JP2002530379A - 置換ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン類 - Google Patents

置換ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン類

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JP2002530379A
JP2002530379A JP2000583867A JP2000583867A JP2002530379A JP 2002530379 A JP2002530379 A JP 2002530379A JP 2000583867 A JP2000583867 A JP 2000583867A JP 2000583867 A JP2000583867 A JP 2000583867A JP 2002530379 A JP2002530379 A JP 2002530379A
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ラルフ デファント、
ゲアハート バルニッケル、
サビン ベルノタット−ダニエロフスキー、
グイド メルツァー、
ペイタ ラダッツ、
ツェンドン ウ、
ダルジット ドハノア、
リチャード ソル、
ジェイムズ リンカー、
トッド グレイビル、
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 糖タンパクＩｂＩＸ拮抗剤としての新規化合物式Ｉ及びその塩又は溶媒和物。 【化１】 式中、Ｒ，Ｒ1，Ｒ2及びｉは請求項１の意味を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この出願は、シリアルNo.09/199,409の一部継続であり、その全体は参照によ
ってここに組込まれるものである。
【０００２】 本発明は、式Ｉの置換ベンゾ［de］イソキノリン-1,3-ジオン類並びにその生
理学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【０００３】
【化８】
【０００４】 （式中、 Ｒは、Ｈ，Ａ又はＣＨ2−Ｐｈ， Ｒ1は、−Ｈｅｔ，−Ｎ−［（ＣＨ2）s−ＯＨ］2，−Ｎ−［（ＣＨ2）s−ＯＡ］ 2 ，−ＮＡ−（ＣＨ2）s−Ａｒ，−ＮＡ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ−（ＣＨ2）m−
Ｒ5，−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＨＡ，−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）s−ＯＨ
，−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＡ2，−Ｙ−（ＣＨ2）m−ＯＨ，−Ｙ−（ＣＨ2）n−（
ＣＨＲ4）−Ｒ3，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｒ4，Ｒ4，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ−（
ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｈｅｔ−（Ｃ
Ｈ2）n−Ａｒ，−Ｈｅｔ−Ｈｅｔ，−Ｙ−（ＣＨ2）s−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ 11 ，−Ｙ−［Ｘ−Ｏ］t−［Ｘ1−Ｏ］u−Ｘ2−Ｒ5又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＮＡ
−（ＣＨ2）o−Ｒ5， Ｒ2は、Ｈ，ＯＨ，ＯＡ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＨ（Ｐｈ）−Ｐｈ，Ａｒ，Ｈ
ｅｔ1，Ｒ5，Ｒ7又はＲ8 Ｒ3は、ＣＨ3， Ｒ4は、−ＣＨ＝ＣＨ2，−Ａｒ，ＣＯＯＡ，ＣＯＯＨ
【０００５】
【化９】
【０００６】 Ｒ5は、ＮＨ2，ＮＨＡ，ＮＡ2，ＮＨＡｒ，−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＯＨ又は−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ2）n−ＯＡ， Ｒ6は、Ｈ又はＲ5 Ｒ7は、−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ8又は−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ5 Ｒ8は、ＣＯＮＨ2，ＣＯＮＨＡ，ＣＯＮＡ2，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒ，Ｃ
ＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｒ5，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2 ）o−ＣＨ（Ａｒ1）−Ａｒ2，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−ＣＨ（Ａ）−Ｐｈ，ＣＯ
ＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒ’−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ，ＣＯＮＨ−Ａｒ’−Ｈｅｔ又は
ＣＨＡ−ＣＯＮＨ2， Ｒ11は、−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ2，−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＡ，−Ｎ
Ｈ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＡ2，−ＮＡ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ2，−ＮＡ−（Ｃ＝ＮＨ
）−ＮＨＡ又は−ＮＡ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＡ2， Ａｒ’は、フェニレン，シクロアルキレン又はビフェニレンであり、未置換であ
るか又はＡ，ＯＨ，ＯＡ，Ｈａｌ，ＣＮ，ＮＨ2，ＮＨＡ，ＮＡ2，ＮＯ2，ＣＦ3 ，ＣＯ−Ａ，ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＡＨ又はＳＯ2ＮＡ2でモノ−又はジ置換され
ている、 Ａｒは、フェニル，シクロアルキル，ナフチル，シクロヘキセン−１−イル，ビ
フェニル，ビシクロヘキシル，４−シクロヘキシル−フェニル，ベンゾ［１，３
］ジオキソール−５−イル又はインダニルであり，未置換であるか又は、Ａ，Ｏ
Ｈ，ＯＡ，Ｏ−Ｐｈ，Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ，Ｏ−ＰＨ−ＣＨ3，Ｏ（シクロアルキル
），Ｈａｌ，ＣＮ，ＮＨ2，ＮＨＡ，ＮＡ2，ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａ，（ＣＨ2）n−Ｎ
Ｈ2，（ＣＨ2）n−ＮＨＡ，（ＣＨ2）n−ＮＡ2，ＮＯ2，ＣＦ3，Ｃ（Ｏ）Ａ，Ｓ
Ｏ2−Ｐｈ，ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＡＨ，ＳＯ2ＮＡ2又はＳＯ2ＮＡ−Ｐｈによっ
てモノ−，ジ−又はトリ置換されている、 Ａｒ1及びＡｒ2は、各々独立にフェニル， Ｈｅｔは、飽和、部分的に又は完全に不飽和の、５〜１０員の単環又は二環式の
複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳ又はＯ原子が存在し
ても良く、該複素環はＣＮ，Ｈａｌ，ＯＨ，ＯＡ，ＣＦ3，Ａ，ＮＯ2，ＣＯ，Ｃ
Ｏ−Ａ又はＲ5によってモノ−又はジ置換されていてもよい、 Ｈｅｔ1は、不飽和の、５〜１０員の単環又は二環式の複素環基であり、１又は
２個のＮ及び／又は１又は２個のＳ又はＯ原子が存在しても良く、及び／又はＨ
ａｌ，ＯＨ，ＯＡによってモノ−又はジ置換されていてもよい、 Ａは、直鎖又は分岐の炭素数１〜６のアルキル、 Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩ， Ｘ，Ｘ1，Ｘ2は各々の場合において、他に独立して炭素数１〜１２のアルキレン
、 Ｙは、Ｏ，Ｓ又はＮＨ， ｉは１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２ ｍは、３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２， ｎ，ｏは各々の場合に他に独立して０，１，２，３又は４， ｓは１，２，３又は４， ｔは０，１又は２， ｕは１又は２を表し、 Ｒ2がＡｒ又はＨであるとき、Ｒ1は下記式ではない。）
【０００７】
【化１０】
【０００８】 色素としてベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン親構造を有する同様
の化合物は、米国特許４，２００，７５２、仏国公開２２７１２１６及びケミカ
ルアブストラクト１１１巻、２０号、１９８９年１１月に開示されている。
【０００９】 米国特許３，８２１，３８３は、糖尿病に対する薬剤調製における活性化合物
としてベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−酢酸誘導体を記載している。同様のベンゾ
［ｄｅ］イソキノリン類はまた、 欧州特許公開０２４３８４１及び独国特許公
開３７０７６５２に、主に２位にアルキルアミノ基類を有するものが開示されて
いる。これらの誘導体は、固形腫瘍及びある種の白血病の処置、またウイルス性
の疾患の制御に適している。米国特許５，２３５，０４５のベンゾ［ｄｅ］イソ
キノリン誘導体類は主にその２位がアルキル化されているか又は代わりにフルオ
ロアルキル化されて存在し、ウイルス又は他の標的細胞の脂質膜に化学変化を引
き起こす。
【００１０】 本発明は、本発明は、特に薬剤製造に使用できるという価値ある特性を有する
新規化合物を発見する目的に基づいている。
【００１１】 式Ｉ及びその塩又は溶媒和物は、良好な許容性と共に非常に価値ある薬理学的
特性を有する。それらは特にＧＰＩｂＩＸ阻害剤として作用し、殊にこの受容体
とリガンド、フォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）との相互反応を阻害する。
この作用は、たとえばジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Bi
ol.Chem.）１９９３年、２６８号、２０５５５〜２０５６２頁においてＳ．Ｍｅ
ｙｅｒらによって記載された方法によって証明することができる。さらに、ＧＰ
ＩｂＩＸアルファ−トロンビン受容体（Ｎ．Ｊ．Ｇｒｅｃｏ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ １９９６、３５、９１５〜９２１）もまた、記載した化合物によって
遮断することが可能である。
【００１２】 発現したｖＷＦの結合を介して動脈硬化性的に変質した血管壁と血小板との原
発性相互反応を仲介する血小板上の癒着受容体としてのＧＰＩｂＩＸの重要性は
、多くの著者によって述べられてきた（例、Ｚ．Ｍ．Ｒｕｇｇｅｒｉ、Ｔｈｒｏ
ｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．１９９７、７８、６１１〜６１６）。ＧＰＩｂＩＸ−ｖＷ
Ｆ相互反応に続く他の血小板癒着受容体、GPIIbIIIaの活性化は、血小板凝集、
ひいては血栓性血管閉塞を引き起こす。
【００１３】 したがって、ＧＰＩｂＩＸ拮抗剤は、血栓形成の開始を阻害することができ、
したがってまた、たとえば血栓成長を促進し、血管壁に追加的栄養作用を有する
血小板からの活性化物質の放出を妨害する。このことは、様々な実験モデルにお
いて阻害ペプチドまたは抗体を用いて示されている（例えば、Ｈ Ｙａｍａｍｏ
ｔｏら、Thromb. Hemost. 1998, 79, 202-210）。
【００１４】 J.J.SixmaらがＡｒteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1996
, 16, 64〜71で述べているように、高剪断力の場合、ＧＰＩｂＩＸ阻害剤の作用
遮断効果は最高である。そこで使用されたフローチャンバー法によれば、式Ｉの
化合物は血液全般にＧＰＩｂＩＸ阻害剤として特徴づけられる。
【００１５】 ＧＰＩｂＩＸ阻害剤の血栓形成阻害は、凝集促進剤としてのボトロセチン又は
リストセチンを用いる改良されたボーン法（Nature 1962, 4832, 927-929）によ
って、測定することができる。
【００１６】 本発明による式Ｉの化合物は、それゆえ、ヒト及び獣医学薬剤において薬理学
的な活性化合物として用い得る。それらは、癒着受容体拮抗剤、特に糖タンパク
ＩｂＩＸ拮抗剤として作用し、血栓障害及びそれに由来する後遺症の予防処置及
び／又は治療のために適している。優先的に最良の作用は、動脈血管系における
血栓形成障害の場合に予想されるが、ＧＰＩｂＩＸ阻害剤はまた静脈血管床にお
ける血栓形成障害の場合にも効果を有する。障害は、急性冠状動脈症候群、狭心
症、心筋梗塞、末梢循環障害、脳梗塞、一過性虚血性発作、アテローム性動脈硬
化、血管形成／ステント移植後の再閉塞／再狭窄である。この化合物は、更に、
身体がインプラント、カテーテル又は心臓ペースメーカー等の異物の表面と接触
するところで、反癒着製物質として使用できる。
【００１７】 挙げることができる市場に投入されている比較薬剤は、アスピリンとGPIIbIII
a拮抗剤である。
【００１８】 本発明は、式Ｉの化合物及びその塩または溶媒和物に関し、これらの化合物及
びそれらの塩又は溶媒和物の調整方法にも関し、以下を特徴する。
【００１９】 ａ） 式Ｉの化合物を、溶媒化分解又は水添分解剤で処理することによってその
反応性誘導体の一つから単離する、 あるいは ｂ） 式IIの化合物
【００２０】
【化１１】
【００２１】 （式中、Ｒ9はＣｌ，Ｂｒ，ＮＯ2又はＲ1（Ｒ1は請求項１で定義した意味を有す
る。）である。） を式IIIの化合物
【００２２】
【化１２】 （式中、Ｒ，Ｒ2及びｉは請求項１で定義した意味を有する。） と反応させ、必要であれば、基Ｒ9を基Ｒ1に変換する、
【００２３】 あるいは ｃ）式IVの化合物
【００２４】
【化１３】 （式中、Ｒ9はＣｌ，Ｂｒ，ＮＯ2又はＲ1（Ｒ1は請求項１で定義した意味を有す
る。）である。） を式Ｖの化合物
【００２５】
【化１４】 （式中、ＬはＣｌ，Ｂｒ，又はＩ，ＯＨ又は反応性エステル化されたＯＨ基であ
り、Ｒ，Ｒ2及びｉは請求項１で定義した意味を有する。） と反応させ、適当であれば、基Ｒ9を基Ｒ1に変換する、
【００２６】 あるいは ｄ）基Ｒ及び／又はＲ2及び／又はＲ9は、例えば、 −アミノ基をアミジン化剤との反応によってグアニジノ基に変換する、 −臭素化又はヨウ素化アリールを、ホウ酸を用いたスズキカップリング手段によ
って相当するカップリング生成物を得るために反応させる、 −ニトロ基、スルホニル基又はスルホキシル基を還元する、 −ＯＨ基をエーテル化する又はＯＡ基にエーテル解裂を施す、 −１級又は２級アミノ基をアルキル化する、 −ＣＮ基を部分的又は完全に加水分解する、 −エステル基を解裂するあるいはカルボン酸基をエステル化する、 −又は、吸核又は吸電子置換を行う、 ことによって、他の基Ｒ及び／又はＲ2及び／又はＲ9へ変換する、 及び／又は ｅ）式Ｉの塩基又は酸をその塩又は溶媒和物の一つに変換する。
【００２７】 式Ｉの化合物群はキラル中心を有することができ、それゆえ、立体異性体形態
をとり得る。これらの形態（例えばＲ及びＳ体）及びそれらの混合物（例えば、
ＲＳ体）のすべては式Ｉに含まれる。
【００２８】 本発明による化合物はまた、いわゆるプロドラッグ誘導体、すなわち、たとえ
ばアルキル基またはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾された式Ｉの化合
物を含み、体内で迅速に切断されて本発明の活性化合物を生じる。
【００２９】 さらに、式Ｉの化合物の置換基としての遊離アミノ基は適切な周知の保護基に
よって提供される。
【００３０】 式Ｉの化合物の溶媒和物は、それらの相互の吸引力に基づいて形成される式Ｉの
化合物への不活性溶媒分子アダクツを意味していると理解され得る。溶媒和物は
例えば、１−又は二水和物又はアルコラートである。
【００３１】 用いられた略称は以下の意味を有する。 ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＣＢＺ ベンジロキシカルボニル ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Ｅｔ エチル Ｆｍｏｃ フルオレニルメトキシカルボニル Ｍｅ メチル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルフォニル ＯＢｕｔ ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＰＯＡ フェノキシアセチル Ｐｈ フェニル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
【００３２】 上記の式群において、Ａは、アルキルであり、１〜６、好ましくは１，２，３
又は４個の炭素原子を有する。アルキルは、好ましくはメチルであり、更にエチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒ
