PT89422B

PT89422B - Processo para a preparacao de 2,5-diazabiciclo{2.2.1}heptanos uteis como agentes anti-arritmicos

Info

Publication number: PT89422B
Application number: PT89422A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; Alexander Roderick Mackenzie; Roger Peter Dickinson; John Edmund Arrowsmith; Simon Fraser Campbell
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1988-01-13
Filing date: 1989-01-11
Publication date: 1993-09-30
Also published as: PT89422A; EP0324543A2; GB8800694D0; FI89799C; DK11089D0; FI890147A0; JPH01216992A; FI890147A7; FI89799B; DK11089A; EP0324543A3

Description

PFIZER LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE 2,5-DIAZABICICLOf2.2. 1JHEPTANOS OTEIS COMO AGENTES ANTI-ARRITMICOS ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual R é alquilo X é -(CH^-, -CH(0H)CH₂-, -C0CH₂- ou uma ligação directa; e R^é 4-piridilo ou 4-amiηο-2-ρiridi10.

processo de preparação consiste, 9 por exemplo, quando R é 4-piridilo, em se fazer reagir um composto de fórmula (II):

com um cloreto ou brometo de alcanossulfonilo C.1-C4 ou com um anidrido a 1canossu1fónico 0^-04.

-3Este invento refere-se a determinados 2,5-diazabícic 1 o /2.2. 1.7-heptanos que são agentes antiarrítmicos, e aos seus intermediários.

Os agentes antiarrítmicos do inven_ to prolongam a duração da acção potencial no músculo cardíaco e tecido condutor, e por isso aumentam a retractividade aos estímulos prematuros. Assim, eles são agentes antiarrítmicos de Classe III de acordo com a classificação de Vaughan Wi Iliams (Acção Anti-Arrítmica, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). Eles são eficazes nas aurículas, ventrículos e tecido condutor, quer in vitro quer in vivo, e são por isso úteis para a prevenção e tratamento de uma ampla variedade de arritmias ventriculares e supraventriculares, incluindo fibrj_ lação auricular e ventricular. Dado que eles não alteram a velocidade à qual os impulsos são conduzidos, eles têm menos propensão que os medicamentos correntes (principa1 mente da Classe I) para precipitarem ou agravarem as arritmias, e também produzem menos efeitos secundários neurológicos. Alguns dos compostos têm também uma certa actividade inotrópica posi_ tiva e por isso são particularmente benéficos em doentes que possuem a solução da bomba cardíaca enfraquecida.

Deste modo, o invento proporciona agentes antiarrítmicos com a fórmula:

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R é alquilo (/-(/;

X é -(CH₂)₂-> -CH(OH)CH₂-, -C0CH₂~ ou uma ligação d i recta,

R é um grupo de fórmula:

-2

R é de preferência metilo. R é de preferência 4-piridilo. X é de preferência -CH(OH)CH₂- ou uma ligação d i recta.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser sais de adição de ácidos formados a partir de ácidos que formam sais de adição de ácido não-tóxicos contendo aniões farmacêuticamente aceitáveis, tais como, sais cloridrato, bromidrato, iodidra to, sulfato, ou bissulfato, fosfato ou hidrogénio fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, glucomato, benzoato, metanosulfonato, besilato e p-to 1uenossu1fo nato. Também podem ser sais de metais alcalinos, particular mente os sais de sódio e de potássio. Os sais são preparados por técnicas convencionais.

Para determinação dos efeitos dos compostos relativamente à refractividade auricular, hemiaurículos direitos de porquinhos-da-india são montados num banho contendo uma solução salina fisiológica, e uma das extremidades é ligada a um transdutor de força. Os tecidos são estimu

-5lados a 1Hz utilizando-se eléctrodos de campo. 0 período de retractividade eficaz(PRE) é medido por introdução de um estímulo prematuro (S₂) ao fim de cada oitavo estímulo básico (Sp. 0 intervalo entre 5^82 0 gradualmente aumentado até S₂ provocar uma resposta propagada reproduzível. Aquele é de finido como o PRE. A concentração de composto necessária para aumentar o PRE em 25% (DE₂₅) então determinada. 0 PRE é também medido em músculos papilares direitos de porquinhos-da-índia incubados numa solução salina fisiológica. Os músculos são estimulados numa das extremidades utilizando-se eléctrodos bipolares e o eletrcograma propagado é gravado na extremidade oposta através de um eléctrodo de superfície unj_ polar. 0 PRE é determinado como anteriormente utilizando-se a técnica extra-estímulo. 0 tempo de condução é obtido com o osciloscópio de memória digital por medição do intervalo entre o estimulo e o pico do electrograma (i.e. o tempo necessário para o impulso viajar ao longo do comprimento do múscu lo) .

