JP2653850B2 - スルホンアミド抗不整脈剤 - Google Patents
スルホンアミド抗不整脈剤Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗不整脈剤である特定のスルホンアミド類
に関する。
に関する。
（従来の技術） 本発明の化合物は、心筋および伝導組織内における活
動電位の期間を延長し、これによって早期刺激に対する
不応性を増す。従って、これらはボーガン・ウイリアム
ズ（Vaughan Williams）の分類〔アンティーアリスミッ
ク・アクション（Anti−Arrhythmic Action）、イー・
エム・ボーガン・ウイリアムズ（E.M.Vaughan Willi−a
ms），アカデミック・プレス（Academic Press）、198
0〕に従えば第III級の抗不整脈剤である。これらは、試
験管内および生体内の両方で、心房、心室および伝導組
織において有効であり、このため、心房性および心室性
細動を含む広範囲にわたる心室性および上室性不整脈の
予防ならびに治療に有用である。これらが、インパルス
が伝導される速度を変えないため、これらは現在使われ
ている薬（ほとんど第Ｉ級）よりも不整脈を促進または
悪化させる傾向が小さく、また、神経学的副作用を生じ
ることが少ない、本化合物のいくつかはまた、多少の陽
性の変力作用を有し、このため特に、心臓のポンプ機能
が損なわれた患者について有用である。
動電位の期間を延長し、これによって早期刺激に対する
不応性を増す。従って、これらはボーガン・ウイリアム
ズ（Vaughan Williams）の分類〔アンティーアリスミッ
ク・アクション（Anti−Arrhythmic Action）、イー・
エム・ボーガン・ウイリアムズ（E.M.Vaughan Willi−a
ms），アカデミック・プレス（Academic Press）、198
0〕に従えば第III級の抗不整脈剤である。これらは、試
験管内および生体内の両方で、心房、心室および伝導組
織において有効であり、このため、心房性および心室性
細動を含む広範囲にわたる心室性および上室性不整脈の
予防ならびに治療に有用である。これらが、インパルス
が伝導される速度を変えないため、これらは現在使われ
ている薬（ほとんど第Ｉ級）よりも不整脈を促進または
悪化させる傾向が小さく、また、神経学的副作用を生じ
ることが少ない、本化合物のいくつかはまた、多少の陽
性の変力作用を有し、このため特に、心臓のポンプ機能
が損なわれた患者について有用である。
（発明の構成） こうして、本発明は式：一 （式中、各Ｒは同一であって、C1−C4アルキル基であ
り； ＸはCH2またはＯであり； そしてＹはＯまたは直接結合である） の化合物およびその薬学的に受容できる塩を提供する。
り； ＸはCH2またはＯであり； そしてＹはＯまたは直接結合である） の化合物およびその薬学的に受容できる塩を提供する。
各Ｒは、好ましくはCH3である。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩には、塩酸
塩、臭化水素塩、沃化水素塩酸塩、硫酸塩または重硫酸
塩、燐酸塩または燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコ
ン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩およびＰ−トルエンスルホン酸塩のような、
薬学的に受容できる陰イオンを含有する無毒性酸付加塩
を形成する酸から形成される酸付加塩が含まれる。本化
合物はまた、金属塩をも形成し、その例は、アルカリ土
類およびアルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリ
ウム塩である。これらの塩は、通常の技術によって製造
することができる。
塩、臭化水素塩、沃化水素塩酸塩、硫酸塩または重硫酸
塩、燐酸塩または燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコ
ン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩およびＰ−トルエンスルホン酸塩のような、
薬学的に受容できる陰イオンを含有する無毒性酸付加塩
を形成する酸から形成される酸付加塩が含まれる。本化
合物はまた、金属塩をも形成し、その例は、アルカリ土
類およびアルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリ
ウム塩である。これらの塩は、通常の技術によって製造
することができる。
心房性不応性に関する本化合物の効果の評価のために
は、モルモットの右の片側心房を生理食塩水を含有する
浴内に据えつけ、一端を力変換器に接続させる。フィー
ルド電極（field electrodes）を用いて1Hzで組織を刺
激する。有効不応期（ERP）を、８番目毎の基本刺激（S
1）後に早期刺激（S2）を導入することにより測定す
る。このS1S2連続間隔を、S2が伝達された反応を再現性
をもってひき出すまで徐々に増大させる。これをERPと
定義する。次に、ERPを25％増加させるために必要な化
合物の濃度（ED25）を決定する。ERPはまた、生理食塩
水中でインキュベートしたモルモットの右乳頭筋におい
ても測定される。筋肉は、双極電極を用いて一方の端で
刺激され、伝達された電位図は、単極表面電極を通じて
反対の端で記録される。ERPは、期外刺激法を用いて上
記のようにして決定される。伝導時間は、刺激アーチフ
ァクトと電位図のピークとの間の間隔（すなわち、イン
パルスが筋肉の長さに沿って移動するのに必要な時間）
を測定することによりデイジタルストレージオシロスコ
ープから得られる。
は、モルモットの右の片側心房を生理食塩水を含有する
浴内に据えつけ、一端を力変換器に接続させる。フィー
ルド電極（field electrodes）を用いて1Hzで組織を刺
激する。有効不応期（ERP）を、８番目毎の基本刺激（S
1）後に早期刺激（S2）を導入することにより測定す
る。このS1S2連続間隔を、S2が伝達された反応を再現性
をもってひき出すまで徐々に増大させる。これをERPと
定義する。次に、ERPを25％増加させるために必要な化
合物の濃度（ED25）を決定する。ERPはまた、生理食塩
水中でインキュベートしたモルモットの右乳頭筋におい
ても測定される。筋肉は、双極電極を用いて一方の端で
刺激され、伝達された電位図は、単極表面電極を通じて
反対の端で記録される。ERPは、期外刺激法を用いて上
記のようにして決定される。伝導時間は、刺激アーチフ
ァクトと電位図のピークとの間の間隔（すなわち、イン
パルスが筋肉の長さに沿って移動するのに必要な時間）
を測定することによりデイジタルストレージオシロスコ
ープから得られる。
心房性および心室性ERPはまた、心房または右心室が
一定の速度に整調されている間に、期外刺激法により、
麻酔をかけた犬あるいは意識のある犬においても測定さ
れる。
一定の速度に整調されている間に、期外刺激法により、
麻酔をかけた犬あるいは意識のある犬においても測定さ
れる。
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与されることができる
が、一般には、意図された投与経路および標準製剤法に
関して選択される製剤用キャリアーと混合して投与され
るであろう。これらは、不整脈にかかっている患者に
も、そしてまた不整脈になりそうな患者に予防的にも、
投与することができる。例えばこれらは、でん粉または
乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独
あるいは賦形剤と混合したカプセル剤で、または香味料
あるいは着色料を含有するエリキシルまたは懸濁液の形
で、経口的に投与することができる。これらは、非経口
的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射すること
ができる。非経口的投与のためには、これらは、無菌水
溶液の形で使用するのが最も良く、この無菌水溶液は他