ｔ−ブチル、また追加的にペンチル、１−，２−又は３−メチルブチル、１，１
−，１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、
１−，２−，３−又は４−メチルペンチル、１，１−，１，２−，１，３−，２
，２−，２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１
−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２
−又は１，２，２−トリメチルプロピルである。
【００３３】 Ａｒは特にフェニルであり、好ましくは−示したものとして−モノ置換フェニ
ル、特に好ましくはフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−メチルフェニル、ｏ−，ｍ−
又はｐ−エチルフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−プロピルフェニル、ｏ−，ｍ−又
はｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、
ｏ−，ｍ−又はｐ−アミノフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）フェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−スルホナモイルフェニル、ｏ−，ｍ−又は
ｐ−ニトロフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−，ｍ−又は
ｐ−メトキシフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−エトキシフェニル、ｏ−，ｍ−又は
ｐ−フェノキシフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−（フェニルメトキシ）フェニル、
ｏ−，ｍ−又はｐ−（トリフルオロメチル）フェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−フルオロフェニル、ｏ−，
ｍ−又はｐ−クロロフェニル、ｏ−，ｍ−又はｐ−ブロモフェニル、ｏ−，ｍ−
又はｐ−ヨードフェニル、４−ベンゼンスルホニル−フェニル、４−（４−クロ
ロ−フェノキシ）−フェニル、更に好ましくは、２，３−，２，４−，２，５−
，２，６−，３，４−又は３，５−ジメチルフェニル、２，３−，２，４−，２
，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジメトキシフェニル、２，３−，２，
４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジヒドロキシフェニル、２，
３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジフルオロフェニ
ル、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジクロロ
フェニル、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジ
ブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−，２−クロロ−４−メチル−，２−
クロロ−５−メチル−，２−クロロ−６−メチル−，３−クロロ−２−メチル−
，４−クロロ−２−メチル−，５−クロロ−２−メチル−，３−クロロ−４−メ
チル−，３−クロロ−５−メチル−，４−クロロ−３−メチルフェニル、２−ブ
ロモ−３−メチル−，２−ブロモ−４−メチル−，２−ブロモ−５−メチル−，
２−ブロモ−６−メチル−，３−ブロモ−２−メチル−，４−ブロモ−２−メチ
ル−，５−ブロモ−２−メチル−，３−ブロモ−４−メチル−，３−ブロモ−５
−メチル−，４−ブロモ−３−メチルフェニル、２−ヨード−３−メチル−，２
−ヨード−４−メチル−，２−ヨード−５−メチル−，２−ヨード−６−メチル
−，３−ヨード−２−メチル−，４−ヨード−２−メチル−，５−ヨード−２−
メチル−，３−ヨード−４−メチル−，３−ヨード−５−メチル−，４−ヨード
−３−メチルフェニル、２−クロロ−３−メトキシ−，２−クロロ−４−メトキ
シ−，２−クロロ−５−メトキシ−，２−クロロ−６−メトキシ−，３−クロロ
−２−メトキシ−，４−クロロ−２−メトキシ−，５−クロロ−２−メトキシ−
，３−クロロ−４−メトキシ−，３−クロロ−５−メトキシ−，４−クロロ−３
−メトキシフェニル，２−クロロ−３−ヒドロキシ−，２−クロロ−４−ヒドロ
キシ−，２−クロロ−５−ヒドロキシ−，２−クロロ−６−ヒドロキシ−，３−
クロロ−２−ヒドロキシ−，４−クロロ−２−ヒドロキシ−，５−クロロ−２−
ヒドロキシ−，３−クロロ−４−ヒドロキシ−，３−クロロ−５−ヒドロキシ−
，４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ，４−
フルオロ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−３−フルオロ−，２−クロロ−
４−フルオロ−，２−クロロ−５−フルオロ−，２−クロロ−６−フルオロ−，
３−クロロ−２−フルオロ−，４−クロロ−２−フルオロ−，５−クロロ−２−
フルオロ−，３−クロロ−４−フルオロ−，３−クロロ−５−フルオロ−，４−
クロロ−３−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−メチル−，２−フルオロ−
４−メチル−，２−フルオロ−５−メチル−，２−フルオロ−６−メチル−，３
−フルオロ−２−メチル−，４−フルオロ−２−メチル−，５−フルオロ−２−
メチル−，３−フルオロ−４−メチル−，３−フルオロ−５−メチル−，４−フ
ルオロ−３−メチルフェニル、２，５−又は３，４−ジメトキシフェニル、３−
ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル、１−ジメチルアミノ−２−
（トルエン−４−スルフォニル）−フェニル−４−イル、Ｎ−エチル−２−メチ
ル−Ｎ−フェニル−５−イル−ベンゼンスルホナモイル、３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシ−フェニル、３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル、２
−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フ
ェニル、２−シアノ−３，４−ジメトキシフェニル又は３，４，５−トリメトキ
シ−フェニル、更に、しかしながら、また好ましくは未置換ナフチル、シクロヘ
キセン−１−イル、ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イル，４−シクロヘ
キシル−フェニル，ビシクロヘキシル又はインダニルである。
【００３４】 更に、しかしながら、Ａｒは、また好ましくは、示されているように未置換ビ
フェニル、又は代わりにモノ置換ビフェニルであり、特に好ましくは、ビフェニ
ル−４−イル又はビフェニル−３−イル，２’−メチルビフェニル−４−イル，
３’−メチルビフェニル−４−イル，４’−メチルビフェニル−４−イル，２’
−メチルビフェニル−３−イル，３’−メチルビフェニル−３−イル，４’−メ
チルビフェニル−３−イル，２−メチルビフェニル−４−イル，３−メチルビフ
ェニル−４−イル，２−メチルビフェニル−３−イル，４−メチルビフェニル−
３−イル，２’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル，３’−ｔｅｒｔ−ブ
チルビフェニル−４−イル，４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル，２
’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル，３’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニ
ル−３−イル，４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３−イル，２−ｔｅｒｔ−
ブチルビフェニル−４−イル，３−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル，２
−ｔｅｒｔブチルビフェニル−３−イル，４−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−３
−イル，２’−イソプロピルビフェニル−４−イル，３’−イソプロピルビフェ
ニル−４−イル，４’−イソプロピルビフェニル−４−イル，２’−イソプロピ
ルビフェニル−３−イル，３’−イソプロピルビフェニル−３−イル，４’−イ
ソプロピルビフェニル−３−イル，２−イソプロピルビフェニル−４−イル，３
−イソプロピルビフェニル−４−イル，２−イソプロピルビフェニル），４−イ
ソプロピルビフェニル−３−イル，２’−フルオロビフェニル−４−イル，３’
−フルオロビフェニル−４−イル，４’−フルオロビフェニル−４−イル，２’
−フルオロビフェニル−３−イル，３’−フルオロビフェニル−３−イル，４’
−フルオロビフェニル−３−イル，２−フルオロビフェニル−４−イル，３−フ
ルオロビフェニル−４−イル，２−フルオロビフェニル−３−イル，４−フルオ
ロビフェニル−３−イル，２’−メトキシビフェニル−４−イル，３’−メトキ
シビフェニル−４−イル，４’−メトキシビフェニル−４−イル，２’−メトキ
シビフェニル−３−イル，３’−メトキシビフェニル−３−イル，４’−メトキ
シビフェニル−３−イル，２−メトキシビフェニル−４−イル，３−メトキシビ
フェニル−４−イル，２−メトキシビフェニル−３−イル，４−メトキシビフェ
ニル−３−イル，２’−ニトロビフェニル−４−イル，３’−ニトロビフェニル
−４−イル，４’−ニトロビフェニル−４−イル，２’−ニトロビフェニル−３
−イル，３’−ニトロビフェニル−３−イル，４’−ニトロビフェニル−３−イ
ル，２−ニトロビフェニル−４−イル，３−ニトロビフェニル−４−イル，２−
ニトロビフェニル−３−イル，４−ニトロビフェニル−３−イル，２’−トリフ
ルオロメチルビフェニル−４−イル，３’−トリフルオロメチルビフェニル−４
−イル，４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル，２’−トリフルオ
ロメチルビフェニル−３−イル，３’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イ
ル，４’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル，２−トリフルオロメチル
ビフェニル−４−イル，３−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル，２−ト
リフルオロメチルビフェニル−３−イル，４−トリフルオロメチルビフェニル−
３−イル，２’−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル，３’−トリフル
オロメトキシビフェニル−４−イル，４’−トリフルオロメトキシビフェニル−
４−イル，２’−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル，３’−トリフル
オロメトキシビフェニル−３−イル，４’−トリフルオロメトキシビフェニル−
３−イル，２−トリフルオロメトキシビフェニル−４−イル，３−トリフルオロ
メトキシビフェニル−４−イル，２−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イ
ル，４−トリフルオロメトキシビフェニル−３−イル，更に好ましいものとして
はジ置換ビフェニル類，例えば、２’−メチル−３’−ニトロビフェニル−４−
イル，２’−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−イル，２’−メチル−５’
−ニトロビフェニル−４−イル，２’−メチル−６’−ニトロビフェニル−４−
イル，３’−メチル−２’−ニトロビフェニル−４−イル，３’−メチル−４’
−ニトロビフェニル−４−イル，３’−メチル−５’−ニトロビフェニル−４−
イル，３’−メチル−６’−ニトロビフェニル−４−イル，４’−メチル−２’
−ニトロビフェニル−４−イル，４’−メチル−３’−ニトロビフェニル−４−
イル，２’−メチル−３’−ニトロビフェニル−３−イル，２’−メチル−４’
−ニトロビフェニル−３−イル，２’−メチル−５’−ニトロビフェニル−３−
イル，２’−メチル−６’−ニトロビフェニル−３−イル，３’−メチル−２’
−ニトロビフェニル−３−イル，３’−メチル−４’−ニトロビフェニル−３−
イル，３’−メチル−５’−ニトロビフェニル−３−イル，３’−メチル−６’
−ニトロビフェニル−３−イル，４’−メチル−２’−ニトロビフェニル−３−
イル，４’−メチル−３’−ニトロビフェニル−３−イル，２’−メトキシ−２
−メチルビフェニル−４−イル，３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−
イル，４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル，４’−メトキシ−３
−ニトロビフェニル−４−イル，２’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−４
−イル，２’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル，２’−クロロ−
５’−フルオロビフェニル−４−イル，２’−クロロ−６’−フルオロビフェニ
ル−４−イル，３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル，３’−ク
ロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル，３’−クロロ−５’−フルオロビ
フェニル−４−イル，３’−クロロ−６’−フルオロビフェニル−４−イル，４
’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル，４’−クロロ−３’−フル
オロビフェニル−４−イル，２’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−３−イ
ル，２’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−イル，２’−クロロ−５’
−フルオロビフェニル−３−イル，２’−クロロ−６’−フルオロビフェニル−
３−イル，３’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル，３’−クロロ
−４’−フルオロビフェニル−３−イル，３’−クロロ−５’−フルオロビフェ
ニル−３−イル，３’−クロロ−６’−フルオロビフェニル−３−イル，４’−
クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−イル，４’−クロロ−３’−フルオロ
ビフェニル−３−イル，（２’，３’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル，２
’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル，（２’，５’−ジメトキシ）ビ
フェニル−４−イル，（２’，６’−ジメトキシ）−ビフェニル−４−イル，（
３’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−４−イル，（３’，５’−ジメトキシ）
ビフェニル−４−イル，（２’，３’−ジメトキシ）−ビフェニル−３−イル，
（２’，４’−ジメトキシ）ビフェニル−３−イル，（２’，５’−ジメトキシ
）ビフェニル−３−イル，（２’，６’−ジメトキシ）−ビフェニル−３−イル
，（３’，４’−ジメトキシ）ビフェニル）−３−イル，（３’，５’−ジメト
キシ）ビフェニル−３−イル，（２’，３’−ジ（トリフルオロメチル））ビフ
ェニル−４−イル，（２’，４’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４
−イル，（２’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル，（
２’，６’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル，（３’，４’
−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−４−イル，（３’，５’−ジ（トリ
フルオロメチル））ビフェニル−４−イル，（２’，３’−ジ（トリフルオロメ
チル））ビフェニル−３−イル，（２’，４’−ジ（トリフルオロメチル））ビ
フェニル−３−イル，（２’，５’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−
３−イル，（２’，６’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル，
（３’，４’−ジ（トリフルオロメチル））ビフェニル−３−イル，（３’，５
’−ジ（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル，（２，２’−ジメチル）