Os PER auriculares e ventriculares são também medidos em cães anestesiados ou conscientes pela técnica extra-estímulo, ao mesmo tempo que a aurícula ou o ventrículo direito é posto em funcionamento a um ritmo cons tante.

Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas geralmente são adminis trados em mistura com um veículo farmacêutico seleccionado tendo em vista a via atendida de administração e a prática farmacêutica corrente. Eles podem ser administrados quer a pacientes que sofrem de arritmias, quer profi1acticamente àqueles susceptíveis de desenvolverem arritmias. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido de lactose, ou em cápsulas quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aroma tizantes ou corantes. Eles podem ser injectados parenterica-

-6mente, por exemplo, intravenosa, intramuscu1 ar ou subcutaneamente. Para administração parentérica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa esterilizada que pode conter outros solutos, por exemplo, uma quantidade suficiente de sais ou de glucose para tornar a solução isotónica.

Para administração ao ser humano para tratamento curativo ou profiláctico de doenças cardíacas tais como arritmias ventriculares e supraventriculares, in cluindo fibrilação auricular e ventricular, espera-se que as dosagens orais dos compostos de fórmula (I) variem entre 2 e 150 mg diários, tomados em ou até 4 doses divididas por dia, para um doente adulto médio (70 kg). Espera-se que as dosa gens para administração intravenosa estejam entre 1,0 e 20 mg por dose individual, na medida do necessário. Uma arritmia cardíaca grave é de preferência tratada pela via i.v., a fim de provocar uma rápida conversão para o ritmo normal. Deste modo, para um doente dulto típico, comprimidos ou cápsulas individuais podemconter desde 2 a 50 mg do composto activo, num veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável adequado. Podem-se efectuar variações dependendo do peso e estado do in dividuo a tratar, conforme é do conhecimento dos médicos.

Deste modo, o presente invento pro porciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) como definida anteriormente, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, conjuntamente com um diluente ou veículo farmacêuticamente aceitável.

invento proporciona ainda um com posto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para utilização como um medicamento.

Quando os compostos de fórmula (I) contêm um ou mais centros assimétricos, o invento com preende ambas as formas separadas e não separadas, incluindo as diasteréomeros.

presente invento também prevê a utilização de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou redução de arritmias cardíacas.

que la (I) mula:

Os compostos de fórmula (I), em 1 é 4-piridilo e R e X são como definidos para a fórmupodem ser preparados por acilação dos compostos de fó_r

na qual X é como definido na fórmula (I), uti1izando-se um cloreto ou brometo de alcanossulfonilo C^-C^ ou um anidrido alcanossulfónico num solvente orgânico adequado e preferivelmente na presença de um aceitador ácido tal como piridina, trietilamina, carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio. E preferido efectuar-se a reacção utilizando-se um cl£ reto de a 1canossu1foni1 o C^-C^ em piridina a qual desempenha as funções do aceitador ácido e do solvente. A reacção é tipicamente efectuada a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. 0 produto de fórmula (I) pode então ser isolado e purificado por técnicas convencionais.

Os materiais de partida de fórmula (II), que também fazem parte deste invento, podem ser preparadas por técnicas convencionais, algumas das quais são ilustradas nas Preparações seguintes.

Os compostos de fórmula (I) em que

2

R é alquilo C₁-C₄, R é 4-piridilo e X é como definido para a fórmula (I) podem ser preparados da maneira seguinte:

-μ um sal de adição de um composto de fórmula:

Compostos H = 'piridilo

Q é um grupo de partida tal como cloro, bromo, iodo, metanossu1foni1oxi, benzenossu1foni1oxi ou toluenossulfoniloxi. E de grande preferência efectuar-se a reacção, por utilização do derivado de piridina como um sal de adição para evitar a auto-polimerização. (Prefere-se, de facto, utilizar-se o cloridrato de 4-cloropiridina).

