FI89909C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfonamidderivat och mellanprodukter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfonamidderivat och mellanprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- FI89909C FI89909C FI884070A FI884070A FI89909C FI 89909 C FI89909 C FI 89909C FI 884070 A FI884070 A FI 884070A FI 884070 A FI884070 A FI 884070A FI 89909 C FI89909 C FI 89909C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- give
- vacuo
- evaporated
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 39909
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfo-niamidijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten sulfoni-5 amidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, 10 Jl nch.ch y -M Vpso,R (I)
Xj - - -
RS0?N
"H
15 jossa symbolit R, jotka ovat samanlaisia, tarkoittavat C1.4-alkyyliä, X on CH2 tai O ja Y on O tai suora sidos. Näillä yhdisteillä on antiarytminen vaikutus.
Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet pidentävät hermon säh kövarauksen muutosaikaa sydänlihaksessa ja johtavassa kudoksessa ja lisäävät siten vastaanottamattomuutta ennenaikaisille ärsykkeille. Siten ne ovat luokan III rytmihäiriöitä ehkäiseviä aineita Vaughan Williamsin luokituk-25 sen mukaan ("Anti-Arrhytmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980"). Ne ovat tehokkaita sydämen eteisissä, kammioissa ja johtavassa kudoksessa sekä in vitro, että in vivo ja ovat siten hyödyllisiä useiden erilaisten kammiollisten ja kammioiden yläpuolisten ryt-30 mihäiriöiden, mukaanlukien eteisten ja kammioiden värinän, hoidossa ja ehkäisemisessä. Koska ne eivät muuta impulssien välitysnopeutta, niillä on vähemmän taipumusta kuin nykyisillä lääkkeillä (enimmäkseen luokka I) lisätä tai pahentaa rytmihäiriöitä, ja ne aiheuttavat myöskin 35 vähemmän neurologisia sivuvaikutuksia. Joillakin yhdis- 2 39909 teillä on myöskin jonkin verran positiivista lihaksen supistusvoimaan vaikuttavaa aktiviteettia ja siten ne ovat erittäin edullisia potilailla, joilla on pariton sydämen pumppaustoiminto.
5 Kaavan I mukaisia sulfoniamidijohdannaisia ja nii den farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 10 Χ^Ί /“Λ «h, (iii)
H2N
15 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä; saatetaan reagoimaan joko (a) C1.4-alkaanisulfonyylikloridin tai -bromidin tai (b) C1.4-alkaanisulfonihapon anhydridin 20 kanssa, minkä jälkeen haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi .
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, 25 jotka on saatu hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, joissa on farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja. Tällaisia suoloja ovat hydrokloridi, hyd-robromidi, hydrojodidi, sulfaatti, bisulfaatti, fosfaatti, vetyfosfaatti, asetaatti, maleaatti, fumaraatti, 30 laktaatti, tartraatti, sitraatti, glukonaatti, bentsoaat- ti, metaanisulfonaatti, besylaatti ja p-tolueenisulfo-naatti. Yhdisteet muodostavat myöskin metallisuoloja, joista esimerkkeinä ovat maa-alkali- ja alkalimetallisuo-lat, esimerkiksi natrium- ja kaliumsuolat. Suolat ovat 35 valmistettavissa tavanomaisin menetelmin.
3 89909
Kun yhdisteet (I) sisältävät optisesti aktiivisen keskuksen, yhdisteryhmä käsittää sekä erotetut (R ja S) että erottamattomat muodot.
Keksintö koskee myös välituoteyhdisteitä, joiden 5 kaava on n io || “ \=/ (ii) 15 jossa X on CH2 tai 0, Y on 0 tai suora sidos ja symbolit Z, jotka ovat samanlaisia, tarkoittavat nitroa (N02) tai aminoa (NH2).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus asyloi-malla kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Z on -NH2, ta-20 pahtuu sinänsä tunnetulla tavalla.
Reaktio suoritetaan tavallisesti reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuoksessa ja edullisesti emäksen läsnä ollessa. Suositeltavinta olisi suorittaa reaktio pyridiinissä, joka toimii sekä liuoksena että emäksenä, 25 ja käyttää alkaanisulfonyyli kloridia tai alkaanisulfoni- hapon anhydridiä. Yleisesti reaktio etenee tyydyttävästi 0 - 25 °C lämpötiloissa, joten kuumennusta ei yleensä tarvita. Edullisesti reaktio suoritetaan huoneen lämmössä. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin mene-30 telmin.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa X on CH2, voidaan valmistaa seuraavasti: 35 4 39909
02N -S
K2C03 y
10 O
^\J\^N~CH2CH2~'i — o2nx^^ katalysoitu hydraus 15 ]/
n/T\ .NH
ΓΎ ^^-^,-cH2cH2-Y -l^JJ (IIA> .