の溶質、例えば、溶液を等張するのに十分な塩またはグ
ルコース、を含有することができる。
が、一般には、意図された投与経路および標準製剤法に
関して選択される製剤用キャリアーと混合して投与され
るであろう。これらは、不整脈にかかっている患者に
も、そしてまた不整脈になりそうな患者に予防的にも、
投与することができる。例えばこれらは、でん粉または
乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独
あるいは賦形剤と混合したカプセル剤で、または香味料
あるいは着色料を含有するエリキシルまたは懸濁液の形
で、経口的に投与することができる。これらは、非経口
的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射すること
ができる。非経口的投与のためには、これらは、無菌水
溶液の形で使用するのが最も良く、この無菌水溶液は他
の溶質、例えば、溶液を等張するのに十分な塩またはグ
ルコース、を含有することができる。
心房性および心室性細動を含む、心室および上室性不
整脈のような心臓状態の治癒的あるいは予防治療におい
てヒトに投与するためには、本発明の化合物の経口用量
は、平均的な成人患者（70Kg）に対し、１日に４回まで
な分割用量で摂取して、１日あたり１ないし75mgの範囲
内であろうと考えられる。静脈内投与のための用量は、
必要に応じ１回の投与あたりの0.5ないし10mgの範囲内
にあると考えられるであろう。重い心臓不整脈は、好ま
しくは、正常な律動への迅速な変換の効果をあげるため
に静脈内経路により治療される。すなわち、典型的な成
人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、例え
ば、適当な薬学的に受容できる賦形剤またはキヤリヤー
中に１ないし25mgの活性化合物を含有するであろう。医
師には公知であろうが、治療をうけている被験者の体重
および状態によって変動が起こるであろう。
整脈のような心臓状態の治癒的あるいは予防治療におい
てヒトに投与するためには、本発明の化合物の経口用量
は、平均的な成人患者（70Kg）に対し、１日に４回まで
な分割用量で摂取して、１日あたり１ないし75mgの範囲
内であろうと考えられる。静脈内投与のための用量は、
必要に応じ１回の投与あたりの0.5ないし10mgの範囲内
にあると考えられるであろう。重い心臓不整脈は、好ま
しくは、正常な律動への迅速な変換の効果をあげるため
に静脈内経路により治療される。すなわち、典型的な成
人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、例え
ば、適当な薬学的に受容できる賦形剤またはキヤリヤー
中に１ないし25mgの活性化合物を含有するであろう。医
師には公知であろうが、治療をうけている被験者の体重
および状態によって変動が起こるであろう。
このように、本発明は、上に定義した通りの式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬
学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー、より成る薬
剤組成物を提供する。
の化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬
学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー、より成る薬
剤組成物を提供する。
本発明はまた、ヒトの心臓不整脈を予防または整復す
る方法をも提供するが、この方法は、上記のヒトに有効
量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩
または上に定義した通りの薬剤組成物を投与することよ
り成る。
る方法をも提供するが、この方法は、上記のヒトに有効
量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩
または上に定義した通りの薬剤組成物を投与することよ
り成る。
本発明はさらに、薬剤として使用するための、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、を提
供する。
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、を提
供する。
本発明はまた、心臓不整脈の予防または整復のための
薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に受容できる塩の用法を提供する。
薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に受容できる塩の用法を提供する。
式（Ｉ）の化合物が光学活性中心を含む場合には、本
発明には、分離形（ＲおよびＳ）および未分離形の両方
が含まれる。
発明には、分離形（ＲおよびＳ）および未分離形の両方
が含まれる。
本発明の範囲内にはまた、式：一 （式中、ＸおよびＹは、式（Ｉ）について定義した通り
であり、各Ｚは同一であって−NO2または−NH2である） の中間体も包含される。
であり、各Ｚは同一であって−NO2または−NH2である） の中間体も包含される。
問題を解決するための手段 式（Ｉ）の化合物は、Ｚが−NH2である式（II）の化
合物を、通常の方法により塩化または臭化C1−C4アルカ
ンスルホニル、または無水C1−C4アルカンスルホン酸を
用いてアシル化することにより製造することができる。
合物を、通常の方法により塩化または臭化C1−C4アルカ
ンスルホニル、または無水C1−C4アルカンスルホン酸を
用いてアシル化することにより製造することができる。
この反応は典型的には、反応に不活性な有機溶媒中
で、そして好ましくは塩基の存在において実施される。
反応を溶媒および塩基の両方として機能するピリジン中
で実施すること、および塩化アルカンスルホニルまたは
無水アルカンスルホン酸を使用すること、が最も望まし
い。一般に、反応は０゜から25℃までの温度で十分に進
行する。すなわち、加熱は通常必要ではない。好ましく
は、この反応は室温で実施する。生成物は常法により単
離し、精製することができる。
で、そして好ましくは塩基の存在において実施される。
反応を溶媒および塩基の両方として機能するピリジン中
で実施すること、および塩化アルカンスルホニルまたは
無水アルカンスルホン酸を使用すること、が最も望まし
い。一般に、反応は０゜から25℃までの温度で十分に進
行する。すなわち、加熱は通常必要ではない。好ましく
は、この反応は室温で実施する。生成物は常法により単
離し、精製することができる。
ＸがCH2である式（III）の出発物質は、次のようにし
て製造することができる：一 Ｘが０である式（II）の出発物質は、次のようにして
製造することができる：− 中間体（II A）および（II B）への経路は、下記の製
造例に十分詳細に記載されている。
て製造することができる：一 Ｘが０である式（II）の出発物質は、次のようにして
製造することができる：− 中間体（II A）および（II B）への経路は、下記の製
造例に十分詳細に記載されている。
実施例 以下の実施例（ここでは温度はすべて℃で示す）によ
り、本発明を具体的に説明する：− 実施例 １ １−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）エ
チル〕−３−（４−メタンスルホンアミドフェニル）ピ
ペリジン 塩化メタンスルホニル（0.56ml）を、ピリジン（50m
l）中の１−〔２−（４−アミノフェノキシ）エチル〕
−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン（1.0g）の溶
液に滴加し、反応混合物を室温で17時間かくはんした。
溶媒を真空蒸発によって除去してゴムを得て、これを塩
化メチレンに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥させ（Na2SO4）、真空蒸発させた。残留物（1.
