PT87050B

PT87050B - Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos de indano-sulfonamidas

Info

Publication number: PT87050B
Application number: PT87050A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; John Edmund Arrowsmith
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1988-03-23
Publication date: 1992-07-31
Also published as: PT87050A; DE3860245D1; US4829071A; IE60004B1; IE880886L; EP0286277B1; DK170201B1; GR3000581T3; ATE53996T1; JPH0518828B2; JPS63255266A; GB8707122D0; DK160688A; US5130334A; EP0286277A1; ES2016408B3; DK160688D0

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE AGENTES ANTI-ARR1TMICOS DE

INDANO-SULFONAMIDAS

I

em que Het é um grupo da fórmula:

em que R, o qual está ligado à posição a ou b do anel benzeno; é um grupo da fórmula -NHS0₂(C₁-C₄ alquil).

Também está incluído o processo para a preparação de certos intermediários sintéticos, por exemplo os que têm -N0₂ ou -NH₂ em lugar dos grupos C^-C^ alcanossulfonamido na fórmula (I).

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto da fórmula:

em que Het é análogo do grupo “Het atrás referido mas em que R representa NH₂, com um cloreto ou brometo de C^-C^ a^ canossulfonilo ou com um anidrido C₁-C₄-alcanossulfónico.

I

DESCRIÇÃO

Este invento diz respeito a certas indano-sulfonamidas as quais são agentes antiarritmicos, e a intermediários para esse fim.

Os agentes antiarritmicos do invejn to prolongam a duração da acção potencial no musculo cardíaco e tecido condutor, e por isso aumentam‘a retoatividade a estímulos prematuros. Assim, eles são agentes antiarritmicos da Classe III de acordo com a classificação de Vaughan Williams (Acção Anti-Arritmica, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). Eles são eficazes nas aurículas, ventrículos e tecidos condutores tanto in vitro como in vivo e são portanto úteis para a prevenção e tratamento de uma grande variedade de arritmias ventriculares e supraventriculares incluindo fibrilação auricular e ventricular. Parque eles não alteram a velocidade à qual os impulsos são conduzidos, eles têm menor propensão do que as drogas correntes (a maioria da classe I) a precipitar ou agravar arritmias, e também produzem menos efeitos neurológicos secundários. Alguns dos compostos também têm alguma actividade inotrópica positiva e são portanto particularmente benéficas em doentes com função cardíaca enfraquecida.

Assim o invento fornece agentes antiarritmicos de fórmula:(C,-^C4

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que Het ê um grupo de fórmula:-

na qual R, o qual está ligado à posição a ou b do anel benzeno, é um grupo de fórmula -NHS0₂ (C^C^ alquil).

invento também fornece interme diários sintéticos de fórmula:-

— (A) em que Het é um grupo de fórmula:-

ο no qual R está ligado à posição a ou b do anel benzeno; 1 2 e R e R , os quais são iguais, são ambos -NOg ou -NHg.

invento inclui ainda adicionalmente os intermediários de fórmula:-

e seus sais ácidos de adição (particularmente os seus sais hidrocloreto), em que R³ é -NOg ou -NHSOg (C^C^ alquil).

R e R estão preferivelmente ligados à posição a da porção anel benzeno de Het. 0 grupo

alquilo preferido é o metilo. Os grupos C₃ e alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificada.

agente antiarritmico preferido de fórmula (I) tem a estrutura:-


	\ í ³ Jl
		)— N -CH ~/
		J ² o	---(IA) .
CH^SO^
H

Os compostos de fórmula (I) são ópticamente activos e assim o invento inclui as formas R, S e R/S.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostas de fórmula (I) incluem sais de adição de ácidos formados a partir de ácidos os quais formam sais de adição de ácidos não tóxicos contendo aniões farmacêuticamente aceitáveis, tal como sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, benzoato, metanossulfato, besilato e p-toluenossu_l_ fonato. Também incluídos estão os sais de metal alcalino, especialmente os sais de sódio e potássio. Os sais são preparádos por técnicas convencionais.