20
«2 N
Kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa X on 0, voidaan valmistaa seuraavasti: 25 li 5 39909 + Ό-ν°2 02Ν 5
V
OH H
1 1 /“Λ ^\^CH-CH2-N-CH2CH2-Y -/ XV- N02 10
°2N (i) ClCH2COCl/NaOH
(ii) KOH
/ 15 Ο'^γ·0 <^\X^,n-ch2ch2-y no2 20 ^ NaBH4/BF3.Et20 •p ^ ^vn1v^n-ch2ch2-y -(/ no2 25 katalysoitu hydraus O -\ |^νν^Ν-ΟΗ2ΟΗ2-Υ-^ y «2 (IIB).
Η2θ’Λν^ 6 89909
Yhdisteiden tehokkuutta arvioitaessa tutkittiin eteisissä tapahtuuva ärsykkeiden vastaanottamattomuutta. Marsun sydämen oikea puoli asetettiin hauteeseen, joka sisälsi fysiologista suolaliuosta, ja toinen pää oli kyt-5 ketty voima-anturiin. Ärsykkeitä tuotettiin 1 hz taajuudella käyttäen kenttäelektrodeja. Tehokas refraktääriaika (ERP) mitattiin panemalla aluelle ennenaikainen ärsyke (S2) joka 8:nen perusärsykkeen (SI) jälkeen. SiS2 vaih-telutaajutta lisättiin kunnes S2 kopioitumalla tuo esiin 10 provosoidun vastareaktion. Tämä määritellään tehokkaaksi refraktääriajaksi (ERP). Sen jälkeen mitattiin yhdisteen tarvittava konsentraatio, jotta ERP:tä saataisiin kasvatettua 25 % (ED25). ERP mitattiin myös marsun oikeasta nystylihaksesta, jota haudottiin fysiologisessa suola-15 liuoksessa. Lihaksia stimuloitiin toisessa päässä käyttäen kaksinapaisia elektrodeja ja aiheutettu elektrogram-mi tallennettiin vastakkaisessa päässä tasanapaisen taso-elektrodin avulla. ERP mitattiin kuten yllä käyttäen eri-koisärsyketekniikkaa. Välitysaika saatiin digitaalisesti 20 varastoivasta oskilloskoopista mittaamalla tuotetun ärsykkeen ja elektrogrammissa esiintyvän piikin välinen aika (s.o. aika, jonka impulssi tarvitsee lihaksen läpi kulkemiseen pituussuunnassa).
Eteisten ja kammioiden ERP:t mitattiin myöskin nu-25 kutetuilla tai tajuttomilla koirilla erikoisärsyketeknii-kalla siten, että eteistä tai oikeaa kammiota kiihdytettiin vakionopeudella.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan annostella yksinään, mutta yleensä ne annetaan seoksena farmaseuttisen 30 kantaja-aineen kanssa, joka on valittu ottaen huomioon hoidon tarkoitettu suunta ja standardi farmaseuttinen käytäntö. Niitä voidaan antaa sekä potilaille, jotka kärsivät rytmihäiriöistä, sekä ennaltaehäksevästi niille, jotka todennäköisesti kehittävät rytmihäiriöitä. Ne voi-35 daan antaa esimerkiksi suun kautta tabletteina, jotka si- I: 7 89909 sältävät täyteaineita kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina, joko yksinään tai täyteaineiden kanssa seoksena, tai nestemäisenä tai suspensioina sisältäen raa-keutus- tai väriaineita. Ne voidaan annostella parente-5 raalisesti, esimerkiksi ruiskeena laskimoon, lihakseen tai ihonalaiseen kudokseen. Patenteraalista annostelua käytettäessä on parasta annostella yhdisteen steriilin nesteisen liuoksen muodossa, joka voi sisältää muitakin aineita kuten tarpeeksi suoloja tai glukoosia, jotta 10 liuoksesta tulisi isotoninen.
Sydämen toimintahäiriöiden kuten kammioiden ja kammioiden yläpuolisten rytmihäiriöiden; mukaanlukien eteis- ja kammiovärinän- parantavassa tai ennaltaehkäisevässä hoidossa ihmisellä on oletettavaa, että oraalises-15 ti annosteltavat annokset keksinnön mukaista yhdistettä ovat 1-75 mg/päivä, annosteltuna korkeintaan 4 kerta-annoksena/päivä kun kyseessä on keskiarvo potilas (70 kg). Ruiskeena annettavien annosten tulisi olla 0,5 -10 mg per yksittäinen vaadittava annos.
20 Vaikean sydämen rytmihäiriön hoidossa olisi suo siteltavaa käyttää ruiskeena annettua lääkehoitoa, jotta saataisiin nopeampi muutos normaaliin rytmiin. Siten tyypilliselle aikuiselle potilaalle annettavat yksittäiset tabletit voisivat sisältää 1 - 15 mg vaikuttavaa yhdis-25 tettä sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai siirtäjäaineen kanssa. Variaatioita voi esiintyä riippuen hoidettavan painosta ja tilasta, kuten lääketieteen harjoittajat tietävät.
Menetelmät välituotteiden Ha ja Hb sekä loppu-30 tuotteiden valmistamiseksi on kuvattu yksityiskohtaisesti seuraavissa esimerkeissä, joissa kaikki lämpötilat ovat °C.