1g）はまだ多少の未反応の出発物質を含んでいたので、
無水メタンスルホン酸（0.25g）を含有する塩化メチレ
ンに再溶解させて室温で17時間かくはんした。この反応
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレ
ンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na
2SO4）、蒸発させて残留物を得て、これを、塩化メチレ
ンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発さ
せると、無色の固体が得られるので、これを酢酸エチル
／ガソリから再結晶させて、標題化合物を得た、収量0.
83g、融点167−169゜。
り、本発明を具体的に説明する：− 実施例 １ １−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）エ
チル〕−３−（４−メタンスルホンアミドフェニル）ピ
ペリジン 塩化メタンスルホニル（0.56ml）を、ピリジン（50m
l）中の１−〔２−（４−アミノフェノキシ）エチル〕
−３−（４−アミノフェニル）ピペリジン（1.0g）の溶
液に滴加し、反応混合物を室温で17時間かくはんした。
溶媒を真空蒸発によって除去してゴムを得て、これを塩
化メチレンに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥させ（Na2SO4）、真空蒸発させた。残留物（1.
1g）はまだ多少の未反応の出発物質を含んでいたので、
無水メタンスルホン酸（0.25g）を含有する塩化メチレ
ンに再溶解させて室温で17時間かくはんした。この反応
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレ
ンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na
2SO4）、蒸発させて残留物を得て、これを、塩化メチレ
ンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発さ
せると、無色の固体が得られるので、これを酢酸エチル
／ガソリから再結晶させて、標題化合物を得た、収量0.
83g、融点167−169゜。
分析％：− 実 測 値:C,54.0;H,6.3;N,9.1; C21H29N3O5S3としての計算値:C,53.9;H,6.25;N,9.0。
実施例 ２ １−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）−３−
（４−メタンスルホンアミドフェニル）ピペリジン 塩化メタンスルホニル（0.11ml）を、ピリジン（20m
l）中の１−〔４−アミノフェネチル〕−３−（４−ア
ミノフェニル）ピペリジン（0.2g）の溶液に滴加し、反
応混合物を、室温で17時間かくはんした。溶媒を、真空
蒸発によって除去し、残留物を塩化メチレンに溶解さ
せ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO
4）、真空蒸発させた。こうして得られる油を、塩化メ
チレン／メタノール（4:1）で溶離するシリカ上の分取
プレート（plate）クロマトグラフィーにより精製し
た。生成物を、塩化メチレン／メタノール（4:1）で洗
浄することよってシリカから除去した後、過および溶
媒な蒸発を行なって、標題化合物を泡沫として得た、収
量0.01g。
（４−メタンスルホンアミドフェニル）ピペリジン 塩化メタンスルホニル（0.11ml）を、ピリジン（20m
l）中の１−〔４−アミノフェネチル〕−３−（４−ア
ミノフェニル）ピペリジン（0.2g）の溶液に滴加し、反
応混合物を、室温で17時間かくはんした。溶媒を、真空
蒸発によって除去し、残留物を塩化メチレンに溶解さ
せ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO
4）、真空蒸発させた。こうして得られる油を、塩化メ
チレン／メタノール（4:1）で溶離するシリカ上の分取
プレート（plate）クロマトグラフィーにより精製し
た。生成物を、塩化メチレン／メタノール（4:1）で洗
浄することよってシリカから除去した後、過および溶
媒な蒸発を行なって、標題化合物を泡沫として得た、収
量0.01g。
分析％：− 実 測 値:C,54.5;H,6.5;N,8.7; C21H29N3O4S2・1/2H2Oとしての計算値:C,54.8;H,6.6;N,
9.11 HN.m.r.（CDCl3）：δ＝7.2（q.8H）;3.1（t.2H）;3.1
（s,3H）;3.05（s,3H）;2.85（m,3H）;2.65（m,2H）;2.
1（q,2H）;1.95（m,3H）;1.5（m,1H）。
9.11 HN.m.r.（CDCl3）：δ＝7.2（q.8H）;3.1（t.2H）;3.1
（s,3H）;3.05（s,3H）;2.85（m,3H）;2.65（m,2H）;2.