ビフェニル−４−イル，（２，’３−ジメチル）ビフェニル−４−イル，（２，
４’−ジメチル）ビフェニル−４−イル，（２，２’−ジメチル）ビフェニル−
３−イル，（２，３’−ジメチル）ビフェニル−３−イル又は（２，４’−ジメ
チル）ビフェニル−３−イルである。
【００３５】 さらに、Ａｒは好ましくはシクロアルキル、特に好ましくはシクロヘキシル又
はシクロペンチルである。 Ａｒ1及びＡｒ2は各々独立にフェニル基である。 Ａｒ’は未置換であるか又はＨａｌ又はＣＮでモノ置換されたフェニレン，シク
ロヘキシレン又はビフェニレンである。
【００３６】 −Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ5中、Ａｒ’は好ましくは、未置換又は置換フェニ
レン又はシクロアルキレンであり，Ｒ5はアミノ，アルキルアミノ又はジアルキ
ルアミノ基であり、ｎは０，１，２，３又は４とすることができる。
【００３７】
【化１５】 又は
【００３８】
【化１６】 は、−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ5として特に好ましい。
【００３９】 −Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ8において、Ａｒ’は好ましくは 未置換又は置換フ
ェニレン又はシクロアルキレンであり、Ｒ8は好ましくはアミド、アルキルアミ
ド又はジアルキルアミド基又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒ，−ＣＯＮＨ−（
ＣＨ2）o−Ｈｅｔ，−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−ＣＨ（Ａｒ1）−Ａｒ2，−ＣＯＮ
Ｈ−（ＣＨ2）o−ＣＨ（Ａ）−Ｐｈ又は−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o-Ｒ5であり、ｎ
は０，１，２，３又は４である。
【００４０】
【化１７】 又は
【００４１】
【化１８】 は−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ8に対して特に好ましい。
【００４２】
【化１９】
【００４３】
【化２０】
【００４４】
【化２１】
【００４５】
【化２２】
【００４６】
【化２３】
【００４７】
【化２４】
【００４８】
【化２５】
【００４９】
【化２６】
【００５０】
【化２７】
【００５１】
【化２８】 又は
【００５２】
【化２９】 が更にＲ8が−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒである場合の−Ａｒ’−（ＣＨ2）n
−Ｒ8として特に好ましい。
【００５３】
【化３０】
【００５４】
【化３１】 又は
【００５５】
【化３２】 Ｒ8が−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔである場合の−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ8 として特に好ましい。
【００５６】
【化３３】 又は
【００５７】
【化３４】 は、Ｒ8が−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−ＣＨ（Ａｒ1）−Ａｒ2である場合の−Ａｒ
’−（ＣＨ2）n−Ｒ8として特に好ましい。
【００５８】
【化３５】 はＲ8が−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−ＣＨ（Ａ）−Ｐｈ場合の−Ａｒ’−（ＣＨ2） n −Ｒ8として好ましい。
【００５９】 更に、
【００６０】
【化３６】 又は
【００６１】
【化３７】 はＲ8が−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）0−Ｒ5である場合の−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ8
として特に好ましい。
【００６２】 ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルは好ましくは、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、特に好ましくはシク
ロヘキシル又はシクロペンチルである。
【００６３】 ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキレンは好ましくはシクロブチレン、
シクロペンチレン、シクロヘキシレン又はシクロヘプチレンであり、特に好まし
くは、シクロヘキシレンである。
【００６４】 ３〜８個の炭素原子を有するＯ（シクロアルキル）好ましくは、シクロブチル
オキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキ
シであり、特に好ましくはシクロペンチルオキシである。
【００６５】 Ｈａｌは好ましくはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ又はヨウ素である。
【００６６】 Ｈａｔ1は好ましくは、置換又は未置換の２−，３−，又は４−ピリジル、２
−又は３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−イ
ンドール−３−イル、４−，５−，６−，７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２
−イル、４−，５−，６−，７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、４−
，５−，６−，７−メチル−１Ｈ−インド−２−イル、４−，５−，６−，７−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、４−，５−，６−，メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール−２−イル又は４−，５−，６−，７−メトキシ−１Ｈ−インドール−
３−イルであり、４−ピリジル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インド
ール−３−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メチル−１
Ｈ−インドール−３−イル、５−又は６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イ
ルは更に特に好ましい。
【００６７】 Ｈｅｔは、好ましくは、置換又は未置換の２−又は３−フリル、２−又は３−
チエニル、２−クロロ−チエニル−５−イル、２−アセチルチエニル−５−イル
、１−，２−又は３−ピロリル、１−，２−，４−又は５−イミダゾリジル、１
−，３−，４−又は５−ピラゾリル、２−，４−又は５−オキサゾリル、３−，
４−又は５−イソオキサゾリル、２−，４−又は５−チアゾリル、３−，４−又
は５−イソチアゾリル、２−，３−又は４−ピリジル、２−，４−，５−又は６
−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−，−４−
又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−，−４−又は−５−イル、１
−又は５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル
、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−チアゾー
ル−２−又は−５−イル、１，２，４−チアゾール−３−又は−５−イル、１，
２，３−チアジアゾール−４−又は−５−イル、２−，３−，４−，５−又は６
−２Ｈ−チオピラニル、２−，３−又は４−４Ｈ−チオピラニル、３−又は４−
ピリダジニル、ピラジニル、２−，３−，４−，５−，６−又は７−ベンゾフリ
ル、２−，３−，４−，５−，６−又は７−ベンゾチエニル、１−，２−，３−
，４−，５−，６−又は７−１Ｈ−インドリル、１−，２−，４−又は５−ベン
ズイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−又は７−ベンゾピラゾリル、２
−，４−，５−，６−又は７−ベンゾオキサゾリル、３−，４−，５−，６−又
は７−ベンズイソオキサゾリル、２−，４−，５−，６−又は７−ベンゾチアゾ
リル、２−，４−，５−，６−又は７−ベンズイソチアゾリル、４−，５−，６
−又は７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−，２−，３−，４−，
５−，６−，７−又は８−キノリニル、１−，３−，４−，５−，６−，７−又
は８−イソキノリニル、１−，２−，３−，４−又は９−カルバゾリル、１−，
２−，３−，４−，５−，６−，７−，８−又は９−アクリジニル、３−，４−
，５−，６−，７−又は８−シンノリニル、２−，４−，５−，６−，７−又は
８−キナゾリニル、１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イル又は２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２e6−ベンゾ［ｃ
］チオフェン−５−イルである。複素環基はまた部分的または完全に水素化され
ていても良い。
【００６８】 Ｈｅｔはつまりまた、２，３−ジヒドロ−２−，−３−，−４−又は−５−フ
リル、２，５−ジヒドロ−２−，−３−，−４−又は−５−フリル、テトラヒド
ロ−２−又は−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−
２−又は−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−又
は−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−又は−５
−ピロリル、１−，２−又は３−ピロリジニル、ピロリジン−２−オン−１−イ
ル，テトラヒドロ−１−，−２−又は−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−，−
２−又は４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−
，−５−，−６−，−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−，−２−
，−３−，−４−又は−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−，−３−又は−４
−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−，−２−，−３−又は−４−ピリジル、
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−又は−
６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−
，−５−又は−６−ピリジル、１−，２−，３−又は４−ピペリジニル、１−，
２−，３−又は４−アゼパニル、２−，３−又は４−モルフォリニル、テトラヒ
ドロ−２−，−３−又は−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオ
キサン−２−，−４−又は−５−イル、ヘキサヒドロ−１−，−３−又は−４−
ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−，−２−，−４−又は−５−ピリミジニル、
１−，２−又は３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２
−，−３−，−４−，−５−，−６−，−７−又は−８−キノリニル、１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−，−６−，−７
−又は−８−イソキノリニルであっても良い。
【００６９】 ２−，３−又は４−ピリジル、１−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾ
リル、２−イリミジニル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、２，３
−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−，−６−，−７−１Ｈ−イ
ンドリル、１−キノリニル、１−イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロ−１−ピロリル、１−ピペリジニル、
２，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル、１−アゼパニル、４−モルフォ
リニル、１−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−フェニル
−ピペラジン−１−イル又は４−フェニルメチルピペラジン−１−イルは特に好
ましい。
【００７０】 −Ｈｅｔ−（ＣＨ2）n−Ａｒにおいて、Ｈｅｔ及びＡｒは上記で示した好まし
い意味の一つを有し、Ｈｅｔは好ましくはピペリジン−１，４−ジイル又はピペ
ラジン−１，４−ジイルであり、ｎは０，１，２，３，又は４である。
【００７１】
【化３８】 は−Ｈｅｔ−（ＣＨ2）n−Ａｒに対して特に好ましい。
【００７２】 −Ｈｅｔ−Ｈｅｔにおいて、Ｈｅｔは上記で示した好ましい意味の一つを有し
、−Ｈｅｔ−Ｈｅｔにおいて最初の複素環は好ましくはピペリジン−１，４−ジ
イル又はピペラジン−１，４−ジイルである。
【００７３】
【化３９】 は−Ｈｅｔ−Ｈｅｔにとって特に好ましい。
【００７４】 −Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ−（ＣＨ2）o−Ｒ6において、Ｙは好ましくはＯ，
Ｓ又はＮＨであり、Ｈｅｔ上記に示した好ましい意味の一つを有し、Ｒ6は好ま
しくはＨ、アミノ又はアルキルアミノである。更にｎ及びｏは他に独立に好まし
くは０，１，２，３又は４である。
【００７５】
【化４０】 又は
【００７６】
【化４１】 は−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ（ＣＨ2）o−Ｒ6として特に好ましい。
【００７７】 更に、−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6において、Ｙは好ましく
はＯ，Ｓ，又はＮＨであり、Ａｒ’は前記に示した好ましい意味を有し、Ｒ6は
好ましくはＨ、アミノ又はアルキルアミノであり、ｎ及びｏはそれぞれ他に独立
に０，１，２，３又は４である。
【００７８】
【化４２】 又は
【００７９】
【化４３】 は特に−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6に対して好ましい。
【００８０】 更に、−Ｙ−（ＣＨ2）s−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ11において、Ｙは好ましく
はＯ，Ｓ，又はＮＨであり、Ａｒ’前記に示した好ましい意味を有し、Ｒ11は好
ましくは−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｓ及びｏは他に独立に０，１，
２，３又は４である。
【００８１】
【化４４】 は−Ｙ−（ＣＨ2）s−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ11として特に好ましい。
【００８２】 Ｘ及び／又はＸ1及び／又はＸ2は、アルキレンであり、好ましくはメチレン、
エチレン、プロピレン、ブチレン、更にまた、ペンチレン又はヘキシレンである
。
【００８３】 −Ｙ−［Ｘ−Ｏ］t−［Ｘ1-Ｏ］u−Ｘ2−Ｒ5において、Ｙは好ましくは、Ｏ，
Ｓ又はＮＨであり、Ｘ，Ｘ1及びＸ2は前記に示した好ましい意味を有する。更に
、Ｒ5は好ましくはアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、ｔは
０，１又は２であり、ｕは１又は２である。−ＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｏ−（ＣＨ2
）4−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＮＨ2は−Ｙ−［Ｘ−Ｏ］t−［Ｘ1−Ｏ］u−Ｘ2−Ｒ5と
して特に好ましい。
【００８４】 Ｙは好ましくはＯ，Ｓ又はＮＨであり、特に好ましくは、ＮＨである。
【００８５】 Ｒは、好ましくはＨ，Ａ，又はＣＨ2−Ｐｈであり、ここで、Ａは上記に示し
た好ましい意味を有する。Ｈ、ｓｅｃ−ブチル又はＣＨ2−Ｐｈが特に好ましい
。
【００８６】 Ｒ1は、好ましくは、−Ｈｅｔ、−Ｎ−［（ＣＨ2）s−ＯＨ］2、−Ｎ−［（Ｃ
Ｈ2）s−ＯＡ］2、−ＮＡ−（ＣＨ2）s−Ａｒ、−ＮＡ−（ＣＨ2）m−Ｒ5、−Ｙ
−（ＣＨ2）m−Ｒ5、−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＨＡ、−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＡ2、−
Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）s−ＯＨ、−Ｙ−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−Ｙ−（
