CN1328549A - 取代苯并[de]异喹啉－1,3－二酮类化合物 - Google Patents

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D·达诺尔
R·索尔
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Abstract

新的式Ⅰ化合物及其盐或溶剂化物作为糖蛋白IbⅨ拮抗剂,其中R、R1、R2和i具有说明书中所述含义。

Description

取代苯并[de]异喹啉-1，3-二酮类化合物
本申请是专利申请序列号09/199409的部分继续，该原专利申请在此全文引入作为参考。
本发明涉及式I的取代苯并[de]异喹啉-1，3-二酮类化合物：
Figure A9981360800071
其中：R是H、A或CH2-Ph；R1是-Het、-N-[(CH2)s-OH]2、-N-[(CH2)s-OA]2、-NA-(CH2)s-Ar、
-NA-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)2-NHA、
-Y-(CH2)2-NH-(CH2)S-OH、-Y-(CH2)2-NA2、-Y-(CH2)m-OH、-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3、
-Y-(CH2)n-R4、R4、-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6、
-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6、-Het-(CH2)n-Ar、-Het-Het、-Y-(CH2)s-Ar’-(CH2)o-R11、
-Y-[X-O]t-[X1-O]u--X2-R5或-Y-(CH2)n-NA-(CH2)o-R5；R2是H、OH、OA、COOH、COOA、CH(Ph)-Ph、Ar、Het1、R5、R7或R8；R3是CH3，R4是-CH＝CH2、-Ar、COOA、COOH或
Figure A9981360800073
R5是NH2、NHA、NA2、NHAr、-NH-(CH2)n-OH或-NH-(CH2)n-OAR6是H或R5，R7是-Ar’-(CH2)n-R8或-Ar’-(CH2)n-R5，R8是CONH2、CONHA、CONA2、CONH-(CH2)o-Ar、CONH-(CH2)o-Het、
CONH-(CH2)o-R5、CONH-(CH2)o-CH(Ar1)-Ar2、CONH-(CH2)o-CH(A)-Ph、
CONH-(CH2)o-Ar’-NH-CO-Ar、CONH-Ar’-Het或CHA-CONH2，
R11是-NH-(C＝NH)-NH2、-NH-(C＝NH)-NHA、-NH-(C＝NH)-NA2、
-NA-(C＝NH)-NH2、-NA-(C＝NH)-NHA或-NA-(C＝NH)-NA2；Ar’是亚苯基、亚环烷基或亚联苯基，其是未取代或被A、OH、OA、
Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、CO-A、SO2NH2、SO2NAH、SO2NA2
一-或二取代；Ar是苯基、环烷基、萘基、环己-1-烯基、联苯基、双环己基、4-环
己基-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基或二氢化茚基，它们是
未取代或被A、OH、OA、O-Ph、O-CH2-Ph、O-Ph-CH3、O(环烷基)、
Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NH-C(O)A、(CH2)N-NH2、(CH2)N-NHA、
(CH2)N-NA2、NO2、CF3、C(O)A、SO2Ph、SO2NH2、SO2NAH、SO2NA2或
SO2NA-Ph一-、二-或三取代；Ar1和Ar2各自独立地是苯基，Het是饱和、部分或全部不饱和的具有5-10个环成员的单-或双环杂
环基团，其中可以存在1或2个N原子和/或1或2个S或O原子
并且该杂环基团可以被CN、Hal、OH、OA、CF3、A、NO2、CO、CO-A
或R5一-或二取代；Het1是具有5-10个环成员的不饱和单-或双环杂环基团，其中可以存
在1或2个N原子和/或1或2个S或O原子和/或该杂环基团可
以被Hal、OH、OA一-或二取代；A是具有1-6C原子的非支链或支链烷基，Hal是F、Cl、Br或I；X、X1、X2在各种情况中彼此独立地是具有1-12C原子的亚烷基；Y是O、S或NH；i是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；m是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；n，o在各种情况中彼此独立地是0、1、2、3或4；s是1、2、3或4；t是0、1或2；u是1或2；其中如果R2是Ar或H、R1不是
Figure A9981360800091
和它们的可药用盐和溶剂化物。
具有苯并[de]异喹啉-1，3-二酮母体结构的类似化合物作为染料公开在US 4200752、FR 2271216 A和化学文摘第111卷第20期(1989年11月)中。
US3821383公开了在抗糖尿病的药物制剂中作为活性化合物的苯并[de]异喹啉乙酸衍生物。EP0243841A和DE3707652A中也公开了类似的苯并[de]异喹啉类化合物，其主要在2位带有烷基氨基。这些衍生物适于治疗实体瘤和某些形式的白血病，并且适合控制病毒性疾病。US5235045所述苯并[de]异喹啉类衍生物主要是在2位存在烷基化或氟烷基化并且引起病毒或其他靶细胞的脂质膜发生化学变化。
本发明基于的目的是发现新的具有有价值特性的化合物，特别是那些可用来制备药物的新化合物。
现已发现，式I的化合物及其盐或溶剂化物具有很高价值的药理学特性以及良好的耐受性。它们尤其可作为GPIbIX抑制剂起作用，特别是抑制这种受体与配体病毒胞吞因子(vWF)之间的相互作用。利用S.Meyer等人在《生物化学杂志》(1993，268，20555-20562)中所述方法可以证实上述作用。所述化合物还可以阻断GPIbIXα-凝血酶受体(N.J.greco，《生物化学》1996，35，915-921)。
许多作者(例如Z.M.Ruggeri在《血栓形成和止血法》1997，78，611-616中)业已公开了GPIbIX作为粘着受体对于血小板的有效性，其通过与表达的vWF结合来介导血小板与动脉硬化改性的血管壁之间的基本相互作用。另一种血小板粘着受体GPIIbIIIa在GPIbIX-vWF相互作用后被激活，导致血小板聚集并且由此引起血栓性血管闭塞。
所以，GPIbIX拮抗剂可以预防血栓形成的启动和由血小板释放出的如促进血栓生长的活性物质，并且对于血管壁具有附加的营养作用。在不同的实验模型中抑制性肽类物质或抗体业已显示出这种作用(例如H Yamamoto等人，《血栓形成和止血法》1998，79，202-210)。
在较高剪切力的情况中，GPIbIX抑制剂的阻断作用表现出其最大效应，如J.J.Sixma等人在《动脉硬化、血栓形成和血管生物学》1996，16，64-71所述。按照其中所采用的流动室式方法，式I的化合物的特征在于可以作为全血中的GPIbIX抑制剂。
通过改进的Born法(《自然》1962，4832，927-929)利用波托菌素(botrocetin)或瑞斯托菌素作为聚集促进剂可以测定GPIbIX抑制剂对血栓形成的抑制作用。
所以，在人和兽医中可以应用本发明的式I化合物作为药学活性化合物。它们起粘着受体拮抗剂的作用，特别是作为糖蛋白IbIX拮抗剂，并且适合于预防和/或治疗血栓性疾病和/或其后遗症。选择上在动脉血管系统中的血栓性疾病的情况中作用最佳，但GPIbIX抑制剂在静脉血管床的血栓性疾病中也具有效应。所述疾病为急性冠状综合征、心绞痛、心肌梗塞、外周循环疾病、中风、暂时性局部缺血发作、动脉粥样硬化、血管成形术/斯藤特氏移植物继发的再闭塞/再狭窄。在机体与外源性表面如移植物、插管或心脏起搏器相接触时，所述化合物可以进一步用作抗粘着物质。
可提及的业已上市的参比药物是阿斯匹林和GPIIbIIIa拮抗剂。
本发明涉及式I的化合物及其盐或溶剂化物，并且涉及这些化合物及其盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于：
a)通过用溶剂解或氢解试剂处理，从其官能衍生物释放出式I的化合物，或
b)式II的化合物
Figure A9981360800111
其中R9是Cl、Br、NO2或R1，和R1具有如权利要求1所述含义，与式III的化合物反应
            H2N—(CHR)i—R2          III其中R、R2和i具有权利要求1所述含义，和，如果必要，基团R9转化为基团R1，或
c)式IV的化合物
Figure A9981360800112
其中R9是Cl、Br、NO2或R1，和R1具有如权利要求1所述含义，与式V的化合物反应
            L—(CHR)i—R2       V其中L是Cl、Br、I、OH或反应性酯化OH基并且R、R2和i具有权利要求1所述含义，和，如果必要，基团R9被转化为R1，或
d)基团R和/或R2和/或R9被转化为另一基团R和/或R2和/或R9，通过例如下列方法：
-通过与脒基化试剂反应使氨基转化为胍基；
-芳基溴化物或碘化物通过Suzuki偶联方式反应与烃基代硼酸(boronic acid)得到相应偶联产物；
-还原硝基、磺酰基或次硫酸基；
-醚化OH基或使OA基醚裂解，
-烷基化伯或仲氨基，
-部分或完全水解CN基团，
-裂解酯基或酯化羧酸基团，
-或进行亲核性或亲电性取代，和/或
(e)将式I的碱或酸转化为其盐或溶剂化物之一。
式I的化合物可以具有手性中心，因此存在多种立体异构形式。所有这些形式(例如R和S型)及其混合物(例如RS型)包括在式I中。
本发明的化合物也包括所谓的前药衍生物，即式I的化合物被例如烷基或酰基、糖或低聚肽改性并且在体内快速裂解得到本发明的活性化合物
此外，作为式I化合物取代基的游离氨基可以以带有适当常规保护基提供。
式I化合物的溶剂化物应被理解为是指惰性溶剂分子与式I化合物因其相互吸引力形成的加合物。溶剂化物例如是一-或二水合物或醇化物。
所有缩写具有下列含义：BOC       叔丁氧基羰基CBZ       苄氧基羰基DCC       二环己基碳二亚胺DMF       甲基甲酰胺Et        乙基Fmoc      芴基甲氧基羰基Me        甲基Mtr       4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基OBut    叔丁酯OMe     甲酯OEt     乙酯POA     苯氧基乙酰基Ph      苯基TFA     三氟乙酸
在上式中，A是烷基并且具有1-6，有效1、2、3或4个碳原子。烷基优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外也优选戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
