CN1324358A - 具有因子xa抑制作用的咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮衍生物 - Google Patents

具有因子xa抑制作用的咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1324358A
CN1324358A CN99811601A CN99811601A CN1324358A CN 1324358 A CN1324358 A CN 1324358A CN 99811601 A CN99811601 A CN 99811601A CN 99811601 A CN99811601 A CN 99811601A CN 1324358 A CN1324358 A CN 1324358A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
pyridine
ketone
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99811601A
Other languages
English (en)
Inventor
J·甘特
W·梅德尔斯基
H·朱拉斯茨克
H·乌尔茨格尔
D·多尔施
H·P·布赫斯塔勒
S·贝尔诺塔特-达尼洛夫斯基
G·梅尔策
S·安扎利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN1324358A publication Critical patent/CN1324358A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

具有因子Xa抑制作用的咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮衍生物,本发明涉及式(Ⅰ)的新化合物,其中R,R1,R2,R3,n和p具有如权利要求1中的定义。所述化合物是凝血因子Xa的抑制剂并可用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病。

Description

具有因子ⅩA抑制作用的咪唑并[4,5-C] 吡啶-4-酮衍生物
本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐:
其中
R是H,具有1-6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基,
R1是Ar,
R2是Ar’,
R3是H,R,R4,Hal,CN,COOH,COOA或CONH2
Ar,Ar’是苯基,萘基或联苯基,每种情况均可未取代或可分别被R,OH,Hal,CN,NO2,CF3,NH2,NHR,NR2,吡咯烷-1-基,哌啶-1-基,苄氧基,SO2NH2,SO2NHR,SO2NR2,-CONHR,-CONR2,-(CH2)n-NH2,-(CH2)n-NHR,-(CH2)n-NR2,-O-(CH2)n-NH2,-O-(CH2)n-NHR,-O-(CH2)n-NR2,R4单-,双-或三-取代或连接-起被-O-(CH2)m-O-取代,
R4是未取代或被-COR,-COOR,OH单取代或被常规的氨基保护基取代的-C(=NH)-NH2,或-NH-C(=NH)-NH2,-C(=O)-N=C(NH2)2A是具有1-4个碳原子的烷基,Hal是F,Cl,Br或I,m是1或2n是0,1,2或3
p是0或1。
本发明也涉及这些化合物的光学活性形式,外消旋体,非对映异构体和水合物和溶剂化物,如醇化物。
本发明的目的是发现具有有用特性的新化合物,特别是那些可用于生产药物的化合物。
式Ⅰ化合物及其盐被发现具有非常有用的药理活性并具有好的耐受性。特别地,它们具有因子Ⅹa-抑制活性,因此可用于治疗和预防血栓栓塞疾病如血栓形成,心肌梗死,动脉硬化,炎症,中风,心绞痛,血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
此外,根据本发明的式Ⅰ化合物还是凝血因子因子Ⅶa,因子Ⅸa和血液凝血级联的凝血酶的抑制剂。
具有抗凝血作用芳香脒衍生物公开于,例如EP0540051B1。用于治疗血栓拴塞疾病的环胍化合物公开于,例如WO97/08165。具有因子Ⅹa-抑制活性的芳香杂环公开于例如WO96/10022。作为因子Ⅹa抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂环酰胺公开于WO96/40679。