Para avaliação dos efeitos dos com postos na retroactividade auricular, hemiaurículas direitas de porquinhos da índia são-montados num banho contendo solução de sal fisiologico, e uma extremidade é ligada a um trans ductor de força. Os tecidos são estimulados a 1 Hz usando electrodos de campo. Mede-se o período refractório efectivo (PRE) por introdução do estimulo prematuro (S₂) após cada oitavo estimulo básico (sp. 0 intervalo de acoplamento S^S₂é gradualmente aumentado até a reprodutibi1 idade S₂ extrair uma resposta propagada. Esta é definida como a PRE. A concentração do composto necessário para aumentar PRE em 25% (ED^g) é a seguir determinada. PRE é também medida nos músculos papilares direitos de porquinhos da índia incubados em solução de sal fisiológico. Os músculos são estimulados numa extremidade usando electrodos bipolares e o electrograma propagado é registado no extremo oposto e através de um electrodo unipolar de superfície. PRE é determinada como anteriormente usando a técnica do estimulo extra. 0 tempo de condução é obtido a partir de um osciloscópio de armazenagem digital por medição do intervalo entre o artetracto de estimulo e o pico de electrograma (i.e. o tempo necessário para o impulso viajar ao longo do comprimento do músculo).

PRE's atriais e ventriculares são também medidas em cães anestesiados ou conscientes pela técnica do estimulo extra, enquanto a aurícula ou o ventrículo direito é revelado a um ritmo constante.

Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados sózinhos mas serão geralmente administrados em mistura com um suposto farmacêutico seleccionado no que diz respeito ã via de administração pretendida e prática farmacêutica padrão. Eles podem ser administrados quer a doentes que sofrem de arritmias e também profilácticamente aos que com probabilidade desenvolvem arritmias. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos con tendo excipientes tal como amido de lactose, ou em cápsulas quer só ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parentérica, eles são mais bem usados na forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outros solutos, por exemplo, sais ou glicose suficientes para tomar a solução isotómica.

Para administração ao homem no tra_ tamento curativo ou profilático de condições cardíacas tal como arritmias ventriculares e supraventriculares, incluindo fibrilação auricular e ventricular, espera-sa que dosagens orais dos compostos de fórmula (I) estarão na gama de 2 a 150 mg diários, tomados em até 4 doses diárias divididas, para um doente adulto médio (70 kg).

Calcula-se que as dosagens para administração intravenosa estão dentro da gama de 1,0 a 20 mg por dose simples conforme necessário numa arritmia cardíaca severa é preferivelmente tratada pela via i.v. a fim de efectuar uma conversão rápida ao ritmo normal. Assim para um indivíduo doente adulto tipico os comprimidos ou cápsulas podem por exempla conter 2 a 50 mg de composto activo, num veículo ou suporte apropriado farmacêuticamente aceitável. Podem ocorrer variações dependendo do peso e condição do sujeito submetido a tratamento como será conhecido pelos praticantes de medicina.

Assim o presente invento fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) como atrás definido ou seu sal farmacêuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou suporte farmacêuticamente aceitável.

invento também fornece um método para evitar ou reduzir arritmias cardíacas num ser humano, o qual compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável ou de uma composição farmacêu tica como atrás definido.

invento ainda fornece, um compos_ to de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para uso como medicamento, particularmente como um agente antiarritmico.

invento também fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para evitar ou reduzir as arritmias cardíacas.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelas vias gerais seguintes:

(1) A primeira via envolve a acilação

2 de um composto de fórmula (A) no qual R e R são ambos -NH₂usando um cloreto ou brometo de -C^ alcanossulfonilo, ou um anidrido C^-C₄ alcanossulfónico. Claramente pelo menos dois equivalentes do agente de acilação serão necessários e, claro está, os grupos alcanossulfonamido no produto final serão os mesmos.

Esta reacção é tipicamente efectua^ da á temperatura ambiente, e opcionalmente na presença de um receptor de ácidos tal como piridina, trietilamina, carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio. A presença de um receptor de ácidos é particularme'nte útil quando se usa um cloreto ou brometo de alcanossulfonilo. E de facto particularmeii te conveniente efectuar a reacção usando um cloreto de alcanossulfonilo em piridina, funcionando a piridina simultâneamente como receptor de ácidos e como solvente. 0 produto de fórmula (I) pode ser isolado e purificado por meios convencionais.

Os materiais de partida de fórmula

2 (A) nos quais R e R são ambos -NH, podem ser preparados peí. < 2 la redução dos compostos correspondentes nos quais R e R são ambos -N0₂ usando técnicas convencionais, e.g. por uso de

H₂/Pd/C em etanol.