Esimerkki 1 1—[2—(4-metaanisulfonamidifenoksi)etyyli]-3-(4-metaani-' 35 sulfon amidi-fenyyli)piperidiini__________ β 89909 a ch3so2ci ^J«o2ch3 ίο
Metaanisulfonyylikloridi (0,56 ml) lisättiin pisara kerrallaan liuokseen, joka sisälsi l-[2-(4-aminofe-noksi)etyyli]-3-(4-aminofenyyli)piperidiiniä (1,0 g) py-ridiinissä (50 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen 15 lämpötilassa 17 tunnin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jotta saatiin kumimainen massa. Tämä liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin nesteisellä natriumbikarbonaatilla, kuivatettiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös (1,1 g) sisälsi edelleen hiukan 20 reagoimattomia lähtöaineita, joten se liuotettiin uudel-len metyleenikloridiin, joka sisälsi metaanisulfonista anhydridiä (0,25 g), ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin nesteisellä natriumbikarbonaatilla ja uutettiin kahdesti metyleeni-‘ 25 kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin. Haihdutusjäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silica) ja huuhtelemalla mety-leenikloridilla. Tuotetta sisältävät osat yhdistettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin väritön, kiinteä aine. Tämä 30 aine uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin/bensiinin avulla, jotta saatiin otsikonyhdiste. Saanto 0,38 g, sp. 167 - 169°.
Analyysi %:- Löydetty: C, 54,0 ; H, 6,3; N, 9,1; : 35 Laskettu C2iH29N3°5S2:lle C, 53,9; H, 6,25; N, 9,0.
ti 9 39909
Esimerkki 2 1-(4-metaanisulfonamidifenyyli)-3-(4-metaanisulfonamidi-fenyyli)piperidiini_ 10 \CH3S02C1 ^Nnyridine CHnSO_N'A^V^ ^PPjSO.CH-, 3 2I | "
15 H H
Metaanisulfonyylikloridia (0,11 ml) lisättiin pisara kerrallaan liuokseen, joka sisälsi l-[4-aminofene- tyyli]-3-(4-aminofenyyli)piperidiiniä (0/2 g) pyridii-20 nissä (20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tunnin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, haihdutusjäännös otettiin talteen metylee-nikloridiin, pestiin nesteisellä natriumbikarbonaatilla, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjiössä. Tuloksena ‘25 oleva öljy puhdistettiin preparatiivisellä, levykromato-grafiällä (silica) ja huuhtelemalla metyleenikloridilla/-metanolilla (4:1). Tuote erotettiin silicasta pesemällä se metyleenikloridilla/metanolilla (4:1). Tätä seurasi suodatus ja liuottimen haihdutus, jotta osikkoyhdiste 30 saataisiin vaahtona, saanto 0,01 g.
Analyysi %:- Löydetty: C,54,5; H,6,5; N,8,7;
Laskettu: C2iH29N3°4S2’^H20: C,54,8; H,6,6; N,9,1.
10 89909 ^ N.M.R. (CDC13): 8 = 7,2 (q, (8H); 3,1 (t, 2H); 3,1 (s, 3H); 3,5 (s, 3H); 2,85 (m, 3H); 2,65 (m, 2H); 2,1 (q, 2H); 1,95 (m, 3H); 1,5 (m, 1H).
Esimerkki 3 5 4-(4-metaanisulfonamidifenetyyli)-2-(4-metaanisulfonami- difenyyli )morfoliini____ \ch3so2ci n. pyrifiini o
o kA
CH,SOnN ^ NSO CH
J 2| I " 3
H H
20 Metaanisulfonyylikloridia (0,13 ml) lisättiin pi sara kerrallaan liuokseen, joka sisälsi 4-(4-aminofene-tyyli)-2-(4-aminofenyyli)morfoliinia (0,25 g) pyridiinis-sä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämmössä 17 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, jotta 25 saataisiin kumimainen massa, joka puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (silica) huuhtelemalla metanolia (0 -1 %) sisältävällä metyleenikloridilla. Tuotetta sisältävät osat yhdistettiin, haihdutettiin tyhjiössä ja haihdu-tusjäännös jauhettiin di-isopropyylieetterissä, jotta ot- 30 sikonyhdiste saataisiin värittömänä sakkana, joka syntyi suodatuksen tuloksena. Sakka kuivattiin tyhjiössä, saanto 0,1 g, sp. 80 - 82°.
Analyysi %:- Löydetty: C,53,0; H,6,0; N,9,3; 35 Laskettu ^20H27N3°5S2* C,53,3; H,6,3; N,8,9.
h n 39909
Esimerkki 4 4-(2-[4-metaanisulfonamidifenoksi]etyyli)-2-(4-metaani-sulfonamldifenyyli)morfoliini_ ti 10 \*3so2cl
\/pyridiini H
15 X X
3 21
H
Metaanisulfonyylikloridia (0,2 ml) lisättiin pi-20 sara kerrallaan liuokseen, joka sisälsi 4-(2-[4-aminofe-noksi]etyyli )-2-(4-aminofenyyli)-morfoliinia (0,3 g) py-ridiinissä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämmössä 23 tunnin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä. Haihdutusjäännös otettiin talteen metyleeniklori-'25 diin, pestiin (nesteisellä natriumbikarbonaatilla), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjiössä. Tuloksena oleva kumimainen massa liuotettiin metyleenikloridiin (3 ml). Seos suodatettiin ja tuloksena oleva sakka kitey-: tettiin uudelleen etanolista, jotta saatiin otsikonyhdis- 30 te, saanto 0,22 g, sp. 182 - 184°.
