FI90771C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90771C FI90771C FI882002A FI882002A FI90771C FI 90771 C FI90771 C FI 90771C FI 882002 A FI882002 A FI 882002A FI 882002 A FI882002 A FI 882002A FI 90771 C FI90771 C FI 90771C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- het
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 229940051803 opioid analgesics phenylpiperidine derivative Drugs 0.000 title description 3
- -1 2-imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- VIHPBLZMPGOGIQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN1C(C)=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)CC1 VIHPBLZMPGOGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- AFKWXNQPBJJVCN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-acetylpiperidin-4-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 AFKWXNQPBJJVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDSJZBOLNDWPAA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1CCNCC1 CDSJZBOLNDWPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYXDYPGSMLLDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CN1C(C)=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)CC1 WCYXDYPGSMLLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- SCTWOSJLPYOIFT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 SCTWOSJLPYOIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQYKGPHRRSTRKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound CN1C=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 OQYKGPHRRSTRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPSBGWLMCAVDNY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C1=CC=CC=C1 DPSBGWLMCAVDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBVSHHGNSWNTC-UHFFFAOYSA-N 4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC=C1C1CCN(C(C)=O)CC1 GHBVSHHGNSWNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKPLBIOPJBNDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-acetylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 SWKPLBIOPJBNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAUSTIMQNACSR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 YZAUSTIMQNACSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQBOMQEEVPWFO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]aniline Chemical compound CN1C(C)=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 QBQBOMQEEVPWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWGCOLACZACIEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(1-methylimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]aniline Chemical compound CN1C=CN=C1N1CCC(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 IWGCOLACZACIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULJJAHLDYFTQTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-aminopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=NC(N2CCC(CC2)C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1 ULJJAHLDYFTQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYJLPRFRQJRPU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1CCN(C=2N=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)CC1 UDYJLPRFRQJRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECGDSYOPFTPAK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-nitrophenyl)piperidin-1-yl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 KECGDSYOPFTPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- IEJFYCFRRWWEHU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 IEJFYCFRRWWEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i 90771
Menetelma terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiini-johdannaisten valmistamiseksi
Tama keksinto menetelmåa uusien fenyylipiperidiini-5 johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat sydamen rytmihairioita ehkåisevinå aineina kayttokelpoisia hoidettaessa sydamen rytmihairioita.
Keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet pidenta-vSt toimintapotentiaalin kestoaikaa sydånlihaksessa ja 10 johtavassa kudoksessa ja siten lisSåvåt vastaanottamatto-muutta ennenaikaisille arsytyksille. Niinpa ne ovat III-luokan rytmihåiriolåakkeitå Naughan Williams'in luokituk-sen mukaan (Anti-Arrhythmic Action, E.;. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). Ne ovat tehokkaita eteisisså, kam-15 mioissa ja johtavassa kudoksessa sekå in vitro etta in vivo ja ne ovat taman vuoksi kayttokelpoisia ehkaistaessa ja hoidettaessa hyvin monenlaisia ventrikulaarisia ja sup-raventrikulaarisia rytmihSirioita mukaanlukien eteis- ja kammiovSrina. Sen vuoksi, etta ne eivåt muuta sita nopeut-20 ta, jolla impulssit johtuvat, niillå on vahemmån taipumus-ta kuin nykyisillS laakkeillå (enimmåkseen luokkaan I kuu-luvilla) jouduttaa ja liioitella rytmihairioita ja niilla on myos våhemman neurologisia sivuvaikutuksia. Joillakin yhdisteilla on myos positiivista inotrooppista aktiviteet-25 tia ja sen vuoksi ne ovat erityisen hyodyllisia potilail-le, joilla on heikentynyt sydåmen pumppaustoiminta.
Nama keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat fenyylipiperidiinijohdannaisia, joilla on kaava: (i> ja niiden farmaseuttisesti hyvSksyttSvia suoloja, jossa 35 kaavassa R on R3S02NH-, R3CONH- tai R1R2NS02-; R1 ja R2 ovat 2 toisistaan riippumatta H tai C1.4-alkyyli; R3 on C^-alkyy-li; ja Het on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhma, joka on mahdol-lisesti substituoitu aminoryhmålia, tai 2-imidatsolyyli-ryhma, joka on mahdollisesti substituoitu yhdelia tai kah-5 della C^-alkyyliryhmaiia.
Edullinen C1.4-alkyyliryhma on metyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyvMksyttavia suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu hapoista, jotka muodostavat ei-myrkyllisia 10 suoloja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraat-ti-, sitraatti-, glukonaatti-, bentsoaatti-, metaanisul-fonaatti-, bentseenisulfonaatti ja p-tolueenisulfonaatti-15 suolat. Jotkin yhdisteista, esim. ne, joissa R on R3S02NH-, voivat muodostaa myOs metallisuoloja, erityisesti maa-al-kali-ja alkalimetallisuoloja. Esimerkkeja ovat natrium- ja kaliumsuolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteita valmistetaan keksinnOn 20 mukaisesti seuraavilla menetelmilia.
(a) Kaavan I mukaisia yhdisteita, joissa Het on 2-, 3- tai 4-pyridyyli, voidaan valmistaa saattamalla 4-fenyy-lipiperidiini II reagoimaan halogeenipyridiinin III kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaan: 25 •OO-'b —oo-o 30 (II) (III) jossa R on kaavan I yhteydessa maaritelty ja X on halogee-ni (edullisesti kloori tai bromi). Reaktio suoritetaan 35 li 90771 3 tyypillisesti kuumentamalla reagoivia yhdisteitå esim. valillå 60 - 130 °C ja edullisesti palautustislausolosuh-teissa, suunnilleen ekvimolaarisissa mååråsuhteissa reak-tiolle inertisesså orgaanisessa liuottimessa, esim. n-bu-5 tanolissa tai isoamyylialkoholissa, ja edullisesti niin ettå lasnå on haponsitovaa ainetta, kuten natriumbikar-bonaattia. Itse asiassa on edullista kåyttåå yhdistettå III happoadditiosuolan muodossa esim. natriumbikarbonaatin låsnåollessa.
10 Tuote IA voidaan sen jålkeen eriståå ja puhdistaa tavanomaiseen tapaan.
Kaavan II mukaisia låhtoaineita voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmilla: 15 (A) \-cocr^1S02°— > ciso2^>{ Vcoch3 20 r1r2nh
V
30 12 ...
R ja R ovat sellaisia kuin kaavan (I) yhteydesså on maa-ritetty ja (B) 4 o,,7/V> (!^^^ο2,τ/ΛΟ-? “ \-/ \ / aminoryhmån 2 \ -—/ \-/ suojaaminen (2)pelkistå- c minen (esim.
H2/Pd/C, H®/-y metallize / \ tai natrium- 2 \ / \_/ niitti) (3) katso mene- in telmå (e) « (3) katso mene- X X telmå (é) 3 // \ / \ Vp R S02NH \=/ \—/ (4) suojaryhmån (4) suojaryhmån 15 poistaminen poistaminen
»5«*QO
20 "P" on aminonsuojaryhma, esim. -COCH3, -C0CF3 tai bentsyyli. Nåma ryhmat voidaan poistaa tavanomaiseen ta-paan, esim happaman hydrolyysin avulla kysymyksen ollessa 25 ryhmistå -COCH3 ja -COCF3, ja hydrogenolyysin avulla kysymyksen ollessa bentsyylista.