Os materiais di-nitro de partida são disponíveis como se segue:-

Q é um grupo separável tal como Cl, Br, I, metanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi ou toluenossulfoniloxi. Q é preferivelmente Cl, Br, ou I, e a reacção é tipicamente efectuada num solvente orgânico tal como etanol a cerca da temperatura ambiente e na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio. Se necessário, a mistura reagente pode ser aquecida até à tem peratura de refluxo para acelerar a velocidade da reacção.

A sintese do 2-metilamino-5-nitroindano é descrita em detalhe nas preparações 1 a 3. Os materiais de partida heterociclicas substituídos com nitro ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos à técnica anterior, e.g. como descrito em certas das Preparações seguintes.

(2) A segunda via para os compostos de fórmula (I) pode ser ilustrada como se segue:^(CT^C4

Compostos (I) .

Q é um grupo separável tal como os atrás definidos, e é preferivelmente Cl ou Br. A reacção é tipicamente efectuada na presença de uma base, e.g. bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio, e num solvente orgânico, e.g. acetonitrilo, .a uma temperatura de, digamos, 20 a 100^sC, e prefeferivelmente sob refluxo.

A preparação tipica de um material de partida alcanossulfonamido-indano substituído é descrita em detalhe nas Preparações 6a 11. Os materiais de partida heterociclicos substituídos com alcanossulfonamido são também disponíveis através de métodos convencionais tal como ilustra

dos nas Preparações seguintes.

Claramente esta via pode ser usada, se o desejarmos, para preparar compostos de fórmula (I) nos quais os grupos alcanossulfonamido são diferentes.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como ilustrado nos Exemplos seguintes, nos quais todas as temperaturas são em ^SC:EXEMPLO 1

Maleato de 5-metanossulfonamido-2-/ll-(5-metanossulfonamidobenzopur-2-ilmeti1)-N-meti1-aminojindano

maleato

Juntamos cloreto de metanossulfonilo (0,25 ml) a uma solução de 5-amino-2-/Tl-(5-aminobenzofur -2-i lmeti 1 )-N-meti laminojindano (0,3 g) em piridina (20 ml) e a mistura foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi a seguir removido por evaporação in vácuo para obtermos uma goma a qual foi purificada por cromatografia de coluna sobre silica eluindo com cloreto de metileno contendo metanol (0% atê 1%). Juntamos as fracções contendo o produto e evaporamos in vacuo até obtermos um óleo o qual foi processado em éter, diluído com ácido maleico etéreo e o precipitado recolhido por filtração e seco para obtermos o composto em epígrafe, produção 0,1 g, p.f. 195^s (dec).

Ή-R.m.n. , (CDCl^): 9.1 (s, 2H); 7.2 (s, 1H); 7.1 (q, -H); 6.9 (s, 1H); 6.85 (q, 2H); 6.7 (s, 1H); 6.0 (s, 2H); 4.15 (s, 2H); 3.7 (t, 1H); 3.05 (t, 4H); 2.6 (d, 6H); 2.5 (s, 3H).

EXEMPLO 2

6-Metanos sulfonamido-2-Ζ’Ν- (6-metanos sul fonamidoqu i no 1-2-i lme ti1)-N-metilaminojindano

5-Met anos sulfonamido-2-m.eti Iam inoindano (0,09 g), 2-clorometi1-6-metanossulfonamido (0,1 g) e bicarbonato de sódio (0,2 g) foram aquecidos sob refluxo em acetonitrilo (10 ml) durante 1 ’/₂ horas. 0 solvente foi a seguir removido por evaporação in vacuo e o resíduo foi processado em cloreto de metileno, lavado com bicarbonato de sódio aquoso, seco (MgSO^) e evaporado in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com cloreto de metileno contendo metanol (0% até 22%) e juntamos as fracções contendo o produto e evaporamos para obtermos o composto em epígrafe na forma de espuma, produção 0,09 g. Uma amostra foi cristalizada a partir de deuteroclorofórmio, p.f. 189-1919.

Análise

Observada: C

Calculada para ^C22^H26^N4°4^S2^: ¹H-R.m.n. „ „ . ,

--------- (CDC1₃): § = 8.1 (q,

7.5 (q, 1H)5 7.2 (d, 1H); 7.15

3.9 (s, 2H); 3.6 (quintet, 1H)

3H); 2.3 (s, 3H).

