그룹이다.
  35. 제34항에 있어서, "Het"가 아미노 또는 메틸그룹에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리딜그룹 ; 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; 메틸그룹에 의해 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, R이 -NHSO2R3[여기에서, R3은 C1-4알킬 또는 -N(C1-4알킬)2이다], -SO2NHR1(여기에서, R1은 H 또는 C1-4알킬이다), 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  37. R이 아미노그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 필요에 따라 설프아미드 또는, 일반식(C1-4알킬·SO2)2O 또는 R3SO2Q[여기에서, R3는 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, -NH(C1-4알킬) 또는 -N(C1-4알킬)2이다]의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 상응하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00076
    상기식에서, "Het"는 (a) C1-4알킬 및 아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; (b) 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; (c) 1 또는 2개의 C1-4알킬그룹에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 (d) 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 -NHSO2R3이며 ; R3은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 -NR1R2이고 ; R1및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며 ; X는 일반식 -(CH2)m-, -CO(CH2)n- 또는 -CH(OH)(CH2)n-의 그룹이고 ; m은 1,2,3 또는 4이며 ; n은 1,2 또는 3이고 ; Q는 이탈그룹이다.
  38. 제37항에 있어서, X가 -CH2-, -(CH2)2-, -COCH2-, -CO(CH2)2-, -CH-(OH)CH2- 또는 -CH(OH)(CH2)2-임을 특징으로 하는 방법.
  39. "Het"가 니트로-치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드를 환원시킴을 특징으로 하여, 상응하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00077
    상기식에서, "Het"는 아미노-치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 -NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택되며 ; R3은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 -NR1R2이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며 ; X는 일반식 -(CH2)m-, -CO(CH2)n- 또는 -CH(OH)(CH2)n-의 그룹이고 ; m은 1,2,3 또는 4이며 ; n은 1,2 또는 3이다.
  40. 제39항에 있어서, X가 -CH2-, -(CH2)2-, -COCH2-, -CO(CH2)2-, -CH-(OH)CH2- 또는 -CH(OH)(CH2)2-임을 특징으로 하는 방법.
  41. X가 -CO(CH2)n-인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 상응하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00078
    상기식에서, "Het"는 (a) C1-4알킬 및 아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; (b) 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; (c) 1 또는 2개의 C1-4알킬그룹에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 (d) 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 -NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택되며 ; R3은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 -NR1R2이고 ; R1및 R2은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4이며 ; X는 일반식 -CH(OH)(CH2)n-의 그룹이고 ; n은 1,2 또는 3이다.
  42. 제41항에 있어서, 환원반응을 수소화붕소나트륨을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  43. 제41항에 있어서, "Het"가 아미노 또는 메틸그룹에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; 메틸그룹에 의해 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, R이 -NHSO2R3[여기에서, R3은 C1-4알킬 또는 -N(C1-4알킬)2이다], -SO2NHR1(여기에서, R1은 H 또는 C1-4알킬이다), 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  45. R이 니트로그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 상응하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00079
    상기식에서, "Het"는 (a) C1-4알킬 및 아미노중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 3- 또는 4-피리디닐그룹 ; (b) 아미노그룹에 의해 치환된 2-피리디닐그룹 ; (c) 1 또는 2개의 C1-4알킬그룹에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸릴그룹 ; 및 (d) 니트로그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이거나 이의 N-옥사이드, 또는 일반식 -NHCOO(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 아미노그룹이며 ; X는 일반식 -(CH2)m-, -CO(CH2)n-, 또는 -CH(OH)(CH2)n-의 그룹이고 ; m은 1,2,3 또는 4이며 ; n은 1,2 또는 3이다.
  46. 제45항에 있어서, X가 -CH2-, -(CH2)2-, -COCH2-, -CO(CH2)2-, -CH-(OH)CH2- 또는 -CH(OH) (CH2)2-임을 특징으로 하는 방법.
  47. "Het"가 일반식 -NHCOO-(C1-4알킬)의 그룹에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하여, 상응하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00080
    상기식에서, "Het"는 아미노-치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐그룹이고 ; R은 -NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택되며 ; R3은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 -NR1R2이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며 ; X는 일반식 -(CH2)m-, -CO(CH2)n- 또는 -CH(OH) (CH2)n-의 그룹이고 ; m은 1,2,3 또는 4이며 ; n은 1,2 또는 3이다.
  48. 제47항에 있어서, X가 -CH2-, -(CH2)2-, -COCH2-, -CO(CH2)2-, -CH-(OH)CH2- 또는 -CH(OH)(CH2)2-임을 특징으로 하는 방법.
  49. 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물.
    Figure kpo00081
    상기식에서, R은 -NHSO2R3, -SO2NR1R2, 니트로, 아미노 및 아세트아미도중에서 선택되며 ; R3은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 -NR1R2이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며 ; X는 일반식 -(CH2)m-, -CO(CH2)n- 또는 -CH(OH)(CH2)n-의 그룹이고 ; m은 1,2,3 또는 4이며 ; n은 1,2 또는 3이고 ; Y는 H이다.
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