PT87005B - Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos de n-fenetilaminoalquil-benzamidas - Google Patents

Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos de n-fenetilaminoalquil-benzamidas Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES ANTI-ARRITMICOS DE
N-FENETILAMINOALQUIL-BENZAMIDAS e difíceis dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em
5 que R e R sao cada um independentemente C,-C. alquilo;
3 14
R e R são cada um independentemente H ou C^-C^ alquilo;
R4 é H ou C^-C^-alcoxi, e n é 2, 3 ou 4, os quais são agen tes anti-arritmicos usados para o tratamento de condições cardíacas.
processo para a preparação dos compos_ tos atrás mencionados consiste em se fazer reagir um compos_ to de formula (III):
g em que R é NH2 ou alquil)SO2NH, com um cloreto ou brometo de C^-C^ alquil-sulfonilo, ou com um anidrido sulfónico de fórmula /(C^^-C^ alquil )SO2_7 20.
Este invento diz respeuto a certos derivados N-fenetilaminoalquil-benzamida que são usados como agentes anti-arritmicos para o tratamento de condições cardiacas
Os compostos deste invento prolongam a duração do potencial de acção nc musculo cardíaco e teci, do condutoe e assim aumentam a refractidade a estilo de es. timulo prematuro.
Deste modo, eles são agentes anti-ar rítmicos Classe III de acordo com a classificação de Vaughan Williams (acção Anti-Arritmica, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980).
Eles são eficazes nos auriculos, ventrículos e tecido de condução quer in vitro quer in vivo e éLes são por isso usados para a prevenção e tratamento de uma larga variedade de arritmicas ventriculares e supraventriculares incluindo fibrilação auricuar e ventricular. Porque eles alteram a velocidade à qual os impulsos são conduzidos eles têm menos tendência que as drogas (a maioria da Classe I) para precipitar ou agravar arritmicas, e eles também produzem efeitos secundários neurológicos.
Alguns dos compostos têm também actividade inotrópica positiva e assim são particularmente benéficos em doentes com função de bombagem cardíaca debilitada .
Deste modo este invento fornece compostos de fórmula:
(I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
em que
5
R e R são cada um independentemente C^-C^ alquilo;
3
R e R são cada um independentemente H ou C^-C^ alquilo;
é H ou ci~C4 alcoxi n é 2, 3 ou 4.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem sais de adição de áci dos formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos tais como são sais de hidrocloreto, hidrobrometo, hidrciodeto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citra to, gluconato, benzoato, metanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.
Alguns dos compostos podem também fcr mar sais de metais, particularmente sais de metais alcalino-terrosos e alcalinos. C-s exemplos incluem sais de sódio e de potássio
5
R e R são de preferência ambos CH-.
3 f Λ ύ
R é de preferência CH^ ou CH^H^, R é de preferência H, R4 é de preferência H ou OCH^ e n é de preferência 2.
Assim num espectro preferidos e particular, o invento fornece o composto de fórmula (I) em que R1 é CH7, r2 é CH.. , R1 é H , R4 é metoxi ligado à posição 2 •s 5 do anel fenilo e R é CH^, estando o grupo -NHSO2R ligado à posição 4 do anel fenilo e n é 2.
invento também fornece compostos originais da seguinte fórmula:
— (II) em que
R^, R1, r4 e n são como previamente definidos e R^ e R^ são cada um NH2 ou NC>2, OU R^ é (C^-C4 alquil )SO2NH e R^ é NH2 ou N02.
Estes compostos são intermediários de grande valor para a preparação de compostos anti-arritimicos de fórmula (I) .
Os compostos de fórmula (I) são preparados a partir de um composto de fórmula:
--- (III) em que
R2, R3, R4 e n são como previamente definidos e R& é NH2 ou ^1-C4 alqHil-0) so2NH- por reacção com um cloreto ou brometo de C^-C^ alquil-sulfonilo ou um anidrido sulfónico de fórmula Γ(Cj-C^ alquilo)S02 7£> · a reacção é tipicamente levada a cabo por agitação conjunta dos reagentes num solvente orgânico à temperatura ambiente por várias horas.