55,35; H, 5,7; N, 11,3;

C, 55,7; H, 5,5; N, 11,8.

2H); 7.75 (s, 1H); 7.70 (s, 1H);

(s, 1H); 7.0 (d, 1H); 6.4 (s, 1H);

3.1 (s, 3H); 3.05 (m, 4H); 3.0 (s,

As preparações seguintes, nas quais as temperaturas são em ⁹C, ilustram a preparação dos novos materiais de partida usados nos Exemplos:PREPARAÇAO 1

2-Formilaminoindano

MaOAc,

Anidrido Acético^

Ácido Formico

Misturamos anidrido acético (40 ml) e ácido fórmico (20 ml) e aquecemos a 50² durante 15 minutos com agitação. Juntamos cloreto de 2-aminoindano (25 g) (ver J. Med. Chem., 1980, 23, página 745) e acetato de sódio (20 g), à mistura a qual foi a seguir agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reagente foi deitada em gelo/água e extraída três vezes com cloreto de metileno. 0 conjunto das camadas orgânicas foi lavado com água e carbonato de sódio aquoso, seco (MgSO^) e evaporado in vacuo para obtermos o composto em epígrafe, produção 17,6 g, p.f. 72-742.

Análise

Observada: C, 74,25; H,7,0; N, 8,6;

Calculada para C^H^NO: C, 74,5; H, 6,9; N, 8,7.

(CDC1₃): S = 8.0 (s, 1H); 7.1 (s, 4H); 4.7 (m, 1H); 3.4 (dd, 2H); 2.8 (dd, 2H).

PREPARAÇÃO 2

2-Formilamino-5-nitroindano

Juntamos 2-formilaminoindano (15 g) em porções a ácido nitrico fumante (30 ml; densidade =

1,5 g/ml) enquanto mantemos a temperatura entre 0^s e -5^ρ. A

agitação continuo durante 1 hora a O² antes de deitarmos a mistura reagente em gelo/âgua e extraindo com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso, seca (MgS0₄) e evaporada in vacuo para obtermos um óleo o qual purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com cloreto de metileno contendo hexano (20% até 0%) e a seguir com cloreto de metileno contendo metanol (0% até 2%). Juntamos as fracções contendo o produto e evaporamos para obtermos o composto em epigrafe, produção 7,7 g, p.f. 91 -92² .

Análise

Observada C, 58,1; H, 4,8; N, 13,5;

Calculada para C, 58,25; H, 4,9; N, 13,6.

PREPARAÇÃO 3

Hidrocloreto de 2-metilamino-5-nitroindano

(ii) HC1

I

Juntamos gota a gota ácido acético (6,4 ml) a uma mistura agitada de 2-formilamino-5-nitroindano (4,6 g) e boro-hidreto de sódio (4,22 g) em tetra-hidrofurano (65 ml) arrefecida a 0²-5². A agitação continuou a 0²-5² durante 15 minutos antes do aquecimento da mistura reagen te a refluxo durante 2 horas. A mistura reagente foi a seguir evaporada à secura in vacuo e o resíduo foi diluída com ácido clorídrico 2M, e a seguir tornado básico (a um pH de cerca de 12) com carbonato de sódio aquoso e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca (MgSO^), evaporada in vacuo e o residuo agitada com ácido clorídrico etéreo para obtermos um precipitado o qual foi filtrado e seco para obter mos o composto em epígrafe, produção 1,5 g, p.f. 221-223².

Análise

Observada: C, 52,75; H, 5,6; N, 12,15;

Calculada para C_1OH₁₂N₂O₂.HC1: C, 52,5; H, 5,7; N, 12,25.

PREPARAÇAO 4

2-Z}1-Meti 1 -N-(5-nitrobenzof ur-2-i Imeti 1 )amino_7-5-nitroindano

Agitamos hidrocloreto de 2-metilamino-5-nitroindano (0,28 g), 2-Bromameti1-5-nitrobenzofurano (0,31 g) e carbonato de potássio (0,5 g) à temperatura ambien te em etanol durante 18 horas. Adicionamos a seguir uma porção adicional de 2-bromometi1-5-nitrobenzofurano (0,05 g) e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 5 horas. 0 solvente foi evaporado in vacuo e o residuo foi dissolvida em cloreto de metileno, lavado com água, seco (MgSO^) evaporado para obtermos um óleo o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica eluindo com cloreto de metileno contendo metanol (0% até 1%). Juntamos as fracções contendo o produto e evaporamos para obtermos uma goma a qual foi digerida com éter di-isopropílico e o precipitada foi filtrado para obtermos o composto em epigrafe, produção 0,35 g, p.f. 109-1112.