ＣＨ2）n−（ＣＨＲ4）−Ｒ3、−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｒ4、Ｒ4、−Ｙ−（ＣＨ2）n −Ｈｅｔ−（ＣＨ2）o−Ｒ6、−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6、−
Ｈｅｔ−（ＣＨ2）n−Ａｒ、−Ｈｅｔ−Ｈｅｔ、−Ｙ−［Ｘ−Ｏ］t−［Ｘ1−Ｏ
］u−Ｘ2−Ｒ5又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＮＡ−（ＣＨ2）o−Ｒ5であり、ここで、
−Ｈｅｔ、−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ−（ＣＨ2）o−Ｒ6、−Ｙ−（ＣＨ2）n−
Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6、−Ｙ−（ＣＨ2）s−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ11、−
Ｈｅｔ−（ＣＨ2）n−Ａｒ、−Ｈｅｔ−Ｈｅｔ及び−Ｙ−［Ｘ−Ｏ］t−［Ｘ1−
Ｏ］u−Ｘ2−Ｒ5は特に上記に示した好ましい意味を有する。更に、−Ｎ−［（
ＣＨ2）s−ＯＨ］2及び−Ｎ−［（ＣＨ2）s−ＯＡ］2におけるｓは好ましくは１
，２，３又は４であり、Ａは前記に示した好ましい意味を有する。−Ｎ−［（Ｃ
Ｈ2）2−ＯＨ］2は、−Ｎ−［（ＣＨ2）s−ＯＨ］2として特に好ましい。
【００８７】 −ＮＡ−（ＣＨ2）s−Ａｒにおいて、Ａ及びＡｒは前記に示した好ましい意味
を有し、ｓは好ましくは１，２，３又は４である。
【００８８】
【化４５】 は−ＮＡ−（ＣＨ2）s−Ａｒとして特に好ましい。
【００８９】 更に、Ｒ1に対する置換基としての−ＮＡ−（ＣＨ2）s−Ｒ5におけるＡは前記
に示した好ましい意味を有し、Ｒ5は好ましくはアミノ、アルキルアミノ又はジ
アルキルアミノであり、ｓは１，２，３又は４である。−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2 ）3−ＮＨ（ＣＨ3）及び−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）2−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2は−ＮＡ−
（ＣＨ2）s−Ｒ5に対して特に好ましい。
【００９０】 −Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5において、Ｙは好ましくはＯ，Ｓ又はＮＨであり、こ
こで、Ｒ5は好ましくはアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、
ｍは３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２である。−ＮＨ−（ＣＨ 2 ）3−ＮＨ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）3−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ（
ＣＨ3）2、−ＮＨ−（ＣＨ2）3−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］、−ＮＨ−（ＣＨ2）3 −ＮＨ（Ｃ6Ｈ11）、−ＮＨ−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−ＮＨ−（ＣＨ2）5−ＮＨ2
、−ＮＨ−（ＣＨ2）7−ＮＨ2及び−ＮＨ−（ＣＨ2）8−ＮＨ2が−Ｙ−（ＣＨ2
）m−Ｒ5に対して特に好ましい。
【００９１】 −Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＨＡ及び−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＡ2において、Ｙは好ま
しくはＯ，Ｓ又はＮＨであり、ここでＡは前記に示した好ましい意味を有する。
−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ（Ｃ3Ｈ7）及
び−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ3）2］が−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＨＡと
して特に好ましい。
【００９２】 −Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）s−ＯＨにおいて、Ｙは好ましくはＯ，Ｓ
又はＮＨであり、ここでｓは１，２，３又は４である。−ＮＨ−（ＣＨ2）2−Ｎ
Ｈ（ＣＨ2）2−ＯＨが−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）s−ＯＨに対して特に
好ましい。
【００９３】 −Ｙ−（ＣＨ2）m−ＯＨにおいて、Ｙは好ましくはＯ，Ｓ又はＮＨであり、こ
こでｍは３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２である。−ＮＨ−（
ＣＨ2）5−ＯＨは−Ｙ−（ＣＨ2）m−ＯＨに対して特に好ましい。
【００９４】 −Ｙ−（ＣＨ2）n−（ＣＨＲ4）−Ｒ3において、Ｙは好ましくはＯ，Ｓ又はＮ
Ｈであり、ここでＲ3は好ましくはメチルであり、Ｒ4は好ましくはＡｒであり、
ｎは０，１，２，３又は４である。−ＮＨ−（ＣＨＰｈ）−ＣＨ3は−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2）n−（ＣＨＲ4）−Ｒ3に対して特に好ましい。
【００９５】 −Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｒ4において、Ｙは好ましくはＯ，Ｓ又はＮＨであり、こ
こで、この式において、Ｒ4は好ましくはＣＯＯＨ又はＣＯＯＡであり、Ａは前
記に示した好ましい意味を示し、ｎは０，１，２，３又は４である。−ＮＨ−（
ＣＨ2）2−ＣＯＯＭｅが特に好ましい。
【００９６】 −Ｙ−（ＣＨ2）n-ＮＡ−（ＣＨ2）o−Ｒ5において、Ｙは好ましくはＯ，Ｓ又
はＮＨであり、ここでＡは前記に示した好ましい意味を有し、Ｒ5は好ましくは
アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、ｎ及びｏは各々の場合に
他に独立して０，１，２，３又は４である。−ＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）
−（ＣＨ2）3−ＮＨ2が−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＮＡ−（ＣＨ2）o−Ｒ5に対して特に
好ましい。
【００９７】 ｉは好ましくは１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２で
あり、特に好ましくは１，２，３，５，７，１０又は１１である。
【００９８】 Ｒ2は好ましくは、Ｈ，ＯＨ，ＯＡ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，Ａｒ，ＣＨ（Ｐｈ
）−Ｐｈ，Ｈｅｔ1，Ｒ5，Ｒ7又はＲ8であり、ここでＡ，Ａｒ及びＨｅｔ1は前
記に示した好ましい意味を有する。
【００９９】 Ｒ3は好ましくはＣＨ3である。
【０１００】 Ｒ4は好ましくは−ＣＨ=ＣＨ2，Ａｒ，ＣＯＯＡ，ＣＯＯＨ
【０１０１】
【化４６】 であり、ここで、Ａｒ及びＡは前記に示した好ましい意味を有する。
【０１０２】
【化４７】 が
【０１０３】
【化４８】 に対して特に好ましい。
【０１０４】 Ｒ5は、好ましくはアミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ＮＨＡｒ，
−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＯＨ又は−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＯＡである、ここでＡ及び
Ａｒ前記に示した好ましい意味を有し、ｎは０，１，２，３，又は４である。−
ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＨが−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＯＨとして特に好ましい。
【０１０５】 Ｒ6はＨ又はＲ5であり、ここでＲ5前記に示した好ましい意味を有する。
【０１０６】 Ｒ7は好ましくは−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ8又は−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ5
であり、ここで、−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ8及び−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ5は
好ましくは又は特に好ましくは前記の意味を有する。
【０１０７】 Ｒ8は好ましくはＣＯＮＨ2，ＣＯＮＨＡ，ＣＯＮＡ2，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o
−Ａｒ，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−ＣＨ（Ａｒ1
）−Ａｒ2，ＣＯＮＨ−Ａｒ’−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ，ＣＯＮＨ−Ａｒ’−Ｈｅｔ
，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｒ5又はＣＨＡ−ＣＯＮＨ2であり、ここで、Ａ，ＣＯ
ＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒ，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2
）o−ＣＨ（Ａｒ1）−Ａｒ2,及びＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｒ5は好ましくは又は
特に好ましくは−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ8、特に好ましくは、ＣＨＡ−ＣＯＮ
Ｈ2に対して示した意味を有し、特にＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＮＨ2である。
【０１０８】
【化４９】 はＣＯＮＨ−Ａｒ’−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒに対して特に好ましい。
【０１０９】
【化５０】 又は
【０１１０】
【化５１】 がＣＯＮＨ−Ａｒ’−Ｈｅｔに対して特に好ましい。
【０１１１】 Ｒ11は−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ2，−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＡ，−Ｎ
Ｈ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＡ2，−ＮＡ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ2，−ＮＡ−（Ｃ＝ＮＨ
）−ＮＨＡ又は−ＮＡ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＡ2であり、ここでＡは前記に示した
意味を有する。−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ2がＲ11に対して特に好ましい。
【０１１２】 ｉは好ましくは１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２で
あり、特に好ましくは１，２，３，４，５又は６である。
【０１１３】 ｍは好ましくは３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２であり、特
に好ましくは３，４，５，６，７又は８である。
【０１１４】 ｎ及びｏは各々の場合に他に独立に好ましくは０，１，２，３又は４である。
【０１１５】 ｓは好ましくは１，２，３又は４である。
【０１１６】 ｔは好ましくは０，１又は２である。
【０１１７】 ｕは好ましくは１又は２である。
【０１１８】 式Ｉ
【０１１９】
【化５２】 に相当する以下の亜式Ｉａ〜Ｉｖで表される化合物群に属するものが好ましく、
特に詳細に示していない基は式Ｉにおいて示した意味を有する。
【０１２０】 Ｉａにおいては、ＲはＨ， Ｒ2はＨ， Ｒ1は−Ｈｅｔ，−Ｎ−［（ＣＨ2）s−ＯＨ］2，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｒ4又
はＲ4であり、 ｉは１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２である；
【０１２１】 Ｉｂにおいては、ＲはＨ， Ｒ2はＯＨ、 Ｒ1は−Ｈｅｔ又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−（ＣＨＲ4）−Ｒ3であり、 ｉは２である；
【０１２２】 Ｉｃにおいては、ＲはＨ、 Ｒ2はＣＯＯＡ、 Ｒ1は−Ｈｅｔ，−Ｙ−（ＣＨ2）n−（ＣＨＲ4）−Ｒ3，−Ｙ−（ＣＨ2）n
−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｈｅｔ−（ＣＨ2）n−Ａｒ又は−ＮＡ−（ＣＨ2 ）s−Ａｒであり、 ｉは２である；
【０１２３】 Ｉｄにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＡｒ， Ｒ1は−Ｈｅｔ，−ＮＡ−（ＣＨ2）s−Ａｒ，−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ
−（ＣＨ2）m−ＯＨ，−Ｙ−（ＣＨ2）n−（ＣＨＲ4）−Ｒ3，−Ｙ−（ＣＨ2）n −Ｒ4，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ−（ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ
’（ＣＨ2）o−Ｒ6又は−Ｈｅｔ−（ＣＨ2）n−Ａｒであり、 ｉは１又は２である；
【０１２４】 Ｉｅにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はHet1、 Ｒ1は−Ｈｅｔ，−ＮＡ−（ＣＨ2）s−Ａｒ，−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ
−（ＣＨ2）m−ＯＨ，−Ｙ−（ＣＨ2）n−（ＣＨＲ4）−Ｒ3，−Ｙ−（ＣＨ2）n −Ｒ4，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’（ＣＨ2）o−Ｒ6又は−Ｈｅｔ−（ＣＨ2）n−
Ａｒであり、 ｉは１又は２である；
【０１２５】 Ｉｆにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＲ5、 Ｒ1は−Ｈｅｔ，−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ−（ＣＨ2）m−ＯＨ，−Ｙ−
（ＣＨ2）n−（ＣＨＲ4）−Ｒ3，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｒ4，−Ｙ−（ＣＨ2）n−
Ｈｅｔ−（ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6又は−
Ｈｅｔ−（ＣＨ2）n−Ａｒであり、 ｉは３又は５である；
【０１２６】 Ｉｇにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＲ8、 Ｒ1は−Ｈｅｔ，−ＮＡ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ
−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）s−ＯＨ，−Ｙ−（ＣＨ2）m−ＯＨ，−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2）n−（ＣＨＲ4）−Ｒ3，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｒ4，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｅ
ｔ−（ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｈｅｔ
−（ＣＨ2）n−Ａｒ，−Ｈｅｔ−Ｈｅｔ，−Ｙ−［Ｘ−Ｏ］t−［Ｘ1−Ｏ］u−
Ｘ2−Ｒ5又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＮＡ−（ＣＨ2）o−Ｒ5であり、 ｉは１，２，７，１０又は１１である；
【０１２７】 Ｉｈにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＲ7、 Ｒ1は−Ｈｅｔ，−ＮＡ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ
−（ＣＨ2）2−ＮＨＡ，−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）s−ＯＨ，−Ｙ−（
