PT88406B

PT88406B - Processo para a preparacao de agentes antiarritmicos de piperidino-ou morfolino-sulfonamidas

Info

Publication number: PT88406B
Application number: PT88406A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; John Edmund Arrowsmith
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1987-09-05
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1992-10-30
Also published as: IE61505B1; EP0307121A1; DK488588D0; CA1320726C; FI884070A; ES2032972T3; FI89909C; GR3004627T3; FI89909B; FI884070A0; CA1291164C; DK488588A; JPS6471856A; JP2653850B2; EP0307121B1; DD281596A5; ATE73773T1; PT88406A; IE882665L; GB8720910D0

Description

-5-

Os compostos formam também sais metáljl cos, dos quais são exemplo os sais de metais alcalino-ferro sos e alcalinos, por exemplo os sais de sódio e potássio.

Os sais podem ser preparados por meio de técnicas convenciç> nais.

Para avaliação dos efeitos dos compostos em resistência atrial, montam-se hemiátrios direitos de cobaias num banho que contém solução de sal fisiológica, e liga-se uma extremidade a um transmissor de força.

Estimulam-se tecidos a 1 Hz utilizando electrodos de campo. Mede-se o periodo refractario efectji vo (PRE) introduzindo estímulos prematuros (E^) depois de cada 8Q estimulo básico (E^). O intervalo de união é aumentado gradualmente até E2 extrair reprodutivelmente uma resposta propagada.

Define-se assim o PRE. A concentração de compostos necessária para aumentar o PRE em 25% (EDg^) © então determinada. 0 PRE é também medido em musculos papi-lares direitos de cobaia incubados em solução de sal fisio lógica.

Os musculos são estimulados numa extre midade utilizando electrodos bipolares e o electrograma pro pagado é registado na extremidade oposta por intermédio de um electrodo superfície unipolar.

Determina-se o PRE como anteriormente empregando a técnica de extraestimulo. Obtém-se o tempo de condução a partir de um osciloscópio de armazenamento di^ · gital medindo o intervalo entre o artefacto estimulo e o má ^cimo do electrograma (isto é, o tempo necessário para que o impulso percorra a extensão do musculo).

-S-

Medem-se também PRE's atrial e ventricu lar em cães anestesiados ou conscientes, por meio de técnica de extraestimulo, enquanto o átrio ou ventrículo direito ba te com um ritmo constante.

Os compostos de £órmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas, em geral, serão administra dos em mistura com um veiculo farmacêutico escolhido tendo em conta a via de administração pretendida e a prática fa£ maceutica corrente.

Podem ser administrados tanto a pacien tes que sofrem de arritmias como também profilacticamente a que têm probabilidades de sofrer de arritmias. Por exemplo podem ser administrados por via oral na forma de comprimidos que contém excipientes como amido ou lactose, ou em cápsulas isoladamente ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões que contêm agentes aromatizastes ou corantes.

Podem ser injectados por via parentérjl ca, por exemplo por via endovenosa, intramuscular ou subcu tânea. Para administração parentérica, são utilizados da melhor maneira na forma de uma solução aquosa esterilizada que pode conter outros solutos, por exemplo sais de glucose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica.

Para administração a seres humanos, no tratamento curativo ou profiláctico de estados cardíacos por exemplo arritmias ventriculares e supraventriculares, incluin do fibrilação atrial e ventricular, prevê-se que doses orais dos compostos de acordo com a invenção variem desde 1 até 75' mg por dia, em até 4 porções por dia, para um paciente adul to médio (70 KG).

Prevêem-se doses para administração in travenosa na gama de 0,5 a 10 mg por dose isolada conforme necessário. Uma arritmia cardíaca grave é tratada preferivelmente pela via i.v., a fim de efectuar uma transformação rápida para o ritmo normal. Assim, para um paciente adulto tipico, os comprimidos ou cápsulas individuais podem conter, por exemplo, 1 a 25 mg de composto activo, num veiculo ou portador farmaceuticamente aceitável apropriado. Pode haver variações, conforme o peso e o estado do paciente em tratamento, conforme sabem os praticantes da medicina.