-21Análise %:Observada

Calculada para ^C19^H-|7^N3°5^: C, 62,1; H, 4,7; N, 11,4.

'H-R.m.n. _{(CDC1 );} g_{= 8},3 (d, 1H); 8.0 (m, 3H); 7.5 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); 6.7 (s, 1H); 3.9 (s, 2H); 3.5 (m, 1H); 3.2 (m, 4H); 2.4 (s, 3H).

PREPARAÇAO 5

5-Arnino-2-fN-(5-amínabenzof ur-2-i lmeti 1 )-N-meti laminci/indano

Numa solução de 2-£N-meti1-N-(5-nitrobenzopur-2-ilmeti1)aminoJ-5-nitroindano (0,33 g) em etanol (25 ml) contenda Pd a 5%/C (0,03 g) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio /206,8 kPa (30 p.s.i.)7 durante 3 horas à temperatura ambiente. 0 catalizador foi a seguir removido por filtração e o filtrado evaporado in vacuo para obter mos o composto em epígrafe como uma goma, produção 0,3 g, o qual foi usado directamente sem purificação adicional.

PREPARAÇÃO 6

Hidrocloreto de 2-(N-benzi1-N-metilamino)indano

Aquecemos 2-metilaminoindano (0,65 g) (ver J. Med. Chem., 1980, 23, página 745), brometo de benzilo (0,6 g) e carbonato de potássio (1,0 g) sob refluxo em

-23acetonitrilo durante 8 horas. A mistura reagente foi a seguir filtrada e evaporada à secura in vacuo. 0 ôleo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, diluído com ácido clorídrico e o precipitado recolhido por filtração e recristalízado a partir de isopropanol para obtermos o composto em epígrafe, produção 0,5 g, p.f. 204-206².

PREPARAÇÃO 7 (Alternativa à Preparação 6)

Hidrocloreto de 2-(N-benzil-N-metilamino)indano

CH

(ii) NaBH₄\y (ííí) hcí

CH

Numa solução de 2-indanona (5,28

g), N-benzilmetilamina (4,84 g) e ácido 4-toluenossulfónonico (0,15 g) em tolueno (120 ml) foi aquecida sob refluxo num aparelho Dean e Stark durante 1’/₂ horas tempo durante o qual

-24toda a água produzida (aproximadamente 0,8 ml) foi recolhida por azeotropina. 0 solvente foi a seguir evaporado in vacuo e o resíduo dissolvido em etanol (150 ml) ao qual adicionamos borohidreto de sódio (1,6 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. 0 solvente foi a seguir eva porado in vacuo e o residuo cuidadosamente diluído com ácido clorídrico 2M (50 ml). A solução ácida foi extraída duas vezes com cloreto de metileno (2 χ 100 ml) e o conjunta dos extractos orgânicos foi evaporado in vacuo para obtermos um residuo o qual foi digerida com isopropanol e o precipitado resultante filtrado e seco para obtermos o composto em epígrafe produção 2,5 g, p.f. 204-206⁹.

Análise

Observada: C, 74,1; H, 7,4; N, 5,0;

Calculada para C^H^N.HCl: C, 74,6; H, 7,4; N, 5,1.

'^H ^R· Μ·η· (CDC1₃): 7.7 (dd, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.15 (q, 4H);

4.4 (q, 1H); 4.15 (q, 1H); 4.05 (quintet, 1H); 3.8 (q, 1H); 3.6 (q, 1H); 3.5 (q, 1H); 3.25 (q, 1H); 2.6 (d, 3H).