ＣＨ2）m−ＯＨ，−Ｙ−（ＣＨ2）n−（ＣＨＲ4）−Ｒ3，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｒ 4 ，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ−（ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−
（ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｙ−（ＣＨ2）s−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ11，−Ｈｅｔ−
（ＣＨ2）n−Ａｒ，−Ｈｅｔ−Ｈｅｔ，−Ｙ−［Ｘ−Ｏ］t−［Ｘ1−Ｏ］u−Ｘ2 −Ｒ5又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＮＡ−（ＣＨ2）o−Ｒ5であり、 ｉは１又は２である;
【０１２８】 Ｉｋにおいて、ＲはＡ又はＣＨ2−Ｐｈ、 Ｒ2はＲ8， Ｒ1は−Ｈｅｔ，−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ−（Ｃ
Ｈ2）o−Ｒ6又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6であり、 ｉは１である；
【０１２９】 Ｉｍにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＣＯＮＨ2、 Ｒ1は−Ｈｅｔ，−ＮＡ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ
−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）s−ＯＨ，−Ｙ−（ＣＨ2）m−ＯＨ，−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2）n−（ＣＨＲ4）−Ｒ3，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｒ4，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｅ
ｔ−（ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｈｅｔ
−（ＣＨ2）n−Ａｒ，−Ｈｅｔ−Ｈｅｔ，−Ｙ−［Ｘ−Ｏ］t−［Ｘ1−Ｏ］u−
Ｘ2−Ｒ5又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＮＡ−（ＣＨ2）o−Ｒ5であり、 ｉは１，２，７，１０又は１１である；
【０１３０】 Ｉｎにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＣＯＮＨＡ， Ｒ1は−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−
Ｒ6であり、 ｉは２である；
【０１３１】 Ｉｏにおいて、ＲはＨ， Ｒ2はＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒ， Ｒ1は−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ−（ＣＨ2）o−Ｒ 6 又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6であり、 ｉは１又は２である；
【０１３２】 Ｉｐにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ， Ｒ1は−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5,又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o
−Ｒ6であり、 ｉは２である;
【０１３３】 Ｉｑにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−ＣＨ（Ａｒ1）−Ａｒ2， Ｒ1は−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6であり、 ｉは２である；
【０１３４】 Ｉｒにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＣＯＮＨ−Ａｒ’−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ， Ｒ1は−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6であり、 ｉは２である;
【０１３５】 Ｉｓにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＣＯＮＨ−Ａｒ’−Ｈｅｔ， Ｒ1は−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6であり、 ｉは２である;
【０１３６】 Ｉｔにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＣＨ（Ｐｈ）−Ｐｈ， Ｒ1は−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5,又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o
−Ｒ6であり、 ｉは２である;
【０１３７】 Ｉｕにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＡｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ8， Ｒ1は−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ 6 又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ11であり、 ｉは１又は２である；
【０１３８】 Ｉｖにおいて、ＲはＨ、 Ｒ2はＡｒ，Ｒ8又はＡｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ8, Ｒ1は−Ｙ−（ＣＨ2）m−Ｒ5,又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o
−Ｒ6であり、 ｉは１又は２である。
【０１３９】 式Ｉの化合物及びそれらの調製のための出発物質は、文献に記載されているな
ど、その他それ自体公知の方法によって、すなわち公知でかつ記載した反応に適
した反応条件下で調製される（例、Houben-Weyl、Methoden der oarganicshen Ch
emie "Methods of Organic Chemistry"，Georg-Thieme-Verlag、Stuttgart）。
この場合、それ自体公知の変法もまた使用することができるが、本明細書ではあ
まり詳細には記載しない。
【０１４０】 所望により、出発物質はまた、反応混合物から単離せず、すぐにさらに反応さ
せて式Ｉの化合物を生成するようにその場で形成することができる。
【０１４１】 式Ｉの化合物は、加溶媒分解、特に加水分解または水素化分解によって機能性
誘導体から単離することによって得ることができる。
【０１４２】 溶媒化分解または水添分解に好ましい出発物質は、普通なら式Ｉに対応するが
、１種または複数の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに対応
する保護アミノ基および／またはヒドロキシル基を含むもので、特にＨ−Ｎ−基
の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ−基を有するものおよび／また
はヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するもの、たとえ
ば式Ｉに対応するが、−ＣＯＯＨの代わりにＲ”がヒドロキシル保護基である−
ＣＯＯＲ”を有するものである。
【０１４３】 いくつかの（同一または異なる）保護アミノ基および／または保護ヒドロキシ
ル基はまた、出発物質の分子に存在させることができる。存在する保護基が互い
に異なるならば、多くの場合選択的に除去することができる。
【０１４４】 「アミノ保護基」という表現は一般に公知で、化学反応に対してアミノ基を保
護（ブロック）するために適し、所望の化学反応が分子内の他の位置で実施され
た後で容易に除去される基のことである。この種の典型的な基は、特に未置換ま
たは置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。こ
れらアミノ保護基は、所望の反応（連続反応）の後で除去されるので、通常はそ
れらの性質および大きさは重要ではないが、炭素原子を１〜２０個、特に１〜８
個有するものが好ましい。「アシル基」という表現は、この方法に関して広い意
味で解釈されるものである。これには、脂肪酸、芳香脂肪酸、芳香族酸または複
素環式カルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基、特にアルコキシカルボ
ニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基が含
まれる。この種のアシル基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどア
ルカノイル、フェニルアセチルなどアラルカノイル、ベンゾイルまたはトルイル
などアロイル、ＰＯＡなどアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２
−ヨードエトキシカルボニルなどアルコキシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベン
ゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｆｍｏｃなどアラルキル
オキシカルボニル、Ｍｔｒなどアリールスルホニルがある。好ましいアミノ保護
基はＢＯＣであり、さらにはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである
。
【０１４５】 「ヒドロキシル保護基」という表現はまた通常知られており、ヒドロキシル基
を化学反応に対して保護するのに適し、所望の化学反応がその分子の他の位置で
実行された後は容易に除去される基に関する。この種の典型的な基は、前記した
未置換又は置換アリール、アラルキル又はアシル基であり、更には、アルキルで
ある。所望の反応又は連続反応が終了した後に再び除去されるため、ヒドロキシ
ル保護基の性質及び大きさは臨界的ではないが、炭素原子１〜２０個特に１〜１
０個を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例としては、とりわけ、ベ
ンジル，p−ニトロベンゾイル，p−トルオルスルフォニル，tert−ブチル及びア
セチルであり、ベンジル及びtert−ブチルが特に好ましい。
【０１４６】 その活性誘導体からの式Ｉの化合物の単離は、用いた保護基によって、例えば
強酸を用いて，適宜ＴＦＡ又は過塩素酸を用いて実施することができ、また塩化
水素酸又は硫酸等の他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸又は
、ベンゼン−又はp−トルエン−スルホン酸等のスルホン酸を用いても実施でき
る。常に必要ではないが、追加して不活性溶媒が存在しても可能である。適した
不活性溶媒は、好ましくは有機酸、、例えば、酢酸などのカルボン酸類、テトラ
ヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦなどのアミド類、ジクロ
ロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、更にメタノール、エタノール又はイソプ
ロパノールなどのアルコール類及び水である。更に前記溶媒の混合物も可能であ
る。ＴＦＡは好ましくは、更なる溶媒、酢酸及び７０％過塩素酸の９：１混合物
の形態での過塩素酸を添加することなく、過剰に用いられる。解裂のための反応
温度は、適宜凡そ０℃及び凡そ５０℃の間であり、反応は好ましくは１５℃及び
３０℃の間（室温）で実施される。
【０１４７】 基ＢＯＣ及びＯブチルは好ましくは、例えば、ジクロロメタン中のＴＦＡ又は
ジオキサン中の凡そ３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で除去することが
でき、Ｆｍｏｃ基はＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジン
の凡そ５〜５０％溶液を用いて１５〜３０℃で除去することができる。
【０１４８】 水添分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺ又はベンジル）は、例えば、
触媒（例えばパラジウムなどの貴金属を適宜炭素などの担体に担持したもの）の
存在下で水素処理することで除去できる。この場合の適した溶媒は、上記に示し
たもので、特に例えば、メタノール又はエタノールなどのアルコール類、ＤＭＦ
などのアミド類である。概して水添分解は、凡そ０及び１００℃の間の温度、１
及び２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０℃、及び１〜１０ｂａｒで実
施される。ＣＢＺ基の水添分解は容易に、たとえばメタノールまたは（水素の代
わりに）蟻酸アンモニアに溶かした５から１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはメタノー
ル／ＤＭＦに溶かしたＰｄ／Ｃ上で、２０〜３０℃で行うことができる。
【０１４９】 式Ｉの化合物はまた、好ましくは式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させる
ことによっても得ることができる。概して、式II及びIIIの出発化合物は、公知
であり、商業的に入手可能である。公知でない化合物は、しかしながら、それ自
体公知の方法によって調製できる。式IIの化合物は、ナフタレン−１，８−ジカ
ルボン酸無水物誘導体である。それらは適宜置換した1,8−ナフタレンジカルボ
ン酸類又は相当する誘導体から得られる。更に通常の吸電子又は代わりに吸核置
換によって適当な置換基を芳香環に導入することができる。
【０１５０】 式IIIの化合物は１級アミン類であり、該して、商業的に入手も可能である。
更に１級アミンの調製のための合成、例えば、ガブリエル合成などの方法も使用
できる。
【０１５１】 概して、反応は不活性溶剤中で行なわれる。使用される条件によって、反応時
間は数分から数日間に及び、反応温度は、凡そ０及び１５０℃の間、通常は２０
及び１３０℃の間である。この反応は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈ
ｅｒ．１９８１、１６、２０７〜２１２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２
、２５、７１４〜７１９に示された方法に類似して実施することができる。
【０１５２】 適切な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン
又はキシレン等の炭化水素類、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、
四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン等の塩素化炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はte
rt−ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン等のエーテル類、エチレングリ
コール、モノメチル又はモノエチルエーテル（メチルグリコール又はエチルグリ
コール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のグリコール
エーテル類、アセトン又はブタノン等のケトン類、汗とアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン（ＮＭＰ）ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等
のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
）等のスルホキシド類、カーボンジスルフィド、ギ酸又は酢酸等のカルボン酸類
、ニトロメタン又はニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル等のエステル
類又は前記溶媒の混合物である。
【０１５３】 Ｒ11がＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−である式Ｉの化合物の調製には、適当な
アミノ置換化合物をアミド化試薬で処理することができる。好ましいアミド化試
薬は、１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾール（ＤＰＦＮ）であり、特に、
その硝酸塩又はピラゾール−１−カルボキサミジンの形で用いられる。反応は、
トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの塩基を添加して、不活
性溶媒中又は溶媒混合物中、例えば、ＤＭＦ中、０及び１５０℃、好ましくは６
０及び１２０℃の間の温度で適宜行われる。