R3 on kaavan I yhteydesså må&ritelty. Vaiheen (3) reaktiot voidaan suorittaa jåljempMnS esitetyn menetelman (e) mukaisesti.
30 Kaavan III mukaiset lahtoaineet ovat tunnettuja yhdisteitå.
(b) Siinå tapauksessa, ettå Het on aminolla substi-tuoitu 2-, 3- tai 4-pyridyyli, kaavan I mukaisia yhdistei-ta valmistetaan parhaiten pelkiståmålla yhdiste, jolla on 3 5 kaava 90771 5 r^CKI>—0—*102 5 jossa R on kaavan I yhteydesså maaritelty.
Nitroryhmån pelkiståminen suoritetaan tavanoma is illa menetelmilla, esimerkiksi katalyyttisen hydrauksen avulla, esim. kåyttåmållå palladium/hiilellå-katalysaatto-10 ria sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. etanoli/-etikkahappo-seoksessa.
Kaavan IV mukaisia, typpea sisåltåviå vålituotteita voidaan valmistaa edella olevan kaavion (1) mukaisella menetelmå11a låhtemållå sopivasta, halogeenilla substitu-15 oidusta nitropyridiinista.
(c) Kaavan I mukaisia yhdisteita, joissa Het on ryhma -X~k 20 R6 jossa R6 on H tai CM-alkyyli, voi valmistaa siten etta saa-tetaan yhdiste, jolla on kaava (VIII) 25 e
30 Q
jossa R ja R6 ovat edella mååritellyt, R7 on CM-alkyyli ja Q on halogeeni, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 6 h2nch2csch.
d) Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Het on ryhmå 5 R8 λΛ* R6
10 K
jossa R6 on edella maaritelty ja R8 ja R9 ovat H tai CM-al-kyyli, sillå ehdolla, ettå enintaån kaksi symboleista R6, R8 ja R9 merkitsee CM-alkyyliå, saatetaan edella maaritelty 15 kaavan vin mukainen yhdiste reagoimaan asetaalin kanssa, jolla on kaava (VII) R8 H-NCHC(OR10)_ (VII) * IQ * 20 R9 jossa R8 ja R9 ovat edella maaritellyt ja kumpikin R10 on CM-alkyyli tai nama kaksi ryhmaa R10 ovat liittyneet toi-siinsa muodostaen C2.3“alkyleeniketjun, guanidiinivMlituot-25 teen muodostamiseksi, minkå jalkeen guanidiinivalituotetta kuumennetaan hapon vesiliuoksen kanssa.
Menetelmia (c) ja (d) ja niissa kaytettavien lShto-aineiden valmistusta kuvaa seuraava reaktiokaavio.
90771 7
. -OO
NCS tai HCNS
(II) 7
R Q
10 V
. / ~oo<£ R (VIII) Θ
I Q
15 (i) H2NCHC(OR10)-,/
s' E2NCH2C=CH
(VII) (ii) H /H20 yf
20 *^CK3-CC
i6 a6 (IB) , , (ΙΟ 25
Ensimmåisessa vaiheessa saatetaan fenyyli-piperi-diini II reagoimaan joko (a) CM-alkyyli-isotiosyanaatin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. metanol issa tai dikloorimetaanissa, suunnilleen huoneen låmpo- 30 tilassa karbotioamidin saamiseksi, jossa R6 on CM-alkyyli-tai (b) tiosyanaattisuolan, esim. ammonium-, natrium- tai kaliumtiosyanaatin kanssa happamissa olosuhteissa karbotioamidin saamiseksi, jossa R on H.
Karbotioamidille suoritetaan sen jalkeen S-alkyloi- 35 nti kayttamalla CM-alkyylihalogenidia (esim. -jodidia) tai dialkyylisulfaattia.
δ S-alkyylijohdannainen voidaan sen jalkeen syklisoi-da kahdella eri menetelmallå (keksinnon mukaiset menetel-måt c ja d).
Toisessa menetelmåsså saatetaan S-alkyylijohdannai-5 nen reagoimaan asetaalin (VII) kanssa, esim. kuumentamalla vålilla 60 - 130 °C ja edullisesti palautustislausolosuh-teissa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridii-nissa, guanidiinivalituotteen muodostamiseksi. Guanidiinia kuumennetaan sen jalkeen hapon vesiliuoksessa, esim. kloo-10 rivetyhapon vesiliuoksessa, ja edullisesti palautustislau-solosuhteissa sen syklisoimiseksi tuotteeksi (IB).
Toisessa menetelmassa syklisoidaan S-alkyyli johdannainen tuotteeksi (IC) saattamalla se reagoimaan propar-gyyliamiinin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, 15 esim. pyridiinisså, ja tyypillisesti lampotilavalilla 60 -130 °C ja edullisesti oalautustislausolosuhteissa.
(e) Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on R3S02NH- tai R3CONH-, joissa R3 on sellainen kuin kaavan I yhteydessa on maaritelty ja Het on Het*, 20 joka on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhma tai mahdollisesti yh-della tai kahdella CM-alkyyliryhmalla substituoitu 2-imi-datsolyyliryhmå, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IX) (IX) 30 jossa Het* on edella maaritelty, reagoimaan kaavan R3S02C1 tai R3S02Br mukaisen sulfonyylikloridin tai -bromidin tai kaavan (R3S02)20 mukaisen sulfonihappoanhydridin kanssa tai kaavan R3COCl tai p3COBr mukaisen asyylikloridin tai -bromidin tai kaavan (R3C0)20 mukaisen happoanhydridin kanssa, 35 joissa kaavoissa R3 on edella mSSritelty
II
90771 9
Reaktio sulfonyylikloridin tai -bromidin kanssa suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liuotti-messa huoneenlåmpotilassa ja mahdollisesti emaksen (hapon-sitojan), kuten pyridiinin, trietyyliamiinin, natriumbi-5 karbonaatin tai kaliumkarbonaatin lasnaollessa. Haponsito-jan låsnåolo on erityisen hyodyllista, kun sulfonyyliklo-ridia tai -bromidia kåytetåån asyloimisaineena. On edul-lista kayttaa joko sulfonihappoanhydridia metyleeniklori-dissa tai sulfonyylikloridia pyridiinisså sulfonyloimi-10 seen. Tuote voidaan sen jalkeen eristaa ja puhdistaa ta-vanomaisilla menetelmilla.
Kaavan IX mukaisia lahtoaineita voidaan valmistaa menetelmavaihtoehtojen a, c ja d yhteydessa esitettyjen kaavioiden mukaisilla menetelmilla kayttamallå 4-(4-nitro-15 fenyyli)piperidiinia yhdisteen II sijasta, minka jalkeen nitroryhma pelkistetMån aminoksi tavanomaisella menetel-mållå, esim. kayttåmallM jarjestelmaa H2/Pd/C.
