FI92395B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisten sulfonamidien valmistamiseksi - Google Patents

Description

92395

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklis-ten sulfonamldien valmistamiseksi

Keksintö koskee tiettyjen heterosyklisten sulfon-5 amidien valmistamista, jotka ovat sydämen rytmihäiriön-vastaisia aineita ja näiden aineiden välituotteita.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet pidentävät toimintapotentiaalin kestoa sydänlihaksessa ja joh-tokudoksessa ja lisäävät siten vastaanottamattomuutta en-10 nenaikaisille ärsytyksille. Ne ovat siten Vaughan Wil-liamsin (Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980) luokituksen mukaan luokkaan III kuuluvia rytraihäiriönvastaisia aineita. Ne ovat vaikuttavia eteisiin, kammioihin ja johtokudokseen sekä in vitro 15 että in vivo ja ovat siten käyttökelpoisia monien erilaisten ventrikulaaristen ja supraventrikulaaristen rytmihäiriöiden estämiseen ja käsittelyyn, mm. eteis- ja kammiovärinän estämiseen ja käsittelyyn. Koska ne eivät muuta nopeutta, jolla impulssit johtuvat, niiden taipumus 20 nopeuttaa tai pahentaa rytmihäiriöitä on vähäisempi kuin nykyisillä lääkkeillä (enimmäkseen luokan I lääkkeitä) ja ·;··' niillä on vähäisempi taipumus tuottaa neurologisia sivu- vaikutuksia. Joillakin yhdisteistä on myös jonkin verran • · inotrooppista aktiivisuutta ja nämä yhdisteet ovat siten \ ‘.25 erityisen hyvää tekeviä potilaille, joiden sydämen pump-• ♦ .

.’ paustoiminta on vajavainen.

• · · ;1 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktii- • · # visten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joiden kaava on 30 "j2 (cl-4~alkyy1i) S02NH-^ ^— (CH2) 2-N—CH2-Het • · « « • · • · · »»· • · • » * · · • · · • · • 2 ♦ · · • ·» 2 · · ♦ 92395 2 jossa kaavassa R1 on alempi alkyyli ja "Het" on ryhmä, jonka kaava on XÖ~ 'NHSO2(C2_4-alkyyli) N— jj M —I—NHS02(C1_4-alkyyli) tai 10 Λο-^ | jl —] NHS02(C1_4-alkyyli) 15 jossa X on O tai S, ja R2 on H tai CH3.

Substituentti Rb on edullisesti 6- tai 7-asemassa, kun "Het" sisältää kinolyyliryhmän ja muulloin 5- tai 6-asemassa (so. kun bentseenirengas on fuusioitunut 5-jä-20 seniseen heterosykliin).

Edullisimmat yksittäiset yhdisteet ovat kaavojen (IA) ja (IB) mukaiset yhdisteet: • · ^ NHSO-CH-

jfX l*3 li—iT^T

: ‘25 CH3S02NH-^ y—(CH2) tIA> * ·* * • · :Y: j7-\ T3

Da ch3so2nh-(/ V-<ch2) 2-ν^2-^ν^^ 30 X==' UB).

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti . hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on ·· · ·;·; muodostettu myrkyttömiä happoadditiosuoloja muodostavien • * ’·* ^ happojen kanssa, joiden anionit ovat farmaseuttisesti hy- : :*35 väksyttäviä; näistä esimerkkejä ovat hydrokloridi, hydro- ··* :***: bromidi, hydrojodidi, sulfaatti tai bisulfaatti, fosfaat- ·»· • ♦ • · ♦ · · * #· • · ♦ · • · · • II ♦ ♦ 92395 3 ti tai vetyfosfaatti, asetaatti, maleaatti, fumaraatti, laktaatti, tartraatti, sitraatti, glukonaatti, bentsoaat-ti, metaanisulfonaatti, besylaatti ja p-tolueenisulfo-naatti. Suolat valmistetaan edullisesti tavanomaisin me-5 netelmin.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että (A) asyloidaan yhdiste, jonka kaava on 1° >-- R1