Analyysi %:- Löydetty: C,51,3; H,5,9; N,8,8
Laskettu: C20H27N3°6S2: C,51,15; H,5,8; N,8,95.
Seuraavat menetelmät, joissa kaikki lämpötilat : : 35 ovat °C, kuvaavat tiettyjen, aikaisemmissa esimerkeissä ____ mainittujen lähtöaineiden valmistusta.
12 89909
Valmistusmenetelmä 1 3-(4-nitrofenyyli)piperidlini ^1 Savuava ΗΝ03 -* .il
02N
10 3-fenyylipiperidiiniä (3,0 g) lisättiin pisaroittaan savuavaan typpihappoon, joka oli jäähdytetty -10 °C lämpötilaan. Sekoitusta jatkettiin tässä lämpötilassa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin läm-15 metä huoneen lämpötilaan 1,5 tunnin aikana. Tämän jälkeen seos kaadettiin veteen (100 ml). Nestemäinen kerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla (5M), jolloin pH oli 13-14, ja uutettiin eetterin avulla (3 x 100 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutet-20 tiin tyhjiössä, jotta otsikonyhdiste saataisiin öljynä, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta, saanto 2,67 g.
:H N.M.R. (CDClj) & = 8,0 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 2,9 (m, 5H); 1,8 (m, 4H).
Otsikon yhdisteen valmistus on kuvattu myöskin 25 julkaisussa "Bull. Soc. Chim. Fr. (1968), 3,988.
Valmistus 2 2-(4-nitrofenoksi)etyylikloridi 30 no2 -O OH + C1CH2CH20S02 K2C03/"MEK"
V
35 '-O- 0CH2CH2C1 13 8 9 909
Seosta, joka sisältää 4-nitrofenolia (139 g, 1 mol), 2-(bentseenisulfoniloksi)etyylikloridia (220,5 g, 1 mol - katso julkaisu "Ber. (1920 ), 53, 1836) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (138 g, 1 mol) metyyli-etyyli-5 ketonissa ("MEK" - 1000 ml), sekoitettiin paluujäähdyttäen 16 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen seos kaadettiin veteen ja orgaaninen kerros erotettiin. Kahden seuraavan metyylietyyliketonin avulla tapahtuneen uuttamisen jälkeen yhdistetyt orgaaniset osat kuivattiin (MgS04), suo-10 datettiin ja haihdutettiin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin etanolista, jotta saatiin otsikkoyhdiste, (165,8 g), sp. 60 °C.
Analyysi %:- Löydetty: C,47,65; H,4,0; N,7,0; 15 Laskettu: CgHgCINOg: C,47,7; H,4,0; N,7,0.
Valmistusmenetelmä 3 1-[2-(4-nitrofenoksi)etyyli]-3-(4-nitrofenyyli)piperidii-ni__ 20 .0°
25 °2N NO
: -° K2C°3' : CH3CN, 14 89909
Seosta, joka sisältää 3-(4-nitrofenyyli)piperidii-niä (2,06 g) , 2-(4-nitrofenoksi)etyylikloridia (1,9 g) , kaliumkarbonaattia (1,4 g) ja natriumjodidia (1,5 g) kuumennettiin paluujäähdyttäen asetonitriilissä (100 ml) 5 3 päivän ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja haihdutusjäännös laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin metyleenikloridin avulla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin (suolaliuos), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Tuloksena syntynyt kiin-10 teä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jot ta saatiin otsikonyhdiste, saanto 2,0 g, sp. 130-138°.
lH N.M.r. (CDC13): 6=8,05 (d, 4H); 7,3 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 4,1 (t, 2H); 2,95 (t, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,9 (m, 4H).
15
Valmistusmenetelmä 4 1-/2-(4-aminofenoksi)etyyli7-3-(4-aminofenyyli)-piperdiini______ 20 /V. /^N02 25 o ΑΆ \?2· R*Ni 2 \EtOH ^ NH_ 7j3 X7 0^·^· 30 h2n is 89 909
Seosta, joka sisälsi 1-/2-(4-nitrofenoksi)etyyli/^- ( 4-nitrofenyy li) piperidiiniä (1,75 g) etanolissa (100 ml) sisältäen Raney nikkeliä (0,2 g) , sekoitettiin vetyatmosfäärissä /344 ,6 kPa (50 psi)7 8 tunnin 5 ajan huoneenlämpötilassa.Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, jotta otsik-koyhdiste saatiin öljymäisenä- Saanto, 1,1 g, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Valmistusmenetelmä 5 10 1 - (4-nitrofenetyyli )-3-(4-nitrofenyyli)piperidiini NO- .. 0°‘
Seosta, joka sisälsi 3-(4-nitrofenyyli)piperidii-niä (0,42 g), 4-nitrof enetyyli bromidia (0,47 g) ja kali-25 umkarbonaattia (1,0 g), kuumennettiin paluu jäähdyttäen ·... asetonitriilissä (30 ml) 3 päivän ajan. Liuotin poistet- "' tiin haihduttamalla ja jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^) , haihdutettiin ja jäännös : : : 30 puhdistettiin pylväskromatografiän (silica ) avulla ja huuhtelemalla metyleenikloridilla , joka sisälsi meta-nolia (0-1 %). Tuotetta sisältävät osat yhdistettiin - ja haihdutettiin tyhjössä, jotta saatiin kumimainen aine.