Desta maneira, a presente invenção pro porciona uma composição farmacêutica que compreende um composto com a fórmula (I) definida acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou portei dor farmaceuticamente aceitável. A invenção preporciona também um proce£ so para a prevenção ou diminuição de arritmias cardíacas num ser humano, o qual compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica conforme definida acima. A invenção proporciona ainda um compo£ to com a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceita, vel, para ser utilizado como medicamento. A invenção proporciona também a utilização de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal far maceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamen to para a prevenção ou diminuição de arritmias cardíacas.

Quando os compostos (I) contêm um centro opticamente aetivo, a invenção inclui as formas separadas (Re S) e as formas não separadas.

Estão também abrangidos no âmbito da invenção os produtos intermédios que têm a fórmulas

na qual X e Y são conforme definido para a fórmula (I), e cada Z, que é igual, é -N02 ou -NHg.

Os compostos com a fórmula (I) podem ser preparados pela acilação dos compostos com a fórmula (II) na qual Z é -NH2, utilizando um cloreto ou brometo de alcanosulfonilo C^-C4, ou um anidrido alcanosulfónico C^-C^ de maneira convencional. A reacção efectua-se em geral num dissolvente orgânico inerte à reacção e, preferivelmente, na pre sença de uma base. -9-

Ê muitíssimo desejável efectuar a reac ção em piridina, que funciona como dissolvente e como base, e utilizar um cloreto de alcanosulfonilo ou anidrido alean£ sulfónico. Em geral, a reacção realiza-se satisfatoriamente a temperaturas que vão desde 0° até 25°C, quer dizer, geralmente não é necessário aquecimento. A reacção efectua-se pr£ ferivelmente à temperatura ambiente. O produto pode ser iso lado e purificado por meio de processos convencionais.

Os materiais de partida com a fórmula (II) nos quais X é CHg podem ser preparados como segue;

NH

Cl,1 Br ou >ch2ch2-y

O^N L· K2C°3

--- (IIA) O fY'- ^v*v h2n

Os materiais de partida com a fórmula (II) nos quais X é O podem ser preparados como segue: o

O

_CH _CH, +

OH H ;h-ch0-n-ch2ch2-y

fX

-J NO,

02N

(i) ClCH2COCl/NaOH (ii) KOH

Hidrogenaçao catalítica Ύ

(IIB) . / -11-

As vias para os produtos intermédios (IIA) e (IIB) estão descritas com todos os pormenores nas Preparações seguintes.

Os Exemplos que se seguem, nos .quais todas as temperaturas estão indicadas em °C, descrevem a in venção: -12-

EXEMPLO 1 l-/~2-(4-Metanossulfonami«3ofenoxi )etil7-3-(4-metanosulfonami-dofenil)piperidina

H

Adicionou-se cloreto de metanosulfonilo (0,56 ml), gota a gota, a uma solução de l-/*2-(4-aminofeno-xi)etil7-3-(4~aminofenil )piperidina (1,0 g) em piridina (50 ml) e a mistura de reacção foi mantida em agitação à tem peratura ambiente durante 17 horas. O dissolvente foi separado por evaporação in vácuo para dar uma goma que foi dissol vida em cloreto de metileno, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, seco (NaSO^) e evaporada in vácuo. O resíduo (1,1 g) continha ainda algum material de partida que não entrou em reacção, e, por isso, foi redissolvido em cloreto de metileno que continha anidri-do metanosulfónico (0,25 g) e mantido em agitação durante 17 horas à temperatura ambiente. -13-

A mistura de reacção foi diluida com bicarbonato de sódio aquoso e extraída duas vezes com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados até ficar um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica, eluindo com cloreto de metileno.

As fracções que continham produto foram combinadas e evaporadas para dar um sólido incolor que foi recristalizado a partir de acetato de etilo/gasolina para proporcionar o composto em título, rendimento 0,38 g, p.f. 167-169°.