【０１５４】 Ｒ2が未置換又は置換ビフェニル、−Ａｒ’−Ｈｅｔ及び／又は−ＣＯＮＨ−
（ＣＨ2）o−Ａｒである式Ｉの化合物の調製のためには、Ｒ2が臭素化アリール
又はヨウ素化アリールである式Ｉの適当な化合物を適当なホウ酸誘導体とSuzuki
反応において反応させることで実施できる。Suzuki反応は、パラジウム媒介系に
おいて、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ3）4の添加によって、不活性や溶媒又は溶媒混
合物、例えばＤＭＦ中で、０及び１５０℃、好ましくは６０℃と１２０℃の間の
温度で炭酸カリウムなどの塩基の存在下に適宜実施される。用いた条件によって
、反応時間は数分から数日である。ホウ酸誘導体は、通常の方法で調製でき、ま
た商業的に入手可能である。反応はSuzukiらによるJ. Am. Chem. Soc. 1989，11
1，314ff及びSuzukiらによるChem. Ｒev. 1995，95，2457ffに記載の方法と類似
する方法で実施できる。
【０１５５】 式IVの化合物は、式IIの無水物から誘導でき、それ自体公知の条件下にアンモ
ニアとそれらを反応させることから得られる。該して、式IVのイミド類は、しか
しながら、公知であり、商業的に入手可能である。置換基Ｒ1は、置換によって
芳香環に好ましく導入することができる。多くの場合、アンモニアとの反応の前
にこの置換基を導入することは好ましい。
【０１５６】 概して、式Ｖのアルコール類、活性化されたアルコール類又はハロゲン化物は
公知であり、それらの調製は当業者にとって慣れ親しんだものであるので、調製
の記載はここでは不要である。
【０１５７】 式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応は、好ましくは不活性な溶媒中で、上記
で示したように塩基の添加、温度、反応時間で実施される。適した酸結合剤は、
好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は二炭酸塩
又は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、
カルシウム又はセシウムの弱酸の他の塩類である。トリエチルアミン、ジメチル
アニリン、ピリジン又は貴のリンなどの有機塩基の添加、又は式IVのアミン成分
の過剰はまた有利である。
【０１５８】 遊離１級又は追加の２級アミノ基を有する誘導体は、保護された形態で適宜使
用される。可能な保護基は前記したものである。
【０１５９】 エステル化のために、式Ｉの酸（Ｒ1＝ＣＯＯＨ又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＣＯ
ＯＨ及び／又はＲ2＝ＣＯＯＨ）は、過剰のアルコールと、適宜塩酸や硫酸等の
強酸の存在下、０及び１００℃の間、好ましくは20℃と50℃の間の温度で処理す
ることがきる。
【０１６０】 一方、式Ｉのエステル（Ｒ1＝ＣＯＯＡ又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＡ及び
／又はＲ2＝ＣＯＯＡ）は、相当する式Ｉの酸に、適宜上記に示した方法、例え
ば、水−ジオキサン中、０℃及び４０℃の間、好ましくは１０℃と３０℃の間の
温度で、ＮａＯＨ又はＫＯＨを用いて溶媒分解することによって変換できる。
【０１６１】 更に遊離アミノ基は、酸塩化物又は無水物を用いる通常の方法により、適宜ジ
クロロメタンやＴＨＦなどの不活性溶媒中、及び／又はトリエチルアミンやピリ
ジンなどの塩基の存在下、−６０〜＋３０℃の間の温度にてアシル化することが
できる。
【０１６２】 式Ｉの塩基は、会合酸付加塩に酸を用いて変換でき、例えば、等量の塩基と酸
をエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、続いて溶媒を除去する。生理学的
に許容される塩基を与える酸は、この反応のために特に適している。無機酸、例
えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリ
ン酸、スルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族
、複素環のモノ又はポリ塩基性のカルボン酸、スルホン酸又は硫酸、例えば、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメ
リン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン
酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−及びジスルホン酸、又はラウ
リル硫酸などが使用できる。生理学的に許容できない酸との塩、例えば、ピクリ
ン酸塩は、式Ｉの化合物の単離及び／又は精製のために使用することができる。
【０１６３】 一方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、ナトリウム又はカリウムの水酸化物又
は炭酸塩）を用いて相当する金属塩特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩又
は相当するアンモニウム塩に変換できる。
【０１６４】 ここに示されたすべての合成方法及び式Ｉの化合物を製造するための他のすべ
ての適切な方法は、コンビナトリアル・ケミストリーの新規な方法、すなわち、
ロボット−及びコンピュータ補助の合成を用いて、及びマススクリーニング（参
照：US 5,463,564; M. A. Gallop et al.，J. Ｍｅd. Chem. 1994，37，1233−1
251及び1385−1401、及びM.J. Sofia，Drugs Discovery Today 1996，1，27−34
）を施して実施できる。
【０１６５】 さらに、本発明は式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の
少なくとも１種を含む医薬品であって、特に非化学的方法によって調製される医
薬品に関するものである。この場合、式Ｉの化合物は少なくとも１種の固体、液
体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、適切ならば１種または複
数の他の活性化合物を組合わせて、適切な剤形にすることが可能である。
【０１６６】 これらの調製物は、ヒトまたは獣医学的医療において薬剤として使用すること
ができる。可能な賦形剤は、腸内（たとえば、経口）投与または非経口投与また
は局所投与に適し、本発明の新規化合物と反応しない有機または無機物質で、た
とえば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレン
グリコール、グリセリルトリアセテート、ゼラチン、乳糖または澱粉など炭水化
物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。錠剤、丸剤、コ
ーティング錠、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップは、
特に経口投与に使用し、座薬は直腸投与に使用し、液剤、好ましくは油性または
水性液剤、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に使用
し、軟膏、クリームまたは粉末は局所投与に使用する。この新規化合物はまた、
凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物は、たとえば注射製剤の製造に使
用する。挙げられた調剤は、殺菌することが可能で、および／または潤沢剤、保
存剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩
、緩衝剤、着色剤、矯味剤および／または１種または複数のその他の活性化合物
、たとえば１種または複数のビタミンを含んでいてもよい。
【０１６７】 式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、癒着受容体拮抗剤、
特に糖蛋白ＩｂＩＸ拮抗剤として作用し、血栓性疾患およびその後の後遺症の予
防および／または治療に使用することができる。この疾患とは、急性冠動脈症、
狭心症、心筋梗塞、末梢循環障害、脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム性動
脈硬化、血管形成／ステント移植後の再閉塞／再狭窄である。
【０１６８】 この場合、本発明による物質は、概して糖蛋白ＩＩｂＩＩＩａ拮抗剤「Ｒｅｏ
Ｐｒｏ（登録商標）」の投与のように、好ましくは投与単位当たり約１と５００
ｍｇとの間、特に５と１００ｍｇとの間の用量で投与する。１日用量は、好まし
くは体重１ｋｇ当たり約０．０２と１０ｍｇとの間である。しかし、それぞれの
患者に対する特異的用量は、すべての種類の因子、たとえば使用した特定化合物
の効力、年齢、体重、一般的健康状態および性別、食生活、投与期間および経路
、排泄率、併用薬剤および治療を施す特定疾患の重症度に応じる。経口投与が好
ましい。
【０１６９】 前記後記とも、温度は全て℃で示す。以下の実施例において、「通常の操作」
とは、必要であれば水を添加し、必要であれば最終製品の構成に応じて混合物を
ｐＨ２と１０との間に調節し、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機
層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去して残渣をシリカゲルのクロマト
グラフィおよび／または結晶化によって精製することを意味する。質量分析（Ｍ
Ｓ）機器はＫｒａｔｏｓ Ｍａｌｄｉ ＩＩＩおよびＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ
である。（Ｍ＋Ｈ）+値を測定する。
【０１７０】 前記及び以下の例において、すべての温度は修正せずに摂氏で述べられており
、特に指示がなければ、部及びパーセントはすべて質量基準である。
【０１７１】 前記及び以下に参照するすべての出願、特許及び出版物の全記述は、参照とし
てここに含まれる。
【０１７２】例 例１ トルエン１００ｍｌ中の６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジ
オン４ｇの懸濁液は、メチルアミンの０．８ｇで処理され、還流下に加熱される
。反応終了後、反応混合物を冷却し、通常どおり処理する。６−クロロ−２−メ
チルベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオンが得られる。この化合物は次
に完全に変性するまで加熱される。反応混合物を冷却後、通常どおり処理し、２
−メチル−６−モルフォリン−４−イルベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−
ジオンが得られる。
【０１７３】 同様に、６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオ
ンとＲ1−Ｈとの反応によって、以下の式Ｉａの化合物類が得られる。
【０１７４】
【化５３】
【０１７５】
【表１】
【０１７６】例２ ジクロロメタン１００ｍｌ中の６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，
３−ジオンの懸濁液は、２−アミノエタノールの３．２ｇで処理され、還流下加熱
される。反応終了後、反応混合物を冷却し、通常どおり処理する。６−クロロ−２
−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオンが得
られる。この化合物は次に完全に変換されるまでモルホリン中で加熱する。反応
混合物を冷却後、通常どおり処理し、２−（２−ヒドロキシエチル）−６−モル
ホリン−４−イル−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオンが得られる。
【０１７７】 同様に、６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄｅ］イソキノ
リン−１，３−ジオンとＲ1−Ｈとの反応によって、以下の式Ｉｂの化合物類が
得られる。
【０１７８】
【化５４】
【０１７９】
【表２】
【０１８０】
【表３】
【０１８１】例３ 例２と同様にして、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオン
を３−アミノプロピオン酸メチルと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以
下の式Ｉｃの化合物類が得られる。
【０１８２】
【化５５】
【０１８３】
【表４】
【０１８４】
【表５】
【０１８５】例４ 例２と同様にして、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオン
をベンジルアミンと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉｄａの
化合物類が得られる。
【０１８６】
【化５６】
【０１８７】
【表６】
【０１８８】
【表７】
【０１８９】
【表８】
【０１９０】例５ 例２と同様にして、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオン
をフェニルエチルアミンと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉ
ｄｂの化合物類が得られる。
【０１９１】
【化５７】
【０１９２】
【表９】
【０１９３】
【表１０】
【０１９４】
【表１１】
【０１９５】例６ ＤＭＦ１００ｍｌ中の６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオ
ン４ｇ及びＫ2ＣＯ3 ７ｇの懸濁液を還流下フェニルエチルクロライドと共に加
熱する。変換が完了後、混合物を冷却し、ろ過し、通常どおり処理する。６−ク
ロロ−２−（２−フェニルエチル）ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオ
ンはつづいて、モルホリン中で変換が完了するまで加熱される。反応混合物を冷
却後、通常どおり処理し、2−（2−フェニルエチル−6−モルホリン−4−イルベ
ンゾ［de］イソキノリン−1,3−ジオンを得る。ＭＳ：計算値： ３８６； 測
定値： ３８７。
【０１９６】例７ 例２と同様に、6−クロロベンゾ−［de］イソクロメン−1,3−ジオンをＣ−シ
クロヘキシルメチルアミンと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式
Ｉｄｃの化合物類が得られる。
【０１９７】
【化５８】
【０１９８】
【表１２】
【０１９９】
【表１３】
【０２００】
【表１４】
【０２０１】例８ 例２と同様に、６−クロロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
（３−クロロフェニル）メチルアミンと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる
。以下の式Ｉｄｄの化合物類が得られる。
【０２０２】
【化５９】
【０２０３】
【表１５】
【０２０４】
【表１６】
【０２０５】例９ 例２と同様に、６−クロロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドと反応させ、続いてＲ1−Ｈ
と反応させる。以下の式Ｉｄｅの化合物類が得られる。
【０２０６】
【化６０】
【０２０７】
【表１７】
【０２０８】例１０ 例２と同様に、６−クロロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンと
Ｃ−ピリジン−４−イルメチルアミンを反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる
。以下の式Ｉｅａの化合物類が得られる。
【０２０９】
【化６１】
【０２１０】
【表１８】
【０２１１】
【表１９】
【０２１２】例１１ 例２と同様に、６−クロロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
Ｃ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチルアミンと反応させ、続いてＲ1−
Ｈと反応させる。以下の式Ｉｅｂの化合物類が得られる。
【０２１３】
【化６２】
【０２１４】
【表２０】
【０２１５】例１２ ＴＦＡ１０ｍｌを室温で２ｇのｔｅｒｔ−ブチル［３−（２−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イルメチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄｅ］イソキノリン−６−イルアミノ）プロピル］カーバメート［６−クロ
ロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンとＣ−ベンゾ［ｂ］−チオフェ
ン−３−イルメチルアミン及びＨ2Ｎ−（ＣＨ2）3−ＮＨ−ＢＯＣとの反応によ
り得られる］の４０ｍｌジクロロメタン溶液に添加し、反応混合物は除去が完了
するまで撹拌される。通常の操作の後、６−（３−アミノプロピルアミノ）−２
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチルベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，
３−ジオンが得られる。ＭＳ：計算値： ４１５；測定値： ４１６。