(f) Kaavan I mukaisia yhdisteita, joissa "Het" on aminolla substituoitu pyridyyli, voidaan valmistaa myos 20 hydrolysoimalla yhdiste, jolla on kaava: '"Ow"——æc°2R5 v 25 jossa R5 on CM-alkyyli ja R on kaavan I yhteydessa maåri-telty.
Reaktio suoritetaan helposti happaman tai emaksisen 30 hydrolyysin avulla vesipitoisessa liuottimessa. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi kuumentamalla kaavan V mu-kaista yhdistettS natriumhydroksidin vesiliuoksessa palau-tustislausolosuhteissa useita tunte ja. Liuos neutraloidaan sen jalkeen ja uutetaan orgaanisella liuottimella kaavan I 35 mukaisen toivotun tuotteen saamiseksi talteen.
10
Kaavan V mukaisia låhtoaineita voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5 ^—O + X — C0NHNH2 (II) (VI) haponsitova aine esim.
NaHC03) 'f 10 R^wKD' Η0Ηοηη^ (i) HNO- (Curtiuksen reaktio) 15 5 (ii) R OH, IclmpoS 'f
20 V N-' IT
(V) X on halogeeni, R5 on Cm -alkyyli ja R on kaavan I 25 yhteydessa mååritelty.
Kaikki edella esitetyt reaktiot ovat tavanomaisia ja sopivat reagenssit ja reaktio-olosuhteet niiden valmis-tamiseksi ja menetelmat toivottujen tuotteiden eristami-seksi ovat aikaisemmin kirjallisuuden mukaan ja tåhan 30 liittyviin esimerkkeihin viitaten alan ammattimiesten hy-vin tuntemia.
Farmaseuttisesti hyvåksyttSvia suoloja valmistetaan helposti sekoittamalla keskenaån liuokset, jotka sisålta-Veit ekvimolaariset mSSrSt vapaata emåsta ja toivottua hap-35 poa. Suola yleensa saostuu liuoksesta tai otetaan talteen haihduttamalla liuotin.
90771 11
Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologista aktivi-teettia arvioidaan mittaamalla yhdisteiden vaikutus sydå-men eteisen årsytyksia vastaanottamattomuuteen. Tåssa ko-keessa marsun sydamen eteisen oikeat puolikkaat asennetaan 5 fysiologista suolaliuosta sisåltavaan kylpyyn siten, etta niiden toinen påå on yhdistetty voixnansiirtolaitteeseen. Kudoksia årsytetaån 1 Hz:n jaksoluvulla kåyttåmållå kent-taelektrodeja. Tehokkaita årsytyksia vastaanottamaton vai-he (ERP) (effective refractory Period) roitataan tuoxnalla 10 ennenaikaisia årsykkeitå (S2) joka kahdeksannen perusårsyk-keen (S,) jålkeen. Arsykkeiden S,S2 kytkentojen valiaikaa suurennetaan asteettain siksi kunnes S2 tuo esiin reprodus-oitavasti edenneen vasteen. Tåmå mååritellåån ERP-arvoksi. Koeyhdistettå lisåtåån sen jålkeen kylpyyn ja mååritetåån 15 se yhdisteén konsentraatio (ED2J), joka tarvitaan suurenta-maan ERP-arvon 25 %:lla. ERP mitataan myos marsulla sydå-men oikean puolisille nystylihaksille, joita on pidetty fysiologisessa suolaliuoksessa. Lihaksia årsytetaån niiden toisesta pååstå kåyttåmållå kaksinapaisia elektrodeja ja 20 edennyt elektrogrammi rekisteroidåån vastakkaisessa pååsså yksinapaisen pintaelektrodin avulla. ERP mååritetåån edel-lå kuvatulla tavalla kåyttåmållå liså-årsykemenetelmåå. Johtumisaika saadaan digitaalisesta muistioskilloskoopista mittaamalla keinotekoisen årsykkeen ja elektrogrammin hui-25 pun vålinen intervalli (so aika, joka tarvitaan impulssin kulkemiseen lihaksen pituutta pitkin).
Eteisen ja kammion ERP-arvot mitataan myos nukute-tuilla tai tajuissaan olevilla koirilla liså-årsykemene-telmån avulla samalla kun eteinen ja oikea kammio toimivat 30 vakionopeudella.
Ihmisille kåytettynå voidaan kaavan I mukaisia yh-disteitå antaa sellaisenaan, mutta yleenså niitå annetaan seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka on valittu ottaen huomioon tarkoitetun antotavan ja farma-35 seuttisen standardikåytånnon. Niitå voidaan antaa sekå po- 12 tilaille, jotka karsivat sydSmen rytmihairidista etta mydskin ennakolta ehkaisevasti niille, joille helposti kehlttyy rytmihairidita. Niita voidaan antaa esimerkiksi oraalisesti tablettien muodossa, jotka slsaitavat sellai-5 sla eksipientteja, kuten tarkkelysta tal laktoosia, tal kapslelta joko sellaisenaan tal seoksena eksipienttien kanssa, tal laakejuomien tai suspenslolden muodossa, jotka slsaitavat mausteita tai variaineita. Niita voidaan ruis-kuttaa parenteraalisesti, esimerkiksi suonensisaisesti, 10 lihaksensisaisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalisesti annettaessa niita kaytetaan parhaiten steriilin vesiliuok-sen muodossa, joka vol sisaltaa muita liuenneita aineita, esimerkiksi kylliksi suoloja tai glukoosia liuoksen teke-miseksi isotoniseksi veren kanssa.
15 Annettaessa laaketta ihmiselle hoidettaessa tai eh- kaistaessa ennakolta sydamen sairaustiloja, kuten venturi-kulaarisia ja supraventikulaarisia rytmihairidita, mukaan luettuna kammio- ja eteisvarina, arvellaan, etta kaavan I mukaisten yhdisteiden oraaliset annokset ovat valilia 1-75 20 mg paivassa, otettuna neljana jaettuna annoksena paivan mittaan kysymyksen ollessa keskimaaraisesta aikuisesta po-tilaasta (70 kg). Niinpa kysymyksen ollessa tyypillisesta aikuisesta potilaasta voivat yksityiset tabletit tai kap-selit sisaitaa 1-25 mg aktiivista yhdistetta sopivassa 25 farmaseuttisesti hyvaksyttavassa liuottimessa tai kantaja-aineessa. Suonensisaisesti annettaessa saattavat annokset olla valilia 0,5 - 10 mg yksityista annosta kohti tarvit-taessa. Ankaria sydamen rytmihairidkohtauksia hoidetaan edullisesti antamalla suonensisaisesti ainetta nopean muu-30 toksen aikaansaamiseksi ja normaaliin rytmiin paasemisek- si. Vaihteluita naissa annoksissa saattaa esiintya riip-puen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta, jotka seikat hoitava laakari ratkaisee.
Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lampdtilat ovat 3.5 Celsius-astein, valaisevat keksintoa: 90771 13
Esimerkki 1 N-{4- [ 1- (4-pyridyyli)piperidin-4-yyli] fenyyli}me-taanisulfonamidi (i) 4-(4-nitrofenyyli)-1-(4-pyridyyli)piperidiini 5 NQ2-fX NH + Cl-^^N.HCl
NaHCO.