Ar优选是苯基，适宜是一取代苯基，特别优选苯基、邻-、间-或对-甲基苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-氨磺酰基(sulfonamoyl)苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-苯氧基苯基、邻-、间-或对-(苯基甲氧基)苯基、邻-、间-或对-(三氟甲基)苯基、邻-、间-或对-(三氟甲氧基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-碘苯基、4-苯磺酰基-苯基、4-(4-氯-苯氧基)-苯基；进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羟基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、3-氯-2-甲基-、4-氯-2-甲基-、5-氯-2-甲基-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-、4-氯-3-甲基苯基，2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、3-溴-2-甲基-、4-溴-2-甲基-、5-溴-2-甲基-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-、4-溴-3-甲基苯基，2-碘-3-甲基-、2-碘-4-甲基-、2-碘-5-甲基-、2-碘-6-甲基-、3-碘-2-甲基-、4-碘-2-甲基-、5-碘-2-甲基-、3-碘-4-甲基-、3-碘-5-甲基-、4-碘-3-甲基苯基，2-氯-3-甲氧基-、2-氯-4-甲氧基-2-氯-5-甲氧基-、2-氯-6-甲氧基-、3-氯-2-甲氧基-、4-氯-2-甲氧基-、5-氯-2-甲氧基-、3-氯-4-甲氧基-、3-氯-5-甲氧基-、4-氯-3-甲氧基苯基，2-氯-3-羟基-、2-氯-4-羟基-、2-氯-5-羟基-、2-氯-6-羟基-、3-氯-2-羟基、4-氯-2-羟基-、5-氯-2-羟基-、3-氯-4-羟基-、3-氯-5-羟基-、4-氯-3-羟基苯基，2-氯-3-氟-、2-氯-4-氟-、2-氯-5-氟-、2-氯-6-氟-、3-氯-2-氟、4-氯-2-氟-、5-氯-2-氟-、3-氯-4-氟-、3-氯-5-氟-、4-氯-3-氟苯基，2-氟-3-甲基-、2-氟-4-甲基-、2-氟-5-甲基-、2-氟-6-甲基-、3-氟-2-甲基-、4-氟-2-甲基-、5-氟-2-甲基-、3-氟-4-甲基-、3-氟-5-甲基-、4-氟-3-甲基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-二乙基氨基甲基-4-羟基-苯基、1-二甲基氨基-2-(甲苯-4-磺酰基)-苯基-4-基、N-乙基-2-甲基-N-苯基-5-基-氨基苯磺酰、3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基、3，4-双-苄氧基-苯基、2-氰基-4，5-二甲氧基苯基、5-氯-2，4-二甲氧基-苯基、2-氰基-3，4-二甲氧基苯基或3，4，5-三甲氧基-苯基；但进一步优选未取代萘基、环己-1-烯基、苯并[1，3]-二氧杂环戊-5-烯基、4-环己基-苯基、双环己基或二氢茚基。
然而，Ar也优选是未取代联苯基，或其他一取代联苯基，具体优选联苯-4-基或联苯-3-基、2’-甲基联苯-4-基、3’-甲基联苯-4-基、4’-甲基联苯-4-基、2’-甲基联苯-3-基、3’-甲基联苯-3-基、4’-甲基联苯-3-基、2-甲基联苯-4-基、3-甲基联苯-4-基、2-甲基联苯-3-基、4-甲基联苯-3-基、2’-叔丁基联苯-4-基、3’-叔丁基联苯-4-基、4’-叔丁基联苯-4-基、2’-叔丁基联苯-3-基、3’-叔丁基联苯-3-基、4’-叔丁基联苯-3-基、2-叔丁基联苯-4-基、3-叔丁基联苯-4-基、2-叔丁基联苯-3-基、4-叔丁基联苯-3-基、2’-异丙基联苯-4-基、3’-异丙基联苯-4-基、4’-异丙基联苯-4-基、2’-异丙基联苯-3-基、3’-异丙基联苯-3-基、4’-异丙基联苯-3-基、2-异丙基联苯-4-基、3-异丙基联苯-4-基、2-异丙基联苯基、4-异丙基联苯-3-基、2’-氟联苯-4-基、3’-氟联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、2’-氟联苯-3-基、3’-氟联苯-3-基、4’-氟联苯-3-基、2-氟联苯-4-基、3-氟联苯-4-基、2-氟联苯-3-基、4-氟联苯-3-基、2’-甲氧基联苯-4-基、3’-甲氧基联苯-4-基、4’-甲氧基联苯-4-基、2’-甲氧基联苯-3-基、3’-甲氧基联苯-3-基、4’-甲氧基联苯-3-基、2-甲氧基联苯-4-基、3-甲氧基联苯-4-基、2-甲氧基联苯-3-基、4-甲氧基联苯-3-基、2’-硝基联苯-4-基、3’-硝基联苯-4-基、4’-硝基联苯-4-基、2’-硝基联苯-3-基、3’-硝基联苯-3-基、4’-硝基联苯-3-基、2-硝基联苯-4-基、3-硝基联苯-4-基、2-硝基联苯-3-基、4-硝基联苯-3-基、2’-三氟甲基联苯-4-基、3’-三氟甲基联苯-4-基、4’-三氟甲基联苯-4-基、2’-三氟甲基联苯-3-基、3’-三氟甲基联苯-3-基、4’-三氟甲基联苯-3-基、2-三氟甲基联苯-4-基、3-三氟甲基联苯-4-基、2-三氟甲基联苯-3-基、4-三氟甲基联苯-3-基、2’-三氟甲氧基联苯-4-基、3’-三氟甲氧基联苯-4-基、4’-三氟甲氧基联苯-4-基、2’-三氟甲氧基联苯-3-基、3’-三氟甲氧基联苯-3-基、4’-三氟甲氧基联苯-3-基、2-三氟甲氧基联苯-4-基、3-三氟甲氧基联苯-4-基、2-三氟甲氧基联苯-3-基、4-三氟甲氧基联苯-3-基；进一步优选二取代联苯基，例如2’-甲基-3’-硝基联苯-4-基、2’-甲基-4’-硝基联苯-4-基、2’-甲基-5’-硝基联苯-4-基、2’-甲基-6’-硝基联苯-4-基、3’-甲基-2’-硝基联苯-4-基、3’-甲基-4’-硝基联苯-4-基、3’-甲基-5’-硝基联苯-4-基、3’-甲基-6’-硝基联苯-4-基、4’-甲基-2’-硝基联苯-4-基、4’-甲基-3’-硝基联苯-4-基、2’-甲基-3’-硝基联苯-3-基、2’-甲基-4’-硝基联苯-3-基、2’-甲基-5’-硝基联苯-3-基、2’-甲基-6’-硝基联苯-3-基、3’-甲基-2’-硝基联苯-3-基、3’-甲基-4’-硝基联苯-3-基、3’-甲基-5’-硝基联苯-3-基、3’-甲基-6’-硝基联苯-3-基、4’-甲基-2’-硝基联苯-3-基、4’-甲基-3’-硝基联苯-3-基、2’-甲氧基-2-甲基联苯-4-基、3’-甲氧基-2-甲基联苯-4-基、4’-甲氧基-2-甲基联苯-4-基、4’-甲氧基-3-硝基联苯-4-基、2’-氯-3’-氟联苯-4-基、2’-氯-4’-氟联苯-4-基、2’-氯-5’-氟联苯-4-基、2’-氯-6’-氟联苯-4-基、3’-氯-2’-氟联苯-4-基、3’-氯-4’-氟联苯-4-基、3’-氯-5’-氟联苯-4-基、3’-氯-6’-氟联苯-4-基、4’-氯-2’-氟联苯-4-基、4’-氯-3’-氟联苯-4-基、2’-氯-3’-氟联苯-3-基、2’-氯-4’-氟联苯-3-基、2’-氯-5’-氟联苯-3-基、2’-氯-6’-氟联苯-3-基、3’-氯-2’-氟联苯-3-基、3’-氯-4’-氟联苯-3-基、3’-氯-5’-氟联苯-3-基、3’-氯-6’-氟联苯-3-基、4’-氯-2’-氟联苯-3-基、4’-氯-3’-氟联苯-3-基、(2’，3-二甲氧基)联苯-4-基、(2’，4’-二甲氧基)联苯-4-基、(2’，6’-二甲氧基)-联苯-4-基、(3’，4’-二甲氧基)联苯-4-基、(3’，5’-二甲氧基)联苯-4-基、(2’，3’-二甲氧基)联苯-3-基、(2’，4’-二甲氧基)联苯-3-基、(2’，5’-二甲氧基)联苯-3-基、(2’，6’-二甲氧基)联苯-3-基、(3’，4’-二甲氧基)联苯-3-基、(3’，5’-二甲氧基)联苯-3-基、(2’，3’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(2’，4’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(2’，5’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(2’，6’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(3’，4’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(3’，5’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(2’，3’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(2’，4’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(2’，5’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(2’，6’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(3’，4’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(3’，5’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(2，2’-二甲基)联苯-4-基、(2，3’-二甲基)联苯-4-基、(2，4’-二甲基)联苯-4-基、(2，2’-二甲基)联苯-3-基、(2，3’-二甲基)联苯-3-基或(2，4’-二甲基)联苯-3-基。
另外，Ar优选是环烷基，特别优选环己基或环戊基。
Ar1和Ar2各自独立地是苯基。
Ar’优选是亚苯基、亚环己基或亚联苯基，其未取代或被Hal或CN一取代。
在-Ar’-(CH2)n-R5中，Ar’优选是未取代或取代的亚苯基或亚环烷基，其中R5优选是氨基、烷基氨基或二烷基氨基并且其中n可以为0、1、2、3或4。
特别优选的-Ar’-(CH2)n-R5是：
Figure A9981360800161
在-Ar’-(CH2)n-R8中，Ar’优选是未取代或取代的亚苯基或亚环烷基，其中R8优选是酰氨基、烷基酰氨基或二烷基酰氨基或-CONH-(CH2)o-Ar、-CONH-(CH2)o-Het、-CONH-(CH2)o-CH(Ar1)-Ar2、-CONH-(CH2)o-CH(A)-Ph或-CONH-(CH2)o-R5并且其中n是0、1、2、3或4。
Figure A9981360800171
Figure A9981360800172
或是特别优选的-Ar’-(CH2)n-R8。