Quando se usa um haleto de sulfonilo a reacção é geralmente exectada em piridina mas com um ani drido sulfónico, o cloreto de metileno é um solvente mais apropriado.
-ΊΟ produto de fórmula (I) é isolado por remoção do solvente e purificado por técnicas concluídas e convencionais tais como cristalização ou cromatografia. No caso em que R é HN2, R e R no produto de fórmula (I) se rá naturalmente o mesmo dependendo do reagente particular usado.
Os materiais de partida de fórmula (III) em que R é NH2 são preparados a partir de materiais de partida facilmente disponiveis como se mostra no seguinte esquema de reacção em que R^, r\ e n são como préviamente definidos e Q é um bom grupo separavel por exemplo Cl, Br, I, metanossulfoniloxi, fenilsulfoniloxi ou para toluenossulfoniloxi; sendo geralmente preferido o bromo:
A reacção inicial entre os compostos de fórmula (IV) e (V) é tipicamente conseguida dos reagen tes num solvente orgânico na presença de um agente de ligação a ácidos tal como carbonato de potássio. Por exemplo a reacção pode ser alcançada por refluxo dos reagzentes em acetonitrilo por um periodo de um ou dois dias.
produto (VI) é então reduzido, por exemplo por hidrogenação catalítica sobre paládio em carvão para produzir o material de partida amina de fórmula (III) em que R8 é NH,?.
Os compostos de partida de fórmula (II) em que R é (C^_C4 alqulo)SO2NH são preparados como se mos tra no seguinte esquema da reacção em que X é halogénio de preferência cloreto e Q é um grupo separavel como previa^ mente definido:
H2/Pd
RS = R1SO2NH (III)
processo envolve a reacção de amina de fórmula (VII) com por exemplo um azido-O-metanosulfonilo-alcanol para produzir a azida (VIII) a qual é redu zida por hidrogenação catalítica para dar a amina IX) em que R é hidrogénio.
Se desejado, este produto por ser alquilado por exemplo por reacção com um haleto de alquilo pa_ ra das compostos de fórmula (IX) em que R é C^-C^ alquilo.
No passo seguinte, a reacção entre a saida da amina (IX) e o haleto de benzoilo (X) é tipicamen te levada a cabo por agitação dos reagentes em proporções equimolares num solvente orgânico, por exemplo, butan-2-ona ou à temperatura ambiente ou por um periodo mais pegueno sob refluxo.
O produto (XI) é finalmente reduzido como previamente descrito para produzir o material de par g tida de fórmula (III) em gue JR é C^-C^ alquiloSC^NH.
Este caminho será com certeza usado quando se deseja que
5
R e R no produto de fórmula (I) sejam diferente.
Todas as reacções anteriores são con vencionais e os reagentes apropriados e as condições da reacção para a sua execução e técnicas para isolar os pro dutos desejados são bem conhecidos para os peritos neste técnica de acordo com as literaturas precedentes e por referência dos exemplos incluídos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são facilmente preparados por mistura das soluções contendo quantidades equimolartes de base livre e do ácido desejado. 0 sal geralmente precipita a partir da solução e é recuperado por evaporação do solvente.
A actividade biológica dos compostos do invento é estabelecida por medida do efeito do composto na refractividade aurícula. Neste teste as nemi-auriculas direitas do porquinho da india são montados num banho contendo solução de soro fisiológico com uma extremidade ligada e uma transdutor de força. Os tecidos são estimulados a 1 Hz usando electrodos de campo. 0 periodo retractário eficaz (ERP) é medido por introdução do estimulo prematuro (S2) após cada 8° estimulo básicos (S^).
intervalo de acoplamento , S2 e gradualmente aumentado até que o S2 extraia reprodutivelmente uma resposta propagada. Isto é difinido como o ERP. O composto teste é então adicionado ao banho e a concentração do composto desejado para aumentar o ERP em 25% é determinada (ED25>·
ERP é também medido nos musculos pa_ pilares direito do porquinho da india incubados em solução de soro fisiológico. Os musculos são estimulados numa extremidade usando electrodos bipolares e electrograma propa gado e registado na extreemiade oposta por meio de um ele ctrodo de superfície inferior unipolar. 0 ERP é determinado como anteriormente usando a técnica extra-estimulos.