本发明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用是由于其对激活的已知被称为因子Ⅹa的凝血蛋白酶的抑制作用,或对其它激活的丝氨酸蛋白酶如因子Ⅶa,因子Ⅸa或凝血酶的抑制作用。
因子Ⅹa是一种在血液凝血复杂过程中涉及的蛋白酶。因子Ⅹa催化凝血酶原到凝血酶的转化。凝血酶裂解纤维蛋白酶原为纤维蛋白单体,交联后导致初级的血栓形成。凝血酶的激活可以导致血栓栓塞疾病的出现。凝血酶的抑制,因此可以抑制出现在血栓形成中的纤维蛋白的形成
凝血酶的抑制可以测定,例如,通过G.F.Gousins等,在Circulation 1996,94,1705-1712中的方法测定。
因子Ⅹa的抑制可以因此预防血栓的形成。
根据本发明的式Ⅰ化合物及其盐通过对因子Ⅹa的抑制而干扰血液的凝血过程因此抑制血栓的形成。
本发明化合物对因子Ⅹa的抑制和抗凝血和抗血栓活性的测定可以通过常规的体外或体内方法测定。适宜的方法公开于例如J.Hauptmann等Thrombosis and Haemostatis 1990,63,220-223中。
因子Ⅹa的抑制可以测定,例如通过T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994,71,314-319中公开的方法测定。
与组织因子结合后,凝血因子Ⅶa引发凝血级联实质部分并激活因子Ⅹ为因子Ⅹa。因子Ⅶa的抑制因此可以预防因子Ⅹa的形成并因而抑制血栓的形成。
本发明化合物对因子Ⅶa的抑制和抗凝血和抗血栓活性的测定可以通过常规的体外或体内方法测定。因子Ⅶa抑制测定的常规方法公开于例如,H.F.Ronning等在Thrombosis Research1996,84,73-81中。
凝血因子Ⅸa产生于真正的凝血级联中并且同样出现在因子Ⅹ到因子Ⅹa的激活中。因子Ⅸa抑制作用可以因此预防因子Ⅹa在其它路径中的形成。
根据本发明的化合物对因子Ⅸa的抑制和抗凝血和抗血栓活性的测定可以通过常规的体外或体内方法测定。适宜的方法公开于例如,J.Chang等在Journal of Biological Chemistry1998,273,12089-12094中的方法。
式Ⅰ化合物可以作为人药和兽药中的药物活性化合物,特别是用于控制和预防血栓栓塞疾病如血栓形成,心肌梗死,动脉硬化,炎症,中风,心绞痛,血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐,以及制备根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐的方法,其特征在于
a)通过用溶剂解或氢解剂处理使它们从一种其功能性衍生物中游离出来,通过
ⅰ)通过氢解或溶剂解从噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物解离出脒基,
ⅱ)通过用溶剂解或氢解剂处理而用氢置换常规的氨基保护基或通过使被常规保护基保护的氨基解离,
b)在式Ⅰ化合物中,将一个或多个R,R1,R2和/或R3基转化为一个或多个R,R1,R2和/或R3基,通过,例如
ⅰ)水解酯基为羧基
ⅱ)还原硝基
ⅲ)酰化氨基
ⅳ)将氰基转化为脒基
和/或
c)将式Ⅰ化合物的碱或酸转化为其一种盐。
对于所有多次出现的基团,其含义均是彼此独立的。
在上文和下文中,基团和参数R,R1,R2,R3和n除非另有说明外,具有式Ⅰ中的定义。
R是烷基,是非支链(直链)或支链的,且具有1至6个碳原子,优选1,2,3,4,5或6个碳原子。R优选是甲基,以及乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,仲丁基或叔丁基,此外还有戊基,1-,2-或3-甲基丁基,1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基,1-乙基丙基,己基,1-,2-,3-或4-甲基戊基,1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基丁基,1-或2-乙基丁基,1-乙基-1-甲基丙基,1-乙基-2-甲基丙基,1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。R也是环烷基且优选环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基。