1（q,2H）;1.95（m,3H）;1.5（m,1H）。
実施例 ３ ４−（４−メタンスルホンアミドフェネチル）−２−
（４−メタンスルホンアミドフェニル）モルホリン 塩化メタンスルホニル（0.13ml）を、ピリジン中の４
−（４−アミノフェネチル）−２−（４−アミノフェニ
ル）モルホリン（0.25g）の溶液に滴加し、反応混合物
を、室温で17時間かくはんした。溶媒を真空蒸発によっ
て除去してゴムを得て、これを、メタノール（０％から
１％まで）を含有する塩化メチレンで溶離するシリカ上
のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物
を含有する分画を合わせて真空蒸発させ、残留物をジイ
ソプロピルエーテル中で研和して、標題化合物を無色の
沈殿として得た。この沈殿を過によって集めて、真空
乾燥させた、収量0.1g、融点80−82゜。
（４−メタンスルホンアミドフェニル）モルホリン 塩化メタンスルホニル（0.13ml）を、ピリジン中の４
−（４−アミノフェネチル）−２−（４−アミノフェニ
ル）モルホリン（0.25g）の溶液に滴加し、反応混合物
を、室温で17時間かくはんした。溶媒を真空蒸発によっ
て除去してゴムを得て、これを、メタノール（０％から
１％まで）を含有する塩化メチレンで溶離するシリカ上
のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物
を含有する分画を合わせて真空蒸発させ、残留物をジイ
ソプロピルエーテル中で研和して、標題化合物を無色の
沈殿として得た。この沈殿を過によって集めて、真空
乾燥させた、収量0.1g、融点80−82゜。
分析％：− 実 測 値:C,53.0;H,6.0;N,9.3; C20H27N3O5S2としての計算値:C,53.3;H,6.3;N,8.9 実施例 ４ ４−（２−〔４−メタンスルホンアミドフェノキシ〕エ
チル）−２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）モ
ルホリン 塩化メタンスルホニル（0.2ml）を、ピリジン中の４
−（２−〔４−アミノフェノキシ〕エチル〕−２−（４
−アミノフェニル）モルホリン（0.3g）の溶液に滴加
し、反応混合物を室温で23時間かくはんした。溶媒を真
空蒸発によって除去し、残留物を塩化メチレンに溶解さ
せ、洗浄し（重炭酸ナトリウム水溶液）、乾燥させる
（MgSO4）、真空蒸発させた。こうして得られるゴム
を、塩化メチレン（3ml）に溶解させ、生じる沈殿を
過によって集めて、エタノールから再結晶させると、標
題化合物が得られた、収量0.22g、融点182−184゜。
チル）−２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）モ
ルホリン 塩化メタンスルホニル（0.2ml）を、ピリジン中の４
−（２−〔４−アミノフェノキシ〕エチル〕−２−（４
−アミノフェニル）モルホリン（0.3g）の溶液に滴加
し、反応混合物を室温で23時間かくはんした。溶媒を真
空蒸発によって除去し、残留物を塩化メチレンに溶解さ
せ、洗浄し（重炭酸ナトリウム水溶液）、乾燥させる
（MgSO4）、真空蒸発させた。こうして得られるゴム
を、塩化メチレン（3ml）に溶解させ、生じる沈殿を
過によって集めて、エタノールから再結晶させると、標
題化合物が得られた、収量0.22g、融点182−184゜。
分析％：− 実 測 値:C,51.3;H,5.9;N,8.8 C20H27N3O6S2としての計算値:C,51.15;H,5.8;N,8.95 以下の製造例（温度はすべて℃で示す）は、前記の実
施例で使用した特定の出発物質の製法を具体的に示して
いる；− 製造例 １ ３−（４−ニトロフェニル）ピペリジン ３−フェニルピペリジン（3.0g）を、−10℃に冷却し
た発煙硝酸に滴加した。この温度で１時間かくはんを続
けた後、反応混合物を、1 1/2時間かけて室温まであた
ため、水（100ml）中に注いだ。水性層を、水酸化ナト
リウム（5M）を用いてpH13−14まで塩基性化して、エー
テル（３×100ml）で抽出した。合わせたエーテル抽出
物を乾燥させ（MgSO4）、真空蒸発させて、標題化合物
を油として得て、このものをこれ以上精製することなく
使用した、収量2.67g。1 HN.m.r.（CDCl3）：δ＝8.0（d,2H）;7.2（d,2H）;2.9
（m,5H）;1.8（m,4H）。
施例で使用した特定の出発物質の製法を具体的に示して
いる；− 製造例 １ ３−（４−ニトロフェニル）ピペリジン ３−フェニルピペリジン（3.0g）を、−10℃に冷却し
た発煙硝酸に滴加した。この温度で１時間かくはんを続
けた後、反応混合物を、1 1/2時間かけて室温まであた
ため、水（100ml）中に注いだ。水性層を、水酸化ナト
リウム（5M）を用いてpH13−14まで塩基性化して、エー
テル（３×100ml）で抽出した。合わせたエーテル抽出
物を乾燥させ（MgSO4）、真空蒸発させて、標題化合物
を油として得て、このものをこれ以上精製することなく
使用した、収量2.67g。1 HN.m.r.（CDCl3）：δ＝8.0（d,2H）;7.2（d,2H）;2.9
（m,5H）;1.8（m,4H）。
この標題化合物の製法は、ブルタン・ドゥ・ラ・ソシ
エテ・シミク・ドゥ・フランス（Bull.Soc.Chim.Fr.）
（1968），３,988にも記載されている。
エテ・シミク・ドゥ・フランス（Bull.Soc.Chim.Fr.）
（1968），３,988にも記載されている。
製造例 ２ 塩化２−（４−ニトロフェノキシ）エチル メチルエチルケトン（“MEK"−1000ml）中の４−ニト
ロフェノール（139g,1モル）、塩化２−（ベンゼンスル
ホニルオキシ）エチル〔220.5g,1モル−ベリヒテ（Be
r.）（1920）,53,1836参照〕および無水炭酸カリウム
（138g,1モル）、の混合物を、還流温度で16時間かくは
んした。冷却後、混合物を水上に注ぎ、有機層を分離し
た。メチルエチルケトンでさらに２回抽出した後、合わ
せた有機分画を乾燥させ（MgSO4）、過し、蒸発させ