-120 tempo de condução é obtido de um oscilóscopio de armazenamento digital medindo o intervalo entre o artefacto do estimulo e o pico do elctrograma (i. e. o tempo requerido para o impulso de deslocar ao longo do comprimento do musculo).
Os ERP auriculares e ventriculares tam bém são medidos em cães anestesiados ou cônscios pela técnica de extra-estimulos enquanto o auriculo e o ventrículo direito estão a ser postos em andamento a um ritmo constante .
Para uso humano os compostos de fórmula (I) podem ser administrados em mistura com um veiculo farmaceuticamente selecionado tendo em vista a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Eles podem ser ambos administrados a doentes sofrendo de arritmias e também profilaticamente aqueles suspectiveis de desenvolver arritmias.
Por exemplo eles podem ser administra, dos oralmente na forma de comprimidos contendo tais excipientes como amido ou lactose, ou em cápsulas quer isolados ou em mistura com excipientes na forma de elixires ou em suspensões contendo agentes aromatizantes ou agentes corantes. Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente
Para administração parenterica eles são melhor usados na forma de uma solução aquosa esteril que pode conter grupos ou outros solutos, por exemplo, sais ou glucose para manter a solução isotónica com o sangue.
Para administração ao homem no tratamento curativo ou tratamento profilático das condições car_ diacas tais como arritmias ventriclares e supraventriculare incluindo fibrilação arterial e fibrilação ventricular, é esperado que as doses orais dos compostos do invento estejam na gama de 1 a 75 mg por dia, tomadas até 4 doses divididas por dia, para um doente adulto médio (70kg).
Deste modo para um doente adulto tip£ co os comprimidos individuais ou cápsulas devem conter 1 a 25 mg do composto activo, num veiculo ou suporte apropriado farmaceuticamente aceitáveis.
As doses para administração intravenosa serão separadas e esperadas estar dentro do intervalo de 0,5 a 10 mg por dose única como desejado. Uma arritmia cardíaca severa é de preferência tratada por via i.v. de modo a produzir uma rápida conversão no ritmo normal.
Variações nestas doses podem ocorrer dependendo do pseo e condição do indivíduo a ser tratado como será determinado pelo médico.
Deste modo o presente invento fornece uma composição farmaceuticamente compreendendo o composto de fórmula (I) como definido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com um diluente ou suporte farmaceu ticamente aceitável.
O invento também fornece um método de prevenção ou redução de arritmias cardíacas num ser humano que compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma composiução farmacêutica como atrás definida.
invento além disso ainda fornece um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente acei_ tável para uso como agente anti-arritmico.
invento também fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou redução de arritmias cardiacas. A preparação dos compostos do invento os intermediários de fórmula (II) e alguns materiais de partida para esse fim são ilustrados pelos seguintes Exemplos:
EXEMPLO 1
N-2-(metilamino)etil-4-nitrobenzamida
Adicionou-se cloreto de 4-nitrobenzoico (8,2 g, 44 mmole) na forma de porções com adição simultânea gota a gota de ácido bromidrico a 48% (11 ml 135 mmole) a uma solução agitada de N-metiletilenodiamina (10 g, 135 mmole) numa mistura de etanol (70 ml) e água (10 ml) mantendo a temperatura abazixo de 40°C. A mistura foi aque_ cida à temperatura de refluxo por 1 hora, arrefecida e armazenada a 5θΟ durante a noite.
precipitado foi removido por filtra ção e o filtrado foi evaporado à secura. O residuo foi re tomado em água, a acidez foi ajustada a pH 1,5 com ácido cloridrico e a solução arrefecida e filtrada. O filtrado foi basificado com solução de hidróxido de sódio e extraido com cloreto de metileno (5x25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas secas sob sulfato de sódio e evaporadas.
residuo foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar o composto em titulo (2,9 g, 29%) p.f. 120-121°C Encontrado: C, 53,8; H, 5,9; N, 18,7. cioHi3N3°3 requere C, 53,8; H, 5,9; N, 18,8%.