PREPARAÇAO 8

2-ΖΓΝ-Met i 1 -N- (4-nitrobenzi 1 )aminoJ-5-nitroindano

Juntamos em porções hidrocloreto de 2-ZH-benzi1-N-metilaminojindano (2,6 g) durante 10 minutos a ácido nitrico fumante (25 ml) arrefecido a -5^S. A agitação continuou durante mais 2 minutos antes da mistura reagente ter sido deitada em gelo/água. A água foi decantada para obter mos uma goma a qual foi processada em cloreto de metileno, lavada com água e bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca (MgSO^) e evaporada in vacuo para obtermos o composto em epígrafe, produção 2,4 g. Uma amostra (0,1 g) foi dissolvida em éter e tratada com ácido clorídrico etéreo. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco para obtermos o sal hidrocloreto do composto em epígrafe, p.f. 210-212⁶.

Análise

Observada:

C, 55,2; H, 5,0; N, 11,2;

^H~^R-^m-ⁿ· (TFAd): 6 = θ·8 (θ> ^1H> 5 ⁸·^{7 (t}’ ^1H) ’ ⁸‘^{35 (d}’ ^{2H) 5} θ’¹(d, 1H); 7.9 (m, 1H); 7.6 (d, 1H); 5.0 (d, 1H); 4.7 (m, 1H); 4.6 (d, 1H); 3.8 (m, 4H); 3.0 (s, 3H).

PREPARAÇÃO 9

5-Amino-2-ZN-(4-aminobenzi1)-N-metilaminojindano

Me

2-/N-Meti 1-N-(4-nitrobenzi1)amino7-5-nitroindano (2,3 g) em acetato de etilo (60 ml) contendo 5% Pd/C (....g) foi agitado sob uma atmosfera de hidrogénio £206,8 kPa (30 psi)J durante 1 hora à temperatura ambiente.

-270 catalisador foi a seguir removido por filtração e o filtrado foi evaporado à secura in vacuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com cloreto de metileno contendo metanol (0% até 1%). As fracções contemdo o produto foram juntas e evaporadas para obtermos o compos^ to em epígrafe (1,1 g) na forma de um óleo o qual foi usado directamente sem purificação adicional.

PREPARAÇAO 10

2-Metanossulfonamido-2-/‘N - (4-metanossulfonamidobenzi 1 )-N-metilamino7indano

Juntamos cloreto de metanossulfonil (0,53 ml) a 5-amino-2-/N-(4-aminobenzi1)-N-metilamino/ indano (1,1 g) em piridina e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. 0 solvente foi a seguir removido por evaporação in vacuo e o residuo processado em cloreto de metileno, lavado com bicarbonato de sódio aquosa, seco (MgSO^) e evaporado in vacuo. A goma resultante foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com cloreto de metileno contendo metanol (0% até 2%). Juntamos as fracções contendo o produto e evaporamos à secura in vacuo para obtermos uma espuma incolor. Esta espuma foi dissolvida em clorofórmio e a solução foi evaporada à secura in vacuo para obtermos o composto em epígrafe como uma espuma incolor, produção 0,2 g.

Análise

Observada: C, 54,0; H, 6,0; N, 9,5;

Calculada para C_igH₂₅N₃0₄.2/3CHCl₃*: C, 53,9; H, 5,9; N, 9,6.

* 0 facto de o produto ser um solvato foi detectado e quantificado por 'H-R.m.n.

¹ H-R.m ,n. (TFA.d): 7.72 (s, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.45 (d, 2H);

7.4 (t, 2H); 7.3 (s, 1H); 4.8 (d, 1H); 4.5 (m, 1H); 4.35 (d, 1H);

3.6 (m, 4H); 3.2 (d, 6H): 2.9 (d, 3H).

-29PREPARAÇÃO 11

5-Metanossulfonamido-2-metilaminoindano

2-/N-(4-Metanossulfonamidobenzi1)-N-metilamino7-5-metanossulfonamidoindana (0,175 g) em etanol (20 ml) contendo 5% Pd/C (0,02 g) foi agitado sob uma atmosfera de hidrogénio /275,8 kPa (40 p.s.i.)7 durante 3V₂ horas a 40². 0 catalizador foi a seguir removido por filtração e o filtrada evaporado à secura in vacuo para obtermos o composta em epigrafe como um ôleo, produção 0,09 g, o qual foi usado directamente sem purificação adicional.