た。得られる固体をエタノールから結晶させて、標題化
合物を得た、（165.8g）、融点60゜。
ロフェノール（139g,1モル）、塩化２−（ベンゼンスル
ホニルオキシ）エチル〔220.5g,1モル−ベリヒテ（Be
r.）（1920）,53,1836参照〕および無水炭酸カリウム
（138g,1モル）、の混合物を、還流温度で16時間かくは
んした。冷却後、混合物を水上に注ぎ、有機層を分離し
た。メチルエチルケトンでさらに２回抽出した後、合わ
せた有機分画を乾燥させ（MgSO4）、過し、蒸発させ
た。得られる固体をエタノールから結晶させて、標題化
合物を得た、（165.8g）、融点60゜。
分析％：− 実 測 値:C,47.65;H,4.0;N,7.0; C8H8ClNO3としての計算値:C,47.7;H,4.0;N,7.0。
製造例 ３ １−〔２−（４−ニトロフェノキシ）エチル〕−３−
（４−ニトロフェニル）ピペリジン ３−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（2.06g）、
塩化２−（４−ニトロフェノキシ）エチル（1.9g）、炭
酸カリウム（1.4g）および沃化ナトリウム（1.5g）の混
合物を、アセトニトリル（100ml）中で３日間加熱して
還流させた。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を水
（100ml）で希釈し、塩化メチレン（３×100ml）で抽出
した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥
させ、（MgSO4）、蒸発させた。得られる固体を酢酸エ
チルから再結晶させて、標題化合物を得た、収量2.0g、
融点130−138゜。1 HN.m.r.（CDCl3）：δ＝8.05（d,4H）;7.3（d,2H）;6.
9（d,2H）;4.1（t,2H）;2.95（t,3H）;2.85（t,2H）;2.
3（m,2H）;1.9（m,4H）。
（４−ニトロフェニル）ピペリジン ３−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（2.06g）、
塩化２−（４−ニトロフェノキシ）エチル（1.9g）、炭
酸カリウム（1.4g）および沃化ナトリウム（1.5g）の混
合物を、アセトニトリル（100ml）中で３日間加熱して
還流させた。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を水
（100ml）で希釈し、塩化メチレン（３×100ml）で抽出
した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥
させ、（MgSO4）、蒸発させた。得られる固体を酢酸エ
チルから再結晶させて、標題化合物を得た、収量2.0g、
融点130−138゜。1 HN.m.r.（CDCl3）：δ＝8.05（d,4H）;7.3（d,2H）;6.
9（d,2H）;4.1（t,2H）;2.95（t,3H）;2.85（t,2H）;2.
3（m,2H）;1.9（m,4H）。
製造例 ４ １−〔２−（４−アミノフェノキシ）エチル〕−３−
（４−アミノフェニル）ピペリジン ラネーニッケル（0.2g）を含有する、エタノール（10
0ml）中の１−〔２−（４−ニトロフェノキシ）−エチ
ル〕−３−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（1.75
g）を、水素雰囲気〔344.6KPa（50psi）〕下で、室温で
８時間かくはんした。触媒を過によって除去し、液
を真空蒸発させて、標題化合物を油として得た、収量1.
1g。これを、それ以上精製することなく直接使用した。
（４−アミノフェニル）ピペリジン ラネーニッケル（0.2g）を含有する、エタノール（10
0ml）中の１−〔２−（４−ニトロフェノキシ）−エチ
ル〕−３−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（1.75
g）を、水素雰囲気〔344.6KPa（50psi）〕下で、室温で
８時間かくはんした。触媒を過によって除去し、液
を真空蒸発させて、標題化合物を油として得た、収量1.
1g。これを、それ以上精製することなく直接使用した。
製造例 ５ １−（４−ニトロフェネチル）−３−（４−ニトロフェ
ニル）ピペリジン ３−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（0.42g）、
臭化４−ニトロフェネチル（0.47g）および炭酸カリウ
ム（1.0g）の混合物を、アセトニリル（30ml）中で３日
間、加熱して還流させた。溶媒を蒸発によって除去し、
残留物を水で希釈して、エーテル（３×30ml）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、蒸発さ
せて、残留物を、メタノール（０％から１％まで）を含
有する塩化メチレンで溶離するシリカ上のカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画
を合わせ、真空蒸発させてゴムを得て、これをジイソプ
ロピルエーテルで研和した。上澄みを真空蒸発させて、
標題化合物を得た、収量0.5g。1 HN.m.r.（CDCl3）：δ＝8.2（dd,4H）;7.4（dd,4H）;
3.1（d,2H）;2.95（t,3H）;2.7（t,2H）;2.1（q,2H）;
2.0（巾広d,1H）;1.8（m,2H）;1.5（dq,1H）。
ニル）ピペリジン ３−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（0.42g）、
臭化４−ニトロフェネチル（0.47g）および炭酸カリウ
ム（1.0g）の混合物を、アセトニリル（30ml）中で３日
間、加熱して還流させた。溶媒を蒸発によって除去し、
残留物を水で希釈して、エーテル（３×30ml）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、蒸発さ
せて、残留物を、メタノール（０％から１％まで）を含