Ra—y (CH2) 2-N-CH2-Het (B)

Jossa R1 on -NH2 tai -NHS02(C1.4-alkyyli), R1 on alempi al-15 kyyli ja "Het" on ryhmä, jonka kaava on -XX5~Rb' tai 20 jossa X on 0 tai S, ja R2 merkitsee samaa kuin edellä ja . Rb on -NH2 tai -NHS02( C^-alkyyli), sillä edellytyksellä, J / että Ra ja Rb eivät molemmat ole -NHS02(C1.4-alkyyli)ryh- ·1 miä, C^-alkaanisulfonyylikloridilla tai -bromidilla tai : \S5 C1.4-alkaanisulfonihappoanhydridillä, tai • · (B) yhdiste, jonka kaava • · • · · • · · • · <ci^-»»yyU) so2nh -^^_(ch2> 2-rc saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ···» ··· :: d R-CH^-Het : :135 «« · joissa kaavoissa toinen ryhmistä Re ja Rd on -NHR1 ja toi- » · • » • · · • · · • · · ♦ · · ♦ ·· • · 92395 4 nen on poistuva ryhmä ja R1 ja "Het" merkitsevät samaa kuin edellä, ja menetelmän (A) tai (B) suorittamisen jälkeen saatu kaavan (1) mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan 5 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Reaktio suoritetaan tyypillisesti huoneen lämpötilassa ja mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten pyri-diinin, trietyyliamiinin, kaliumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin läsnäollessa. Happoa sitovan aineen läsnä- 10 olo on varsinkin silloin tarpeen, kun käytetään alkaani-sulfonyylikloridia tai -bromidia. Tosiasiassa on erityisen sopivaa suorittaa reaktio alkaanisulfonyylikloridin kanssa pyridiinissä. Kaavan (I) mukainen reaktiotuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetel- 15 min.

Asylontireaktion lähtöaineita saadaan tavanomaisin menetelmin, esim. seuraavasti: (a) 20 no2—^ ^— (CH2)2-NHR + Q-CH2-Het K2C03' palautusjäähdytys, ....: orgaaninen liuotin • » • · • • · 1

·· · r~ \ R

\fcs · . N°2—P y— (CH2) 2-N-CH2-Het V.: I katalyyttinen hydraus (esim.

:V* ^H2/Raney-Ni/344 kPa) 30 //—\ f1 NH2—(/ y— (CH2) 2-N-CH2-Het 1 · ···· * * • · • · ::35 Symbolien R1 ja "Het" merkitykset ilmenevät kaa- vasta (I) ja Q on poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi, ·»♦ .* * jodi tai metaanisulfonyylioksi.

• · » • · • · • · · • «* • · 5 92395 (b) N02—^ ^— (CH2)2“Q + R1NH-CH2-Het 5 Κ2002, palautusjäähdytys, orgaaninen liuotin v r-v R1 N02-^ y— (CH2) 2-N-CH2-Het 10 \=/ katalyyttinen hydraus (esim. yfH2/Raney-Ni/344 kPa) /"’""'λ f1 15 NH2 \ y~ (CH2) 2-N-CH2-Het R1, Het ja Q merkitsevät samaa kuin edellä kohdassa (a).

(c) Reaktiokaavioiden (a) ja (b) synteesit voidaan suorittaa myös käyttäen lähtöaineita, joissa Het-renkaan 20 substituentti Rb on nitro eikä C^-alkaanisulfonamido, jolloin saadaan dinitrovälituote, joka voidaan pelkistää katalyyttisesti hydraamalla diaminolähtöaineeksi, so.

* 1 sellaiseksi kaavan (A) mukaiseksi lähtöaineeksi, jossa ·· » : V sekä R että R3 on amino.

T1>5 (d) V;: (C1_4-alkyyli)S02NH-^~^—(CH2)2NHR1 + Q-CH2-Het II (Rb Het-ryhmässä = N02) • · • · 3Q Palautusjäähdytys, orgaani

nen liuotin \P

--k R1 *;· // \\ i h (cl-4"alkyyli,S02NH \ y- (CH2) 2-N-CH2-Het (RD = N02> •#· ' 1 • · . .135 katalyyttinen hydraus (esim.