Análise %:

Encontrado: C, 54,0; H, 6,3; N, 9,1; Calculado para: C, .53,9; H, 6,25; N! ,9,0. EXEMPLO 2 1—( 4-Metanosulfonamidofenetil)-3-(4-metanosulfonamidofenil) piperidina

Adicionou-se cloreto de metanosulfoni-lo (0,11 ml), gota a gota, a uma solução de l-/*4-aminofene-til7-3-(4-aminofenil)piperidina (0,2 g) em piridina (20 ml) e a mistura de reacção foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 17 horas. Separou-se o dissolvente por evaporação in vacuo, retomou-se o resíduo em cloreto de me-tileno, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso, secou-se (MgSO^) e evaporou-se in vacuo. O óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de placa preparatória sobre sílica, eluindo com cloreto de metileno/metanol (4:1). 0 produto foi separado da sílica por meio de lavagem com cloreto de metileno/metanol (4:1), segui, da por filtração e evaporação do dissolvente para dar o composto em título na forma de uma espuma, rendiiento 0,01 g. -15-

AnSlise%:

Encontrado: Cf 54,5; n, 6,5; N, 8,7

Calculado para C2iH29N3°4S2,1/2H20: C, 54,8; N, 6,6; N, 9,1 1H RMN (CDC13); £ . 7,2 (q, 8H); 3,1 (t, 2H ); 3,1 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 2,85 (m, 3H); 2,65 (m, 2H); 2,1 (q, 2H); 1,95 (m, 3H); 1,5 (m, 1H). EXEMPLO 3 4-(4-Metanosulfonamidofenetil)-2-(4-metanosulfonamido£enil) morfolina

H H

-1β-

Adicionou-se cloreto de metanosulfonilo (0,13 ml), gota a gota, a uma solução de 4-(4-aminofenetil)--2-(4-aminofenil)morfolina (0,25 g) em piridina e a mistura de reacção foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 17 horas.

Separou-se o dissolvente por evaporação in vacuo para dar uma goma que foi purificada por meio de cromatografia de coluna sobre sílica, eluindo com cloreto de metileno que continha metanol (0% até 1%).

Combinaram-se as fracções que continham produto, evaporaram-se in vacuo e triturou-se o resíduo em éter diisopropílico para dar o composto em título na forma de um precipitado incolor que foi colhido por filtração e seco in vacuo, rendimento 0,1 g, p.f. 80-82°,

Análise N, 9,3; N, 8,9.

Encontrado: C, 53,0; H, 6,0;

Calculado para C, 53,3; H, 6,3; EXEMPLO 4 4-(2-Γ 4-Metanosulfonamidofenoxi7 etil )-2-( 4-metanosulf onami-dofenll)morfolina -17-

CH.SO.ÍÍ 3 21 H

Adicionou-se cloreto de metanosulfoni-lo (0,2 ml), gota a gota, a uma solução de 4-(2-/^4-aminofe-noxi7 etil )-2-(4-aminofenil )morfolina (0,3 g) em piridina e a mistura de reacção foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 23 horas.

Separou-se o dissolvente por evaporação in vacuo, retomou-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou--se (bicarbonato de sódio aquoso), secou-se (MgS04) e evapo-rou-se in vacuo. A goma resultante foi dissolvida em cloreto de metileno (3 ml) e o precipitado resultante foi colhido por filtração e recristalizado a partir de etanol para dar o composto em título, rendimento 0,22 g, p.f. 182-184°. —18—

Análise^: Encontrado: C, 51,3? H , 5,9; N, 8,8; Calculado para C20H27N3°6S2: c. 51,15; --H, 5,8 ; N, 8,95.

As Preparações seguintes, nas quais t£ das as temperaturas estão indicadas em °C, descrevem a preparação de certos materiais de partida utilizados nos Exemplos anteriores: -19-

t- ··.

Preparação 1 3-(4-Nitrofenil)piperidina

Adicionou-se 3-fenilpiperidina (3,0 g), gota a gota, a ácido azótico fumante arrefecido a -10°. Manteve-se em agitação a esta temperatura durante 1 hora, se guidamente deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente durante 1,5 horas, e despejou-se em água (100 ml).