PREPARAÇAO 12 (A) 4-(lsopropilidenoaminoxi)nitrobenzeno

Uma solução de propanona-oxima (30 g, 0,4 mole) em tetra-hidrofurano seco (300 ml) foi adicionada lentamente a uma suspensão de hidreto de sódio (10,8 g; 0,45 mole) em tetra-hidrofurano seco (50 ml). Após completa libertação do gás, juntamos dimetilsulfóxido (100 ml) e 4-fluoronitrobenzeno (57, 85 g; 0,41 mole) e a mistura reagente foi a seguir deitada em água e extraída três vezes com éter. Lavamos o conjunta dos extractas etéreos com água, secamos (MgSO^) e evaporamos para obtermos o composto em epigra^ fe o qual foi granulado em hexano e filtrado, originando 67 g. Uma amostra (7 g) foi recristalizada a partir de etanol, originando 5 g, p.f. 104-106³.

Análise

Observada: C, 55,6; H, 5,05; N, 14,35

Calculada para C^HiqN^O^:

C, 55,7; H, 5,2; N, 14,4

(B) 2-Meti1-5-nitrobenzofurano

Juntamos 4-(isopropi1idenoaminoxi )nitrobenzeno (60 g; 0,309 mole) a ácido acético glacial (530 ml) contendo ácido clorídrico gasoso (25 g) e a mistura foi aquecida a 100² durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo azeotropado com ciclo-hexano para obtermos um óleo o qual foi diluído com água e extraído três vezes com cloreto de metileno. 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio e água, seco (MgSO^) e evaporado para obtermos o composto em epígrafe, originando 46 g. Numa amostra (5 g) foi recristalizada a partir de isopropanol, produção 2,5 g, p.f. 93-95⁹.

Análise %:Observada:

C,61,2; H,4.1; N,7,9;

Calculada para C_gHyN0₃:

C,61,0; H,4,0; N,7,9;

(C) 2-Bromometil-5-nitrobenzofurano

Adicionamos n-bromosuccinimida (1,1 g; 6,2 mmole) em porções a uma solução de 2-metil-5-nitrobenzofurano (1,0 g; 5,6 mmole) e perôxido de benzoilo (50 mg) em tetracloreto de carbono (50 ml) e a mistura rea gente foi aquecida à temperatura de refluxo durante 6 horas na presença de luz brilhante. A mistura reagente foi a se guir arrefecida, filtrada e o filtrado evaporado à secura. 0 resíduo foi recristalizado a partir de éter de petróleo para obtermos o composto em epígrafe, produção 0,75 g, p.f. 96-98².

Análise %:Observada: C,41,7; H,2,4; N,5,3;

Calculada para CgHgBrNO^:

C,42,2; H,2,4; N,5,5.

-33PREPARAÇAO 13 (A) 6-Amino-2-metilquinolina

Agitamos 2-metil-6-nitroquinolina (18,8 g) sob uma tmosfera de hidrogénio a 206,8 KPa (30 p.s.i.) durante 2 horas em solução de etanol contendo Pd a 5% /C. 0 catalisador foi a seguir removido por filtração, o filtrado evaporado até um pequeno volume ín vacuo, e o precipitado resultante recolhido por filtração, lavado com etanol e éter, e seco para obtermos o composto em epígrafe, produção 13,2 g, p.f. 188-1892.

Análise %:Observada: C,75,7; H,6,4; N,17,6;

Calculada para

C,75,9; H,6,4; N,17,7.

-34-/ (B) 6-Metanossulfonamido-2-meti1 quino 1ina

CH₃SO Cl

Piridina

cloreto de de 6-aminoarrefecida

Juntamos gota a gota metanossulfonilo (6,2 ml) a uma solução agitada -2-metilquinolina (12,5 g) em piridina (100 ml) a 5³. A agitação continuou durante 17 horas à temperatura ambiente. A piridina foi então removida por evaporação in vacuo o resíduo diluído com bicarbonato de sódio aquoso, e extraído três vezes tos osgânicos para obtermos 151-153².

cloreto de metileno. 0 conjunto dos extracfoi junto, seco (MgS0₄) e evaporado in vacuo o composto em epígrafe, produção 13,0 com g, p.f.

Análise

Calculada para ^ci-j ^H12^N2°2^S:

C, 55,9; H, 5,1; N, 11,9.