A reacção é tipicamente efectuada por aquecimento a, digamos, 60-130^QC e na presença de um aceitador ácido tal como trietilamina. A água é um solvente adequado. 0 produto pode ser então isolado e purificado convenci ona 1 mente .

Os materiais de partida (III), que constituem uma parte do invento, podem novamente ser preparados por métodos de rotina como é do conhecimento dos especia-

listas da técnica, sendo alguns destes ilustrados nas Preparações seguintes.

Os compostos de fórmula (I), em que R é 4-amino-2-piridilo, podem ser preparados por redução dos compostos 4-nitro-2-piridilo correspondentes utilizando-se por exemplo l^/Pd/C. Os materiais de partida 4-nitro-2-ρiridilo podem também ser preparados convencionalmente, por exem pio da maneira seguinte:

cu Ra_,CO₃

->

so_n:-JH

A substituição do anel 2,5-diazabicic 1 o/2.2.1/heptano por um dos seguintes conduz a agentes antiarrítmicos que podem ser preparados de forma corrente:

todas as temperaturas são em ⁹C, ilustram o invento:

EXEMPLO 1

Preparação de 2-/'2-hídroxi-2-(4-metanossulfonamidofenilo)etiloJ-5-(4-piridilo)-2,5-diazabiciclo/'2.2.l7heptano

Uma solução agitada de 2-f2-hidróx i - 2- (4-metanossul f onamidof en ilojetiloJ^.E-diazabiciclo/^^.IJ heptano (0,18 g), cloridrato de 4-cloropiridina (0,086 g) e trietilamina (0,12 g) em água (2 ml) foi aquecida a 1 20⁹C sob uma atmosfera de azoto numa bomba durante 5 horas. Após arrefecimento, o solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi

-11purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo-se com cloreto de metileno contendo metanol (10% a 15%). As fracções que continham o produto foram combinadas e evaporadas para produzirem um óleo que cristalizou para proporcionar o composto do título sob a forma de uma mistura de diastereómeros, rendimento 0,019 g, p.f. 125-130^ρ.

T H R.m.n . (CDgOD) , £ = 3/0 (d, 2H); 7/0 (q, -H); 6,7 (d, 2H); 4/0 (m, 1H) ; 3,-5 (tn, 3H); 3/0 (q, 2H); 2/5 (s, 3H) ; /35 (m, 3H); 2/5 (d, 1H) ; 2/0 (t, 1H>; 1/2 (t» ·

Espectro de massa, m/e = 388.

EXEMPLO 2

Preparação de 2-(4-metanossulfonamidofenilo)-5-(4-piridilo)-2,5-diazabiciclof2.2.l7heptano

Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,1 ml) a uma mistura agitada de 2-(4-aminofenilo)-5-(4-piri di1 o)-2,5-diazabiciclo/2.2. Itfheptano (0,3 g) em piridina seca (5 ml) a 0⁹C. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 dias. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extractos de diclorometano foram combinados, secos (MgSO^) e concentrados in vacuo. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo-se com dic1orometano contendo metanol (0% até 5%). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo. 0 sólido resultante foi cristalizado a partir de acetato de etilo para produzir o composto do título, rendimento 0,07 g.

- 1 3-

¹H R.m.n. (CDC1₃ ) =

8,25	(d,	2H);	7,15 (d, 2H);	6,55
(d,	2H);	⁶?°	(d, 2H) ; 4,55	(s,
1H);	4 _}50	¹ (s,	1H); 3,70 (d,	1H) ;
3_;60	(d,	1H);	3_;35 (d, 1H);	3,20
(d,	1H);	2_f 95	(s, 3H); 2,20	(ABq,
2H)	pptn.

todas as temperaturas são vos materiais de partida.