Figure A9981360800174
Figure A9981360800191
Figure A9981360800211
Figure A9981360800221
或
Figure A9981360800252
是更加优选的-Ar’-(CH2)n-R8，其中R8是-CONH-(CH2)o-Ar。 或是特别优选的-Ar’-(CH2)n-R8，其中R8是-CONH-(CHK2)o-Het。
Figure A9981360800271
或是特别优选的-Ar’-(CH2)n-R8，其中R8是-CONH-(CH2)o-CH(Ar1)-Ar2。
Figure A9981360800273
是特别优选的-Ar’-(CH2)n-R8，其中R8是-CONH-(CH2)o-CH(A)-Ph。
此外，
Figure A9981360800274
或
Figure A9981360800275
是特别优选的-Ar’-(CH2)n-R8，其中R8是-CONH-(CH2)o-R5。
具有3-8个碳原子的环烷基优选是环丁基、环戊基、环己基或环庚基；特别优选环己基或环戊基。
具有3-8个碳原子的亚环烷基优选是亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基；特别优选亚环己基。
具有3-8个碳原子的0(环烷基)优选是环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基；特别优选环戊氧基。
Hal优选是F、Cl、Br或碘。
Het1优选取代或未取代的2-、3-或4-吡啶基，特别优选2-或3-苯并[b]苯硫基、1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，4-、5-、6-、7-氟-1H-吲哚-2-基，4-、5-、6-、7-氟-1H-吲哚-3-基，4-、5-、6-、7-甲基-1H-吲哚-2-基，4-、5-、6-、7-甲基-1H-吲哚-3-基，4-、5-、6-、7-甲氧基-1H-吲哚-2-基或4-、5-、6-、7-甲氧基-1H-吲哚-3-基，4-吡啶基，3-苯并[b]苯硫基，1H-吲哚-3-基，5-氟-1H-吲哚-3-基，5-甲基-1H-吲哚-3-基，5-或6-甲氧基-1H-吲哚-3-基。
Het优选取代或未取代2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-氯-噻吩-5-基，2-乙酰基-噻吩-5-基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基；进一步优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-4-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-4H-噻喃基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，1，1，-二氧杂-1H-1λ6-苯并[b]苯硫-5-基或2，2-二氧杂-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]苯硫-5-基。杂环基团也可以部分或全部氢化。Het还可以是2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧杂环戊-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，吡咯烷-2-酮-1-基，四氢-1-、-2-或-3-吡咯基，四氢-1-、-2-或4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H吲哚基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-、3-或4-氮杂环庚烷基(azepanyl)、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。
特别优选2-、3-或4-吡啶基，1-咪唑基，2-甲基-1-咪唑基，2-嘧啶基，5-氟-1H-吲哚-2-基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H-吲哚基，1-喹啉基，1-异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基，四氢-1-吡咯基，1-哌啶基，2，6-四甲基-哌啶-4-基，1-氮杂环戊烷基，4-吗啉基，1-哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-基，4-苯基-哌嗪-1-基或4-苯基甲基哌嗪-1-基。
在-Het-(CH2)n-Ar中，Het和Ar具有一种上述优选的含义，其中het优选是哌啶-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基并且n可以是0、1、2、3或4。
Figure A9981360800291
或
Figure A9981360800292
是特别优选的-Het-(CH2)n-Ar。
在-Het-Het中，Het具有一种上述优选含义，其中，在-Het-Het中第一杂环优选是哌啶-1，4-二基或哌嗪-1，4-二基。或 是特别优选的-Het-Het。
在-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6中，Y优选是O、S或NH，其中Het具有一种上述优选含义并且R6优选是H、氨基或烷基氨基。另外，n和o彼此独立地优选是0、1、2、3或4。或 是特别优选的-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6。
此外，在-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6中，Y优选是O、S或NH，其中Ar’具有上述优选含义并且R6优选是H、氨基或烷基氨基，同时n和o彼此独立地为0、1、2、3或4。
Figure A9981360800311
或 是特别优选的-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6。
另外，在-Y-(CH2)s-Ar’-(CH2)o-R11中，Y优选是O、S或NH，其中Ar’具有上述优选含义并且R11优选为-NH-(C＝NH)-NH2且s和o彼此独立地为0、1、2、3或4。是特别优选的-Y-(CH2)s-Ar’-(CH2)o-R11。
X和/或X1和/或X2是亚烷基，和优选是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基，还可以是亚戊基或亚己基。
在-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R5中，Y优选是O、S或NH，其中X、X1和X2具有上述优选含义。此外，R5优选氨基、烷基氨基或二烷基氨基，t是0、1或2并且u是1或2。-NH-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2是特别优选的-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R5。
Y优选是O、S或NH，特别优选NH。
R优选是H、A或CH2-Ph，其中A具有上述优选含义。特别优选H、仲丁基或CH2-Ph。
R1优选是-Het、-N-[(CH2)s-OH]2、-N-[(CH2)s-OA]2、-NA-(CH2)s-Ar、-NA-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)2-NHA、-Y-(CH2)2-NA2、-Y-(CH2)2-NH-(CH2)s-OH、-Y-(CH2)m-OH、-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3、-Y-(CH2)n-R4、R4、-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6、-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6、-Het-(CH2)n-Ar、-Het-Het、-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R5或-Y-(CH2)n-NA-(CH2)o-R5；其中特别是-Het、-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6、-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6、-Y-(CH2)s-Ar’-(CH2)o-R11、-Het-(CH2)n-Ar、-Het-Het和-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R5具有上述优选含义。此外，-N-[(CH2)s-OH]2和-N-[(CH2)s-OA]2中S优选是1、2、3或4并且A具有上述优选含义。特别优选的-N-[(CH2)s-OH]2是-N-[(CH2)2-OH]2。
在-NA-(CH2)s-Ar中，A和Ar具有上述优选含义并且s优选是1、2、3或4。
Figure A9981360800321
是特别优选的-NA-(CH2)s-Ar。
而且，作为R1的取代基，-NA-(CH2)s-R5中的A具有上述优选含义，其中R5优选是氨基、烷基氨基或二烷基氨基并且s是1、2、3或4。特别优选的-NA-(CH2)s-R5是-N(CH3)-(CH2)3-NH(CH3)和-N(CH3)-(CH2)2-N(C2H5)2。
在-Y-(CH2)m-R5中，Y优选是O、S或NH，其中R5优选是氨基、烷基氨基或二烷基氨基并且m是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。特别优选的-Y-(CH2)m-R5是-NH-(CH2)3-NH2、-NH-(CH2)3-NH(CH3)、-NH-(CH2)3-N(CH3)2、-NH-(CH2)3-NH[CH(CH3)2]、-NH-(CH2)3-NH(C6H11)、-NH-(CH2)4-NH2、-NH-(CH2)5-NH2、-NH-(CH2)7-NH2H-NH-(CH2)8-NH2。
在-Y-(CH2)2-NHA和-Y-(CH2)2-NA2中，Y优选是O、S或NH，其中A具有上述优选含义。特别优选的-Y-(CH2)2-NHA是-NH-(CH2)2-NH(C2H5)、-NH-(CH2)2-NH(C3H7)和-NH-(CH2)2-NH[CH(CH3)2]。
在-Y-(CH2)2-NH-(CH2)s-OH中，Y优选是O、S或NH，其中s是1、2、3或4。特别优选的-Y-(CH2)2-NH-(CH2)s-OH是-NH-(CH2)2-NH(CH2)2-OH。