Basificou-se a camada aquosa com hidr<5 xido de sódio (5M) até pH 13-14 e extraiu-se com éter (3 x 100 ml). Os extractos de éter combinados foram secos (MgSO^) e evaporados in vacuo para dar o composto em título na forma de óleo que foi utilizado sem purificação ulterior, rendimen to 2,67 g. 1H RMN (CDC13) S = 8,0 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 2,9 (m, 5H); 1,8 (m, 4H). -20-

A preparação do composto em titulo es tá também descrita no Buli. Soc. Chim. Pr. (1968), 3, 988.

Preparação 2

Cloreto de 2-(4-nitrofenoxi)etilo + C1CH2CH20S02

NC>2—^ OH K CO /"MEC"

V

'r-\ , -och2ch2ci

Uma mistura de 4-nitrofenol (139 g, 1 mole), cloreto de 2-(benzenosulfoniloxi)etilo (220,5 g, 1 mole)- cf. Ber. (1920), 53, 1836) e carbonato de potássio anidro (138 g, 1 mole) em metil etil cetona ("MEC" - 1000 ml) foi mantida em agitação em refluxo durante 16 horas.

Depois de arrefecimento, despejou-se a mistura em água e separou-se a camada orgânica. Depois de mais duas extracções com metil etil cetona, as fracçÕes or- -21-

gânicas combinadas foram secas (MgSO^), filtradas e evapora das. O sólido resultante foi cristalizado a partir de eta-nol para dar o composto em título (165,8 g), p.f. 60°.

Análise %:

Encontrado: C, 47,65; H, 4,0; N, 7,0;

Calculado para CgHgClNOgí C, 47,7; H, 4,0; N, 7,0.

Preparação 3 l-/~2-(4-Nitrofenoxi)etil7-3-(4-nitro£enil)piperidina

NO, K2C°3' ch3cn,

-22-

Uma mistura de 3-(4-nitrofenil)piperi-dina (2,06 g), cloreto de 2-(4-nitro£enoxi)etilo (1,9 g), carbonato de potássio (1,4 g) e iodeto de sódio (1,5 g), foi aquecida em refluxo em acetonitrilo (100 ml) durante 3 dias. Separou-se o dissolvente por evaporação e diluiu-se o resíduo com água (100 ml) e extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 100 ml).

Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (solução saturada de cloreto de sódio), secaram-se (MgSO^,) e evaporaram-se. O sólido resultante foi recrista-lizado a partir de acetato de etilo para dar o composto em título, rendimento 2,0 g, p.f. 130-138°. 1H RMN (CDC13): & = 8,05 (d, 4H); 7,3 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 4,1 (t, 2H); 2,95 (t, 3H); 2,85 (t, 2H)j 2,3 (m, 2H); 1,9 (m, 4H).

Preparação 4 l-/~2-(4-Aminofenoxi)etil7-3-(4-aminofenil)piperidina -23-

1 -Γ 2-(4-Nitrofenoxi)etil7-3-(4-nitro-fenil)piperidina (1,75 g) em etanol (100 ml) que continha ní quel Raney (0,2 g), foi mantida em agitação numa atmosfera de hidrogénio Γ 344,6 KPa (3,51 kg/cm^) (50 psi)_7 durante 8 horas à temperatura ambiente.

Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado in vacuo para dar o composto em título na forma de óleo, rendimento 1,1 g, que foi utilizado diractamente sem purificação ulterior. -24-

Preparação 5 l-(4-Nitrofenetil)-3-(4-nitrofenil )piperidina

Uma mistura de 3-(4-nitrofenil)piperi dina (0,42 g), brometo de 4-nitrofenentilo (0,47 g) e carbonato de potássio (1,0 g) foi aquecida em refluxo em acetoni-trilo (30 ml) durante 3 dias. Separou-se o dissolvente por evaporação e diluiu-se o residuo com água e extraiu-se com éter (3 x 30 ml)·

Secaram-se os extractos orgânicos com binados (MgSO^), evaporaram-se e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica, eluindo com cloreto de metileno que continha metanol (0% até 1¾). -25-

As fracções que continham produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar uma goma que foi triturada com éter diisopropílico. 0 sobrenadante foi evaporado in vacuo para dar o composto em título, rendimento 0,5 g. 1H RMN (CDC13)í í = 8,2 (dd, 4H); 7,4 (dd, 4H); 3,1 (d, 2H); 2,95 (t, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,1 (q, 2H); 2,0 (broad d, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,5 (dq, 1H).

Preparação 6 1- (4-Aminof enetil) -3- (4-aminof enil )piperidi,Sa

-26-

l-(4-Nitrofenetil)-3-(4-nitrofenil)pi-peridina (0,3 g) em acetato de etilo (40 ml) que continham Pd/C 5% (0,1 g), foi mantida em agitação numa atmosfera de hidrogénio /”344,6 KPa (3,51 kg/cm^) (50 psi)_7 durante 3 horas a 30°, Separou-se o catalisador por filtração e evapo-rou-se o filtrado in vacuo para dar o composto em título na forma de óleo, rendimento 0,4 g, que foi utilizado directa-mente sem purificação ulterior.

Preparação 7 N-(4-Ni trofenetil)-2-(4-nitrofenil)etanolamina

-27-

Oxido de 4-nitroestireno (3,2 g) (Be-richte, 62, 51) e 4-nitrofenetilamina (3,2 g) foram mantidos em agitação durante 17 horas em etanol (75 ml), e, em seguida, aquecidos em refluxo durante 2,5 horas. Evaporou-se a mistura de reacção até secagem e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna sobre sílica, eluindo com cloreto de metileno que continha metanol (0% até 1%).

As fracções que continham produto foram combinadas e evaporadas para dar um sólido que foi re-cristalizado a partir de etanol para dar o composto em título, rendimento 2V2 g, p.f. 98°,

Análise %: N, 12,4; N, 12,7.

Encontrado: C, 58,1; H, 5,0;

Calculado para ci6Hi7N3°5J c# 58,0; H, 5,2;

Preparação 8 4-(4-Nitrofenetil)-2-(4-nitrofenil)morfolina-5-ona -23- -23-

Adicionaram-se gota a gota, hidróxido de sódio (21 ml, 0,25 M) e seguidamente cloreto de cloroace tilo (0,95 g) em cloreto de metileno (5 ml), a uma solução mantida em agitação vigorosa de N~(4-nitrofenetil)-2-(5-ni-trofenil)etanolamina (2,0 g) ero cloreto de metileno*

Manteve-se a agitação durante 3,5 horas, e, em seguida, separou-se a camada orgânica, lavou-se (ácido clorídrico 2M), secou-se (MgS04) e evaporou-se in vacuo. A espuma resultante (2,2 g) foi dissolvida em etanol (30 ml) e adicionada em porções a uma solução de pílulas de hidróxido de potássio (0, 34 g) em etanol (10 ml), e manteve -se a agitação durante 3 horas.

Diluiu-se a mistura com água (150 ml) e extraiu-se com cloreto de metileno (4 x 50 ml). Secaram--se e evaporaram-se os extractos orgânicos combinados (MgSO^), obtendo-se um sólido que foi recristalizado a partir de cloreto de metileno/etanol para proporcionar o compras to em título, rendimento 1,45 g, p.f. 163-164°. -29-

Análise %:

Encontrado:

Calculado para <-^gHi7N3°gi: C, 57,9; H, 4,6; N, 11,1 C, 58,2; H, 4,6; N, 11,3 i

Preparação 9 4-(4-Nitrofenetil)-2-(4-nitrofenil)morfolina

Adicionou-se uma solução de eterato dietílico de trifluoreto de boro (3,2 ml) em tetrahidrofura-no (TIF) (20 ml), gota a gota, a uma suspensão mantida em agitação de borohidreto de sódio (0,72 g) em TIF (20 ml) com arrefecimento. -3Ô-