As preparações em C, ilustram seguintes, nas quais a preparação dos noPREPARAÇAO 1

Preparação de trans- 1 -benzi1oxicarboni1ο-4-hidróxi-2-hidroximeti lpirrol idina tfver também Heterocic 1 os , 22 , 2735 (1984)7-

-14A uma solução do complexo borano-tetrahidrofurano (270 ml de uma solução 1,0 molar em tetrahidrofurano) a 0^Q, adicionou-se, gota a gota, durante 40 minutos uma solução de ácido trans-1-benziloxicarbonilo-4-hidróxi-2-pirro1idinocarboxί1ico (adquírivel comercia 1 mente) (35 g) em tetrahidrofurano (200 ml). Quando a adição terminou, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até 0^ρ e adicionou-se mais uma quantidade de complexo borano-tetrahidrofurano (270 ml de uma solução 1,0 molar em tetrahidrofurano), gota a gota, durante 10 minutos. A solução foi aque cida sob refluxo durante 3,5 horas e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A reacção foi temperada através da adição de ácido clorídrico 6M (70 ml) e a mistura foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em água (500 ml) e foi extraída com diclorometano (3 χ 200 ml). Os extractos de dic1orometano foram combinados, lavados com uma solução de carbonato de sódio aquoso a 10%, foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para produzirem o composto do título sob a forma de uma goma, rendimento de 27 g.

R.m.n, (CPC1₃)

=	7,45-7,25 (m, 5H); 5,15 (s,	2H);
	4,85 (m, 1H); 4,40 (m, IH);	4,20
	(□, 1H); 3,80-3,40 (m, 4H);	3,00
	(η, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H),

1)80-1,65 (m, 1H) ppm.

-15PREPARAÇÃO 2

Preparação de trans-1-benzi1oxicarboni1o-4-(p-tosi1oxi)-2-(p-tos iloximetilo)pirrolidina

Dissolveu-se cloreto de para-toluenossulfonilo (50 g) em diclorometano seco (100 ml). Adicionou-se piridina (24 ml) e a mistura foi arrefecida a O⁹. Adicionou-se uma solução de trans-1-benziloxicarbonilo-4-hidróxi-2-hidróximetilpirrolidina (27 g) em diclorometano (100 ml) e a mistura foi agitada a 0⁹ durante 2 horas e depois foi armazenada a 4⁹ durante 3 dias. A solução foi concentrada in vacuo até aproximadamente metade do volume original, adicionou-se piridina (20 ml) e a mistura foi agitada a O⁹ durante 6 horas e depois foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi agitado com gel/água durante 15 minutos. Adicionaram-se água (300 ml) e ácido clorídrico concentrado (100 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extractos de diclorometano foram combinados, foram secos (MgSO^) e concentrados in vacuo para produzirem o composto do título sob a forma

- 16de uma goma, produção de 60 g.

^ΊΗ R.m.n. (CPC1₃)

7,30-7,65 (m, 4H) ;	7,40-7,20 (m,
9H); 5,10-4.95 (ABq, 2H); 4,45
(dd, 1H); 4,20 (m,	2H); 4,05 (d,
1H); 3,75 (d, 1H);	3,50 (dd, 1H)
2,47 (s, 3H); 2,42	(s, 3H); 2,20
(m, 2H); ppm.

PREPARAÇAO 3

Preparação de 2-benzi1ο-5-benzi1oxicarboni1o-2,5-diazabicic1o[2.2. IJheptano

o

%

-17Λ

tolueno (500 ml) foi aquecida sob refludepois foi deixada em repouso à tempera72 horas. 0 sólido foi extraído por filUma solução de trans-1-benziloxicarboni10-4-(p-tosi1oxi)-2-(p-tosi1oximeti1 o)pirro1idina (60 g) e benz i1am ina (35 g) em xo durante 14 horas e tura ambiente durante tração e foi lavado com tolueno. 0 filtrado e as lavagens foram combinadas e concentrados in vacuo. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo-se com dic1orometano contendo metanol ções contendo o produto foram combinadas cuo para produzirem o composto do título produção de 22 g.

(0% até 5%). As frace concentradas sob a forma de in vaum óleo ¹H R.m.n. (CDC1₃)

7,50-7,20	(m,	10H);	5,20 (s,	28)
4,50-4,40	(n,	1H.);	3,85-3,60	(πι,
3H); 3,55	(d,	1H) ;	3,25 (d,	1H);
2_;95 (m,	1H);	2,SC-	•2,60 (m,	Γ-η · ··-/ >
1,95 (d.	1H) ;	1,75	(t, 1H),	ppm.