**j1 v H2/Raney-Ni/344 kPa) ***** / V ^ :1·,1 (cl-4-alkyyli)S02NH—(/ y-(CH2) 2-N-CH2-Het (Rb = NH2) 1 ·ΐ « · 92395 6 R1 on alempi alkyyli, "Het” on ensimmäisessä vaiheessa kaavan (A) yhteydessä määritelty nitrosubstituoitu heterosykli ja Q on edellä kohdassa (a) määritelty poistuva ryhmä.

5 Menetelmässä (a) - (d) käytetyt lähtöaineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esim. seuraavissa valmistusesimer-keissä kuvatuilla menetelmillä.

(2) Toista menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdis-10 teiden valmistamiseksi voidaan kuvata seuraavasti: (Cj_4-alkyyli)S02NH <y {CH2)2NHR1 + Q-CH2-Het—> Yhd. (I) tai 15 (C1_4-alkyyli)S02NH —V y— (CH2)2-Q + R1NH-CH2~Het—> Yhd. (I) R1 on alempi alkyyli, "Het" on kaavan (I) yhteydessä määritelty ja Q on poistuva ryhmä, kuten kloori, 20 bromi, jodi, C1.4-alkaanisulfonyylioksi (edullisesti me-taanisulfonyylioksi), bentseenisulfonyylioksi tai tolu-. eenisulfonyylioksi. Reaktio suoritetaan tyypillisesti or- ···« gaanisessa liuottimessa korkeintaan palautusjäähdytysläm- • · : · pötilassa. Reaktio suoritetaan edullisimmin kuumentaen M « : .25 palautusjäähdyttäen. Voidaan käyttää happoa sitovaa ai- *,’·· netta ja erityisen edullista on käyttää sitä silloin, kun Q on Cl, Br tai I. Tyypillisiä happoa sitovia aineita :Y ovat pyridiini, trietyyliamiini, kaliumkarbonaatti ja • · natriumbikarbonaatti. Lähtöaineet ovat jälleen tunnettuja 30 yhdisteitä tai voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin.

Yhdisteiden vaikutuksen määrittämiseksi eteisen #. vastaanottamattomuuteen marsun oikeanpuoleinen hemiatrium 'III sijoitettiin fysiologista suolaliuosta sisältävään kyl- • · **!. PYYn ja toinen pää liitettiin voimamuuttajaan. Kudosta :j* 35 ärsytettiin kenttäelektrodin avulla 1 Hz taajuudella.

:*** Tehokas vastaanottamattomuusperiodi (effective refractory ··· • · • « • ♦ • « ♦ ♦ · ♦ ·» • · 925:/5 7 period = ERP) mitattiin aiheuttamalla ennenaikainen ärsytys (S2) joka kahdeksannen perusärsykkeen (S!) jälkeen. SxS2-kytkentäintervallia lisätään asteittain, kunnes S2:lle saadaan toisiinnettävä lisääntynyt vaste. Tämä 5 määritellään ERP:ksi. Yhdisteen konsentraatio, joka tarvitaan ERP:n lisäämiseksi 25 % (ED25) määritetään. ERP mitataan myös marsun oikeanpuoleisilla nystylihaksilla, joita inkuboidaan fysiologisessa suolaliuoksessa. Lihaksia ärsytetään toisesta päästä käyttäen bipolaarisia 10 elektrodeja ja ärsykkeen aiheuttama elektrogrammi rekisteröidään vastakkaisella puolella yksinapaisella pinta-elektrodilla ERP määritetään samoin kuin edellä käyttäen ylimääräisiä ärsykkeitä. Johtoaika saadaan digitaalisella tallennusoskilloskoopilla mittaamalla aiheutetun är-15 sykkeen ja elektrogrammipiikin intervalli (so. aika, joka tarvitaan impulssin kulkemiseen lihaksen päästä päähän) .