R还可以是H。
A是具有1,2,3,或4个碳原子的烷基并且优选甲基,以及乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,仲丁基或叔丁基。
Hal优选F,Cl,Br,也包括Ⅰ。
Ar和Ar’是苯基,苯并间二氧杂环戊烯-5-基,萘基或联苯基,每种情况均可未取代或分别被R,OH,OR,Hal,CN,NO2,CF3,NH2,NHR,NR2,吡咯烷-1-基,哌啶-1-基,苄氧基,SO2NH2,SO2NHA,SO2NR2,苯基磺酰氨基,-(CH2)n-NH2,-(CH2)n-NHR,-(CH2)n-NR2,-O-(CH2)n-NH2,-O-(CH2)n-NHR,-O-(CH2)n-NR2,-O-(CH2)m-O-或R4单-,双-或三-取代,优选被脒基单取代的萘基或联苯基。优选的联苯基取代基是脒基,氟,SO2NH2或SO2NHR。
Ar和Ar’是苯基,萘基或联苯基,在每种情况中优选未取代的,而且优选例如被下列基团单-,双-或三取代的苯基,萘基或联苯基:甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,环戊基,环己基,氟,氯,溴,碘,羟基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基,戊氧基,己氧基,氰基,硝基,三氟甲基,氨基,甲基氨基,乙基氨基,二甲基氨基,二乙基氨基,吡咯烷-1-基,哌啶-1-基,苄氧基,磺酰氨基,甲磺酰氨基,乙磺酰氨基,丙磺酰氨基,丁磺酰氨基,二甲基磺酰氨基,苯基磺酰氨基,氨基甲基,氨基乙基,N-甲基氨基甲基,N-乙基氨基甲基,N,N-二甲基氨基甲基,氨基甲氧基,氨基乙氧基或R4,此外还包括苯并间二氧杂环戊烯基。
Ar和Ar’因此是各自独立的,特别优选例如邻-,间-或对-甲苯基,邻-,间-或对乙基苯基,邻-,间-或对-丙基苯基,邻-,间-或对-异丙基苯基,邻-,间-或对-叔丁基苯基,邻-,间-或对-羟基苯基,邻-,间-或对-硝基苯基,邻-,间-或对-氨基苯基,邻-,间-或对-(N-甲基氨基)苯基,邻-,间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基,邻-,间-或对-乙酰氨基苯基,邻-,间-或对-甲氧基苯基,邻-,间-或对-乙氧基苯基,邻-,间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基,邻-,间-或对-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基,邻-,间-或对-(N-乙基氨基)苯基,邻-,间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基,邻-,间-或对-氟苯基,邻-,间-或对-溴苯基,邻-,间-或对-氯苯基,邻-,间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基,邻-,间-或对-脒基苯基,7-脒基-2-萘基,2’-脒基联苯基-3-基,3-氟-2’-氨磺酰基联苯基-4-基,3-氟-2’-N-叔丁基氨磺酰基联苯基-4-基,2’-氨磺酰基联苯基-4-基,2’-N-叔丁基氨磺酰基联苯基-4-基,邻-,间-或对-(吡咯烷-1-基)苯基,邻-,间-或对-(哌啶-1-基)苯基,邻-,间-或对-{5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)}苯基,7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)}萘-2-基,邻-,间-或对-{5-氧[1,2,4]噁二唑-3-基)}苯基,7-{5-氧[1,2,4]噁二唑-3-基)}萘基-2-基,而且优选2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氟苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氯苯基,2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二溴苯基,2,4-或2,5-二硝基苯基,2,5-或3,4-二甲氧基苯基,3-硝基-4-氯苯基,3-氨基-4-氯,2-氨基-3-氯,2-氨基-4-氯,2-氨基-5-氯或2