有する塩化メチレンで溶離するシリカ上のカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画
を合わせ、真空蒸発させてゴムを得て、これをジイソプ
ロピルエーテルで研和した。上澄みを真空蒸発させて、
標題化合物を得た、収量0.5g。1 HN.m.r.（CDCl3）：δ＝8.2（dd,4H）;7.4（dd,4H）;
3.1（d,2H）;2.95（t,3H）;2.7（t,2H）;2.1（q,2H）;
2.0（巾広d,1H）;1.8（m,2H）;1.5（dq,1H）。
製造例 ６ １−（４−アミノフェネチル）−３−（４−アミノフェ
ニル）ピペリジン ５％pd/c（0.1g）を含有する酢酸エチル（40ml）中の
１（４−ニトロフェネチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）ピペリジン（0.5g）を、水素雰囲気〔344.6KPa（50
psi）〕下で、30゜で３時間かくはんした。触媒を過
によって除去し、液を真空蒸発させて、標題化合物を
油として得た、収量0.4g、これをそれ以上精製すること
なく直接使用した。
ニル）ピペリジン ５％pd/c（0.1g）を含有する酢酸エチル（40ml）中の
１（４−ニトロフェネチル）−３−（４−ニトロフェニ
ル）ピペリジン（0.5g）を、水素雰囲気〔344.6KPa（50
psi）〕下で、30゜で３時間かくはんした。触媒を過
によって除去し、液を真空蒸発させて、標題化合物を
油として得た、収量0.4g、これをそれ以上精製すること
なく直接使用した。
製造例 ７ Ｎ−（４−ニトロフェネチル）−２−（４−ニトロフェ
ニル）エタノールアミン 酸化４−ニトロスチレン（3.2g）〔ベリヒテ（Berich
te），62,51〕および４−ニトロフェネチルアミン（3.2
g）を、エタノール（75ml）中で17時間かくはんした
後、2 1/2時間還流温度に加熱した。反応混合物を蒸発
乾燥させ、残留物をメタノール（０％から１％まで）を
含有する塩化メチレンで溶離するシリカ上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画
を合わせて蒸発させ、固体を得て、これをエタノールか
ら再結晶させて、標題化合物を得た、収量2.2g、融点98
゜。
ニル）エタノールアミン 酸化４−ニトロスチレン（3.2g）〔ベリヒテ（Berich
te），62,51〕および４−ニトロフェネチルアミン（3.2
g）を、エタノール（75ml）中で17時間かくはんした
後、2 1/2時間還流温度に加熱した。反応混合物を蒸発
乾燥させ、残留物をメタノール（０％から１％まで）を
含有する塩化メチレンで溶離するシリカ上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画
を合わせて蒸発させ、固体を得て、これをエタノールか
ら再結晶させて、標題化合物を得た、収量2.2g、融点98
゜。
分析％：− 実 測 値:C,58.1;H,5.0;N,12.4; C16H17N3O5としての計算値:C,58.0;H,5.2;N,12.7。
製造例 ８ ４−（４−ニトロフェネチル）−２−（４−ニトロフェ
ニル）モルホリン−５−オン 水酸化ナトリウム（21ml,0.25M）、そして次に塩化メ
チレン（5ml）中の塩化クロロアセチル（0.95g）を、激
しくかくはんした塩化メチレン中のＮ−（４−ニトロフ
ェネチル）−２−（４−ニトロフェニル）エタノールア
ミン（2.0g）の溶液に滴加した。かくはんを3 1/2時間
続けた後、有機層を分離し、洗浄し（2M塩酸）、乾燥さ
せ（MgSO4）、真空蒸発させた。得られる泡沫（2.2g）
をエタノール（30ml）に溶解させ、数回に分けて、エタ
ノール（10ml）中の水酸化カリウムペレット（0.34g）
の溶液に加えて、かくはんを３時間続けた。混合物を水
（150ml）で希釈して、塩化メチレン（４×50ml）で抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、蒸
発させると、固体が得られ、これを塩化メチレン／エタ
ノールから再結晶させて、標題化合物を得た、収量1.45
g、融点163−164゜。
ニル）モルホリン−５−オン 水酸化ナトリウム（21ml,0.25M）、そして次に塩化メ
チレン（5ml）中の塩化クロロアセチル（0.95g）を、激
しくかくはんした塩化メチレン中のＮ−（４−ニトロフ
ェネチル）−２−（４−ニトロフェニル）エタノールア
ミン（2.0g）の溶液に滴加した。かくはんを3 1/2時間
続けた後、有機層を分離し、洗浄し（2M塩酸）、乾燥さ
せ（MgSO4）、真空蒸発させた。得られる泡沫（2.2g）
をエタノール（30ml）に溶解させ、数回に分けて、エタ
ノール（10ml）中の水酸化カリウムペレット（0.34g）
の溶液に加えて、かくはんを３時間続けた。混合物を水
（150ml）で希釈して、塩化メチレン（４×50ml）で抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、蒸
発させると、固体が得られ、これを塩化メチレン／エタ
ノールから再結晶させて、標題化合物を得た、収量1.45
g、融点163−164゜。
分析％：− 実 測 値:C,57.9;H,4.6;N,11.1; C18H17N3O6としての計算値:C,58.2;H,4.6;N,11.3。
製造例 ９ ４−（４−ニトロフェネチル）−２−（４−ニトロフェ
ニル）モルホリン テトラヒドロフラン（THF）（20ml）中の三弗化硼素
ジエチルエーテラート（3.2ml）の溶液を、かくはんし
たTHF（20ml）中の水素化硼素ナトリウム（0.72g）の懸
濁液に冷却しながら滴加した。添加が完了した後、混合
物をさらに５分間かくはんしてから、THF（40ml）中の
４−（４−ニトロフェネチル）−２−（４−ニトロフェ
ニル）モルホリン−５−オン（1.19g）の溶液を滴加し
た。混合物を10分間かくはんし、1 1/2時間還流温度に
加熱し、冷却し、水（10ml）および10％塩酸（30ml）で