10 ^ 3 -*•000 15
Seosta, joka sisalsi 4-(4-nitrofenyyli)piperidiinia [J. Chem. Soc. (B), 128, 1970], (4,12 g) 4-klooripyridii-nihydrokloridia (3,00 g) , natriumbikarbonaattia (5,04 g) ja n-butanolia (60 ml), kuumennettiin palautustislausolo-20 suhteissa 48 tuntia ja sen jalkeen haihdutettiin. Jaannos jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellå, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jol-loin saatiin kiinteatå ainetta, joka kromatografoitiin kayttaen piihappogeeliå. Pylvas eluoitiin aluksi etyyli-25 asetaatilla ja sen jalkeen eluentin polariteetti lisattiin asteettain etyyliasetaatti/metanoli (10:1)-seokseksi. Al-kuvaiheessa saadut fraktiot sisålsivat epapuhtautta ja tuote eluoitui myohemmissa fraktioissa. Tuotetta sisalta-vat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jaannos ki-30 teytettiin ja jMannos kiteytettiin etyyliasetaatista, jol-loin saatiin otsikkoyhdistetta, (0,25 g) , sp 173 - 174°. Analyysi %:
Saadut arvot: C 67,56; H 5,97; N 14,73; C,6H17N302 edellyttaa: C 67,82; H 6,05; N 14,83.
14 (ii) 4— (4—aininofenyyli) -1- (4-pyridyyli) piperidiini s m^y-Cr(y
H2/Pd/C
Ψ
Seosta, joka sisalsi osasta (i) saatua tuotetta 15 (0,24 g) ja 5-%:ista palladium/hiili-katalysaattoria (25 mg) metanolissa (20 ml), hydrattiin 2,5 baarin paineessa ja 21°:ssa 3 tuntia. Katalysaattori erotettiin suodatta-malla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyh-distettå, (0,21 g), sp 196 - 197° (etyyliasetaatti/heksaa-20 ni-seoksesta).
Analyysi %:
Saadut arvot: C 75,65; H 7,34; N 16,23; C16H19N3 edellyttaa: C 75,85; H 7,56; N 16,59.
(iii) N-{4-[1-(4-pyridyyli)piperidin-4-yy1i]fenyy-25 li}-metaanisulfonamidi
-‘OOO
30 CHjSOjCl, V .... .
pyriduni “j80!" 35 N ' 90771 15
Metaanisulfonyylikloridia (0,076 g) lisattiin ti-poittain ja sekoittaen liuokseen, joka sisålsi edellå os-asta (ii) saatua tuotetta (0,152 g) pyridiinisså (5,0 ml) 0°:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 3 tuntia 5 ja sen jålkeen haihdutettiin. Jåånnos liuotettiin veteen ja liuokseen lisattiin ylimåårin kiinteåtå natriumbikar-bonaattia. Kiintea aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellå, kuivattiin ja kiteytettiin metanoli/etyyliasetaa-tti-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå, (0,065 10 g), sp 269 - 271° (hajoaa).
Analyysi %:
Saadut arvot: C 61,86; H 6,41; N 12,36; C17H2iN3Os edellyttåå: C 61,60; H 6,39; N 12,68.
Esimerkki 2 15 4-[1-(4-pyridyyli)piperidin-4-yyli]bentseenisulfon- amidi (i) 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)bentseenisulfon-yylikloridi 20 ^ ^\-coch3
C1S020H
ciso2-^^>-h(^\-coch3 l-asetyyli-4-fenyylipiperidiiniå [Chem. Abs., 75, 30 5728b (1971)] (16,30 g) lisattiin annoksittain tunnin ku- luessa samalla sekoittaen kloorisulfonihappoon (53,3 ml) 0°:ssa. Liuosta sekoitettiin 0°:ssa tunnin ajan, sen jålkeen huoneen låmpotilassa 2 tuntia ja sen jålkeen kaadet-tiin lopuksi varovaisesti ylimåårin kåytettyihin jåihin.
35 Sen jålkeen kun jååt olivat sulaneet, uutettiin seosta 16 useita kertoja dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellå, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutet-tiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå, (23,0 g), sp 133-134°, jota yhdistettå kaytettiin suoraan seuraavassa vai-5 heessa.
(ii) 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)bentseenisulfon- amidi CISO.—V V \ N-COCH, 10 2 \=/ \_/ 3 ra3
V
15 (Z)"^3
Edella kohdassa (i) saatua tuotetta (21,0 g) lisat-tiin annoksittain ja sekoittaen seokseen, joka sisalsi 20 våkevåa ammoniakin vesiliuosta (160 ml) ja etanolia (160 ml). Seosta lammitettiin 35°:ssa siksi kunnes liukeneminen oli tapahtunut taydellisesti ja sen jalkeen haihdutettiin. Jaannosta hierrettiin veden kanssa ja kiintea aine erotet-tiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikko-25 yhdistettå, (18,0 g), sp 196 - 197° (etanolista).
Analyysi %:
Saadut arvot: C 55,59; H 6,56; N 9,86; C13H18N203S edellyttaa: C 55,29; H 6,42; N 9,92.
(iii) 4-(4-piperidinyyli)bentseenisulfonamidi 30 /ΓΛ / \ H2NS02—(S /~\ N-COCH 3 HC1
V
35
B2BS02-<^3\_)H
l< 90771 17
Seosta, joka sisalsi edella olevan osan (ii) tuo-tetta (17,0 g) ja 5N kloorivedyn vesiliuosta (150 ml), kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 3 tuntia. Muo-dostunut liuos haihdutettiin ja jMannos liuotettiin mini-5 maaliseen tilavuuteen vettå. Liuos tehtiin emåksiseksi (pH-vålille noin 8-9) lisaamålla kiinteåta natriumbikarbo-naattia. Kiintea aine erotettiin suodattamalla, pestiin pienellå vesimaårålla ja kiteytettiin etanoli/metanoli (2:1)-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta, 10 (7,70g), sp 229 - 230°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 55,21; H 6,93; N 11,59;
CnH,6N202S edellyttaa: C 54,97; H 6,71; N 11,66.
(iv) 4-[1-(4-pyridyyli)piperidin-4-yyli]bentseeni-15 sulfonamidi H2NS02—^ ^^ \h + Cl-^ \.HC1 2 0 NaHC°3 25
Seosta, joka sisalsi edellM olevan osan (iii) tuo-tetta (3,75 g), 4-klooripyridiinihydrokloridia (2,34 g) natriumbikarbonaattia (3,93 g) ja isoamyylialkoholia (60 ml) , kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 3 0 tuntia 30 ja sen jalkeen haihdutettiin. JaMnnosta hierrettiin veden kanssa ja seos suodatettiin. Kiintea aine pestiin hyvin vedellå ja kiteytettiin metanoli/vesi-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta, (0,43 g), sp 295° (hajoaa). Analyysi %: 35 Saadut arvot: C 60,60; H 5,84; N 13,10; C16H19N302S edellyttaa: C 60,54; H 6,03; N 13,24.