Manteve-se a mistura em agitação duran te mais 5 minutos depois de completada a adição, e, em seguida, adicionou-se gota a gota uma solução de 4-(4-nitrofe netil)-2-(4-nitrofenil)morfolina-5-ona (1,19 g em TIF (40 ml). Manteve-se a mistura em agitação durante 10 minutos, aqueceu-se em refluxo durante 1,5 horas, arrefeceu-se, diluiu-se com água (10 ml) e ácido clorídrico a 10% (30 ml), e evaporou-se o TIF in vacuo.

Extraiu-se o residuo aquoso duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com binados com carbonato de sódio aquoso, secaram-se (MgSO^), e evaporaram-se e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica, eluindo com cloreto de metileno.

Combinaram-se as fracções que conti- nham produto, evaporaram-se e partir de etanol quente para dimento 0,40 g, p.f. 128°. í o resíduo foi cristalizado a dar o composto em título, ren Análise %: t» Encontrado: C, 60,6; H; 5,4; N, 11,8; Calculado para C3>8Hi9N3°5í C, 60,5; H, 5,4; N, 11,8. -31-

Preparação 10 4-(4-Aminofenetil)-2-(4-amino£enil)morfolina

4-(4-Nitro£enetil)-2-(4-nitro£enil)mor-folina (0,35 g) em etanol (20 ml) e acetato de etilo (20 ml) que continha Pd/C 5¾ (0,04 g) foi mantida em agitação numa atmosfera de hidrogénio /*275,7 KPa (2,81 kg/cm^) (40 psi) 7 durante 1 hora à temperatura ambiente*

Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado até secagem in vacuo para dar o com posto em título, rendimento 0,3 g. Dissolveu-se uma amostra (0,03 g) em cloreto de hidrogénio volátil para dar um prec.i pitado incolor do tricloridrato que foi filtrado, lavado e seco in vacuo, p.f. 200° (dec). -32-

Análise %: C, 51,0; H, 6,6; N, 9,4 C, 50,9; H, 6,6; N, 9,8

Encontrado:

Calculado para *^HC^***2^:

Preparação 11 N-{2-/~4-Nitrofenoxi7 etil )-2-(4-nitrofenil )etanolamina

1

Oxido de 4-nitroestireno (2,08 g) e 2--(4-nitrofenoxi)-etilamina (2,3 g) (Synthesis, 1976, (9), 606) foram mantidos em agitação conjuntamente durante 48 horas em etanol (100 ml), e seguidamente aquecidos sobre um banho de vapor durante^ 0,5 horas. -33-

Reduziu-se o volume de etanol para 50 ml por meio de evaporação in vacuo e manteve-se a mistura de reacção em agitação à temperatura ambiente durante 48 horas, O precipitado resultante foi colhido por filtração, la vado com etanol e em seguida recristalizado a partir de etanol para dar o composto em título, rendimento 2,32 g, p.f. 145-147°.

Análise %i

Encontrado: C, 55,3; H, 4,9; N, 12,1;

Calculado para:C16H17N306: C, 55,3; H, 4,9; N, 11,9.

Preparação 12 4-(2-/* 4-Nitrofenoxi7 etil )-2-( 4-nitrofenil)morfolin-5-ona,

Hidróxido de sódio (21 ml, 0,25 M) e seguidamente cloreto de cloroacetilo (0,95 g) em cloreto de metileno (5 ml) foram adicionados gota a gota a uma solução mantida em agitação vigorosa de N-(2-/*4-nitrofenoxi7etil)--2-(4-nitrofenil)-etanolamina (2,1 g) em cloreto de metileno (30 ml).

Manteve-se a agitação durante 3 horas, e, em seguida, separou-se a camada orgânica, lavou-se (ácido clorídrico 2M), secou-se (MgSO^) e evaporou-se in vacuo. A espuma resultante (2,3 g) foi dissolvida em etanol (30 rol) e adicionada em porções a uma solução de pilulas de hidróxido de potássio (0,35 g) em etanol (10 ml), e manteve-se a agitação durante 17 horas.