Tämä jauhettiin di-isopropyyli eetterillä. Kellu-35 va osa haihdutettiin tyhjiössä, jotta saatiin otsikonyh-diste, saanto 0,5 g.
ie 89909 XH N.m.R. (CDC13): 8=8,2 (dd, 4H); 7,4 (dd, 4H); 3,1 (d, 2H); 2,95 (t, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,1 (q, 2H); 2,0 <leveä. d, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,5 (dq, 1H).
5
Valmistusmenetelmä 6 1-(4-aminofenetyyli)-3-(4-aminofenyyli)piperidiini
Nv^d/C, H2 1 5 N^tOAc 20
Seosta, joka sisälsi 1 -(4-nitrofenetyyli)-3-(4-nitrofenyyli)piperidiiniä (0,5 g) 5 % Pd/C (0,1 g) sisältävässä etyyliasetaatissa (40 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä /344 ,6 kPa (50 Psi)_7kolmen tunnin 25 ajan 30°C:een lämpötilassa. Katalyytti poistettiin • suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, jot ta otsikkoyhdiste saatiin öljymäisenä, saanto 0,4 g. Otsikkoyhdistettä käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
I:
Valmistusmenetelmä 7 N- (4-nitrofenetyyli)-2-(4-nitrofenyyli)etanoliamiini 17 89909 o* o2n ^ 2
EtOH
’ g OH | 15 4-nitrostyreenioksidia (3,2 g) ("Berichte, 62, 51) ja 4-nitrofenetyyliamiinia (3,2 g) sekoitettiin 17 tunnin ajan etanolissa (75 ml) , minkä jälkeen kuumennettiin paluujäähdyttäen 2,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin 2Q kuivaksi ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän (silica) avulla huuhdellen metyleenikloridilla, joka sisälsi metanolia (0-1 %.
Tuotetta sisältävät osa yhdistettiin ja haihdu-;· tettiin, jotta saatiin kiinteä aine. Tämä kiteytettiin 25 uudelleen, jotta saatiin otsikkoyhdiste, saanto 2,2 g, sp. 98°.
Analyysi %:- Löydetty: C,58,l: H,5,0; N,12,4; 30 Laskettu: C^H^O,.: C,58,0; H,5,2; N,12,7.
18 8 9 909
Valmistusmenetelmä 8 4-(4-nitrofenetyyli)-2-(4-nitrofenyyli)morfoliini-5-oni____ 5 OH ^
Mi) ClCH^Cl/NaOH N°2 \(ii) KOH ^ n 1 ° \/ .Ολ""'ΜΓ\ ^^N02 15
Natriumhyhdroksidia (21 ml, 0f25 M) ja sitten klooriasetyylikloridia (0,95 g) metyleenikloridissa lisättiin pisara kerrallaan vahvasti sekoitettuun liuokseen. Liuos oli N-(4-nitrofenetyyli)-2-(4-nit-20 rofenyyli)etanoamiinia (2,0 g ) metyylikloridissa. Se koitusta jatkettiin 3,5 tuntia, jonka jälkeen orgaaninen kerros erotettiin,pestiin (2M HCL), kuivattiin MgSO^) ja haihdutettiin tyhjiössä. Tuloksena saatu vaahto (2,2 g) liuotettiin etanoliin (30 ml) ja lisät-25 tiin osa kerrallaan liuokseen, joka sisälsi kaliumhyd- roksidipellettejä (0,34 g) etanolissa (10 ml) ja sekoitusta jatkettiin 3 tunnin ajan. Seosta laimennettiin vedellä (150 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (4 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ' 30 (MgSO^) ja haihdutettiin, jotta saatiin kiinteä aine.
Tämä kiteytettiin uudelleen metyleenikloridista/etano-lista, jotta saatiin otsikkoyhdiste, saanto 1,45 g, sp. 163-164°.