PREPARAÇAO 4

Preparação de 2-benz i 1 o-2,5-d i azab ic ic 1 o/~2,2 . l/heptano

-18Uma solução de 2-benzi1ο-5-benzi1 οχ ic arbon i 1 o-2 , 5-d i azab ic ic 1 of2 . 2 . I^heptano (5 g) em ácido bromídrico a 45% em ácido acético (60 ml) foi aquecida a 50-60²durante 17 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com éter seco (450 ml). 0 sólido cin zento resultante foi extraído por filtração e seco i n vacuo. 0 sólido foi eluido conjuntamente com peletes de hidróxido de só dio (7 g) sob éter. Adicionou-se metanol (5 ml) e a mistura foi submetida a ultra-sons durante 1 hora e depois foi filtrada e o sólido foi lavado com éter. 0 filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas ίn vacuo para produzirem o com posto do título sob a forma de um óleo, produção de 2,5 g.

¹H R.m.n, (CDC1₃) § = 700-7,20 (m, 5H); 3,75 (ABq,

2H); 3,55 (m, 1H); 3,40 (s, 1H), 3,25 (dd, 1H); 3,00-2,80 (m, 2H);

205 (m, 1H); 1,85 (m, 1H) ; 1,60 (m, 2H) ppm.

PREPARAÇÃO 5

Preparação de 2-benzilo-5-(4-piridi1 o)-2,5-diazabicic1of2.2 . V heptano

Uma solução contendo 2-benzilo-2,5-d i azab i c i c 1 o/2.2.1/heptano (3,7 g), cloridrato de 4-bromop i r i dina (3,83 g) e N,N-diisopropi1 eti 1 amina (15 ml) em n_-butanol (15 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 dias. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre dic1orometano e carbonato de sódio aquoso a 10%. As camadas foram separadas e a camada de dic1orometano foi seca (MgSO^) e concentrada in vacuo. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo-se com tolueno contendo etanol (0% até 10%). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para produzirem o composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro, produção de 2,2 g.

1H R.m.n. (CDC13)

8,20	(d,	2H);	7,40-7,20	(m,	5H);
6,40	(d,	ΞΗ);	4,30 (s,	1H);	3, i 5
(s,	2H);	3,60	(s, 1H);	3_;45-	-3,30
(m,	2H);	2,95	(d, 1H);	2,65	(d,

1H); 2,05 (d, 1H); 1_?85 (d, 1H) ppm.

PREPARAÇAO 6

Preparação de 2-(4-p i r id i 1 o)-2,5-d i azab i c i c 1 o^2,2 . 1/heptano

A uma solução de 2-benzilo-5-(4-pir id i lo)-2,5-d i azabic iclo/2.2.1_?heptano (2,2 g) em ácido fórmico a 5% em metanol (100 ml\ a 0^e, adicionou-se, em porções durante 5 minutos, paládio a 10% sobre carvão (2 g). A mistura

foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 5 dias. Adicionou-se dic1orometano (100 ml) e filtrou -se a mistura. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para produ zir o composto do título, produção de 1,3 g.

¹H R.m.n. (CDC1_g ) s

8_?20 (d, 2H); 6,40 (d, 2H); 4,40 (s, 1H); 3,90 (s, ΓΗ); 3_?6O (d, 1H); 3,10 (m, 2H) ; 2_; 15 (brs, 2H); 1,9 (ABq, 2H) pprc.

PREPARAÇAO 7

Preparação de 2-(4-nitrofeni1)-5-(4-piridi1 o)-2,5-diazabicic1o[2.2. Ijheptano

-22Uma mistura contendo 2-(4-piridi1 o)-2,5-diazabiciclo/'2.2. IJZheptano (1,3 g), 4-f1uoronitrobenzeno (1,05 g), carbonato de sódio anidro em pó (0,8 g) e dimetilformamida (10 ml) foi aquecida a 100^e durante 1,5 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre água e dic1orometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída quatro vezes com etanol a 5% em diclorometano. Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgSO^) e concentradas in vacuo. A goma resultante foi purificada por cro matografia de coluna sobre sílica gel eluindo-se com diclorometano contendo metanol (0% até 10%). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para produzirem o composto do título sob a forma de uma goma, produção de 0,75 g.