在-Y-(CH2)m-OH中，Y优选是O、S或NH，其中m是3、4、5、6、7、8、9、10或12。特别优选的-Y-(CH2)m-OH是-NH-(CH2)5-OH。
在-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3中，Y优选是O、S或NH，其中R3优选甲基，R4优选Ar并且n是0、1、2、3或4。特别优选的-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3是-NH-(CHPh)-CH3。
在-Y-(CH2)n-R4中，Y优选O、S或NH，其中，该式中的R4优选COOH或COOA，A具有上述优选含义并且n是0、1、2、3或4。特别优选-NH-(CH2)2-COOMe。
在-Y-(CH2)n-NA-(CH2)o-R5中，Y优选是O、S、NH，其中A具有上述优选含义，R5优选氨基、烷基氨基或二烷基氨基并且n和o在各种情况中彼此独立地为0、1、2、3或4。特别优选的-Y-(CH2)n-NA-(CH2)o-R5是-NH-(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-NH2。
i优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，特别优选1、2、3、5、7、10或11。
R2优选是H、OH、OA、COOH、COOA、Ar、CH(Ph)-Ph、R5、R7或R8，其中A、Ar和Het1具有上述优选含义。
R3优选CH3。
R4优选-CH＝CH2、Ar、COOA、COOH
Figure A9981360800341
或
Figure A9981360800342
其中Ar和A具有上述优选含义。
Figure A9981360800343
是特别优选的
Figure A9981360800344
R5优选氨基、烷基氨基、二烷基氨基、NHAr、-NH-(CH2)n-OH或-NH-(CH2)n-OA，其中A和Ar具有上述优选含义并且n是0、1、2、3或4。特别优选的-NH-(CH2)n-OH是-NH-(CH2)2-OH。
R6是H或R5，其中R5具有上述优选含义。
R7优选是-Ar’-(CH2)n-R8或-Ar’-(CH2)n-R5，其中-Ar’-(CH2)n-R8或-Ar’-(CH2)n-R5具有上述优选或特别优选的含义。
R8优选CONH2、CONHA、CONA2、CONH-(CH2)o-Ar、CONH-(CH2)o-Het、CONH-(CH2)o-CH(Ar1)-Ar2、CONH-Ar’-NH-CO-Ar、CONH-Ar’-Het、CONH-(CH2)o-R5或CHA-CONH2，其中A、CONH-(CH2)o-Ar、CONH-(CH2)o-Het、CONH-(CH2)o-CH(Ar1)-Ar2和CONH-(CH2)o-R5具有上述-Ar’-(CH2)n-R8中优选或特别优选的含义。特别优选的CHA-CONH2是CH(CH3)-CONH2。是特别优选的CONH-Ar’-NH-CO-Ar。
Figure A9981360800352
Figure A9981360800361
或
Figure A9981360800362
是特别优选的CONH-Ar’-Het。
R11是-NH-(C＝NH)-NH2、-NH-(C＝NH)-NHA、-NH-(C＝NH)-NA2、-NA-(C＝NH)-NH2、-NA-(C＝NH)-NHA或-NA-(C＝NH)-NA2；其中A具有上述含义。R11特别优选-NH-(C＝NH)-NH2。
i优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，特别优选1、2、3、4、5或6。
m优选3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，特别优选3、4、5、6、7或8。
n和o在各种情况中彼此独立地优选0、1、2、3或4。
s优选1、2、3或4。
t优选0、1或2。
u优选1或2。
一些优选组的化合物可以通过相应于式I的下式Ia-Iv表达，
Figure A9981360800371
和其中未更详细描述的基团具有式I中的含义，但其中：Ia中R是H，
R2是H，
R1是-Het、-N-[(CH2)s-OH]2、-Y-(CH2)n-R4或R4和
i是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Ib中R是H，
R2是OH，
R1是-Het或-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3和
i是2；Ic中R是H，
R2是COOA，
R1是-Het、-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3、-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6、
-Het-(CH2)n-Ar或-NA-(CH2)s-Ar和
i是2；Id中R是H，
R2是Ar，
R1是-Het、-NA-(CH2)s-Ar、-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)m-OH、
-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3、-Y-(CH2)n-R4、-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6、-Y-(CH2)n-Ar’(CH2)o-R6或-Het-(CH2)n-Ar和
i是1或2；Ie中R是H，
R2是Het1，
R1是Het、-NA-(CH2)s-Ar、-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)m-OH、
Y-(CH2)n-(CHR4)-R3、-Y-(CH2)n-R4、-Y-(CH2)n-Ar’(CH2)o-R6
或-Het-(CH2)n-Ar和
i是1或2；If中R是H，
R2是R5，
R1是Het、-NA-(CH2)s-Ar、-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)m-OH、
-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3、-Y-(CH2)n-R4、-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6、-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6或-Het-(CH2)n-Ar和
i是3或5；Ig中R是H，
R2是R8，
R1是-Het、-NA-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)2-NH-(CH2)s-OH、-Y-(CH2)m-OH、-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3、-Y-(CH2)n-R4、-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6、-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6、-Het-(CH2)n-Ar、-Het-Het、-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R5或-Y-(CH2)n-NA-(CH2)o-R5和
i是1、2、7、10或11；Ih中R是H，
R2是R7，
R1是-Het、-NA-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)2-NHA、-Y-(CH2)2-NH-(CH2)s-OH、-Y-(CH2)m-OH、-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3、-Y-(CH2)n-R4、-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6、
-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6、-Y-(CH2)s-Ar’-(CH2)o-R11、
-Het-(CH2)n-Ar、-Het-Het、-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R5或
-Y-(CH2)n-NA-(CH2)o-R5和
i是1或2；Ik中R是A或CH2-Ph，
R2是R8，
R1是-Het、-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6或-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6和
I是1；Im中R是H，
R2是CONH2，
R1是-Het、-NA-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)2-NH-(CH2)s-OH、-Y-(CH2)m-OH、-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3、-Y-(CH2)n-R4、-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6、-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6、-Het-(CH2)n-Ar、-Het-Het、-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R5或-Y-(CH2)n-NA-(CH2)o-R5和
i是1、2、7、10或11；In中R是H，
R2是CONHA，
R1是-Y-(CH2)m-R5或-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6和
i是2；Io中R是H，
R2是CONH-(CH2)o-Ar，
R1是-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6或-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6和
i是1或2；Ip中R是H，
R2是CONH-(CH2)o-Het，
R1是-Y-(CH2)m-R5或-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6和
i是2；Iq中R是H，
R2是CONH-(CH2)o-CH(Ar1)-Ar2，
R1是-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6和
i是2；Ir中R是H，
R2是CONH-Ar-NH-CO-Ar，