18
Esimerkki 3 N-metyyli-4- [ 1- (4-pyridyyli) piperidin-4-yyli] -bentseenisulf onamidi (i) N-metyyli-4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)-bent-5 seenisulfonamidi
ClS02-(~^-Q-COCH3 10 ch3nh2 CH3NHS02 —^ ^\-CCX^3 15 4-(l-asetyylipiperidin-4-yyli)bentseenisulfonyyli-kloridin (16,0 g) (esimerkin 2(i)-tuote) réaktio ylimåarin kaytetyn metyyliamiinin vesiliuoksen kanssa (100 ml, 30 20 %:inen) etanolissa (100 ml) esimerkin 2(ii) menetelman mu-kaan antoi otsikkoyhdistettå, (15,0 g) , jota kåytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
(ii) N-metyyli-4-(4-piperidinyyli)bentseenisulfonamidi 25 CH3NHSO <-0-0 -C0CH3 HC1 30 CS3NHS02—^ ^—Qh 35 90771 19
Edellå olevan osan (i) tuotteen (15,0 g) hydrolyysi esimerkin 2(ii) menetelmån mukaan kåyttåmållå 5N kloorive-tyhappoa (100 ml) antoi otsikkoyhdistetå, (7,9 g), sp 170-172°.
5 Analyysi %:
Saadut arvot: C 56,19; H 7,14; N 10,23;
Cl2H18N202S edellyttaa: C 56,66; H 7,13; N 11,02.
(iii) N-metyyli-4-[1-(4-pyridyyli)piperidin-4-yy-li]-bentseenisulfonamidi 10 _ _ _ CH3NHS02—(/ η / NH + Cl—^ \l.HCl
NaHCO, 15 I 3 ^ 20 Seosta, joka sisålsi edella olevan osa (ii) tuotet- ta (0,50 g), 4-klooripyridiinihydrokloridia (0,60 g), nat-riumbikarbonaattia (0,50 g) ja n-butanolia, kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 30 tuntia ja sen jålkeen haih-dutettiin. Jåånnos jaettiin dikloorimetaanin ja veden kes- 25 ken. Vesikerrosta uutettiin useita kertoja dikloorimetaa-nilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellå, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jåånnos kromatografoi-tiin kåyttåen piihappogeeliå. Eluointi dikloorimetaanilla, suurentamalla asteettain polariteetti dikloorimetaani/me- 30 tanoli (19:1)-seokseksi, antoi ensiksi jonkin verran epå-puhtauksia, jonka jålkeen saatiin toivottua tuotetta. Tuo-tetta sisåltåvåt fraktiot haihdutettiin ja jåånnos kitey-tettiin etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå, (35 mg), sp 225 - 228°.
20
Analyysi %:
Saadut arvot: C 61,42; H 6,47; N 12,59; C17H2lN302S edellyttåå: C 61,60; H 6,39; N 12,68.
Esimerkki 4 5 4- [ 1- (4-aminopyrid-2-yyli)piperidin-4-yyli]bentsee- nisulfonamidi (i) 4-[l-(4-nitropyrid-2-yyli)piperidin-4-yyli]- bentseenisulfonamidi 10 H2NS02-^3^Cjra + “”^3
Pyridiini ' no2
V
15 H2NS02~~^ ^ ^^ no2
Liuosta, joka sisålsi 4-(4-piperidinyyli)bent-20 seenisulfonamidia (esimerkin 2(iii) tuotetta) (0,46 g) ja 2-kloori-4-nitropyridiiniå (0,30 g) pyridiinisså (10 ml), kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 5 tuntia ja sen jalkeen haihdutettiin. Jåannos jaettiin dikloorimetaanin ja natriumkarbonaatin 10-%:isen vesiliuoksen kesken. Vesi-25 kerrosta uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla ja yhdistetyt orgaaniset uutokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jåannos kromatografoitiin kåyttåen piihappogee-lia. Eluointi dikloorimetaani/metanoli-(99:1)-seoksella antoi ensiksi epåpuhtauksia ja sen jalkeen puhdasta tuo-30 tetta. Tuotetta sisåltåvåt fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå (0,15 g), sp 215 - 217°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 52,75; H 4,89; N 15,55; 35 C16H18N404S edellyttåå: C 53,02; H 5,00; N 15,46.
90771 21 (i i)4-[1-(4-aminopyr id-2-yyli]bentseenisulfonamid i H2NS02 ^\—^ 5 I N02
|H2/Pd/C
h2nso2 —^ ^\^ ^ 10
Seosta, joka sisalsi osan (i) tuotetta (100 mg) ja 5-%:ista palladium/hiili-katalysaattoria (25 mg) seokses-sa, jossa oli etanolia (25 ml) ja etikkahappoa (25 ml), 15 hydrattiin 3,5 baarin paineessa ja huoneen lampotilassa 3 tuntia. Katalysaattori erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin ja jåånnos kromatografoitiin kåyttåen pii-happogeeliS. Eluointi dikloorimetaani/etarioli-(19:1)-seok-sella antoi jonkin verran epapuhtauksia ja jatkoeluointi 20 dikloorimetaani/etanoli/vakeva ammoniakin vesiliuos-(90: 10:1)-seoksella antoi puhdasta tuotetta. Tuotetta sisal-tavåt fraktiot haihdutettiin yhdesså, jolloin saatiin ot-sikkoyhdiste monohydraattina, sp 290 - 295° (hajoaa).
Analyysi %: 25 Saadut arvot: C 54,86; H 6,62; N 15,85;
Ci6H20N4O2S·H20 edellyttaM: C 54,85; H 6,32; N 15,99.
Esimerkki 5 N- 4-[1-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)piperidin-4-yyli]fenyyli metaanisulfonamidi 30 (i) N-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)piperidin-l-yyli- karbotioamidi 22 ^hQhO11 5
CH3NCS
Φ NO - J %J N-CSNHCH- 10
Liuos, joka sisalsi metyyli-isotiosyanaattia (2,60 g) dikloorimetaanissa (15 ml), lisattiin tipoittain ja sekoittaen liuokseen, joka sisalsi 4-(4-nitrofenyyli)pipe- 15 ridiini. (7,20 g) dikloorimetaanissa (60 ml). Liuosta se-koitettiin 3 tuntia huoneen lampotilassa ja sen jalkeen sen annettiin seistå 18 tuntia. Se haihdutettiin ja jaan-nos kromatografoitiin kayttaen piihappogeeliå. Eluointi etyyliasetaatilla ja sen jalkeen etyyliasetaatti/metanoli- 20 (20:1)-seoksella antoi ensiksi epapuhtauksia ja sen jal keen puhdasta tuotetta. Yhdistetyt tuotetta sisaltavat fraktiot haihdutettiin ja kiinteå aine kiteytettiin etyy-liasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta (4,50 g), sp 143 - 144°.
25 Analyysi %:
Saadut arvot: C 56,10; H 6,34; N 14,88; C13H17N302S edellyttaå: C 55,89; H 6,14; N 15,04.