AnäLyvsi %: - Löydetty: C,57f9; H,4f6; N, 11,1;
Laskettu: ^18^17^3^61 C,58,2; H,4f6; N,ll;3.
h 19 8 9 909
Valmistusmenetelmä 9 4- (4-nitrofenetyyli) -2- (4-nitrofenyyli)morfoliini ff \. NaBH^t 10 °2 , i 15
Seosta, joka sisältää booritirfluorididietyyliete-raattia (3,2 ml ) tetrahydrofuraanissa /THF) (120 ml), lisättiin pisara kerrallaan sekoitettuun natriumboori-hydridisuspensioon (0,72 g) THF:ssa (20 ml) samalla 20 jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin edelleen 5 minuutin ajan. Lisäyksen päätyttyä lisättiin liuos, joka sisälsi 4-(4-nitrofenetyyli)-2-(4-nitrofenyyli)morfolin-5-onia (1,19 g) THF:ssa, pisara kerrallaan. Seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan, kuumennettiin paluujäähdyttäen 25 1,5 tunnin ajan, jäähdytettiin, laimennettiin vedellä : (10 mO ml) ja 10 % FCL:lla (30 ml), ja THF poistettiin haihduttamalla tyhjiössä. Nesteinen jäännös uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uut-teet pestiin nesteisellä natriumkarbonaatilla., kuivat-: : : 30 tiin (MgSO^ ) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän (silica) avulla huuhdellen metylee-nikloridilla. Tuotetta sisältävät osat yhdistettiin., haihdutettiin ja £ännös kiteytettiin uudelleen kuumasta etanolista, jotta saatiin otsikkoyhdiste, saanto 0,40 g, : : : 35 sp. 128°.
20 8 9 909
Analyysi %: - Löydetty: c,60,6; H,5,4; U,lli8i
Laskettu: 01οΗιαΝ-0ς: C,60,5; H,5,4; N,llf8.
lo 1“ 3 j 5
Valmistusmenetelmä 10 " jcPtCX, “ί» \β2,
H2N
20 Seosta, joka sisälsi 4-(4-nitrofenetyyli)-2-(4- nitrofenyvliJmorfoliinia (0,35 g) etanolissa (20 ml) ja etyyliasetaattia (20 ml) , joka sisältää 5 % Pd/C (0,04 g) sekoitettiin vetyatmosfäärissä /257,7 kPa (40 psi)_7 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Katalyytti 25 poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhji össä, jotta saatiin otsikkoyhdiste, saanto 0,3 g. Näyte (0,03 g) liuotettiin eteeriseen vetykloridiin , jotta ; saatiin väritön saoste suodatetusta, pestystä ja tyhjiös sä kuivatusta trihydrokloridista, sp. 200° 30
Analyysi %- Löydetty: 0,51^0; H,6,6; N,9f4;
Laskettu: c QH-,N-0.3HC1 .H-0: C,50,9; H, 6,6; N, 9,8.
18 23 3 ^ l· 35
Valmistusmenetelmä 11 N- (2-/4-nitrofenoksi7etvyli)-2-(4-nitrofenvyli)etanoli- amiini_ _________ 21 89909 vxj · 10 Et0H ^^νο2 ύ OH H | 15
Seosta , joka sisälsi 4-nitrostyreenioksia (2,08 g) ja 2-(4-nitrofenoksi)-etyyliamiinia (2,3 g) (synteesi, 1976 , (9) , 606) , sekoitettiin 48 tuntia 20 etanolissa (100 ml) , minkä jälkeen sitä kuumennettiin höyryhauteessa 0,5 tunnin ajan. Etanolin määrää laskettiin 50 ml haihduttamalla tyhjiössä ja reaktiosesta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan. Tuloksena oleva saostuma kerättiin suodattamalla, pestiin :*· 25 etanolilla ja kiteytettiin uudelleen etnaolista, jotta . ··. saatiin otsikkoyhdiste, saanto 2,32 g sp. 145-147°.
Analyysi %- - - Löydettvz C,55^3; H,4,9; N,12,1; - 30
Laskettu: ^16^17^3^6" C,55^3; H,4,9; N,ll,9.
Valmistusmenetelmä 12 4- (2-/4-nitrofenoksi7etyyli)-2-(4-nitrofenvyli)mor- folin-5-oni_____ 22 89 909
5 NO
^iwOr
(i) C1CH COCl/NaOH
O-N
10 \(ii) KOH
^ fym' 15 o2n^^
Natriumhvdroksidia (21 ml, 0,25 M) ja sen jälkeen klooriasetyylikloridia (0,95 g) metvleenikloridis-sa (5 ml) lisättiin pisara kerrallaan voimakkaasti 20 sekoitettuun liuokseen N-(2-/4-nitrofenoksi7etyyli)-2-(4-nitrofenyvli)etanoliamiinia (2,1 a ) metyleeniklo-ridissa (30 ml). Sekoitusta jatkettiin 3 tunnin ajan, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin (2M HC1) , kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjiös-25 sä. Tuloksena oleva vaahto (2,3 g) liuotettiin etanoliin (30 ml) ja lisättiin osa kerrallaan liuokseen, joka sisälsi kaliumhydroksidi pellettejä (0 ,35 g) etanolissa (10 ml ), ja sekoitusta jatkettiin 17 tunnin ajan. Reak-tioseos suodatettiin ja sakka liuotettiin metyleeniklori- 30 diin»suodatettiin ja laimennettiin etanolilla. Liuok sen määrä pienennettiin silloin 5 ml haihduttamalla tyhjiössä, jotta saatiin otsikkoyhdiste suodoksena, joka kerättiin suodattamalla ja kuivaamalla, saanto 1,28 g, sd. 187-189°. Ylimääräisen kaliumhydroksidin 35 (0,2 g) lisääminen alkuperäiseen emäliuokseen antoi ylimääräisen sadon tuotetta (0,35 σ ), joka kerättiin suodattamalla ja kuivaamalla.
i! 23 39909
Analyysi %- Löydetty: C.55,7: H,4,4; N,10,8;
Laskettu C18H17N3°7: C,55,8; H,4,4; N,lOf85.