【０２１６】例１３ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−（ＣＨ2）2−Ｈｅｔ1と反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式
Ｉｅｃの化合物類が得られる。
【０２１７】
【化６３】
【０２１８】
【表２１】
【０２１９】
【表２２】
【０２２０】例１４ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを１
，３−プロパンジアミンと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉ
ｆの化合物群が得られる。
【０２２１】
【化６４】
【０２２２】
【表２３】
【０２２３】
【表２４】
【０２２４】例１５ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを３
−アミノ−２−メチルプロピオンアミドと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させ
る。以下の式Ｉｇａの化合物類が得られる。
【０２２５】
【化６５】
【０２２６】
【表２５】
【０２２７】例１６ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを２
−アミノアセトアミドと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉｇ
ｂの化合物類が得られる。
【０２２８】
【化６６】
【０２２９】
【表２６】
【０２３０】
【表２７】
【０２３１】例１７ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを３
−アミノプロピオンアミドと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式
Ｉｇｃの化合物類が得られる。
【０２３２】
【化６７】
【０２３３】
【表２８】
【０２３４】
【表２９】
【０２３５】例１８ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを６
−アミノ−ヘキサノアミドと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式
Ｉｇｄの化合物類が得られる。
【０２３６】
【化６８】
【０２３７】
【表３０】
【０２３８】
【表３１】
【０２３９】
【表３２】
【０２４０】例１９ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−（ＣＨ2）i−ＣＯＮＨ2と反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の
式Ｉｇｅの化合物類が得られる。
【０２４１】
【化６９】
【０２４２】
【表３３】
【０２４３】
【表３４】
【０２４４】例２０ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨ（Ｒ10）と反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。
以下の式Ｉｇｆの化合物類が得られる。
【０２４５】
【化７０】
【０２４６】
【表３５】
【０２４７】例２１ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反
応させる。以下の式Ｉｈａの化合物類が得られる。
【０２４８】
【化７１】
【０２４９】
【表３６】
【０２５０】
【表３７】
【０２５１】例２２ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｒ5と反応させ、続いてＲ1−Ｈと反
応させる。以下の式Ｉｈｂの化合物類が得られる。
【０２５２】
【化７２】
【０２５３】
【表３８】
【０２５４】例２３ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔと反応させ、続いてＲ1−Ｈと
反応させる。以下の式Ｉｈｃの化合物類が得られる。
【０２５５】
【化７３】
【０２５６】
【表３９】
【０２５７】例２４ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを３
−アミノメチルベンジルアミンと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下
の式Ｉｉａの化合物類が得られる。
【０２５８】
【化７４】
【０２５９】
【表４０】
【０２６０】
【表４１】
【０２６１】
【表４２】
【０２６２】例２５ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ2と反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応
させる。以下の式Ｉｉｂの化合物類が得られる。
【０２６３】
【化７５】
【０２６４】
【表４３】
【０２６５】
【表４４】
【０２６６】
【表４５】
【０２６７】
【表４６】
【０２６８】
【表４７】
【０２６９】
【表４８】
【０２７０】
【表４９】
【０２７１】
【表５０】
【０２７２】
【表５１】
【０２７３】
【表５２】
【０２７４】例２６ 例２と同様に、６−ニトロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−ＮＨ2と反応させ、
続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉｉｃの化合物類が得られる。
【０２７５】
【化７６】
【０２７６】
【表５３】
【０２７７】例２７ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔと反応させ、
続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉｉｄの化合物類が得られる。
【０２７８】
【化７７】
【０２７９】
【表５４】
【０２８０】例２８ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨＡと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反
応させる。以下の式Ｉｉｅの化合物類が得られる。
【０２８１】
【化７８】
【０２８２】
【表５５】
【０２８３】
【表５６】
【０２８４】例２９ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒと反応させ、続
いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉｉｆの化合物類が得られる。
【０２８５】
【化７９】
【０２８６】
【表５７】
【０２８７】
【表５８】
【０２８８】例３０ 例２と同様に、６−クロロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンをＨ 2 Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯＮＨ2と反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の
式Ｉｋの化合物類が得られる。
【０２８９】
【化８０】
【０２９０】
【表５９】
【０２９１】例３１： 例２と同様に、６−クロロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
Ｈ2Ｎ−Ａｒと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉ１の化合物類
が得られる。
【０２９２】
【化８１】
【０２９３】
【表６０】
【０２９４】
【表６１】
【０２９５】例３２： 等量の６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２−（３，４，５−ｔｒｉメト
キシ−ベンジル）−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン （例３１，
表６０の４行目）及びメタンスルホン酸を公知の方法で反応させ、酸付加塩、６
−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジ
ル）−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオンメタンスルホネートを得る
。
【０２９６】1 Ｈ−ｎｍｒ （ＤＭＳＯ−ｄ6）： ８．７４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ０．８及びＪ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．４
６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ０．８及びＪ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９ （
ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１ （ｔ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，
１Ｈ（ＮＨ）），７．７７−７．６８ （ｍ，４Ｈ （３×ＮＨ）），６．８６
（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６ （ｓ，２Ｈ），３．７５
（ｓ，３Ｈ），３．７４ （ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４７ （ｍ，２Ｈ），
３．０２−２．９４ （ｍ，２Ｈ），２．３１ （ｓ，３Ｈ），２．０４−１．
９６ （ｍ，２Ｈ）．
【０２９７】 ｎｍｒ（ｎｍｒ＝核磁気共鳴）−信号の標記は： ｓ シングレット、 ｄ ダブレット、 ｄｄ ダブルダブレット ｔ トリプレット、 ｓｂｒ ブロードシングレット ｍ マルチプレット、 ｑ クァドラプレット Ｊ Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ。
【０２９８】例３３： 例２と同様に、６−クロロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒと反応させ、
続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉｉｆの化合物類が得られる。
【０２９９】
【化８２】
【０３００】
【表６２】
【０３０１】
【表６３】
【０３０２】
【表６４】
【０３０３】
【表６５】
【０３０４】
【表６６】
【０３０５】
【表６７】
【０３０６】
【表６８】
【０３０７】
【表６９】
【０３０８】
【表７０】
【０３０９】
【表７１】
【０３１０】
【表７２】
【０３１１】
【表７３】
【０３１２】例３４： 例２と同様に、６−クロロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔと反応させ
、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉｉｄの化合物類が得られる。
【０３１３】
【化８３】
【０３１４】
【表７４】
【０３１５】
【表７５】
【０３１６】
【表７６】
【０３１７】例３５： 例２と同様に、６−クロロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−ＣＨ（Ａｒ1）−
Ａｒ2と反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉ２の化合物類が得ら
れる。
【０３１８】
【化８４】
【０３１９】
【表７７】
【０３２０】
【表７８】
【０３２１】例３６： 例２と同様に、６−クロロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−ＣＨ（Ａ）−Ｐｈ
と反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる。以下の式Ｉ３の化合物類が得られる
。
【０３２２】
【化８５】
【０３２３】
【表７９】
【０３２４】例３７： 例２と同様に、６−クロロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨＡと反応させ、続いてＲ1−Ｈと
反応させる。以下の式Ｉｉｅの化合物類が得られる。
【０３２５】
【化８６】
【０３２６】
【表８０】
【０３２７】例３８： 例２と同様に、６−ニトロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
Ｈ2Ｎ−（ＣＨ22）2−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒと反応させ、続いてＲ1−Ｈ
と反応させる。以下の式Ｉｈａの化合物類が得られる。
【０３２８】
【化８７】
【０３２９】
【表８１】
【０３３０】
【表８２】
【０３３１】
【表８３】
【０３３２】例３９： トルエン１００ｍｌ中の６−ニトロベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジ
オン４ｇの懸濁液を３．１ｇの２−アミノ−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ア
セトアミドで処理し、混合物を還流下加熱する。反応完了後、反応混合物を冷却
し、通常の操作により処理する。Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２−（６−ニ
トロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル
）−アセトアミドが得られる。１．２等量のＫ2ＣＯ3、１．２等量のＰｈ−Ｂ−
（ＯＨ）2及び１０モル％のＰｄ（（ＰＰｈ）3）4 をこの化合物の８０ｍｌＤ
ＭＦ溶液に添加し、８０℃で変換が完了するまで過熱する。触媒を濾取した後、
通常の操作によりＮ−ビフェニル−４−イル−２−（６−ニトロ−１，３−ジオ
キソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−アセトアミドを
３−アミノメチル−ベンジルアミンと共に変換が完了するまで加熱する。反応混
合物を冷却後、通常の操作を実施し、２−［６−（３−アミノメチル−ベンジル
アミノ）−１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−
イル］−Ｎ−ビフェニル−４−イル−アセトアミドが得られる。
【０３３３】 同様に、Ｎ−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）−２−（６−ニトロ−１
，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−プロ
ピオンアミドとＰｈ−Ｂ−（ＯＨ）2及び３−アミノメチル−ベンジルアミンと
の反応によって、３−［６−（３−アミノメチル−ベンジルアミノ）−１，３−
ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル］−Ｎ−（２−
メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオンアミドが得られる。
【０３３４】 同様に、Ｎ−（４−ヨード−ベンジル）−３−（６−ニトロ−１，３−ジオキ
ソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド
とＰｈ−Ｂ−（ＯＨ）2及び３−アミノメチル−ベンジルアミンとの反応によっ
て、３−［６−（３−アミノメチル−ベンジルアミノ）−１，３−ジオキソ−１
Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル］−Ｎ−ビフェニル−４−イ
ルメチル−プロピオンアミドが得られる。
【０３３５】例４０： 例３９と同様に、６−ニトロ−２−（４−ヨードフェニル）ベンゾ［ｄｅ］イ
ソキノリン−１，３−ジオンとＲ12−Ｂ−（ＯＨ）2及び３−アミノメチル−ベ
ンジルアミンとの反応によって、以下の式Ｉ４の化合物類が得られる。
【０３３６】
【化８８】
【０３３７】
【表８４】
【０３３８】
【表８５】
【０３３９】例４１： 例２と同様に、６−ニトロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔと反応させ、続いてＲ1−Ｈ
を反応させる。以下の式Ｉｈｃの化合物類が得られる。
【０３４０】
【化８９】
【０３４１】
【表８６】
【０３４２】例４２： 例２と同様に、６−ニトロ−ベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンと
３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフェニル−プロピル）−プロピオンアミド及び３
−アミノメチル−ベンジルアミンとの反応によって、３−［６−（３−アミノメ
チル−ベンジルアミノ）−１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソ
キノリン−２−イル］−Ｎ−（３，３−ジフェニル−プロピル）−プロピオンア
ミドが得られる。
【０３４３】例４３： 例２と同様に、６−ニトロ−ベンゾ［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンと
、Ｎ−［４−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−メトキシ−フェニル］