EXEMPLO 2
N-2-(Etilamino)etil-4-nitrobenzamida
Cloreto de 4-nitrobenzoilo (8,2 g, 44 mmole), ácidohidrobromico a 48% (11 ml, 135 mmole) e N-etil-etilenodiama (11,9 g, 135 mmole) reagiram seguindo o precedimento do Exemplo 1 para dar o composto do titulo (3,0 g, 33%), p.f. 90-92°C. Encontrado: C, 55,5; H, 6,4; N, 17,6. ^n^i5^3°3 requere: C, 55,7; H, 6,4; N, 17,7%.
EXEMPLO 3
N-/~ -(N1-4-nitrofenetil-N-etilamino)etil7-4-nitrobenzamida
N-2-(metilamino)etil-4-nitrobenzamida (1,5 g, 6,7 mmole) brometo de 4-nitrofenetil (1,54 g, 6,7 mmole) e carbonato de potássio (0,93 g, 6,7 mmole) em acetonitrilo (50 ml) fortam agitados à temperatura de refluxo durante 2 dias. O solvente foi evaporado e o residuo diluído com água e extraído com cloreto de metileno (3x20 ml) a camada orgânica foi lavada duas vezes com carbonato de sódio aquoso e três vezes salmoura seco sob sulfato de sódio e evaporado. 0 óleo resultante foi purificado em cro_ matografia de coluna em silica eluindo com cloreto de metileno contendo metanol (0% até 2% em volume).
As fracções apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado para dar o composto do titulo (1,6 g, 64%). Encontrado: C, 58,0; H, 5,3; N, 14,95; C18H20N4°5 re9uere c/ 58,1; H, 5,4; N, 15,05%.
EXEMPLO 4
N-/~ 2-(N1 -4-Nitrofenetil-N-etilamino )etil_7-4-nitrobenzamida
N-2-(etilamino)etil-4-nitrobenzamida (2 g, 8,4 mmole) brometo de 4-nitrofenetilo (1,94 g, 8,4 mmole) e carbonato de potásssio (1,17 g 8,4 mmole) foram aquecidos em acetonitrilo seguindo a técnica do Exemplo 3 para dar ocomposto do titulo (0,90 g). Encontrado: C, 59,75 H, 5,90; N, 14,3. C19H22N4°5 re9uere c, 5^,1; H, 5,7;
N, 14,30%.
EXEMPLO 5
N-/~ 2-(N'-4-aminofenetil-N-metilamino)etil7-4-aminobenzamida
N-/- 2-(Ν-4-nitrofenetil-N-metilamino) etil-4-nitrobenzamida (1,2 g, 3,2 mmole) foi agitada em eta nol com paládio a 5% em carvão vegetal (0,15 g) sob uma atmosfera de hidrogénio (3,45 bar) durante 4 horas, a mi£ tura da reacção foi filtrada e o filtrado evaporado à secura para dar um óleo o qual foi triturado com acetato de etilo e evaporado para dar o composto do titulo como uma espuma (1,0 g, 99%) o qual foi usado sem posterior purifi
-17cação. Encontrado: C, 67,9; H, 7,9; N, 17,0. cjgH20N4O5 0,25 (CH3CO2C2Hg) requere C, 68,2; H, 7,8; N, 16,75%.
EXEMPLO 6
N-/~ 2-(N-4-aminofenetil-N-etilamino)etil7-4-aminobenzaniida
N-/~ 2-(N-4-nitrofenetil-N-etilamino) etim-4-nitrobenzamida (0,85 g, 2,2 mmole) foi hidrogenada seguindo o precedimento do Exemplo 5 para dar o composto do titulo (0,48 g). 1H-n.m.r. (CDC13) & =7,10 (q, 4H); 6,90 (q, 4H); 3,45 (q, 4H); 2,70 (m, 8H); 1,05 (t, 3H).