R1是-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6和
i是2；Is中R是H，
R2是CONH-Ar’-Het，
R1是-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6和
i是2；It中R是H，
R2是CH(Ph)-Ph，
R1是-Y-(CH2)m-R5或-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6和
i是2；Iu中R是H，
R2是Ar’-(CH2)n-R8，
R1是-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6或-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R11和
i是1或2；Iv中R是H，
R2是Ar、R8或Ar’-(CH2)n-R8，
R1是-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6和
i是1或2。
式I的化合物以及制备它们的起始反应物还可以通过已知方法，在公知和适合上述反应的条件下制得，例如按照文献所述方法(如在标准著作中，譬如Houben-Weyl的《有机化学方法》Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。在这种情况中，也可以采用已知方法的改进方式，但本文不作更详细的描述。
如果需要，起始物质也可以就地生成而无需由反应混合物中分离出来，但必须即刻进一步反应得到式I的化合物。
通过溶剂解，特别是水解或通过氢解可以由其官能衍生物得到式I的化合物。
适宜溶剂解或氢解的优选起始物质是那些与式I相应但一个或多个游离氨基和/或羟基被相应的保护氨基和/或羟基代替的那些化合物，特别是H-N-基团被R’-N-基团代替且其中R’是氨基保护基的那些化合物和/或羟基的H原子被羟基保护基代替的那些化合物，例如与式I相应但-COOH被-COOR”代替的那些化合物，其中R”是羟基保护基。
许多相同或不同的保护氨基和/或羟基也可以存在于起始物质的分子中。如果保护基彼此不同，在多数情况中可以有选择地脱除它们。
词语“氨基保护基”通常已知并且涉及适合保护(阻断)氨基不发生化学反应而在分子中其他位置完成预期化学反应后易于脱去的基团。此类典型的基团特别是未取代或取代酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于在预期反应(或反应顺序)后脱除氨基保护基，所以氨基保护基的性质和大小并不重要；然而，优选具有1-20，特别是1-6个碳原子的氨基保护基。词语“酰基”在本发明方法中以最广义进行解释。其包括由脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。此类酰基的实例是链烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯基乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基链烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、亚乙基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基、Fmoc；芳基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基是BOC，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
词语“羟基保护基”通常也是已知的并且涉及适合保护羟基不发生化学反应而在分子中其他位置完成预期的化学反应后易于脱去的基团。此类典型的基团是上述未取代或取代酰基、芳烷基或酰基，还有烷基。由于在预期的化学反应或反应流程后再次被脱除，所以羟基保护基的性质和典型并不是关键；优选具有120，特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的实例特别是苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，特别优选苄基和叔丁基。
根据所用的保护基，由其官能衍生物释放式I的化合物采用例如强酸，适宜采用TFA或高氯酸，但也可以采用其他强无机酸如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯-或对甲苯-磺酸。可以存在附加的惰性溶剂，但不一定总存在。适用的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如：羧酸类，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，如DMF；卤代烃，如二氯甲烷；醇类如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。另外，上述溶剂的混合物也适用。TFA适宜以过量使用并且不加入其他溶剂，高氯酸是以比例为9∶1的乙酸和70％高氯酸的混合物使用。裂解的反应温度适宜在约0—约50℃；该反应优选在15—30℃(室温)下进行。
基团BOC和O-丁基适宜在15—30℃下用例如TFA在二氯甲烷中或用约3—5N HCl在二噁烷中脱除，Fmoc是在15—30℃下用存在于DMF中的约5—50％的二甲基胺、二乙胺或哌啶溶液来脱除。
通过例如在催化剂(例如贵金属如钯的催化剂，适宜存在于载体如碳上)的存在下用氢来处理可脱除氢解可脱去的保护基(例如CBZ或苄基)。在这种情况中适当的溶剂是上述那些溶剂，特别例如是：醇，如甲醇或乙醇；或酰，如DMF。而且，氢解是子约0—100℃的温度内和约1—200bar的压力下进行，优选在20—30℃和1—10bar下进行。例如，在20-30℃下在5-10％Pd/C上于甲醇中或Pd/C载甲酸铵(代替氢)在甲醇/DMF中易于发生CBZ基的氢解。
式II的化合物通过与式III的化合物反应也适宜制得式I的化合物。所以，式II和III的起始化合物是已知化合物或可购得。然而，未知化合物可以通过已知方法来制备。式II的化合物是萘-1，8-二羧酸酐类衍生物。可以以常规方式由适当取代的1，8-萘二元羧酸或相应衍生物制得式II的化合物。另外可以通过常规亲电或亲核取代反应将适当取代基引入芳族化合物中。
式III的化合物是伯胺类化合物，它们也可购得。另外，可采用例如Gabriel合成法以制备伯胺类化合物的方法合成。
通常，反应是在惰性溶剂中进行。根据所用条件，反应时间是在数分钟至数天内，反应温度为约0℃至150℃，一般为20℃至130℃。反应是按照类似于Eur.J.Chem.Chim.Ther.1981，16，207-212和《医学化学杂志》1982，25，714-719所述方法进行。
适用的惰性溶剂例如是：烃类化合物，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，乙二醇一甲基或一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或上述溶剂的混合物。
为了制备其中R11是H2N-C(＝NH)-NH-的式I化合物，可以用脒基化试剂处理适当的氨基取代化合物。优选的脒基化试剂是1-脒基-3，5-二甲基吡唑(DPFN)，特别是该化合物的硝酸盐的形式，或吡唑-1-甲脒。该反应适宜在加入的碱如三乙胺或乙基二异丙基胺下、于惰性溶剂如DMF或溶剂混合物中在0°—150℃，优选60°—120℃下进行。
为了制备其中R2是未取代或取代联苯基、-Ar’-Het和/或-CONH-(CH2)o-Ar的式I化合物，其中R2是芳基溴化物或芳基碘化物的适当的式I化合物可以与适当烃基代硼酸类衍生物进行Suzuki反应。该Suzuki反应适宜在钯介导形式中，优选通过加入Pd(PPh3)4，在碱如碳酸钾的存在下、于惰性溶剂或溶剂混合物如DMF中进行，反应温度为0°—150°，优选60°—120°。根据所用的条件，反应时间在数分钟至数天内。烃基代硼酸类衍生物可以通过常规方法制备或购得。该反应可以按照类似于Suzuki等人在《美国化学学会会志》1989，111，314ff和Suzuki等人在《化学评论》1995，95，2457ff中所述方法进行。
式IV的化合物衍生自式II的酐并且可以由这些化合物通过与氨在已知条件下反应来制得。然而通常，式IV的亚胺类化合物是已知化合物或可购得。取代基R1可优选通过置换反应引入芳族中。在多数情况中，优选在与氨反应之前引入该取代基。
通常，式V的醇、活化醇或卤化物是已知化合物并且其制备方法是该技术领域中普通技术人员所熟知的，所以在此不需要详细描述其合成方法。
式IV的化合物与式V的化合物的反应适宜在惰性溶剂中进行，同时加入碱并且在上述反应温度和时间内进行。适用的酸结合试剂优选是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢钠，或结晶体或是碱土金属的其他弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯。也优选加入有机碱如三乙胺、二乙胺、吡啶或喹啉或过量的式IV的胺组分。
具有自由伯氨基或附加仲氨基的衍生物适宜以被保护形式使用。可行的保护基是上述那些保护基。
为了酯化，可以用过量的醇处理式I的酸(R1-COOH或-Y-(CH2)n-COOH和/或R2-COOH)，该反应适宜在强酸如盐酸或硫酸的存在下于0°—100℃，优选20°—50℃内进行。相反地，式I的酯(R1-COOA或-Y-(CH2)n-COOA和/或R2-COOA)可以被转化为式I的相应酸，优选按照上述方法之一进行溶剂解，例如利用NaOH或KOH在水-二噁烷中于0°—40℃内，优选10°—30℃内进行。
此外，可以以常规方式利用酰氯或酸酐酰化自由氨基，适宜在惰性溶剂如二氯甲烷或THF和/或碱如三乙胺或吡啶的存在下于-60℃至+30℃的温度下进行。
式I的碱可以用酸转化为相关的酸加成盐，例如通过使当量量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应并且随后中风。提供生理可接受盐的酸特别适合于该反应。可以无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸类如正磷酸，氨基磺酸，也可以采用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一-或多元羧酸，磺酸或硫酸类，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、对-甲苯磺酸、萘一-和二磺酸或十二烷基硫酸。可以利用与生理不可接受酸形成的盐如苦味酸盐来分离和/或纯化式I的化合物。
另一方面，用碱(如钠或钾的氢化物或碳酸盐)可以将式I的化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化为相应铵盐。