Eteis- ja kammio-ERP:t mitataan myös nukutetuilla tai valveilla olevilla koirilla käyttäen ylimääräisen är-20 sykkeen tekniikkaa samalla kun eteinen tai oikeanpuoleinen kammio on tahdistettu vakionopeuteen.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääk- * ' keeksi sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan seok- • · · : \ sena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka valitaan • t · • 1.25 ottaen huomioon aiottu lääkkeenantotapa ja farmaseutti- nen standardikäytäntö. Niitä voidaan antaa sekä rytmihäi- :1;1 riöistä kärsiville potilaille että ennaltaehkäisevästi * · jV henkilöille, joille hyvin luultavasti kehittyy rytmihäi- « riö. Niitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tablet-30 teinä, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuin tärkkelys tai laktoosi tai kapseleina, jotka sisältävät niitä . sellaisenaan tai täyteaineiden kanssa tai eliksiireinä ·· •••j tai suspensioina, jotka sisältävät maku- ja väriaineita.

• « ’·1 ^ Niitä voidaan antaa parenteraalisina injektioina, esimer- : :135 kiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalai-»·· » « · ··« • · • · • ♦ • · » 1 • · • · 8 9'/iö 9 5 sesti. Parenteraalisessa lääkeannossa niitä käytetään sopivimmin steriilien vesiliuosten muodossa, jotka liuokset voivat sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi sellaiset määrät suoloja tai glukoosia, jotka tekevät 5 liuoksen isotoniseksi.

Annettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä keskiarvo aikuiselle ihmiselle (70 kg) sydämen kunnon parantamiseen tai tautitilan ennaltaehkäisemiseen, kuten ventri-kulaarisen tai supraventrikulaarisen rytmihäiriön, myös 10 eteis- ja kammiovärinän käsittelyyn tai ennaltaehkäisyyn kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annoksen suun kautta otettuna odotetaan olevan 2-150 mg/vrk otettuna jaettuina annoksina (2-4) vuorokaudessa. Suonensisäisesti annettuna annostus voisi olla 1,0 - 20 mg annosta kohti 15 tarvittaessa. Vakavaa sydämen rytmihäiriötä käsitellään edullisesti suonensisäisesti, jotta saataisiin nopea muuttuminen normaaliin rytmiin. Siten tyypilliselle aikuiselle potilaalle yksittäiset tabletit tai kapselit voivat sisältää 2 - 50 mg aktiivista yhdistettä sopivas-20 sa farmaseuttisesti hyväksyttävässä väliaineessa tai kantaja-aineessa. Näistä arvoista voidaan poiketa riippuen käsiteltävän kohteen painosta ja kunnosta, kuten hoitavat • lääkärit hyvin tietävät.

·» · ; 1, Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset Ϊ 1#25 ominaisuudet määritettiin edellä esitetyllä menetelmällä.

Näin määritettiin seuraavat anti-arytmiset vaikutukset.

• · • · t · • « .·.· Esimerkki ERP ED25(m) 1 3 x 10‘6 30 2 2,3 x 10‘6 3 1,4 x 1016 4 2,5 x 1016 ··« 5 5,0 x 10'6 ··· V 7 2,0 X 10"6 • · ' ♦1 35 ·»· ♦ e »•f ♦ · » • ♦ » · ♦ · • · 92395 9

Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina, valaisevat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta.

Esimerkki 1 5 N-metyyli-N-(3-metyyli-5-metaanisulfonamidobentso- fur-2-yylimetyyliJmetaanisulfonamidofenetyyliamii-ni AV \ch3so2ci, \ pyridiini i

J 2k \/ V ^ NSOCH

V CH. \__2 3 20

Metaanisulfonyylikloridia (0,21 g, 1,85 mmol) li- . sättiin tipoittain N-metyyli-N-(3-metyyli-5-aminobentso- / fur-2-yylimetyyli)-4-metaanisulfonamidofenetyyliamiini • · · » ·' (ks. valmistus 10B - 0,78 g, 1,68 mmol) liuokseen pyri- : 125 diinissä (7 ml) ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpöti- lassa 60 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä hier-rettiin tolueenissa. Tolueeni dekantoitiin, jäännöstä se-koitettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksessa, sakka • · suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jol- 30 loin saatiin 0,38 g otsikon yhdistettä, sp. 142 - 143,5e.