(ii) N-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)piperidin-l-yyli-karboksi-imidotiohappometyyliesteri-hydrojodidi
cv I
V CH3s i® 35 æ2^ryr\^3 90771 23
Liuos, joka sisalsi jodimetaania (2,55 g) metano-lissa (5 ml), lisattiin tipoittain 10 minuutin kuluessa liuokseen, joka sisalsi osasta (i) saatua tuotetta (4,2Og) metanolissa (50 ml) . Liuosta kuumennettiin palautustis-5 lausolosuhteissa 2 tuntia ja sen jalkeen haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå, (6,30 g), sp 106 - 107° (metanoli/etyy1iasetaatt i-seoksesta).
Analyysi %.
Saadut arvot: C 39,65; H 4,81; N 9,64; 10 CI4HJ9N302S·HJ edellyttaa: C 39,91; h 4,79; N 9,97.
(iii) 1-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)-4-(4-nitrofe-nyyli)piperidiini θ CH3S i 15 ®2-C3-Cv’^ch3 (i) NH2CH2CH(OEt)2/pyridiini (ii) HCl:n vesiliuos
V
k 25 Aminoasetaldehydi-dietyyliasetaalia (0,88 g) lisat tiin tipoittain 5 minuutin kuluessa sekoittaen liuokseen, joka sisalsi osasta (ii) saatua tuotetta (2,53 g) pyri-diinissa (15 ml) , huoneen låmpotilassa. Liuosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa samalla hammentaen 6 tun- 30 tia ja sen jalkeen haihdutettiin kuiviin. Jåannos liuotet-tiin 2N kloorivetyhappoon (36 ml) ja liuosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 1,5 tuntia ja haihdutettiin. Jåannos liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emåksiseksi pH-vålille 8-9 lisååmållå natriumbikarbonaatin kyllåstet- 35 tyå vesiliuosta. Seosta uutettiin useita kertoja etyy- 24 liasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellå ja kuivattiin (Na2S04) . Liuottimen haihdutus antoi kiinteata ainetta, joka kromatografoitiin kåyttåen piihap-pogeeliå. Eluointi etyyliasetaatilla, lisååmållå asteet-5 tain eluentin polariteetti etyyliasetaatti/metanoli-(5:1)-seokseksi, antoi kiinteåtå ainetta, joka kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta (0,60 g), sp 155 - 156°.
Analyysi %: 10 Saadut arvot: C 62,86; H 6,10; N 19,44; C,5H18N402 edellyttaå: C 62,92; H 6,34; N 19,57.
(iv) 4-(4-aminofenyyli)-1-(l-metyyli-imidatsol-2- yyli) piperidiini __ ,-v N-n CH3
1 H /Pd/C
V
ch3
Edellå olevasta osasta (iii) saadun tuotteen 80,50 25 g) hydraus metanolisa (30 ml) esimerkin l(ii) menetelmån mukaan antoi otsikkoyhdistetta, (0,43 g), sp 187 - 188°, etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 70,40; H 7,91; N 21,80; 3 0 C|jH20N4 edellyttaå arvo ja: C 70,28; H 7,86; N 21,86.
(v) N-{4-[1-(l-metyyli-imidatsol-2-yyli)piperidin- 4-yyli]fenyyli metaanisulfonamidi 90771 25 CH- 5 3 CH3S02C1
V
ch3so2nh—$ y—/^$—Il /
10 X=/ I
°η3
Edella olevasta osasta (iv) saadun tuotteen (0,31 g) kasittely metaanisulfonyylikloridin (0,15 g) kanssa 15 pyridiinisså (10 ml) esimerkin l(iii) menetelman mukaan antoi otsikkoyhdistetta, (0,29 g), sp 201 - 202°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 57,14; H 6,60; N 16,56; CI7H24N402S edellyttaa: C 57,46; H 6,63; N 16,75.
20 Esimerkki 6 N-{4-[1-(1,5-dimetyyli-imidatsol-2-yyli)piperidin- 4-yyli]fenyyli}metaanisulfonamidi (i) 1- (1,5-dimetyyli-imidatsol-2-yyli)-4-(4-nitro-fenyyli)piperidiini 2 5 _ SCH3
CH=C-CH2NH2 + N02—^ ^^—C=N-CH3.HI
Pyridiini 30
V
,°ϊΌ-0“ι^Ρ,"«3 CH3 26
Propargyyliamiinia (1,93 g)lisattiin tipoittain 2 minuutin kuluessa huoneen lampotilassa sekoittaen liuok-seen, joka sisalsi N-metyyli-4-(4-nitrofenyyli)piperidin- 1- yylikarboksi-imidotiohappometyyliesterihydrojodidia 5 (esimerkin 5(ii) tuotetta) (2,95 g) pyridiinisså (20 ml), ja liuosta kuumennettiin palautustislausolosuhteissa 2 tuntia ja sen jålkeen haihdutettiin kuiviin. Vetta lisattiin jåånnokseen ja seos tehtiin emaksiseksi pH-vålille 8-9 natriumbikarbonaatin kyllastetylla vesiliuoksella. Seos- 10 ta uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla ja yhdiste-tyt uutokset pestiin vedella ja kuivattiin (Na2S04) . Liuot-timen haihdutus antoi kiinteatå ainetta, joka kromatogra-foitiin kayttaen piihappogeelia. Eluointi etyyliasetaat-ti/metanoli-(5:1)-seoksella antoi ensiksi epMpuhtauksia ja 15 sen jalkeen puhdasta tuotetta. Tuotetta sisaltavat frakti-ot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jaannos kiteytettiin metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin saatiin otsik-koyhdistetta, (0,93 g), sp 178 - 179°.
Analyysi %: 20 Saadut arvot: C 64,36; H 6,80; N 18,72: CI6H20N4O2 edellyttåa: C 63,98; H 6,71; N 18,65.
(ii)4-(4-aminofenyyli)-1-(1,5-dimetyyli-imidatsol- 2- yyli)piperidiini vOOvk, CH3
H_/Pd/C
30 V 2 ch3 35 90771 27
Edellå olevan osan (i) tuotteen (0,60 g) hydraus metanolissa (50 ml) esimerkin 1(ii) menetelmån mukaan an-toi otsikkoyhdistettå (0,53 g), sp 219 - 220° (hajoaa). Analyysi %: 5 Saadut arvot: C 70,69; H 8,26; N 21,10; C16H22N4 edellyttaå: C 71,07; H 8,20; N 20,73.
(iii) N-{4-[1-(1,5-dimetyyli-imidatsol-2-yyli)-pi-peridin-4-yyli]-fenyyli}metaanisulfonamidi CH3 CH3S02C1,
Nrpyridiini ch3 20 Edella olevasta osasta (ii) saadun tuotteen (0,46 g) kåsittely metaanisulfonyylikloridin (0,22 g) kanssa pyridiinisså (12 ml) esimerkin l(iii) menetelman mukaan antoi otsikkoyhdistettå, (0,40 g), sp 225 - 226°.
Analyysi %: 25 Saadut arvot: C 58,29; H 7,02; N 15,94; C,7H24N402S edellyttaå: C 58,59; H 6,94; N 16,08.