在此所述的所有合成方法和其他适合制备式I化合物的方法也可以通过综合化学的新方法来完成，即通过自动-和计算机-辅助的合成方法，并且进行大量筛选(这可参见：US5463564；M.A.Gallop等人《医学化学杂志》1994，37，1233-1251和1385-1401和M.J.Sofia，《当今药物发现》(Drugs Discovery Today)1996，1，27-34。
本发明进一步涉及含有至少一种式I的化合物和/或其生理可接受盐的药物制剂，其中特别是非化学途径制备的那些。在这种情况中，式I的化合物可以成为与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅料一起形成适当的剂型，如果适宜，并且可以和一种或多种其他活性化合物联合。
这些制剂可以在人或兽医中用作药物。可行的赋形剂是适合肠道(例如口服)或肠胃外给药或局部涂敷并且不与新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇类化合物、烷二醇类、聚乙二醇类、三乙酸甘油酯、明胶、糖类如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和石油凝胶。口服给药特别可采用片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆剂、果汁或滴剂；栓剂适合于直肠给药；溶液，优选油性或含水溶液，混悬液、乳液或植入物适用于非肠道给药；和软膏、霜剂或散剂适用于局部涂敷。新的化合物也可以被冷冻干燥，并且所得的冷冻干燥物例如适用于制备注射制剂。所述制剂可以被灭菌和/或可以含有辅料如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其他活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I的化合物及其生理可接受盐起着粘着受体拮抗剂的作用，特别是糖蛋白IbIX拮抗剂，并且可以用于预防和/或治疗血栓性疾病及其后遗症。这种疾病是为急性冠状综合征、心绞痛、心肌梗塞、外周循环疾病、中风、暂时性局部缺血发作、动脉粥样硬化、血管成形术/斯藤特氏移植物继发的再闭塞/再狭窄。
在这种情况中，本发明的物质通常是以糖蛋白IIbIIIa拮抗剂ReoPro的剂量给药，优选每剂量单位约1至500mg，特别是5-100mg。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。然而，对于各患者的具体剂量取决于全部种类的因素，如取决于所用特定化合物的效价，年龄、体重、全身健康状况和性别，饮食，给药时间和途径和排泄速率，联用药物和治疗所针对的具体疾病的严重性。优选口服给药。
在上下文中，所有温度是指℃。在下列实施例中，“常规处理”是指：如果必要，加入水，如果需要，根据终产物的组成，将混合物的pH调至2至10并且用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分离有机相，硫酸钠干燥并且蒸发，通过色谱在硅胶上和/或通过结晶纯化残余物。质谱(MS)设备为Kratos Maldi III和Finnigan LCQ。测定(M＋H)+值。
在上述和下列实施例中，所有温度是以摄氏度给出；和，除非另外说明，所有份数和百分比异重量计。
所有上下文引用的专利申请、专利和文献在此全文引入作为参考。
                       实施例实施例1
用0.8g甲胺处理4g的6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮在100ml甲苯中的混悬液并且回流下加热。反应完全后，令反应混合物冷却并且进行常规处理。得到6-氯-2-甲基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。随后在吗啉中加热该化合物直至转化完全。待反应混合物冷却后，进行常规处理，得到2-甲基-6-吗啉-4-基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。
类似地，6-氯-2-甲基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮通过与R1-H反应，得到式Ia的化合物：
Figure A9981360800461
Figure A9981360800462
实施例2
用3.2g2-氨基乙醇处理4g的6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮在100ml二氯甲烷中的混悬液并且回流下加热。反应完全后，令反应混合物冷却并且进行常规处理。得到6-氯-2-(2-羟乙基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。随后在吗啉中加热该化合物直至转化完全。待反应混合物冷却后，进行常规处理，得到2-(2-羟乙基)-6-吗啉-4-基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。
类似地，6-氯-2-(2-羟乙基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R1-H反应，得到式Ib的化合物：
Figure A9981360800472
实施例3
与实施例2类似，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-氨基丙酸甲酯反应，随后与R1-H反应。得到式Ic的下列化合物：
Figure A9981360800482
Figure A9981360800483
实施例4
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与苄胺反应，随后与R1-H反应。得到式Ida的下列化合物：
Figure A9981360800501
Figure A9981360800521
实施例5
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与苯基乙基胺反应，随后与R1-H反应。得到式Idb的下列化合物：
Figure A9981360800522
Figure A9981360800523
Figure A9981360800531
Figure A9981360800541
实施例6
将4g6-氯苯并[de]异喹啉-1，3-二酮和7gK2CO3在100mlDMF中的混悬液与6g的苯乙基氯在回流下加热。转化完全后，令该混合物冷却，过滤并且常规处理。随后在吗啉中加热6-氯-2-(2-苯乙基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮直至转化完全。待反应混合物冷却后，常规处理，得到2-(2-苯乙基)-6-吗啉-4-基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。MS：计算值：386；实测值：387。实施例7
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与C-环己基甲基胺反应，随后与R1-H反应。得到式Idc的下列化合物：
Figure A9981360800551
Figure A9981360800561
实施例8
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与(3-氯苯基)甲基胺反应，随后与R1-H反应。得到式Idd的下列化合物：
Figure A9981360800573
实施例9
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺反应，随后与R1-H反应。得到式Ide的下列化合物：
Figure A9981360800591
实施例10
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与C-吡啶-4-基甲基胺反应，随后与R1-H反应。得到式Iea的下列化合物：
Figure A9981360800593
实施例11
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与C-苯并[b]噻吩-3-基甲基胺反应，随后与R1-H反应。得到式Ieb的下列化合物：
Figure A9981360800613
实施例12
室温下，将10ml的TFA加入2g[3-(2-苯并[b]噻吩-3-基甲基-1，3-二氧杂-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-6-基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯[由6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与C-苯并[b]噻吩-3-基甲基胺和H2N-(CH2)-NH-BOC反应得到]在40ml二氯甲烷中的溶液内并且搅拌该反应混合物直至反应完全。常规处理后，得到6-(3-氨基丙基氨基)-2-苯并[b]噻吩-3-基甲基苯并[de]异喹啉-1，3-二酮。MS：计算值：415；实测值：416。实施例13
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-(CH2)2-Het1反应且随后与R1-H反应。得到式Iec的下列化合物：
Figure A9981360800631
实施例14
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与1，3-丙二胺反应且随后与R1-H反应。得到式If的下列化合物：
Figure A9981360800651
实施例15
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-氨基-2-甲基丙酰胺反应且随后与R1-H反应。得到式Iga的下列化合物：
Figure A9981360800662
实施例16
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与2-氨基乙酰胺反应且随后与R1-H反应。得到式Igb的下列化合物：
Figure A9981360800672
实施例17
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-氨基丙酰胺反应且随后与R1-H反应。得到式Igc的下列化合物：
Figure A9981360800691
Figure A9981360800692
实施例18
类似于实施例2，6-氯苯并[de]并色烯-1，3-二酮与6-氨基-己酰胺反应且随后与R1-H反应。得到式Igd的下列化合物：
Figure A9981360800712
Figure A9981360800721
Figure A9981360800731
实施例19
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-(CH2)i-CONH2反应且随后与R1-H反应。得到式Ige的下列化合物：