Analyysi kaavalla C2iH27N305S2 , %:

Laskettu: C 54,2 H 5,85 N 9,0 *::: Saatu: C 54,4 H 5,8 N 9,1 • · · » t i » • · • · ♦ • · 1 »· · • · · • · • · »I1 • · • » • 1 · • · · * · · ♦ · · » · 10 92395

Esimerkki 2 N-metyyli-N-(5-metaanisulfonamidobentsofur-2-yylime tyyli)-4-metaanisulfonamidofenetyyliamiini XJ \ch3so2ci, h H2N 'Cpyridiini CB ____ °2CH3

i. i3 jTT T

CT3S02g 15 Metaanisulfonyylikloridia (0,76 g, 6,6 mmol) lisät tiin tipoittain N-metyyli-N-(5-aminobentsofur-2-yylime-tyyli)-4-aminofenetyyliamiinin (ks. valmistus 3 - 0,9 g, 3,0 mmol) liuokseen pyridiinissä (25 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sitten liuotin 20 haihdutettiin ja jäännös laimennettiin NaHCO^-vesiliuok-sella ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdu-*:·1: tettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti sili- ·1·1; kageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia. Tuotet-• « 25 ta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin ja • · : jäännöksenä saatu kiinteä aine kiteytettiin etyyliase- « «· taatti/metanoliseoksesta, jolloin saatiin 0,35 g otsikon II' yhdistettä, sp. 177 - 179°C.

* 1 Analyysi kaavalle C20H25N3°5S2' 30 Laskettu: C 53,2 H 5,6 N 9,3 Saatu: C 53,2 H 5,7 N 9,0 • · · ···« • · · * ♦ · • · • · • · · • · · ·»· • · φ • · • · ·»· • ♦ • · • · · • · ♦ • · · • ♦ » • ♦ · • ♦ H 92395

Esimerkki 3 N-metyyli-N-(5-metaanisulfonamidobentsoksatsol-2-yylimetyyli)-4-metaanisulfonamidofenetyyliamiini ηΓτ"! η2ν^>^ Nct3so2ci, N. pyridiini ___ NHSO-CH.

CH N-2 3

10 ) 3 II H I

CH3S02f^^ 15 Metaanisulfonyylikloridi (0,38 g, 3,3 mmol) ja N-metyyli-N-(5-aminobentsoksatsol-2-yylimetyyli)-4-amino-fenetyyliamiini (ks. valmistus 1C - 0,45 g, 1,5 mmol) saatettiin reagoimaan pyridiinissä (20 ml) samankaltaisissa olosuhteissa kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 20 otsikon yhdiste, saanto etanolista 0,25 g, sp. 174 - 176°.

Analyysi kaavalle t'i9H24N405S2f Laskettu: C 50,4 H 5,35 N 12,4 ·:1: Saatu: C 50,4 H 5,1 N 12,4 **·2: Esimerkki 4 j·.2. 25 N-metyyli-N-(6-metaanisulfonamidobentsofur-2-yyli- ♦ · .·. : metyyli)-4-metaanisulfonamidofenetyyliamiini • ·♦ φ · • · CH w *.:: | 3 - :: > fin 1 30 sCH3so2ci, pyridiini * pr s'^ Vsx^ox^si:2gso2cH3 V 35 ca3so2f^^

• · H

··· 1 ··· • · • · ·· · • · • 2 • · ♦ • · · • · • e 2 · • · « • ·· 12 92395

Metaanisulfonyylikloridi (0,21 g, 1,8 mmol) ja N-metyyli-N-(6-aminobentsofur-2-yylimetyyli)-4-aminofe-netyyliamiini (ks. valmistus 2 - 0,24 g, 0,82 mmol) saatettiin reagoimaan pyridiinissä (3 ml) samankaltaisissa 5 olosuhteissa kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin öljymäi-nen otsikon yhdiste, saanto 0,18 g.