EXEMPLO 7
N-/~ 2-(N1-4-metanosulfonamidofenetil-N1-metilamino)etil7-4-metanossulfonamidobenzamida hemi-hidrato
Cloreto de metanossulfonilo (0,55 ml 7,0 mmole) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de N-/~2-(Ν'-4-aminofenetil-N-metilamino)etil_7-4-aminobenzamida (0,9 g, 3,1 mmole) em piridina (40 ml) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removdio por evaporação e o residuo suspenso em solução de bicarbonato de sódio que foi extraida com cloreto de metileno (3x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com solução.
de bicarbonato de sódio e três vezes com salmoura, secas sob sulfato de sódio e evaporado para dar um óleo que foi cromatografado em silica com cloreto de metileno contendo metanol (0% até 5% em volume). As fracções apropriadas fo ram combinadas e evaporadas para dar o composto do titulo como uma espuma incolor (0,60 g 43%). Encontrado: C, 50,65 H, 6,1; N, 11,6: C20H28N4°5S2. 1/2^0 requere C, 50,3; H, 6,1; N, 11,7%.
EXEMPLO 8
N-/~ 2 - (N 1-4-metanosulfonamidofenetil-N1-etilamino)etil7-4-metanossulfonamidobenzamida
N-/- 2-(N'-4-aminofenetil)-N'-etilamino)etil_7-4-aminobenzamida (0,48 g, 1,47 mmole) reagiu com cloreto de metanossulfonilo (0,23 ml, 3,0 mmole) seguindo o procedimento do Exemplo 7 para dar o composto do titulo (0,26 g). Encontrado: C, 51,9; H, 6,4; H, 11,4. C21H23N4°5^2 rec3uere c, 52,3; H, 6,3; N, 11,6%.
EXEMPLO 9
N-/~ 2-(N1-4-metanossulfonilamidofenetil-N1-metilamino)etil7-2-metoxi-4-nitrobenzamida hemi-hidrato
· 2-Azido-O-metanossulfonil-etanol
Cloreto de metanossulfonilo (5,7 g, 5 mmole) em solução de cloreto de metileno adicionou-se gota a gota durante 1/2 hora a uma solução agitada de 2-azidoetanol (4,3 g, 50 mmole) e trietilamina (5,0 g, 50 mmole) em cloreto de metileno (80 ml).
Após 2 horas a mistura da reacção foi lavada com água, seca sob sulfato de magnésio e evaporada à secura para dar o composto em titulo como o óleo móvel (7,0 g).
2. 2-Azido-N-(4-metanossulfonamidofenetil)-N-metil-etil amina
Uma mistura de N-(4-metanossulfonamedofenetil)-metilamina (6,1 g, 26,8 mmole), 2-azido-o-metano sulfonil-etanol (4,4 g, 26,7 mmole) e bicarbonato de só dio (5 g) em acetonitrilo (100 ml) foram aquecidos à temperatura de refluxo durante 2,5 horas.
O solvente foi removido e o residuo extraido com cloreto de metileno. O extracto foi filtrado e o solvente evaporado. O residuo foi cromatografado em silica, eluindo com cloreto de metileno contendo metanol (de 0% até 2% em voume), as fracções apropriadas foram com binadas e evaporadas para dar azida do titulo como um óleo (5,4 g, 68%).
3. Ν-(4-metanossulfonamidofenetil)-N-metiletilenodiamina
O produto anterior (0,9 g, 33 mmole) em etanol (50 ml) foi afinado e agitado sob uma atmosfera de hidrogénio (3,45 bar) à temperatura ambiente durante 2 horas na presença de catalisador de paladio a 5% em carvão variavel (0,1 g) a mistura da reacção foi filtrada e evaporada para dar a diamina do titulo como um pó (0,51 g, 62%), p.f. 90-92°C. Encontrado: C, 52,8; H, 7,8; N, 15,2. ci2H21N3°2S recIuere 53,1; H, 7,8; N, 15,5%.