Filtrou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o precipitado em cloreto de metileno, filtrou-se e diluiu-se com etanol. O volume de dissolvente foi depois reduzido para 5 ml por meio de evaporação in vacuo para proporcionar o composto em título na forma de um precipitado que foi colhido por filtração e seco, rendimento 1,25 g, p.f. 187-189°. A adição de mais hidróxido de potássio (0,2 g) ao licor mãe original proporcionou uma colheita adicional do produto (0,35 g) que foi colhida por filtração e seca.

Análise %x

Encontrado: C, 55,7; H, 4,4; N, 10,8;

Calculado para C^gH^NgO^í C, 55,8; H, 4,4; N, 10,85. -35- -35-

Preparação 13 4-(2-Γ4-Nitrof enoxi7 etil )-2-(4-nitro£eniil )mor£olina

Uma solução de eterato dietilico de trjl fluoreto de boro (4,0 ml) em tetraidrofurano (TIF) (20 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão mantida em agitação de boroidreto de sódio (0,9 g) em TIF (20 ml) com arrefecimento. Manteve-se a mistura em agitação durante mais 5 minutos depois de a adição estar completada, e, em seguida adicionou-se gota a gota uma solução de 4-(2-/"4-nitrofenoxi7 etil)-2-(4-nitrofenil)-morfolin-5-ona (1,55 g) em TIF (40 ml). -36-

Manteve-se a mistura em agitação duran te 10 minutos, aqueceu-se em refluxo durante 1,5 horas, se-guidamente arrefeceu-se, dilui-se com água (10 ml) e ácido cloridrico a 10% (35 ml), e evaporou-se o TIF in vácuo. 0 residuo aquoso foi extraido duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados (carbonato de sódio aquoso), secaram-se (MgS04), filtraram-se e evaporaram-se in vácuo para dar o composto em titulo, rendimento 1,5 g. Recristalizou-se uma amostra a partir de acetato de etilo, p.f. 166-168°.

Análise %;

Encontrado: C, 57,9; Calculado para cigHx9N3°g! c* 57,7; H, 5,1; N, 11,3; H, 5,15; N, 11,1. -37-

Preparação 14 4-(2-/* 4-Aminofenoxi7 etil)-2-(4-aminofenil)morfolina

4-( 2-/~ 4-Nitrofenoxi7 etil)-2-(4-nitro~ fenil)morfolina (0,5 g) em acetato de etilo (50 ml) gue con tinha Pd/C 5% (0,05 g) foi mantida em agitação numa atmosfe ra de hidrogénio Γ 275,7 kPa (2,81 kg/cm2)(40 psi) 7 a 40° durante 6 horas. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado in vácuo para dar o composto em titu lo na forma de uma goma, rendimento 0,39 g. Tomou-se uma pe quena porção que foi triturada com éter para dar uma amostra analitica na forma de pó,p.f. 94-96°.

Análise %i

Encontrado: C, 68,6; H, 7,4; N, 13,1;

Calculado para ci8e23^3°2: C' 69H» 7*4* N* #4· -38-

REIVINDICAÇQES IS. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula:

NSO R H í ---(I) na qual cada R, que 4 o mesmo, é um grupo alquilo C-^-C^, X 4 CH2 ou 0 e Y é 0 ou uma ligação directa; ou um seu sal far-maceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto com a fórmula:

- (III) -39- w * * ι na qual X e Y têm as significações anteriores; com (a) um cloreto ou brometo de alcanossulfonilo C^-C^, ou (b) um ani-drido alcanossulfónico sendo o referido processo se guido, se se desejar, por transformação do produto com a fÓ£ mula (i) num sal farmaceuticamente aceitável. i 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto com a fórmula (III) ser posto em reacção com um cloreto de alcanossulfonilo Ci-C4 na presença de um aceitante de ácidos.

Lisboa, 2 de Setembro de 1988

1200 LISBOA