Observada:

C, 55,4; H, 5,2; N,

11,6;

-35(C) 6-Metanossulfonamido-2-meti1 quino 1ina-1-óxido

Juntamos ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA) (5,2 g) em porções a uma solução de 6-metanossulfonamido-2-metilquinolina (6 g) em cloreto de metileno e a agitação continuou durante 17 horas. A mistura reagente foi a seguir diluída com bicarbonato de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. 0 conjunto das camadas orgânicas foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso, seco (MgSO^) e evaporado in vácuo para obtermos um sólido o qual foi recristalizado a partir de etanol para obtermos o composto em epígrafe, produção

1,6 g, p.f. 241-2439.

Análise

Observada: C, 52,5; H, 4,95; N, 11,0;

Calculada para ^cn^Hi2^N2°3^S: C, 52,4; H, 4,8; N, 11,1.

(D) 2-clorometi1-6-metanossulfonamidoquinolina

Aquecemos 6-metanossulfonamido-2-metilquínolina-1-óxido (1,65 g) e cloreto de p-toluenossulfonil (1,72 g) sob refluxo durante 1 hora em solução de 1,2-dicloroetano, e a mistura reagente foi a seguir mantida em repouso à temperatura ambiente durante 17 horas. A misturas reagentes foi a seguir lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso, seca (MgSO^) e evaporada in vacuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluin do com cloreto de metileno contendo metanol (0% atê 1%). Juntamos as fracçóes contendo o produto e evaporamos para obtermos uma goma a qual solidificou quando digerida com êter. A recristalização a partir de tolueno originou o composto em epígrafe, produção 0,75 g, p.f. 160-162⁹.

Análise %:Observada C, 49,3; H, 3,9; N, 10,1;

Calculada para C₁₁H₁₁NgOgC1S: C, 48,8; H, 4,1; N, 10,35.

-37PREPARAÇÃO 14 (A) 2-Bromometi1-6-nitrobenzofurano

Juntamos N-bromossuccinimida (NBS) (1,11 g; 6,2 mmole) a uma solução de 2-metil-6-nitrobenzofurano (1,00 g; 5,65 mmole) e azobisisobutironitrilo (20 mg) em tetracloreto de carbono e a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 1¹/_z horas na presença de uma luz brilhante. 0 solvente foi a seguir evaporado e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água, seco (MgS0₄), evaporado ã secura e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com cloreto de metileno/hexano (7:3). Juntamos as fracções contendo o produto e evaporamos para obtermos o composto em epígrafe, produção 1,43 g. 'H-N.m.r, mostrou claramente que o produto continha 20% de 2-dibromometil-6-nitrobenzofurano, no entanto, não foi considerado necessário removê-lo.

Claims

1⁹. - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

— (D ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que Het é um grupo de fórmula: em que R, o qual estâ ligado à posição a ou b do anel benzeno, é um grupo da fórmula -NHSO^ (C^-C^ alquil), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula:

onde Het é um grupo da fórmula:

no qual o grupo amino está ligado à posição a ou b do anel benzeno, com um cloreto ou brometo de C₁ -C₄ alcanossulfonilo ou com um anidrido alcanossulfónico; sendo o re ferido processo seguido por, opcionalmente, conversão do pro duto de fórmula (I), num sal farmacêuticamente aceitável.

2^a. - Processo de acordo com a re^ vindicação 1, caracterizado pelo facto de ser efectuado na presença de um aceitador de ácidos.

3^â. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 2, caracterizado pelo facto do aceitador de ácidos ser piridina, trietilamina, carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio.

4^â. - Processo de acordo com a rei^ vindicação 3, caracterizado pelo facto de ser efectuado usando cloreto de metanossulfonilo em piridina.

5^â. - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula:

\--NHCH₃ (C -C alquil) SO^NH 14 — /

com um composto de fórmula

Χή£Ο₂ (C₁-C₄ alquil) ou

G-CH

NHSO., (C -C₄ alquil) em que Q é um grupo separável, sendo o referido processo seguido por, opcionalmente, conversão do produto da fórmula (I) num sal farmacêuticamente aceitável.

6^â. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 5, caracterizado pelo facto do grupo separável ser Cl, Br, I, metanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi ou toluenossulfoniloxi.

7³. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 6, caracterizado pelo facto do grupo separável ser Cl ou Br e a reacção ser efectuada na presença de uma base.

8^S. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto da base ser bicarbonato de sódio ou carbonatode potássio.

-429³. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar um composta de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, com um diluente ou veiculo farmacêuticamente aceitável.