Figure A9981360800732
Figure A9981360800733
实施例20
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-(CH2)2-CONH(R10)反应且随后与R1-H反应。得到式Igf的下列化合物：
Figure A9981360800751
实施例21
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-(CH2)2-CONH-(CH2)o-Ar反应且随后与R1-H反应。得到式Iha的下列化合物：
Figure A9981360800752
Figure A9981360800753
Figure A9981360800761
实施例22
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-(CH2)2-CONH-(CH2)o-R5反应且随后与R1-H反应。得到式Ihb的下列化合物：
Figure A9981360800771
Figure A9981360800772
实施例23
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-(CH2)2-CONH-(CH2)o-Het反应且随后与R1-H反应。得到式Ihc的下列化会物：
Figure A9981360800773
Figure A9981360800781
实施例24
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-氨基甲基苄基胺反应且随后与R1-H反应。得到式Iia的下列化合物：
Figure A9981360800791
Figure A9981360800801
实施例25
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-CH2-Ar’-(CH2)n-CONH2反应且随后与R1-H反应。得到式Iib的下列化合物：
Figure A9981360800803
Figure A9981360800841
Figure A9981360800851
Figure A9981360800871
Figure A9981360800881
Figure A9981360800891
实施例26
类似于实施例2，6-硝基-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-CH2-Ar’-(CH2)n-CONH-(CH2)o-NH2反应且随后与R1-H反应。得到式Iic的下列化合物：
Figure A9981360800892
Figure A9981360800901
实施例27
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-CH2-Ar’-(CH2)n-CONH-(CH2)o-Het反应且随后与R1-H反应。得到式Iid的下列化合物：
Figure A9981360800902
实施例28
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-CH2-Ar’-(CH2)n-CONHA反应且随后与R1-H反应。得到式Iie的下列化合物：
Figure A9981360800912
Figure A9981360800921
实施例29
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-CH2-Ar’-(CH2)n-CONH-(CH2)o-Ar反应且随后与R1-H反应。得到式Iif的下列化合物：
Figure A9981360800922
Figure A9981360800931
实施例30
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-CH(R)-CONH2反应且随后与R1-H反应。得到式Ik的下列化合物：
Figure A9981360800942
实施例31
类似于实施例2，6-氯-苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-Ar’反应且随后与R1-H反应。得到式Il的下列化合物：
Figure A9981360800951
Figure A9981360800952
Figure A9981360800961
实施例32
按照已知方法等摩尔量的6-(3-氨基-丙基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮(根据实施例31)和甲磺酸反应得到6-(3-氨基-丙基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮的酸加成盐，甲磺酸盐。1H-nmr(DMSO-d6)：8.74(dd，J＝0.8 and J＝8.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝0.8 and J＝7.3Hz，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(t，J＝5.5Hz，1H(NH))，7.77-7.68(m，4H(3xNH))，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66(s，2H)，3.75(s，3H)，3.74(5，3H)，3.53-3.47(m，2H)，3.02-2.94(m，2H)，2.31(s，3H)，2.04-1.96(m，2H).nmr 信号的缩写(nmr＝核磁共振)：s   单重峰d   双重峰dd  两对双重峰t   三重峰sbr 宽信号m   重峰q   四重峰J   偶合常数J，Hz计实施例33：
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-CH2-Ar’-(CH2)n-CONH-(CH2)o-Ar反应且随后与R1-H反应。得到式Iif的下列化合物：
Figure A9981360800971
Figure A9981360800981
Figure A9981360800991
Figure A9981360801001
Figure A9981360801011
Figure A9981360801021
Figure A9981360801061
Figure A9981360801071
Figure A9981360801081
实施例34：
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-CH2-Ar’-(CH2)n-CONH-(CH2)o-Ar反应且随后与R1-H反应。得到式Iid的下列化合物：
Figure A9981360801091
实施例35：
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-CH2-Ar’-(CH2)n-CONH-(CH2)o-CH(Ar1)-Ar2反应且随后与R1-H反应。得到式I2的下列化合物：
Figure A9981360801112
Figure A9981360801113
实施例36：
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-CH2-Ar’-(CH2)n-CONH-(CH2)o-CH(A)-Ph反应且随后与R1-H反应。得到式I3的下列化合物：
Figure A9981360801122
实施例37：
类似于实施例2，6-氯苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-CH2-Ar’-(CH2)n-CONHA反应且随后与R1-H反应。得到式Iie的下列化合物：
Figure A9981360801131
Figure A9981360801132
实施例38：
类似于实施例2，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-(CH2)2-CONH-(CH2)o-Ar反应且随后与R1-H反应。得到式Iha的下列化合物：
Figure A9981360801142
Figure A9981360801151
Figure A9981360801161
实施例39：
用3.1g2-氨基-N-(4-碘代-苯基)-乙酰胺处理4g6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮在100ml甲苯中的混悬液并且将该混合物在回流下加热。反应完全后，令该反应混合物冷却并且常规处理。得到N-(4-碘代-苯基)-2-(6-硝基-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基)-乙酰胺。向该化合物在80mlDMF中的溶液内加入1.2当量K2CO3、1.2当量Ph-B-(OH)2和10摩尔％Pd((Ph)3)4，在80℃下加热直至转化完全。过滤出催化剂并常规处理后，N-联苯-4-基-2-(6-硝基-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基)-乙酰胺与3-氨基甲基-苄胺加热直至转化完全。待该反应混合物冷却后，常规处理，得到2-[6-(3-氨基甲基-苄基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]-N-联苯-4-基-乙酰胺。
类似地，通过N-(4-碘代-3-甲氧基苯基)-2-(6-硝基-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基)-丙酰胺与Ph-B-(OH)2和3-氨基甲基-苄胺反应，得到3-[6-(3-氨基甲基-苄基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]-N-(2-甲氧基-联苯-4-基)-丙酰胺。
类似地，通过N-(4-碘代-苄基)-3-(6-硝基-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基)-丙酰胺与Ph-B-(OH)2和3-氨基甲基-苄胺反应，得到3-[6-(3-氨基甲基-苄基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]-N-联苯-4-基甲基-丙酰胺。实施例40：
类似于实施例39，通过6-硝基-2-(4-碘苯基)苯并[de]异喹啉-1，3-二酮与R12-B-(OH)2和3-氨基甲基-苄胺反应，得到下列式I4的化合物：
Figure A9981360801171
实施例41：
类似于实施例2，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-(CH2)2-CONH-(CH2)o-Het反应且随后与R1-H反应。得到式Ihc的下列化合物：