5
Valmistusmenetelmä 13 4- (2-/4-nitrofenoksi7etyyli)-2-(4-nitrofenyyli)mor-foliini_ ju x 15 02N \NaBH4, BF3.OEt2 ] '-· Liuosta , joka sisälsi booritrifluoridi-dietyyli- 25 eteraattia (4 ,0 ml) tetrahydrofuraanissa (THF) 20 ml ) lisättiin kerrallaan sekoitettuun suspensioon natrium-boorihydridiä (0,9 a) THTsssa (20 ml) samalla jäähdyttä-en. Seosta sekoitettiin lisäyksen jälkeen 5 minuutin ajan. Tämän jälkeen seokseen lisättiin kerrallaan ... 30 liuosta, joka sisälsi 4-(2-/4-nitrofenoksi)-2-(4-nitro- • ; f enyy li) morf olin-5-onia (1,55 g) THF :ssa (40 ml).
' Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuutin : : : ajan, kuumennettiin paluujäähdyttäen 1,5 tunnin ajan,
minkä jälkeen jäähdytettiin , laimennettiin vedellä ‘ . 35 (10 ml) ja 10 % HCl:llä (35 ml ). Tämän jälkeen THF
24 8 990 9 poistettiin haihduttamalla tyhjiössä. Nesteinen jäännös uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin (nesteisellä natriumkarbonaatilla) , kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutet-5 tiin tyhjiössä, jotta saatiin otsikonyhdiste, saanto 1,5 g. Näyte kiteytettiin uudelleen eytyliasetaatista, sp. 166-168°.
Analyysi %-, 10 Löydetty: C.57,9; H,5,1; N,llr3;
Laskettu cl8H19N306: C,57,7i H,5,15; N,11,1.
Valmistusmenetelmä 14 4-(2-/4-aminofenoksi?etyyli)-2-(4-aminofenyyli)mor-15 fOliini___ °^, fT”02 \ \Pd/C, H2 25 \ ^ /V"2
V
30 4-(2-/4-nitrofenoksi7etyyli)-2-(4-nitrofenyyli)-morfoliinia (0,5 g ) etyyliasetaatissa (50 ml ) sisältäen 5 % Pd/C:tä (0,05 g) sekoitettiin vetyatmosfäärissä 35 /275 ,7 kPa (40 psi_)7ja 40° lämpötilassa 6 tunnin ajan.
25 89909
Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä,, jotta saatiin otsikkoyhdiste kumimai-sena aineena, saanto 0,39, Pieni osa otettiin erikseen ja jauhettiin eetterillä, jotta saatiin analyyttinen 5 näyte jauheena, sp. 94-96°.
Analyysi %-.
Löydetty: C,68f6; H,7,4; N, 13,1;
Laskettu: C18H23N3°2: C,69,0; H,7,4; N,13,4.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten sulfoniamidijohdannaisten ja nii- 5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, _ 10 (i) RSO jolloin symbolit R, jotka ovat samanlaisia, tarkoittavat
15 Cj^-alkyyliä, X on CH2 tai O ja Y on O tai suora sidos, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 20 ^QcH2CV^3- NH2 (m) H . 25 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä; saatetaan reagoimaan joko (a) C1.4-alkaanisulfonyylikloridin tai -bromidin tai (b) Cx_4-alkaanisulfonihapon anhydridin kanssa, minkä jälkeen haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suo- 30 läksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Cx_4-alkaanisulfonyylikloridin kanssa happoakseptorin läsnäollessa. 35 1: 27 8 9 909
3. Yhdiste, jonka kaava on (II) 5 f^Y^^NCH2CH2Y \_{ jossa X on CH2 tai O, Y on O tai suora sidos ja symbolit 10 Z, jotka ovat samanlaisia, tarkoittavat nitroa tai ami-noa. 28 39909
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8720910 | 1987-09-05 | ||
| GB878720910A GB8720910D0 (en) | 1987-09-05 | 1987-09-05 | Antiarrhythmic agents |
| CA000567186A CA1291164C (en) | 1987-09-05 | 1988-05-19 | Indane sulfonamide antiarrythmic agents |
| CA567186 | 1988-05-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884070A0 FI884070A0 (fi) | 1988-09-02 |
| FI884070A FI884070A (fi) | 1989-03-06 |
| FI89909B FI89909B (fi) | 1993-08-31 |
| FI89909C true FI89909C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=25671902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884070A FI89909C (fi) | 1987-09-05 | 1988-09-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfonamidderivat och mellanprodukter |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0307121B1 (fi) |
| JP (1) | JP2653850B2 (fi) |
| AT (1) | ATE73773T1 (fi) |
| CA (2) | CA1291164C (fi) |
| DD (1) | DD281596A5 (fi) |
| DE (1) | DE3869289D1 (fi) |
| DK (1) | DK488588A (fi) |
| ES (1) | ES2032972T3 (fi) |
| FI (1) | FI89909C (fi) |
| GB (1) | GB8720910D0 (fi) |
| GR (1) | GR3004627T3 (fi) |
| IE (1) | IE61505B1 (fi) |
| PT (1) | PT88406B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906634A (en) * | 1988-03-08 | 1990-03-06 | Schering A.G. | Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents |
| US5215989A (en) * | 1989-12-08 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5112824A (en) * | 1989-12-08 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents |
| AU653837B2 (en) * | 1991-04-17 | 1994-10-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted phenylazacycloalkanes as CNS agents |
| US5382587A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| DE4335718A1 (de) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Aminderivate |