Esimerkki 7 4 - [ 1- (1,5-dimetyyli-imidatsol-2-yyli) piperidin-4-yyli]bentseenisulfonamidi 30 (i) N-metyyli-4-(4-sulfamoyylifenyyli)piperidin-l- yylikarbotioamidi 28
h2nso2—^—<\^”yH + CH3^CS
5
V
VS02-Q—Qc—3
Liuos, joka sisålsi metyyli-isotiosyanaattia (0,73 g) metanolissa (10 ml) lisåttiin tipoittain håmmennettyyn liuokseen, joka sisålsi 4-(4-piperidinyyli)bentseenisul-15 fonamidia (esimerkin 2(iii) tuotetta) (2,40 g) metanolissa (90 ml) , ja liuosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen låmpo-tilassa ja sen jålkeen annettiin seistå 18 tuntia. Se haihdutettiin noin 1/3-tilavuuteen, suodatettiin ja annettiin seistå siksi kunnes kiteytyminen oli tapahtunut tåy-20 dellisesti. Kiinteå aine erotettiin suodattamalla ja kui-vattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå, (2,55 g), sp 208 - 209°.
Analyysi %:
Saadut arvot: C 49,75; H 6,13; N 13,49; 25 Ci3Hi9N302S2 edellyttåå: C 49,81; H 6,11; N 13,41.
(ii) N-metyyli-4-(4-sulfamoyylifenyyli)piperidinl-yylikarboksi-imidotiohappometyyliesteri-hydrojodidi 3 0 h2nso2~v y—< n-c-nhch3
CH3X
V
Θ _CH3S i 90771 29
Jodimetaania (1,14 g) lisåttiin tipoittain liuok-seen, joka sisalsi edella olevan osan (i) tuotetta (2,38g) metanolissa (110 ml), ja liuosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen låmpotilassa. Lisaera jodimetaania (1,14 g) lisåt-5 tiin ja liuosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lampotilassa ja sen jålkeen haihdutettiin. Jåånnostå hierrettiin etyyliasetaatin kanssa, joka sisalsi hivenen metanolia, jolloin saatiin kiinteåta ainetta, joka erotettiin suodat-tamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå, 10 (3,40 g) sp 201 - 202° (metanoli/etyyliasetaattiseokses- ta) .
Analyysi %:
Saadut arvot: C 37,16; H 4,92; N 9,30;
CuH2iNj02S2-HJ edellyttåå: C 36,92; H 4,87; N 9,23.
15 (iii) 4-[l-(l,5-dimetyyli-imidatsol-2-yyli)piperi- din-4-yyli]bentseenisulfonamidi ch3s + ch=c-ch2nh2 20
Pyridiini 25 CH3
Propargyyliamiinia (1,10 g) lisåttiin tipoittain ja sekoittaen liuokseen, joka sisalsi edella olevasta osasta 30 (ii) saatua tuotetta (1,82 g) pyridiinissa (12 ml), ja liuosta kuuroennettiin palautustislausolosuhteissa samalla håmmentaen 5 tuntia ja sen jalkeen haihdutettiin. Vetta lisåttiin jåånnokseen ja seos tehtiin emåksiseksi pH-vå-lille 8-9 natriumbikarbonaatin kyllåstetyllå vesiliuoksel-35 la. Kiinteå aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellå 30 ja kiteytettiin isopropanoli/vesi-seoksesta, jolloin saa-tiin otsikkoyhdistetta, (0,63 g) sp 256 - 257° (hajoaa), jonka osoitettiin nmr-spektroskopian avulla sisåltåvån 0,25 mol isopropanolia.
5 Analyysi %:
Saadut arvot: C 57,69; H 6,71; N 15,80;
C16H22N402S -0,25 C3H7OH
edellyttaa arvoja: C 57,56; H 6,92; N 16,00.
Claims (9)
1. Menetelma terapeuttisesti aktiivisen fenyylipi-peridiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 R-^^ \-Het (I) 10 tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavSn suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on R3S02NH-, R3C0NH- tai R1R2NS02-? R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta H tai Cj.^-alkyyli; R3 15 on Cj_4-alkyyli; ja Het on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmS, joka on mahdollisesti substituoitu aminoryhmålia, tai 2-imidat-solyyliryhma, joka on mahdollisesti substituoitu yhdelia tai kahdella C^-alkyyliryhmaiia, tunnettu siita, etta 20 a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhma, saatetaan yh-diste, jolla on kaava (II) 25 ""O-G" reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III)
30 X if) (III) N 35 jossa R on edelia maaritelty ja X on halogeeni, tai 32 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on aminoryhmaiia substituoitu 2-, 3- tai 4-pyri-dyyliryhma, pelkistetaan yhdiste, jolla on kaava (IV) 0“n°2 10 jossa R on edelia maaritelty, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhma
15 JTjL ^N^^CH3 R6 jossa R6 on H tai Cj^-alkyyli, saatetaan yhdiste, jolla on 20 kaava (VIII) /r\_/ χ xsr7 R-(' ')-( N-C^ (VIII)
25 NU« Θ Q jossa R ja R6 ovat edelia maaritellyt, R7 on C^-alkyyli ja Q on halogeeni, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaa-30 va h2nch2csch, tai 35 d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on ryhma 33 90771 R8 -CC
2. Patenttivaatimuksen 1(a) mukainen menetelma, 20 tunnettu siita, etta X on Cl tai Br, kaavan III mukaista yhdistetta kaytetaan happoadditiosuolan muodossa ja reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen lasnåollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1(b) mukainen menetelma, tunnettu siita, etta pelkistaminen suoritetaan 25 katalyyttisen hydrauksen avulla.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta katalysaattori on palladium hiilel- ia.
5. Patenttivaatimuksen 1(c) mukainen menetelma, 30 tunnettu siita, etta Q on jodi.
5 R® jossa R6 on edelia maaritelty ja R8 ja R9 ovat H tai (3^,,-alkyyli, sillS ehdolla, etta enintaan kaksi symboleista R6,
10 R8 ja R9 merkitsee C^-alkyylia, saatetaan edelia maaritel-ty kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan asetaalin kans-sa, jolla on kaava (VII) R8 I 10
15 H«NCHC(0R (VII) Δ I q ^ R jossa R8 ja R9 ovat edelia maaritellyt ja kumplkln R10 on C1.4-alkyyli tai nama kaksi ryhmaa R10 ovat liittyneet toi-20 siinsa muodostaen C2_3-alkyleeniketjun, guanidiinivaiituot-teen muodostamiseksi, minka jalkeen guanidiinivaiituotetta kuumennetaan hapon vesiliuoksen kanssa, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on R3S02NH- tai R3C0NH-, joissa R3 on edelia maari-25 telty, ja Het on Het“, joka on 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhma tai mahdollisesti yhdelia tai kahdella C^-alkyyliryhmaiia substituoitu 2-imidatsolyyliryhma, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IX) 30 H2N-^ \-Heta (IX) jossa Het“ on edelia maaritelty, reagoimaan kaavan R3S02C1 35 34 tai R3S02Br mukaisen sulfonyylikloridin tai -bromidin tai kaavan (R3S02)20 mukaisen sulfonihappoanhydridin kanssa tai kaavan R3C0C1 tai R3COBr mukaisen asyylikloridin tai -bromidin tai kaavan (R3C0)20 mukaisen happoanhydridin kanssa, 5 joissa kaavoissa R3 on edelia maaritelty, tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Het on aminoryhmaiia substituoitu 2-, 3- tai 4-pyri-dyyliryhma, hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava (V) 10 R-^ -NHC02R5 (V) 15 jossa R on edelia maaritelty ja R5 on C^-alkyyliryhma, ja mahdollisesti muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyv&ksyttåvaksi suolakseen.