Analyysi kaavalle ^20H25N3°5S2/

Laskettu: C 53,2 H 5,6 N 9,3 Saatu: C 53,0 H 5,7 N 9,1 10 Esimerkki 5 N-metyyli-N-(6-metaanisulfonamidokinol-2-yylime-tyyli)-4-metaanisulfonamidofenetyyliamiini - \CH3S02C1 h

\ pyridiini CH

^ 13 H il 20 . ---

H

j1.1; Metaanisulfonyylikloridi (0,15 g, 1,3 mmol) ja • · 25 N-metyyli-N- (6-aminokinol-2-yy lime tyyli) -4-aminofenetyy- ]·.1; liamiini (ks. valmistus 4 - 0,17 g, 0,37 mmol) saatettiin • · · l.1 reagoimaan pyridiinissä (20 ml) samankaltaisissa olosuh-• · · * 1 teissä kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin otsikon yhdis- *·1· te, saanto 0,70 g etyyliasetaatista, sp. 163 - 165°.

30 Analyysi kaavalle C2iH26N4°4^' 1!

Laskettu: C 54,5 H 5,7 N 12,1

Saatu: C 54,3 H 5,45 N 12,1 • · · ···1 ♦ ·· • ♦ • · • · • · » • · · **· ··· • $ Φ 9 ««· ♦ · • ·

• · I

• · · • · · • · · • ·» • · 92395 13 ^ss£JsSi_6 ^ ^yyr i'N’/i-metaanisulfonamido"2-bentso^tie- lltle^yy1i7-4-metaanisulf0namidofenetyyliainiini v-CT^'^ lo \ct3so2ci

pyridiini CH, NHSO CH

\~nXJCCX

15 N-metyyli-N-/'5-amino-2-bentsoAl/tienyylimetyyliJ-4-n°fenetyyliam££n^a (0,26 g - ks. valmistus 13) käsi-metaanisulfonyylikloridilla (0,23 g) pyridiinis-sa esimerkin 2 menetelmällä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,167 g), sp. 175 - 177°.

20 Analyysi kaavalle c2oH25N3°4S3' %:

Laskettu: c 52,37 H 5,39 N 8,99

Saatu: C 50,99 H 5,39 N 8,93 . Esimerkki 7 ····· _ *φ N-etyyli-N-(6-metaanisulfonamidokinol-2-yylime- ί ·*tyyli)-4-metaanisulfonamidofenetyyliamiini-hydro- • V kloridi • · s!v hfYY4 30 JiJ (1) CSjSOjCi «3**^ \ai) bci/ec2o .. ^^ Aso ca

a 12 5 fT ny' J

**..35 CH-SO-M'^SS^ .HCl.HjO

. J 3 2»

ϊ ϊ H

··* ··· • * ··· • ♦ • ♦ */·.

• * V·: 14 92395

Metaanisulfonyylikloridi (0,1 g, 1,28 mmol) saatettiin reagoimaan N-etyyli-N-(6-aminokinol-2-yylimetyy-li)-4-metaanisulfonamidofenetyyliamiinin (ks. valmistus 11B - 0,51 g, 1,23 mmol) kanssa pyridiinissä samalla ta-5 valla kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin otsikon yhdiste kumimaisena vapaana emäksenä. Kuitumainen tuote liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos laimennettiin HCl-eet-teriliuoksella ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hierrettiin eetterissä, jolloin saatiin vaahtomainen otsikon 10 yhdiste, saanto 0,06 g, sp. 96°.

Analyysi kaavalle C22H28N4^4^2*HC^’H2i)'

Laskettu: C 49,75 H 5,9 N 10,5 Saatu: C 50,2 H5,5 N 10,0

Esimerkki 8 15 N-(6-metaanisulfonamido-2-kinolyylimetyyli)-N-me- tyyli-4-metaanisulfonamidofenetyyliamiini