| US5403846A (en) * | 1993-11-22 | 1995-04-04 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US7812035B2 (en) | 2001-12-11 | 2010-10-12 | Sepracor Inc. | 4-substituted piperidines, and methods of use thereof |
| GB2543296A (en) * | 2015-10-13 | 2017-04-19 | Indivior Uk Ltd | Dopamine D3 receptor antagonists having a morpholine moiety |
| CN118251382A (zh) * | 2021-11-08 | 2024-06-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 芳硝基化合物的催化氢化 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0068669A1 (en) * | 1981-06-20 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| DE3476386D1 (de) * | 1983-11-02 | 1989-03-02 | Beecham Group Plc | Morpholine derivatives |
| EP0164865B1 (en) * | 1984-05-04 | 1988-12-21 | The Upjohn Company | N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use |
-
1987
- 1987-09-05 GB GB878720910A patent/GB8720910D0/en active Pending
-
1988
- 1988-05-19 CA CA000567186A patent/CA1291164C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-02 DD DD88316361A patent/DD281596A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 AT AT88307956T patent/ATE73773T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 DE DE8888307956T patent/DE3869289D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-26 ES ES198888307956T patent/ES2032972T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-26 EP EP88307956A patent/EP0307121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 DK DK488588A patent/DK488588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-02 IE IE266588A patent/IE61505B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 CA CA000576405A patent/CA1320726C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-02 PT PT88406A patent/PT88406B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-02 FI FI884070A patent/FI89909C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-05 JP JP63222190A patent/JP2653850B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-18 GR GR920400955T patent/GR3004627T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2032972T3 (es) | 1993-03-01 |
| FI89909B (fi) | 1993-08-31 |
| JP2653850B2 (ja) | 1997-09-17 |
| DD281596A5 (de) | 1990-08-15 |
| IE61505B1 (en) | 1994-11-02 |
| DE3869289D1 (de) | 1992-04-23 |
| FI884070A (fi) | 1989-03-06 |
| CA1291164C (en) | 1991-10-22 |
| GR3004627T3 (fi) | 1993-04-28 |
| GB8720910D0 (en) | 1987-10-14 |
| EP0307121B1 (en) | 1992-03-18 |
| PT88406B (pt) | 1992-10-30 |
| DK488588D0 (da) | 1988-09-02 |
| JPS6471856A (en) | 1989-03-16 |
| PT88406A (pt) | 1989-07-31 |
| CA1320726C (en) | 1993-07-27 |
| IE882665L (en) | 1989-03-05 |
| EP0307121A1 (en) | 1989-03-15 |
| ATE73773T1 (de) | 1992-04-15 |
| DK488588A (da) | 1989-03-06 |
| FI884070A0 (fi) | 1988-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89909C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfonamidderivat och mellanprodukter | |
| US4788196A (en) | Phenyl piperazine anti-arrhythmia agents | |
| US4629739A (en) | Substituted sulfonamidobenzamides and method of treating arrhythmias | |
| EP0233051A2 (en) | Antiarrhythmic Agents | |
| US4673675A (en) | 1-(2-pyridyl) 4-cycloalkylmethyl piperazines having cardiotropic activity | |
| US5057528A (en) | Amino-pyridine compounds useful as anti-arrhythmic agents | |
| EP0424525B1 (en) | Novel amines and their use | |
| EP0286278B1 (en) | Indanamine derivatives useful as antiarrhythmic agents | |
| US3930016A (en) | Pharmaceutical preparations containing amines useful for treatment of cardiovascular diseases | |
| DK163181B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US4604389A (en) | Benzazepine derivatives | |
| DK170818B1 (da) | Phenylpiperidin-derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler | |
| PL172933B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL | |
| EP0284384B1 (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| US4727072A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents | |
| JPS62267250A (ja) | 抗不整脈剤 | |
| PL137716B1 (en) | Process for preparing derivatives of imidazoline | |
| US3984557A (en) | Antiarrhythmia compositions and methods | |
| US4758563A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use | |
| US5310941A (en) | Aminoethylthiophene derivatives | |
| US4101579A (en) | Phenethanolamine ethers | |
| GB1589838A (en) | 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ols | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| FI87350B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiarrytmiska medel samt mellanprodukter foer dessa medel. | |
| US4196212A (en) | N-phenyl amidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER LIMITED |