¹ H R. m . n .

S = 8,25 (d, 2H); 8,15 (d, 2H); 6,50 (d, 2H); 6,45 (d, 2H); 4,75 (s,

1H); 4_}65 (s, 1H); 3,80-3,60 (m, 2H); 3,40-3,30 (m, 2H); 2,25 (s, 2H) ppm.

PREPARAÇÃO 8

Preparação de 2-(4-aminofeni1 o)-5-(4-piridi1 o)-2,5-diazabicic 1o/2.2. IJheptano

Uma mistura de 2-(4-nitrofenilo)-5-(4-piridi1 o)-2,5-diazabicic1o/l·.2.Ijheptano (0,75 g) e de paládio sobre carvão a 10% (0,075 g) em etanol (50 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente e a 206,8 KPa (30 p.s.i.) de pre£ são durante 3 horas. Adicionaram-se mais 0,05 g de paládio sobre carvão a 10% e a hidrogenação continuou durante 6 horas. A mistura foi então diluída com diclorometano e foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o óleo residual foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo-se com dic1orometano contendo metanol (0% até 5%). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas in vacuo. 0 sólido resultante foi cristalizado a partir de etanol para produzir o composto do título, produção de 0,45 g, p.f. 236-242⁵.

-24¹H R.m.n. (CDClg) s =

3,20	(d,	2H);	6,65 (d, 2H);	6,45
(d, 2	H);	6,35	(d, 2H); 4,50	s,
1H);	4,45	(s,	1H); 3,70 Cd,	1H) ;
3,55	(d,	1H) ;	3,40-3,20 Cm,	3H) ;
3,10	(d,	1H);	2,15 (ABq, 2H)	ppm

PREPARAÇAO 9

Preparação de 2-benzilo-S-Z^-metanossulfonamidabenzoilmetiloj-2,5-diazabicicloZ'2.2. Ijheptano

Uma mistura de 2-benzilo-2,5-diazabicic 1 o/2.2. Ijheptano (2,65 g) (Ver Preparação 4), brometo de 4-metanossulfonamidofenacilo (4,11 g) e trietilamina (2 ml) em

I

etanol (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi recolhido em cloreto de metileno, depoisfoi lavado (bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura), foi seco, MgSO^ e evaporado até à secura in vacuo. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo-se com metanol contendo cloreto de metileno (0% até 4%). As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para produzirem o composto do título sob a forma de uma espuma, pro dução de 2,33 g.

¹H R.m.n. (CDCly) s 3,0 Cd, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,30 (s, 5H); 4,10 (s, 2H); 3,80 (q, 2H); 3,55 (s, 1H); 3,40 (s, 1H);

3.05 (s, 3H); 3,00 (d, 2H); 2,90 (d, 1H); 2,70 (d, 1H); 1,85 (s, 2H) ppm.

PREPARAÇAO 10

Preparação do hemíhidrato de 2-benzilo-5-/'2-hidróxi-2-(4-metanossulfonamidofenilo)etilo7-2,5-diazabicicloZ~2.2.1_7heptano

Ad ic ionou-se borohidreto de sódio (1,2 g) a uma solução agitada de 2-benzilo-5-/4-metanossulfonamidobenzoilmetilo7-2,5-diazabiciclo/2.2.l7heptano (2,33 g) em etanol (30 ml) à temperatura ambiente. A agitação continuou durante 1 1/2 horas e a mistura de in vacuo e o resíduo foi recolhido ácido clorídrico 2M. A mistura foi com bicarbonato de sódio. A camada camada aquosa foi re-extraída com cloreto de metileno. Os extractos combinados de cloreto de metileno foram secos (MgSO^) e evaporados in vacuo para produzirem uma espuma que foi purificada por cloreto de contendo o produz i rem dução de 1,5 g.