−２−メトキシ−ベンズアミド及び３−アミノメチル−ベンジルアミンとの反応
によって、Ｎ−（４−｛３−［６−（３−アミノメチル−ベンジルアミノ）−１
，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル］−プロ
ピオニルアミノ｝−２−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミドが
得られる。
【０３４４】例４４： 例２と同様に、６−ニトロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）2−ＣＯＮＨ−Ａｒ’−Ｈｅｔと反応させ、続いて３−アミノ
メチル−ベンジルアミンと反応させる。以下の式Ｉ５の化合物類が得られる。
【０３４５】
【化９０】
【０３４６】
【表８７】
【０３４７】
【表８８】
【０３４８】例４５： 例２と同様に、６−ニトロベンゾ−［ｄｅ］イソクロメン−１，３−ジオンを
３，３−ジフェニル−プロピルアミンと反応させ、続いてＲ1−Ｈと反応させる
。以下の式Ｉ６の化合物類が得られる。
【０３４９】
【化９１】
【０３５０】
【表８９】
【０３５１】 以下の例は、薬剤調製に関する。 例Ａ：注射用バイアル 式Ｉの活性化合物１００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２回蒸
留した水３リットルに溶かし、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、滅菌濾
過し、注射用バイアルに分注して滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。
各注射用バイアルは活性化合物５ｍｇを含む。
【０３５２】 例Ｂ：座薬 式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を大豆レシチン１００ｇおよびカカオバター
１４００ｇに溶け込ませ、型に注入して冷却する。各座薬は活性化合物２０ｍｇ
を含む。
【０３５３】 例Ｃ：液剤 １ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4．２Ｈ2Ｏ、２８．４８
ｇのＮａ2ＨＰＯ4．１２Ｈ2Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを２回蒸留
した水９４０ｍｌに溶かして液剤を調製する。この混合物をｐＨ６．８に調節し
、１リットルにして、照射によって滅菌する。この液剤を点眼の形態に使用する
。
【０３５４】 例Ｄ：軟膏 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件下でワセリン９９．５ｇに混合する。
【０３５５】 例Ｅ：錠剤 式Ｉの活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２
ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常の方法で圧縮し、各
錠剤が活性化合物１０ｍｇを含むように錠剤を形成する。
【０３５６】 例Ｆ：コーティング錠剤 例Ｅと同様に、錠剤を圧縮し、次いで通常の方法でサッカロース、馬鈴薯澱粉
、タルク、トラガカント及び着色剤のコーティングで被覆する。
【０３５７】 例Ｇ：カプセル 式Ｉの活性化合物２ｋｇを、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含むように通
常の方法で硬ゼラチンカプセルに分注する。
【０３５８】 例Ｈ：アンプル ２回蒸留した水６０ｍｌに溶かした式Ｉの活性化合物１ｋｇの溶液を滅菌濾過
し、アンプルに分注し、滅菌条件下で凍結乾燥して無菌的に密封する。各アンプ
ルは活性化合物１０ｍｇを含む。
【０３５９】 前述の例は、前記例で使用したものの代わりに、一般的または特定して記載し
た反応物および／または本発明の操作条件に置き換えることによって同様に首尾
良く実施することができる。
【０３６０】 前記のことから、当業者は本発明の本質的特性を容易に理解でき、その精神の
および範囲を逸脱することなく様々な用途および条件に適応させるために本発明
に様々な変化および変更を加えることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 25/26 25/26 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 409/06 409/06 409/10 409/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 デファント、 ラルフ ドイツ連邦共和国 デー−64291 ダルム シュタット フランクフルター ラントシ ュトラーセ 135 (72)発明者 バルニッケル、 ゲアハート ドイツ連邦共和国 デー−64298 ダルム シュタット エミルシュトラーセ 27 (72)発明者 ベルノタット−ダニエロフスキー、 サビ ン ドイツ連邦共和国 デー−61231 バト ナウハイム リービクシュトラーセ ５ (72)発明者 メルツァー、 グイド ドイツ連邦共和国 デー−65719 ホフハ イム メーリケシュトラーセ ６ (72)発明者 ラダッツ、 ペイタ ドイツ連邦共和国 デー−64656 アルス バッハ イム カーシェンサント 27 (72)発明者 ウ、 ツェンドン アメリカ合衆国 19335 ペンシルベニア 州 ダウンタウン ノーウッド ハウス ロード 311 (72)発明者 ドハノア、 ダルジット アメリカ合衆国 19382 ペンシルベニア 州 ウェスト チェスター スキレス ブ ールヴァード 2037 (72)発明者 ソル、 リチャード アメリカ合衆国 08648 ニュージャージ ー州 ローレンスヴィル グレン アヴェ ニュー 324 (72)発明者 リンカー、 ジェイムズ アメリカ合衆国 19607 ペンシルベニア 州 ケンハースト フェーン アヴェニュ ー 1115 (72)発明者 グレイビル、 トッド アメリカ合衆国 19465 ペンシルベニア 州 ポッツタウン ミラー ロード 1380 Ｆターム(参考） 4C034 CG08 CG17 4C063 AA01 AA03 BB02 BB03 BB09 CC17 CC19 CC31 CC34 CC54 CC82 CC95 DD10 DD12 DD15 DD17 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA15 BB02 BC05 BC17 BC21 BC31 BC38 BC39 BC41 BC42 BC48 BC73 MA01 MA04 ZA36 ZA45 ZA54 ZC02

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物並びにその生理学的に許容される塩及び溶媒和
    物。 【化１】 （式中、 Ｒは、Ｈ，Ａ又はＣＨ2−Ｐｈ， Ｒ1は、−Ｈｅｔ，−Ｎ−［（ＣＨ2）s−ＯＨ］2，−Ｎ−［（ＣＨ2）s−ＯＡ］ 2 ，−ＮＡ−（ＣＨ2）s−Ａｒ，−ＮＡ−（ＣＨ2）m−Ｒ5，−Ｙ−（ＣＨ2）m−
    Ｒ5，−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＨＡ，−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）s−ＯＨ
    ，−Ｙ−（ＣＨ2）2−ＮＡ2，−Ｙ−（ＣＨ2）m−ＯＨ，−Ｙ−（ＣＨ2）n−（
    ＣＨＲ4）−Ｒ3，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｒ4，Ｒ4，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ−（
    ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｙ−（ＣＨ2）n−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ6，−Ｈｅｔ−（Ｃ
    Ｈ2）n−Ａｒ，−Ｈｅｔ−Ｈｅｔ，−Ｙ−（ＣＨ2）s−Ａｒ’−（ＣＨ2）o−Ｒ 11 ，−Ｙ−［Ｘ−Ｏ］t−［Ｘ1−Ｏ］u−Ｘ2−Ｒ5又は−Ｙ−（ＣＨ2）n−ＮＡ
    −（ＣＨ2）o−Ｒ5， Ｒ2は、Ｈ，ＯＨ，ＯＡ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＨ（Ｐｈ）−Ｐｈ，Ａｒ，Ｈ
    ｅｔ1，Ｒ5，Ｒ7又はＲ8 Ｒ3は、ＣＨ3， Ｒ4は、−ＣＨ＝ＣＨ2，−Ａｒ，ＣＯＯＡ，ＣＯＯＨ 【化２】 Ｒ5は、ＮＨ2，ＮＨＡ，ＮＡ2，ＮＨＡｒ，−ＮＨ−（ＣＨ2）n−ＯＨ又は−Ｎ
    Ｈ−（ＣＨ2）n−ＯＡ， Ｒ6は、Ｈ又はＲ5 Ｒ7は、−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ8又は−Ａｒ’−（ＣＨ2）n−Ｒ5 Ｒ8は、ＣＯＮＨ2，ＣＯＮＨＡ，ＣＯＮＡ2，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒ，Ｃ
    ＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｈｅｔ，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−Ｒ5，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2 ）o−ＣＨ（Ａｒ1）−Ａｒ2，ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−ＣＨ（Ａ）−Ｐｈ，ＣＯ
    ＮＨ−（ＣＨ2）o−Ａｒ’−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ，ＣＯＮＨ−Ａｒ’−Ｈｅｔ又は
    ＣＨＡ−ＣＯＮＨ2， Ｒ11は、−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ2，−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＡ，−Ｎ
    Ｈ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＡ2，−ＮＡ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ2，−ＮＡ−（Ｃ＝ＮＨ
    ）−ＮＨＡ又は−ＮＡ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＡ2， Ａｒ’は、フェニレン，シクロアルキレン又はビフェニレンであり、未置換であ
    るか又はＡ，ＯＨ，ＯＡ，Ｈａｌ，ＣＮ，ＮＨ2，ＮＨＡ，ＮＡ2，ＮＯ2，ＣＦ3 ，ＣＯ−Ａ，ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＡＨ又はＳＯ2ＮＡ2でモノ−又はジ置換され
    ている、 Ａｒは、フェニル，シクロアルキル，ナフチル，シクロヘキセン−１−イル，ビ
    フェニル，ビシクロヘキシル，４−シクロヘキシル−フェニル，ベンゾ［１，３
    ］ジオキソール−５−イル又はインダニルであり，未置換であるか又は、Ａ，Ｏ
    Ｈ，ＯＡ，Ｏ−Ｐｈ，Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ，Ｏ−ＰＨ−ＣＨ3，Ｏ（シクロアルキル
    ），Ｈａｌ，ＣＮ，ＮＨ2，ＮＨＡ，ＮＡ2，ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａ，（ＣＨ2）n−Ｎ
    Ｈ2，（ＣＨ2）n−ＮＨＡ，（ＣＨ2）n−ＮＡ2，ＮＯ2，ＣＦ3，Ｃ（Ｏ）Ａ，Ｓ
    Ｏ2−Ｐｈ，ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＡＨ，ＳＯ2ＮＡ2又はＳＯ2ＮＡ−Ｐｈによっ
    てモノ−，ジ−又はトリ置換されている、 Ａｒ1及びＡｒ2は、各々独立にフェニル， Ｈｅｔは、飽和、部分的に又は完全に不飽和の、５〜１０員の単環又は二環式の
    複素環基であり、１又は２個のＮ及び／又は１又は２個のＳ又はＯ原子が存在し
    ても良く、該複素環はＣＮ，Ｈａｌ，ＯＨ，ＯＡ，ＣＦ3，Ａ，ＮＯ2，ＣＯ，Ｃ
    Ｏ−Ａ又はＲ5によってモノ−又はジ置換されていてもよい、 Ｈｅｔ1は、不飽和の、５〜１０員の単環又は二環式の複素環基であり、１又は
    ２個のＮ及び／又は１又は２個のＳ又はＯ原子が存在しても良く、及び／又はＨ
    ａｌ，ＯＨ，ＯＡによってモノ−又はジ置換されていてもよい、 Ａは、直鎖又は分岐の炭素数１〜６のアルキル、 Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩ， Ｘ，Ｘ1，Ｘ2は各々の場合において、他に独立して炭素数１〜１２のアルキレン
    、 Ｙは、Ｏ，Ｓ又はＮＨ， ｉは１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２ ｍは、３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２， ｎ，ｏは各々の場合に他に独立して０，１，２，３又は４， ｓは１，２，３又は４， ｔは０，１又は２， ｕは１又は２を表し、 Ｒ2がＡｒ又はＨであるとき、Ｒ1は下記式ではない。） 【化３】
  2. 【請求項２】 ａ） メチル３−（１，３−ジオキソ−６−ピペリジン−１
    −イル−３ａ，９ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２
    −イル）プロピオネート； ｂ） ６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−２−（３，４，５−トリメトキシ
    ベンジル）−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン； である請求項１の式Ｉの化合物並びにその生理学的に許容される塩及び溶媒和物
    。
  3. 【請求項３】 請求項１の式Ｉの化合物並びにその生理学的に許容される塩
    及び溶媒和物の製造方法であって、 ａ） 式Ｉの化合物を、溶媒化分解又は水添分解剤で処理することによってその
    反応性誘導体の一つから単離する、 あるいは ｂ） 式IIの化合物 【化４】 （式中、Ｒ9はＣｌ，Ｂｒ，ＮＯ2又はＲ1（Ｒ1は請求項１で定義した意味を有す
    る。）である。） を式IIIの化合物 【化５】 （式中、Ｒ，Ｒ2及びｉは請求項１で定義した意味を有する。） と反応させ、必要であれば、基Ｒ9を基Ｒ1に変換する、 あるいは ｃ）式IVの化合物 【化６】 （式中、Ｒ9はＣｌ，Ｂｒ，ＮＯ2又はＲ1（Ｒ1は請求項１で定義した意味を有す
    る。）である。） を式Ｖの化合物 【化７】 （式中、ＬはＣｌ，Ｂｒ，又はＩ，ＯＨ又は反応性エステル化されたＯＨ基であ
    り、Ｒ，Ｒ2及びｉは請求項１で定義した意味を有する。） と反応させ、適当であれば、基Ｒ9を基Ｒ1に変換する、 あるいは ｄ）基Ｒ及び／又はＲ2及び／又はＲ9は、例えば、 −アミノ基をアミジン化剤との反応によってグアニジノ基に変換する、 −臭素化又はヨウ素化アリールを、ホウ酸を用いたスズキカップリング手段によ
    って相当するカップリング生成物を得るために反応させる、 −ニトロ基、スルホニル基又はスルホキシル基を還元する、 −ＯＨ基をエーテル化する又はＯＡ基にエーテル解裂を施す、 −１級又は２級アミノ基をアルキル化する、 −ＣＮ基を部分的又は完全に加水分解する、 −エステル基を解裂するあるいはカルボン酸基をエステル化する、 −又は、吸核又は吸電子置換を行う、 ことによって、他の基Ｒ及び／又はＲ2及び／又はＲ9へ変換する、 及び／又は ｅ）式Ｉの塩基又は酸をその塩又は溶媒和物の一つに変換する、 ことを特徴とする前記方法。
  4. 【請求項４】 有効量の請求項１の式Ｉの化合物並びにその生理学的に許容
    される塩及び溶媒和物及び医薬的に許容される補形薬を含む医薬組成物。
  5. 【請求項５】 糖タンパクIbIX拮抗剤として有効である請求項４の医薬組成
    物。
  6. 【請求項６】 前記糖タンパクIbIX拮抗剤が血栓障害及びそれに由来する後
    遺症を制御するために有効である請求項５の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 医薬活性化合物としての請求項１の式Ｉの化合物並びにその
    生理学的に許容される塩及び溶媒和物。
  8. 【請求項８】 糖タンパクIbIX拮抗剤としての請求項１の式Ｉの化合物並び
    にその生理学的に許容される塩及び溶媒和物。
  9. 【請求項９】 血栓障害及びそれに由来する後遺症を制御するための薬剤又
    は反癒着性物質の製造のための請求項１の式Ｉの化合物並びにその生理学的に許
    容される塩及び溶媒和物の使用。
  10. 【請求項１０】 血栓障害の予防処置及び／又は治療のため等の疾病処置や
    、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、狭心症、急性冠状動脈症候群、末梢循環障
    害、脳梗塞、一過性虚血性発作、血管形成／ステント移植後の再閉塞／再狭窄等
    の後遺症の処置、又はインプラント、カテーテル又は心臓ペースメーカー等のた
    めの反癒着性物質としての請求項１の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許
    容される塩及び溶媒和物の使用。
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