希釈し、THFを真空蒸発させた。水性残留物を酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させ
て、残留物を、塩化メチレンで溶離するシリカ上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有
する分画を合わせ、蒸発させて、残留物を熱エタノール
から結晶させると、標題化合物が得られた、収量0.40
g、融点128゜。
ニル）モルホリン テトラヒドロフラン（THF）（20ml）中の三弗化硼素
ジエチルエーテラート（3.2ml）の溶液を、かくはんし
たTHF（20ml）中の水素化硼素ナトリウム（0.72g）の懸
濁液に冷却しながら滴加した。添加が完了した後、混合
物をさらに５分間かくはんしてから、THF（40ml）中の
４−（４−ニトロフェネチル）−２−（４−ニトロフェ
ニル）モルホリン−５−オン（1.19g）の溶液を滴加し
た。混合物を10分間かくはんし、1 1/2時間還流温度に
加熱し、冷却し、水（10ml）および10％塩酸（30ml）で
希釈し、THFを真空蒸発させた。水性残留物を酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させ
て、残留物を、塩化メチレンで溶離するシリカ上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有
する分画を合わせ、蒸発させて、残留物を熱エタノール
から結晶させると、標題化合物が得られた、収量0.40
g、融点128゜。
分析％：− 実 測 値:C,60.6;H,5.4;N,11.8; C18H19N3O5としての計算値:C,60.5;H,5.4;N,11.8。
製造例 10 ４−（４−アミノフェネチル）−２−（４−アミノフェ
ニル）モルホリン ５％pd/c（0.04g）を含有するエタノール（20ml）お
よび酢酸エチル（20ml）中の４−（４−ニトロフェネチ
ル）−２−（４−ニトロフェニル）モルホリン（0.35
g）を、水素雰囲気〔275.7KPa（40psi）〕下で、室温で
１時間かくはんした。触媒を過によって除去し、液
を真空で蒸発乾燥させて、標題化合物を得た、収量0.3
g。試料（0.03g）をエーテル性の塩化水素に溶解させて
三塩酸塩の無色沈殿を得た。これを過し、洗浄し、真
空乾燥させた、融点200゜（分解）。
ニル）モルホリン ５％pd/c（0.04g）を含有するエタノール（20ml）お
よび酢酸エチル（20ml）中の４−（４−ニトロフェネチ
ル）−２−（４−ニトロフェニル）モルホリン（0.35
g）を、水素雰囲気〔275.7KPa（40psi）〕下で、室温で
１時間かくはんした。触媒を過によって除去し、液
を真空で蒸発乾燥させて、標題化合物を得た、収量0.3
g。試料（0.03g）をエーテル性の塩化水素に溶解させて
三塩酸塩の無色沈殿を得た。これを過し、洗浄し、真
空乾燥させた、融点200゜（分解）。
分析％：− 実 測 値:C,51.0;H,6.6;N,9.4; C18H23N3O.3HCl.H2Oとしての計算値:C,50.9;H,6.6;N,9.
8。
8。
製造例 11 Ｎ−（２−〔４−ニトロフェノキシ〕エチル）−２−
（４−ニトロフェニル）エタノールアミン 酸化４−ニトロスチレン（2.08g）および２−（４−
ニトロフェノキシ）エチルアミン（2.3g）〔シンセシス
（Synthesis）、1976,（９）,606〕を、エタノール（10
0ml）中で一緒に48時間かくはんした後、蒸気浴上で0.5
時間加熱した。真空蒸発によってエタノールの容積を50
mlまで減少させて、反応混合物を室温で48時間かくはん
した。こうして得られる沈殿を、過によって集め、エ
タノールで洗浄した後、エタノールから再結晶させて、
標題化合物を得た、収量2.32g、融点145−147゜。
（４−ニトロフェニル）エタノールアミン 酸化４−ニトロスチレン（2.08g）および２−（４−
ニトロフェノキシ）エチルアミン（2.3g）〔シンセシス
（Synthesis）、1976,（９）,606〕を、エタノール（10
0ml）中で一緒に48時間かくはんした後、蒸気浴上で0.5
時間加熱した。真空蒸発によってエタノールの容積を50
mlまで減少させて、反応混合物を室温で48時間かくはん
した。こうして得られる沈殿を、過によって集め、エ
タノールで洗浄した後、エタノールから再結晶させて、
標題化合物を得た、収量2.32g、融点145−147゜。
分析％：− 実 測 値:C,55.3;H,4.9;N,12.1; C16H17N3O6としての計算値:C,55.3;H,4.9;N,11.9。
製造例 12 ４−（２−〔４−ニトロフェノキシ〕エチル）−２−
（４−ニトロフェニル）モルホリン−５−オン 水酸化ナトリウム（21ml、0.25M）、そして次に塩化
メチレン（5ml）中の塩化クロロアセチル（0.95g）を、
激しくかくはんした塩化メチレン（30ml）中のＮ−（２
−〔４−ニトロフェノキシ〕エチル）−２−（４−ニト
ロフェニル）エタノールアミン（2.1g）の溶液に滴加し
た。かくはんを３時間続けてから、有機層を分離し、洗
浄し（2M塩酸）、乾燥させ（MgSO4）、真空蒸発させ
た。得られる泡沫（2.3g）を、エタノール（30ml）に溶
解させて、エタノール（10ml）中の水酸化カリウムペレ
ット（0.35g）の溶液に数回に分けて加え、17時間かく
はんを続けた。この反応混合物を過して、沈殿を塩化
メチレンに溶解させ、過し、エタノールで希釈した。
次に真空蒸発によって溶媒の容積を5mlまで減少させる
と、標題化合物が沈殿として得られたので、これを過
によって集め、乾燥させた、収量1.25g、融点187−189
゜。原母液にさらに水酸化カリウム（0.2g）を添加する
と、さらにこの生成物（0.35g）が得られ、これを過
によって集め、乾燥させた。
（４−ニトロフェニル）モルホリン−５−オン 水酸化ナトリウム（21ml、0.25M）、そして次に塩化
メチレン（5ml）中の塩化クロロアセチル（0.95g）を、
激しくかくはんした塩化メチレン（30ml）中のＮ−（２
−〔４−ニトロフェノキシ〕エチル）−２−（４−ニト