reacção foi então evaporada em cloreto de metileno e agitada e depois saturada orgânica foi separada e a cromatografia de coluna sobre sílica eluindo-se com metileno contendo metanol (2% até 10%). As fracções produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para o composto do título sob a forma de uma espuma, pro

Análise %: -27-

Encontrado		C, 61,4	5;	H, 6	,7; N	, 10,1;
Calculado	para	^C21^H27^N3°3^S-^1/2H2^{0: C}’ ⁶¹	,4;	H,	6,9;	N, 10,2
¹ H R. m. n .	(CDC1	-3^
		£ = 7,30 (m, 9H);	S⁶	0 (d,	1H) ;	3/5
		(q, 2H); 3/0	(s,	2H) ;	3/0	(s,
		3H); 2/ (m, 5	iH);	2/0	(dt,	1H) ;

1,80 (dq, 2H) ppm.

PREPARAÇAO 11

Preparação de 2-/2-hidroxi-2-(4-metanossu1fonamidofeni 1 o)-eti lo_7-2,5-diazabiciclo/'2.2.l7heptano

Uma solução de 2-benzilo-5-/'2-hidróxi-2 - (4-metanossulfonamidofen ilo)et i1q/-2,5-d i azab ic i c1o£2.2.1/ heptano (0,5 g) foi agitada em 30 ml do ácido fórmico a 5% em metanol contendo Pd/c a 10% (0,3 g) durante 1 1/2 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo para produzir um óleo que foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina eluindo-se com cloreto de metileno contendo metanol (10% até 20%). As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para produzirem o composto do título sob a forma de um óleo, produção de 0,18 g.

¹H R.m.n. (DMSO d_£) =

7,20	(q.	4H);	4,45 (t,	1H);	3;-
(s,	2H);	3,35	(d, 1H);	2,95	(s,
3H);	2_;8	(d,	1H); 2,50	(m,	5H) ;
1,60	(t,	1H);	1,40 (t,	1H) .

Claims

REIVINDICAÇ0E5:

1-. - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

— (D

1 ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, na qual R .é alquilo C₁-C₄; X é -(CH₂)2~, -CH(0H)CH2~, -COCH₂- ou uma ligação directa; e R^é 4-piridilo, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula: na qual X é como definido para a fórmula (I), com (a) um cloreto ou brometo de alcanossulfonilo C^-C₄, ou com (b) um anidrido alcanossulfónico seguida por, facultativamente, conversão do produto num sal farmacêuticamente aceitável.
2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um composto de fórmula (II) ser feito reagir com um cloreto de alcanossulfoni lo C-j-C^ em p i r i d i na.
3^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, na qual R é 41

-piridilo ou 4-amino-2-piridilo e R e X são como definidos para a fórmula (I), caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula:

na qual R¹ e X são como definidos para a fórmula (I), conforme apropriado, com (a) um sal de adição de ácidos de um composto de fórmula:

onde Q é um grupo separável adequado, na presença de um aceitador de ácidos adequado; ou'com (b) 2-cloro-4-nitropiridina na presença de um aceitador de ácidos adequado, seguida por redução do intermediário resultante, em que R é 4-nitro-2-piridi1 o, para proporcionar um composto de fórmula (I) na qual R é 4-amino-2-ρiridi1 o; e por o processo (a) ou (b) ser seguido, facultativamente, por conversão do produto num sal farmacêuticamente aceitável.
4^S. - Processo de acordo com a reivindicação 3(a), caracterizado por Q ser Cl, o sal de adição de ácidos ser o cloridrato e o aceitador de ácidos ser a trietilamina.
5⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 3(b), caracterizado por o aceitador de ácidos ser carbonato ou bicarbonato de sódio, e por a redução ser efectuada por hidrogenação catalítica. ⁶
6³. - Processo de acordo com a reivindicação 3(a), caracterizado por se preparar o 2-/'2-h idrox i -2-(4-metanossulfonamidofenil)etilJ-5-(4-piridil)-2,5-diazabiciclo/2.2. ijheptano por reacção de 2-f2-hidroxi-2-(4-metanossulfonamidofeniI)eti17-2,5-diazabiciclo£2.2.Ijheptano com cloridrato de 4-c1oropiridina na presença de um aceitador de ácidos.