. N-/~2-(N1-4-metanossulfonamidofenetil-N'-metilamino) etil7-2-metoxi-4-nitrobenzamida, hemi-hidrato
N-(4-metanossulfonamidofenetil)-N-metil-etilenodiamina (0,48 g, 1,9 mmole) e cloreto de 3-metoxi-4-nitrobenzoilo (0,4 g, 1,9 mmole) em butan-2-ona foram agitados à temperatura ambiente durante 4 horas e então aquecidas à temperatura de refluxo por 1 hora.
O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo diluido com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraida com cloreto de metileno (3x30 ml) .
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura 3 vezes e combinadas, secas sob sulfato de sódio e evaporadas até se ter um óleo o qual foi cromatografado em silica eluindo com cloreto de metileno contendo metanol (0% até 2% em volume).
-21As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto do titulo como uma espuma (0,51 g, 64 mmole). Encontrado: C, 52,0; H, 5,8; N, 11,8. c2oH26N4°6S.1/2 H2O requere C, 52,3; H, 5,9; H 12,2%.
EXEMPLO 10
N-/~ 2-(N1-4-metanossulfonamidofenetil-N1-metilamino)etil7-4-amino-2-metoxibenzamida
N-/~ 2-(N1-4-metanossulfonamidofenetil-N1-metilamino)etil7-2-metoxi-4-nitrobenzamida (0,5 g, 1,19 mmole) foi varias vezes convertido num composto do titulo por hidrogenação catalitica seguindo o precedente do Exemplo 5.
Obitdo 0,45 g. 1H-n.m.r. (CDCl^) S=8,00 (d, 1H); 7,15 (q, 4H); 6,35 (q, 1H); 6,25 (d, 1H); 4,00 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,50 (q, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 2,70 (d, 2H); 2,65 (q, 2H) ; 2,40 (s, 3H).
EXEMPLO 11
N-/2-(N1-4-metanossulfonamidofenetil-N1-metil-amino)etil7-4-metanossulfonamido-2-metoxibenzamida
Ν-/~ 2-(Ν'-4-metanossulfonamidofenetil
-N1-metil-amino)etil7-4-amino-2-metoxibenzamida (0,44 g,
1,0 mmole) reagiu com cloreto de metanosulfonilo (0,081 ml) seguindo a técnica do Exemplo 7 para produzir o composto do titulo (0,23 g, 47%). Encontrado: C, 50,5; H, 6,05 N, 11,0. C21H30N4°6S2 requere c, 50,8; H, 6,1; N, 11,2%.

Claims (3)

lâ. - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula: (I)
1 5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R e R são
2 dicação 1 ou reivindicação 2 caracterizado por R ser CH_
3 J ou CH2CH3 e R ser H.
4â. - Processo de acordo com qualquer 4 uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por R ser H ou och3.
55. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por n ser 2.
6â. - Processo de acordo com a reivin dicaçao 1 caracterizado por compreender a reacção de N-/j2-(N' -4-metanossulfonamidofenetil-N-metil-amino )etil_7-4-amino-2-metoxi-benzamidos com cloreto de metanossulfonilo de modo a originar o composto de fórmula (I) em que R^ é CH„, R2 é CH_ , R^ é H, R^ é CH_O ligado na posiação do
2 3 cada um independentemente C^-C^ alquilo, R e R sao cada um independentemente H cu C-^-C^ alquilo; é H ou C-^-C^ alcoxi, e n é 2, 3 ou 4, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (III) »« 4 em que R2, r\ r^ e n são como préviamente definido e R$ é NH2 ou alquil)SO2NH; como um cloreto ou brometo de Cl-<24 al<3u^-l-sulfonilo ou um anidrido sulfónico de fórmula - (C1-C4 alc3uil )so2 72o*
2â. - Processo de acordo com a reivin 15 dicaçao 1 caracterizado por R e R serem ambos CH^.
3â. - Processo de acordo com a reivin
3 5 , 5 anel de fenilo e R é.CH3, estando o grupo -NHSO2R ligado na posição 4 do anel fenilo, e n é 2.
* * <r_
-257Q. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizada por se misturar um composto de fórmula (I) obtido de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um diluen te ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
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