-氨基-6-氯苯基,2-硝基-4-N,N-二甲基氨基或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基,2,3-二氨基苯基,2,3,4-,2,3,5-,2,3,6-,2,4,6-或3,4,5-三氯苯基,2,4,6-三甲氧基苯基,2-羟基-3,5-二氯苯基,对-碘苯基,3,6-二氯-4-氨基苯基,4-氟-3-氯苯基,2-氟-4-溴苯基,2,5-二氟-4-溴苯基,3-溴-6-甲氧基苯基,3-氯-6-甲氧基苯基,3-氯-4-乙酰氨基苯基,3-氟-4-甲氧基苯基,3-氨基-6-甲基苯基,3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
R3优选,例如H,Hal,COOH,COOA或CONH2
R4优选例如为未取代或也可被OH单取代的-C(=NH)-NH2,-NH-C(=NH)-NH2,
-C(=O)-N=C(NH2)2
Figure A9981160100091
特别优选的是未取代的-C(=NH)-NH2
Figure A9981160100092
m是1或2。n优选为0或1,此外还可为2或3。
Figure A9981160100093
式Ⅰ化合物可以有一个或多个手性中心并且因此会出现多种立体异构体形式。式Ⅰ化合物包括所有这些异构体形式。
因此,本发明特别涉及其中至少有一个上述基团具有一种上述优选定义的式Ⅰ化合物。化合物的某些优选化合物可以用下列子式Ⅰa至Ⅰi表示,他们相应于式Ⅰ,并且其中没有更详细的定义的基团具有式Ⅰ中的定义,但是其中
在Ⅰa中,Ar是被R4单取代的苯基,萘基或联苯基;
在Ⅰb中,Ar’是被R4单取代的苯基,萘基或联苯基;
在Ⅰc中,Ar,Ar’是苯基,萘基或联苯基,每种情况分别被R4单取代;
在Ⅰd中,Ar,Ar’是苯基,萘基或联苯基,每种情况分别被-CONR2,SO2NH2或R4单取代;
在Ⅰe中,R3是H,R,Hal,COOH或COOA;
在Ⅰf中,R4是-C(=NH)-NH2
Figure A9981160100101
在Ⅰg中,n是1;
在Ⅰh中,R是H,具有1-6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基,
R1是Ar,
R2是Ar’,
R3是H,R,Hal,COOH或COOA,
Ar,Ar’是苯基,萘基或联苯基,每种情况分别可以被-CONR2,SO2NH2或R4单取代,
R4是-C(=NH)-NH2或
A是具有1-4个碳原子的烷基,
Hal是F,Cl,Br或I,
m是1或2,
n是0,1,2或3,
在Ⅰi中,R是H,具有1-6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3-6碳原子的环烷基,
R1是Ar,R2是Ar’,R3是H,R,Hal,COOH或COOA,Ar,Ar’是苯基,萘基或联苯基,每种情况均被R4单取代,R4是-C(=NH)-NH2
Figure A9981160100111
A是具有1-4个碳原子的烷基,
Hal是F,Cl,Br,或I,
m是1或2,
n是0,1,2或3,
p是0或1。
式Ⅰ化合物以及制备它们的起始化合物可以用本领域技术人员已知的方法制备,如用文献中所述的方法(如标准手册如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of organicChemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart),在已知和适于所述反应的反应条件下制备。在此情况下可以用本领域技术人员已知的变通方法,但是在此没有更详细提及。
起始原料,如果需要,也可以就地制备,即不需要将它们从反应混合物中分离,并可立即用于下一步反应中以得到式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可以优选用溶剂解或氢解剂处理而使式Ⅰ化合物从其一种功能性衍生物中游离出来而得到。
优选的用于溶剂解或氢解的起始原料是相应于式Ⅰ化合物的其它化合物,但其中含有相应的被保护氨基和/或羟基,而不是一个或多个游离的氨基和/或羟基,优选的这类化合物是其中与N原子相连的H原子被氨基保护基替换的化合物,特别是其中HN基被R’-N替换,且其中R’是氨基保护基的化合物,和/或那些其中羟基中的氢原子被羟基保护基替换的化合物,如相应于式Ⅰ的化合物,但其中COOH被替换为COOR”,其中R”是羟基保护基。