6. Patenttivaatimuksen 1(e) mukainen menetelma, tunnettu siita, etta se suoritetaan kayttamaiia metaanisulfonyylikloridia.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelma, t u n-35 n e t t u siita, etta se suoritetaan happoa sitovan aineen lasnaollessa. 35 90771
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma yhdis-teen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 ch3so2nh—-CZ/N tunnettu siita, etta asyloidaan yhdiste, jolla on kaava 10 nh2^3"O^Cn 15 metaanisulfonyylikloridin kanssa happoa sitovan aineen lSsnåollessa.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma yhdis-teen valmistamiseksi, jolla on kaava 20 tunnettu siita, etta yhdiste, jolla on kaava 25 H2NSO2 ^ ^ \h 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Cl—(f N-HC1 happoa sitovan aineen lasnaollessa. 35 36
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878710494A GB8710494D0 (en) | 1987-05-02 | 1987-05-02 | Antiarrhythmic agents |
| GB8710494 | 1987-05-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882002A0 FI882002A0 (fi) | 1988-04-28 |
| FI882002A FI882002A (fi) | 1988-11-03 |
| FI90771B FI90771B (fi) | 1993-12-15 |
| FI90771C true FI90771C (fi) | 1994-03-25 |
Family
ID=10616774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882002A FI90771C (fi) | 1987-05-02 | 1988-04-28 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835165A (fi) |
| EP (1) | EP0291210B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0613506B2 (fi) |
| AT (1) | ATE69225T1 (fi) |
| CA (1) | CA1310646C (fi) |
| DE (1) | DE3866012D1 (fi) |
| DK (1) | DK170818B1 (fi) |
| ES (1) | ES2038754T3 (fi) |
| FI (1) | FI90771C (fi) |
| GB (1) | GB8710494D0 (fi) |
| GR (1) | GR3003071T3 (fi) |
| IE (1) | IE61115B1 (fi) |
| PT (1) | PT87362B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9021056D0 (en) * | 1990-09-27 | 1990-11-07 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| DE4032766A1 (de) * | 1990-10-16 | 1992-04-30 | Basf Ag | Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel |
| DE4032767A1 (de) * | 1990-10-16 | 1992-04-30 | Basf Ag | Phenylpiperidinoylamine und diese enthaltende arzneimittel |
| GB9100505D0 (en) * | 1991-01-10 | 1991-02-20 | Shell Int Research | Piperidine derivatives |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| AU1608397A (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| UA56197C2 (uk) * | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| ATE242774T1 (de) | 1997-02-13 | 2003-06-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
| JP2001511798A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ゼネカ・リミテッド | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL301813A (fi) * | 1962-12-14 | 1900-01-01 | ||
| US4263438A (en) * | 1977-09-13 | 1981-04-21 | Pfizer Inc. | 3-[2,4-(Disubstituted)-phenyl]azacycloalkanones as analgesics |
| FR2459240A1 (fr) * | 1979-06-21 | 1981-01-09 | Cm Ind | Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent |
| PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
-
1987
- 1987-05-02 GB GB878710494A patent/GB8710494D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-30 US US07/175,071 patent/US4835165A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 JP JP63099281A patent/JPH0613506B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-28 FI FI882002A patent/FI90771C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-28 DK DK234488A patent/DK170818B1/da active IP Right Grant
- 1988-04-29 EP EP88303941A patent/EP0291210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 ES ES198888303941T patent/ES2038754T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 AT AT88303941T patent/ATE69225T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 DE DE8888303941T patent/DE3866012D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 CA CA000565482A patent/CA1310646C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 PT PT87362A patent/PT87362B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 IE IE128488A patent/IE61115B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-07 GR GR91401560T patent/GR3003071T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0291210B1 (en) | 1991-11-06 |
| ES2038754T3 (es) | 1993-08-01 |
| ATE69225T1 (de) | 1991-11-15 |
| DK234488D0 (da) | 1988-04-28 |
| DE3866012D1 (de) | 1991-12-12 |
| FI882002A0 (fi) | 1988-04-28 |
| DK234488A (da) | 1988-12-15 |
| US4835165A (en) | 1989-05-30 |
| DK170818B1 (da) | 1996-01-29 |
| FI90771B (fi) | 1993-12-15 |
| GB8710494D0 (en) | 1987-06-03 |
| PT87362A (pt) | 1989-05-31 |
| EP0291210A1 (en) | 1988-11-17 |
| JPS63280077A (ja) | 1988-11-17 |
| GR3003071T3 (en) | 1993-02-17 |
| JPH0613506B2 (ja) | 1994-02-23 |
| IE61115B1 (en) | 1994-10-05 |
| CA1310646C (en) | 1992-11-24 |
| FI882002A (fi) | 1988-11-03 |
| IE881284L (en) | 1988-11-02 |
| PT87362B (pt) | 1992-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4788196A (en) | Phenyl piperazine anti-arrhythmia agents | |
| FI90771C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5057528A (en) | Amino-pyridine compounds useful as anti-arrhythmic agents | |
| US5006561A (en) | Indane sulfonamide anti-arrhythmic agents and use | |
| US4731383A (en) | Aminoguanidine compounds, their compositions and pharmaceutical uses | |
| KR900006099B1 (ko) | 벤즈아제핀 설폰아미드 화합물 | |
| HU190648B (en) | Process for preparing n-substituted 2,3,4,5-tetra-hydro-1h-3-benzazepine derivatives | |
| CA1291164C (en) | Indane sulfonamide antiarrythmic agents | |
| DE19904710A1 (de) | Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DK170201B1 (da) | 5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter | |
| PT87005B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos de n-fenetilaminoalquil-benzamidas | |
| EP1245561B1 (en) | N-substituted benzyl or phenyl aromatic sulfamides compounds and the use thereof | |
| EP1419149B1 (en) | Benzo[g]quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| CS255884B2 (en) | Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine | |
| IE913372A1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| HU207511B (en) | Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL181628B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL PL | |
| KR820000507B1 (ko) | N-[3-알킬아미노프로필]-n′-(치환된) 페닐요소의 제조방법 | |
| FI92395B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten sulfonamidien valmistamiseksi | |
| FI87350C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiarrytmiska medel samt mellanprodukter foer dessa medel | |
| KR820000520B1 (ko) | N-＜3-알킬아미노프로필＞-n′-＜(치환된)페닐＞-요소의 제조방법 | |
| GB2270313A (en) | 1,3,4-Benzotriazepin-5(4H) - one derivatives | |
| KR800000411B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| PL158278B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of indanosulfonamides | |
| CS272789B2 (en) | Method of sulfonamidoindane production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER LIMITED |