Iso2ch3 + WhQ^(CH2)2NHCH3 Ψ * * cg 3 |.V 25 (CH2) 24-CH24n • · • * » • · > • * • « • « · • * 4-^2-(metyyliamino)etyyli7metaanisulfonanilidia • · *·*· (0,228 g, 1 mmol - ks. valmistus 14B) ja 2-kloorimetyy- 30 li-6-metaanisulfonamidokinoliinia (0,135 g, 0,5 mmol -ks. valmistus 12D) kuumennettiin etanoliliuoksessa (5 ml) palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Liuotin haihdutettiin ^*j vakuumissa ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, :*·* pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) , suodatettiin ja V 35 haihdutettiin vakuumissa. Saatu kumi puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluenttina ♦·· • · ♦ · • » • · « · t * m · · φ t 92595 15 metyleenikloridia, joka sisälsi metanolia (0 - 1 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin vaahto, josta kiteyttämällä etanolista saatiin 0,45 g otsikon yhdistettä, sp. 165 -5 166*; yhdiste todettiin sepktroskoopplsestl identtiseksi esimerkin 5 tuotteen kanssa.

• 9 · • » • · e» l e * • • · • > • » .

• · • · • « * • · • · » » • · ' • · »· ···· ··· • · • · 9 9 9 9 9 999 • 99 999 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 9 9 t • ·· • ·

Claims (3)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten he· terosyklisten sulfonamidlen valmistamiseksi, joilla on 5 kaava r—v R1 (Cl-4"alkyyli)S02NH“\ y— (CH2) 2-N-CH2-Het (J) 10 tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on alempi alkyyli ja "Het" on ryhmä, jonka kaava on 15 Xö- -NHS02(C1_4-alkyyli)

20 N— [I —j—NHS02(C1_4-alkyyli) tai s · • · · • · · • · \ \ 25 L M H-NHSO?(Ci^-alkyyli) \ *: ^ N-— • · • · » • · · Φ · • · jossa X on O tai S, ja RJ on H tai CH3, tunnettu siitä, että 30 (A) asyloidaan yhdiste, jonka kaava on ··· · »a_/Yv , I (B) *·;; R —(CH2>2-N-cH2-Het « * · 35 ··· • · • · • · · • · • · ♦ · · • ·· » · ♦ · • · · • · · • · 17 92395 jossa R1 on -NH2 tai -NHS02(C1.4-alkyyli), R1 on alempi al-kyyli ja "Het" on ryhmä, jonka kaava on 5 i?3"Rb ’ -C01b tai -CO^ jossa X on O tai S, R2 merkitsee samaa kuin edellä ja Rb 10 on -NH2 tai -NHSO^C^-alkyyli), sillä edellytyksellä, että R1 ja Rb eivät molemmat ole -NHS02(C1.4-alkyyli)ryhmiä, C^-alkaanisulfonyylikloridilla tai -bromidilla tai C1.4-alkaanisulfonihappoanhydridillä, tai (B) yhdiste, jonka kaava 15 (C1_4-alkyyli) SOjNH —^ (CH2) 2~RC saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20 Rd-CH2-Het • · ·1.1; joissa kaavoissa toinen ryhmistä Rc ja Rd on -NHR1 ja toi- * ·1 - :1.·. nen on poistuva ryhmä ja R ja "Het" merkitsevät samaa )·,1: 25 kuin edellä, • · · ja menetelmän (A) tai (B) suorittamisen jälkeen • · i * 1 saatu kaavan (1) mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan • » · ***** farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis-30 teen valmistamiseksi, jonka kaava on ·· · iv· ch3 ^ «Bso2a3 !;j;; ct3s°2™-Q-<=h2)2-«^24^XJT (ia) • · • « ··· • · • 1 • » 1 » ·» § · · ► · · • · • · 18 92395 tunnettu siltä, että N-metyyli-N-(5-aminobentso-fur-2-yylimetyyli)-4-aminofenetyyliamiini saatetaan reagoimaan metaanlsulfonyyllklorldln kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa. • · ·· · • · • · • · ·· · • · · • · • · • » · • ·♦ Φ 1 2 • · • · · • · · Φ m ♦ · t · · • · # • · «·· ···· ··· • · φ Φ φ φ Φ • • · · f · · ··· ··· • · • · ··· • · φ φ • φ · #· • · · • · · 2 φ · 19 92395