优选的起始物也是噁二唑衍生物,该衍生物可以转化为相应的脒基化合物。
脒基可以从其噁二唑衍生物中游离出来,例如,通过在催化剂(如阮内镍)存在下用氢气处理使其游离。适宜的溶剂是下面指出的这些溶剂,特别是醇如甲醇或乙醇,有机酸如乙酸或丙酸,或其混合物。通常,氢解是在约0至100℃的温度范围内和约1至200巴的压力下,优选20-30℃(室温)和1-10巴下进行。
噁二唑基可以通过例如,使氰基化合物与羟胺反应并与光气,碳酸二烷基酯,氯甲酸酯,N,N-羰基二咪唑或乙酸酐反应而引入。
起始化合物的分子中也可出现多个相同或不同的保护的氨基和/或羟基。如果出现的保护基各不相同,在多数情况下它们可以被选择性地除去。
“氨基保护基”的表达通常是已知的并且是指那些适宜用于保护(阻断)氨基不进行化学反应,但在分子的其它位置进行的所需的化学反应结束后可以容易地被除去的基团。这类典型的基团是,特别是未取代或取代的酰基,芳香基,芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基是在所需的反应(或反应顺序)之后除去,因此它们的性质和大小并不重要;但是,它们优选具有1-20个碳原子,特别是1-8个碳原子。“酰基”的表达具有与本发明方法相关的最广的定义。它包括从脂肪的,芳香脂肪,芳香或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基,特别是烷氧基羰基,芳氧基羰基和特别是芳烷氧基羰基。这类酰基的实例是链烷酰基如乙酰基,丙酰基,丁酰基;芳链烷酰基如苯基乙酰基;芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基;芳氧基链烷酰基如POA;烷氧基羰基如甲氧基羰基,乙氧基羰基,2,2,2-三氯乙氧基羰基,BOC(叔丁氧羰基),2-碘乙氧基羰基;芳烷氧基羰基如CBZ(“苯酯基”),4-甲氧基苄氧基羰基,FMOC;芳基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr,还有CBZ,Fmoc,苄基和乙酰基。
“羟基保护基”的表达同样也是通常已知的并且是指那些适宜保护羟基使其不进行化学反应,但在分子的其它位置进行的所需的化学反应结束后可以容易地被除去的基团。典型的这类基团是上述的未取代或取代的芳基,芳烷基或酰基,也包括烷基。羟基保护基的性质和大小并不重要,因为它们会在所需的化学反应或反应顺序之后被除去;优选具有1-20个碳原子,特别是具有1-10个碳原子。羟基保护基的实例是,特别是苄基,4-甲氧基苄基,对-硝基苯甲酰基,对-甲苯磺酰基,叔丁基和乙酰基,特别优选苄基和叔丁基。
式Ⅰ化合物从其功能性衍生物中的释放可以根据所用的保护基进行,例如用强酸,优选用TFA或高氯酸,但是也包括用其它无机强酸如盐酸或硫酸,有机强酸如三氯乙酸或磺酸如苯-或对-甲苯磺酸进行。也可能存在另外的惰性溶剂,但不是必须的。适宜的惰性溶剂优选有机溶剂,如羧酸例如乙酸,醚如四氢呋喃或二噁烷,酰胺如DMF,卤代烃如二氯甲烷,还可以是醇如甲醇,乙醇或异丙醇,以及水。此外,上述溶剂的混合物也是适宜的。优选使用过量的TFA而不添加进一步的溶剂。高氯酸是乙酸与70%高氯酸以9∶1的比例组成的混合物形式。裂解的反应温度优选约0至约50℃;反应优选在15和30℃(室温)之间进行。
基团BOC,OBut和Mtr可以除去,例如,优选用TFA在二氯甲烷中或用约3至5N HCl在二噁烷中在15-30℃进行;FMOC基用约5至50%的二甲基胺,二乙基胺或哌啶的DMF溶液中在15-30℃进行。
可氢解除去的保护基(如CBZ,苄基或脒基从其噁二唑衍生物中的游离)可以被除去,例如通过在催化剂(例如贵金属催化剂如钯,优选在载体如碳上)存在下用氢气处理。适宜的溶剂是上述溶剂,特别是,例如醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。通常,氢解在约O和100℃的温度下和约1至200巴的压力下,优选在20-30℃和1-10巴进行。CBZ基的氢解可容易地进行,例如,在5至10%Pd/C在甲醇中或用甲酸铵(代替氢气)在Pd/C上在甲醇/DMF中在20-30℃进行。