ロフェニル）エタノールアミン（2.1g）の溶液に滴加し
た。かくはんを３時間続けてから、有機層を分離し、洗
浄し（2M塩酸）、乾燥させ（MgSO4）、真空蒸発させ
た。得られる泡沫（2.3g）を、エタノール（30ml）に溶
解させて、エタノール（10ml）中の水酸化カリウムペレ
ット（0.35g）の溶液に数回に分けて加え、17時間かく
はんを続けた。この反応混合物を過して、沈殿を塩化
メチレンに溶解させ、過し、エタノールで希釈した。
次に真空蒸発によって溶媒の容積を5mlまで減少させる
と、標題化合物が沈殿として得られたので、これを過
によって集め、乾燥させた、収量1.25g、融点187−189
゜。原母液にさらに水酸化カリウム（0.2g）を添加する
と、さらにこの生成物（0.35g）が得られ、これを過
によって集め、乾燥させた。
分析％：− 実 測 値:C,55.7;H,4.4;N,10.8; C18H17N3O7としての計算値:C,55.8;H,4.4;N,10.85。
製造例 13 ４−（２−〔４−ニトロフェノキシ〕エチル）−２−
（４−ニトロフェニル）モルホリン テトラヒドロフラン（THF）（20ml）中の三弗化硼素
ジエチルエーテラート（4.0ml）の溶液を、冷却しなが
ら、かくはんしたTHF（20ml）中の水酸化硼素ナトリウ
ム（0.9g）の懸濁液に滴加した。この添加が完了した
後、混合物をさらに５分間かくはんしてから、THF（40m
l）中の４−（２−〔４−ニトロフェノキシ〕エチル）
−２−（４−ニトロフェニル）モルホリン−５−オン
（1.55g）の溶液を滴加した。混合物を室温で10分間か
くはんし、1 1/2時間還流温度に加熱した後、冷却し、
水（10ml）および10％塩酸（35ml）で希釈し、THFを真
空蒸発させた。水性残留物を、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機抽出物を洗浄し（炭酸ナトリウム水溶
液）、乾燥させ（MgSO4）、過し、真空蒸発させる
と、標題化合物が得られた、収量1.5g、試料を酢酸エチ
ルから再結晶させた、融点166−168゜。
（４−ニトロフェニル）モルホリン テトラヒドロフラン（THF）（20ml）中の三弗化硼素
ジエチルエーテラート（4.0ml）の溶液を、冷却しなが
ら、かくはんしたTHF（20ml）中の水酸化硼素ナトリウ
ム（0.9g）の懸濁液に滴加した。この添加が完了した
後、混合物をさらに５分間かくはんしてから、THF（40m
l）中の４−（２−〔４−ニトロフェノキシ〕エチル）
−２−（４−ニトロフェニル）モルホリン−５−オン
（1.55g）の溶液を滴加した。混合物を室温で10分間か
くはんし、1 1/2時間還流温度に加熱した後、冷却し、
水（10ml）および10％塩酸（35ml）で希釈し、THFを真
空蒸発させた。水性残留物を、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機抽出物を洗浄し（炭酸ナトリウム水溶
液）、乾燥させ（MgSO4）、過し、真空蒸発させる
と、標題化合物が得られた、収量1.5g、試料を酢酸エチ
ルから再結晶させた、融点166−168゜。
分析％：− 実 測 値:C,57.9;H,5.1;N,11.3; C18H19N3O6としての計算値:C,57.7;H,5.15;N,11.1。
製造例 14 ４−（２−〔４−アミノフェノキシ〕エチル）−２−
（４−アミノフェニル）モルホリン ５％pd/c（0.05g）を含有する酢酸エチル（50ml）中
の４−（２−〔４−ニトロフェノキシ〕エチル）−２−
（４−ニトロフェニル）モルホリン（0.5g）を、水素雰
囲気〔275.7KPa（40psi）〕下で、40゜で６時間かくは
んした。触媒を過によって除去し、液を真空蒸発さ
せて、標題化合物をゴムとして得た、収量0.39g、少量
をとり、エーテルで研和して、分析試料を粉末として得
た、融点94−96゜。
（４−アミノフェニル）モルホリン ５％pd/c（0.05g）を含有する酢酸エチル（50ml）中
の４−（２−〔４−ニトロフェノキシ〕エチル）−２−
（４−ニトロフェニル）モルホリン（0.5g）を、水素雰
囲気〔275.7KPa（40psi）〕下で、40゜で６時間かくは
んした。触媒を過によって除去し、液を真空蒸発さ
せて、標題化合物をゴムとして得た、収量0.39g、少量
をとり、エーテルで研和して、分析試料を粉末として得
た、融点94−96゜。
分析％：− 実 測 値:C,68.6;H,7.4;N,13.1; C18H23N3O2としての計算値:C,69.0;H,7.4;N,13.4。
Claims (6)
- 【請求項１】式： （式中、各Ｒは同一であって、C1−C4アルキル基であ
り； ＸはCH2またはＯであり；そして ＹはＯまたは直接結合である。） の化合物またはその薬学的に受容できる塩。 - 【請求項２】各ＲがCH3である特許請求の範囲第１項に
記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】１−（４−メタンスルホンアミドフェネチ
ル）−３−（４−メタンスルホンアミドフェニル）ピペ
リジンまたはその薬学的に受容できる塩。 - 【請求項４】式： （式中、ＸおよびＹは特許請求の範囲第１項で定義した
通りであり、各Ｚは同一であって、−NO2または−NH2で
ある） の化合物。 - 【請求項５】式： （式中、ＸおよびＹは特許請求の範囲第１項で定義した
通りである） の化合物を、（ａ）塩化または臭化C1−C4アルカンスル
ホニルまたは（ｂ）無水C1−C4アルカンスルホン酸と反
応させ；場合により、さらに式（Ｉ）の生成物を薬学的
に受容できる塩に変換することより成る、特許請求の範
囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
受容できる塩を製造する方法。 - 【請求項６】酸受容体の存在において、式（III）の化
合物を塩化C1−C4アルカンスルホニルと反応させる、特
許請求の範囲第５項に記載の方法。
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