Figure A9981360801182
实施例42：
类似于实施例2，通过6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3-氨基-N-(3，3-二苯基-丙基)-丙酰胺和3-氨基甲基-苄胺反应，得到3-[6-(3-氨基甲基-苄基氨基)-1，3-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-2-基]-N-(3，3-二苯基-丙基)-丙酰胺。实施例43：
类似于实施例2，通过6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与N-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-苄胺和3-氨基甲基-苄胺反应，得到N-[4-{3-[6-(3-氨基甲基-苄基氨基)-1，3-二氧代-1H，3H-苯并[de]异喹啉-2-基]-丙酰基氨基}-2-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺。实施例44：
类似于实施例2，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与H2N-(CH2)2-CONH-Ar’-Het反应且随后与3-氨基甲基-苄胺反应，得到下列式I5的化合物：
Figure A9981360801201
实施例45：
类似于实施例2，6-硝基苯并[de]异色烯-1，3-二酮与3，3-二苯基-丙酰胺反应并且随后和R1-H反应，得到下列式I6的化合物：
Figure A9981360801213
下列实施例涉及药物制剂。实施例A：注射瓶
用2N盐酸将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液调至pH6.5，过滤灭菌，分配在注射瓶中，灭菌条件下冷冻干燥并且无菌密封。各注射瓶含有5mg活性化合物。实施例B：栓剂
将20g的式I活性化合物熔融在100g大豆卵磷脂和1400g可可脂中，倾入模具内，令其冷却。各栓剂中含有20mg活性化合物。实施例C：溶液
制备1g的式I活性化合物、9.38g的NaH2PO4.2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g氯化苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将该混合物调至pH6.8，达到1L并且照射灭菌。该溶液可作为滴眼剂形式来使用。实施例D：软膏
将500mg的式I活性化合物在无菌条件下与99.5g的凡士林混合。实施例E：片剂
将1kg的式I活性化合物、4kg的乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2g滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压成片剂，各片剂中含有10mg的活性化合物。实施例F：包衣片剂
类似于实施例E，压制片剂，随后用包衣剂以常规方式包衣，包衣剂含有蔗糖、土豆淀粉、滑石、西黄蓍胶和着色剂。实施例G：胶囊
以常规方式将2kg的式I化合物分配在硬明胶胶囊中，每个胶囊含有20mg的活性化合物。实施例H：安瓿
将1kg式I的活性化合物在60ml双蒸水中的溶液过滤灭菌，分配在安瓿中，在灭菌条件下冷冻干燥并且无菌密封。各安瓿含有10mg活性化合物。
通过替换本发明上述实施例所用的同类或特定反应物和/或操作条件，可顺利地重复上述实施例。
根据上述说明书，不脱离其实质和范围，所属领域技术人员可以很容易地弄清本发明的必要技术特征，并且根据不同的用途和条件可以对本发明进行多种改变和改进。

Claims (10)

1.式I的化合物：其中：R是H、A或CH2-Ph；R1是-Het、-N-[(CH2)s-OH]2、-N-[(CH2)s-OA]2、-NA-(CH2)s-Ar、-NA-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)m-R5、-Y-(CH2)2-NHA、-Y-(CH2)2-NH-(CH2)s-OH、-Y-(CH2)2-NA2、-Y-(CH2)m-OH、-Y-(CH2)n-(CHR4)-R3、-Y-(CH2)n-R4、R4、-Y-(CH2)n-Het-(CH2)o-R6、-Y-(CH2)n-Ar’-(CH2)o-R6、-Het-(CH2)n-Ar、-Het-Het、-Y-(CH2)s-Ar’-(CH2)o-R11、-Y-[X-O]t-[X1-O]u-X2-R5或-Y-(CH2)n-NA-(CH2)o-R5；R2是H、OH、OA、COOH、COOA、CH(Ph)-Ph、Ar、Het1、R5、R7或R8；R3是CH3，R4是-CH＝CH2、-Ar、COOA、COOH或
Figure A9981360800023
R5是NH2、NHA、NA2、NHAr、-NH-(CH2)n-OH或-NH-(CH2)n-OAR6是H或R5，R7是-Ar’-(CH2)n-R8或-Ar’-(CH2)n-R5，R8是CONH2、CONHA、CONA2、CONH-(CH2)o-Ar、CONH-(CH2)o-Het、CONH-(CH2)o-R5、CONH-(CH2)o-CH(Ar1)-Ar2、CONH-(CH2)o-CH(A)-Ph、CONH-(CH2)o-Ar’-NH-CO-Ar、CONH-Ar’-Het或CHA-CONH2，R11是-NH-(C＝NH)-NH2、-NH-(C＝NH)-NHA、-NH-(C＝NH)-NA2、-NA-(C＝NH)-NH2、-NA-(C＝NH)-NHA或-NA-(C＝NH)-NA2；Ar’是亚苯基、亚环烷基或亚联苯基，其是未取代或被A、OH、OA、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、CO-A、SO2NH2、SO2NAH、SO2NA2一-或二取代；Ar是苯基、环烷基、萘基、环己-1-烯基、联苯基、双环己基、4-环己基-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基或二氢化茚基，它们是未取代或被A、OH、OA、O-Ph、O-CH2-Ph、O-Ph-CH3、O(环烷基)、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NH-C(O)A、(CH2)N-NH2、(CH2)N-NHA、(CH2)N-NA2、NO2、CF3、C(O)A、SO2Ph、SO2NH2、SO2NAH、SO2NA2或SO2NA-Ph一-、二-或三取代；Ar1和Ar2各自独立地是苯基，Het是饱和、部分或全部不饱和的具有5-10个环成员的单-或双环杂环基团，其中可以存在1或2个N原子和/或1或2个S或O原子并且该杂环基团可以被CN、Hal、OH、OA、CF3、A、NO2、CO、CO-A或R5一-或二取代；Het1是具有5-10个环成员的不饱和单-或双环杂环基团，其中可以存在1或2个N原子和/或1或2个S或O原子和/或该杂环基团可以被Hal、OH、OA一-或二取代；A是具有1-6C原子的非支链或支链烷基，Hal是F、Cl、Br或I；X、X1、X2在各种情况中彼此独立地是具有1-12C原子的亚烷基；Y是O、S或NH；i是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；m是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；n，o在各种情况中彼此独立地是0、1、2、3或4；s是1、2、3或4；t是0、1或2；u是1或2；其中如果R2是Ar或H、R1不是和它们的可药用盐和溶剂化物。
2.按照权利要求1的式I化合物，它是
a)3-(1，3-二氧代-6-哌啶-1-基-3a，9b-二氢-1H-3H-苯并[de]异喹啉-2-基)丙酸甲酯；
b)6-(3-氨基-丙基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-苯并[de]异喹啉-1，3-二酮；及其生理可接受盐和溶剂化物。
3.按照权利要求1所述式I化合物及其盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于：
a)通过用溶剂解或氢解试剂处理，从其官能衍生物释放出式I的化合物，或
b)式II的化合物
Figure A9981360800042
其中R9是Cl、Br、NO2或R1，和R1具有如权利要求1所述含义，与式III的化合物反应
         H2N—(CHR)i-R2               III其中R、R2和i具有权利要求1所述含义，和，如果必要，基团R9转化为基团R1，或
c)式IV的化合物
Figure A9981360800051
其中R9是Cl、Br、NO2或R1，和R1具有如权利要求1所述含义，与式V的化合物反应
            L—(CHR)i-R2          V其中L是Cl、Br、I、OH或反应性酯化OH基并且R、R2和i具有权利要求1所述含义，和，如果必要，基团R9被转化为R1，或
d)基团R和/或R2和/或R9被转化为另一基团R和/或R2和/或R9，通过例如下列方法：
-通过与脒基化试剂反应使氨基转化为胍基；
-芳基溴化物或碘化物通过Suzuki偶联方式反应与烃基代硼酸(boronic acid)得到相应偶联产物；
-还原硝基、磺酰基或次硫酸基；
-醚化OH基或使OA基醚裂解，
-烷基化伯或仲氨基，
-部分或完全水解CN基团，
-裂解酯基或酯化羧酸基团，
-或进行亲核性或亲电性取代，和/或
(e)将式I的碱或酸转化为其盐或溶剂化物之一。
4.一种药物组合物，其中含有有效量的权利要求1的式I化合物或其生理可接受盐或溶剂化物，以及药学可接受赋形剂。
5.权利要求4所述的药物组合物，该组合物是有效的糖蛋白IbIX拮抗剂。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述糖蛋白IbIX拮抗剂可有效控制血栓性疾病及其后遗症。
7.权利要求1的式I化合物或其生理可接受盐或溶剂化物用作药物活性化合物。
8.权利要求1的式I化合物或其生理可接受盐或溶剂化物用作糖蛋白IbIX拮抗剂。
9.按照权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受盐或溶剂化物在制备控制血栓性疾病及其后遗症的药物中或用作抗粘着物质的应用。
10.按照权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受盐或溶剂化物在治疗疾病中或为移植物、插管或心脏起博器作为抗粘着物质的应用，例如用于预防和/或治疗血栓性疾病及其后遗症，例如心肌梗塞、动脉粥样硬化、心绞痛、急性冠状综合征、外周循环疾病、中风、暂时性局部缺血发作、血管成形术/斯藤特氏移植物继发的再闭塞/再狭窄。
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