适宜的惰性溶剂是,例如烃如己烷,石油醚,苯,甲苯或二甲苯;氯代烃如三氯乙烯,1,2-二氯乙烷,四氯化碳,三氟甲基苯,氯仿或二氯甲烷;醇如甲醇,乙醇,异丙醇,正丙醇,正丁醇或叔丁醇;醚如乙醚,二异丙醚,四氢呋喃(THF)或二噁烷;乙二醇醚如乙二醇单甲醚或单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇),乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚);酮如丙酮或丁酮;酰胺如乙酰胺,二甲基乙酰胺,N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF);腈如乙腈;亚砜如二甲基亚砜(DMSO);二硫化碳;羧酸如甲酸或乙酸;硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯;酯如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。
联苯基-SO2NH2基优选以其叔丁基衍生物形式使用。叔丁基可以被除去,例如用TFA在有或没有惰性溶剂存在下,优选添加少量苯甲醚(1%的量)进行。
可以通过与,例如羟胺反应然后将N-羟基脒用氢气在催化剂如Pd/C存在下还原而将氰基转化为脒基。
为了制备式Ⅰ脒(如Ar=被C(=NH)-NH2单取代的苯基),也可以将氨与腈加成。加成优选用一系列本领域技术人员已知的步骤进行,通过a)将腈用H2S转化为硫代酰胺,再用烷基化试剂,如CH3I将其转化为相应的S-烷基亚氨基硫酯,再使其部分与NH3反应得到脒,b)用醇,如乙醇在HCl存在下将腈转化为相应的亚胺酯,并将其与氨反应,或c)将腈与二(三甲基甲硅烷基)氨基锂反应然后水解所得产物。
通过常规的烷基化方法可将基团R2和-(CH2)n-R1引入二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮系统。
因此,可以例如将式Ⅱ化合物:
Figure A9981160100141
其中R定义如权利要求1且R1和R3分别为不能烷基化的基团,如R1是被
Figure A9981160100142
取代的苯基或萘基,
与式Ⅲ化合物反应
              R2-(CH2)p-L                   Ⅲ
其中L是Cl,Br,I或游离的或反应性、功能性修饰的OH基,和p是1,
且通过该方法可以得到式(ⅠA)化合物。
L优选是Cl,Br,I或反应性修饰的OH基如,活性酯,咪唑化物或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)。
适宜的溶剂是上述溶剂。反应在酸结合剂存在下进行,优选的酸结合剂是碱金属或碱土金属氢氧化物,碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属,优选钾,钠,钙或铯的其它弱酸盐。也可优选加入有机碱如三乙胺,二甲基苯胺,吡啶或喹啉。根据所用的反应条件,反应时间可以在几分钟和14天之间,且反应温度在约0至150℃,正常在20℃至130℃之间。
在p=0的化合物中,通过硼酸衍生物导入R2。
类似地,R2-(CH2)p-,其中p=1也可以首先引入二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮系统,然后将式Ⅳ化合物
其中p=1,和R定义如权利要求1中,且R2和R3分别是不能烷基化的基团,
与式Ⅴ化合物反应
                  R1-(CH2)n-L    Ⅴ
在式Ⅴ化合物中,R1是不能烷基化的基团,如被5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基取代的苯基,和L具有在式Ⅲ化合物中的定义。通过该方法可以得到式(ⅠA)和/或式(ⅠB)化合物。
此外,也可以通过将一个或多个基团R,R1,R2和/或R3转化为一个或多个基团R,R1,R2和/或R3而将式Ⅰ化合物转化其它的式Ⅰ化合物,例如通过酰化氨基或还原硝基(例如用阮内镍或钯、炭在惰性溶剂如甲醇或乙醇中氢化)为氨基。
酯可以被水解,例如,用乙酸或用NaOH或KOH在水,水-THF或水-二噁烷中在0至100℃的温度下进行。
此外,游离氨基可以用常规方法用酰氯或酸酐酰化,或用未取代或取代的烷基卤化物烷基化,优选在惰性溶剂如二氯甲烷或THF和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下在-60和+30℃的温度下进行。
可以用酸将式Ⅰ的碱转化为相应的酸加成盐,例如通过使等当量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应然后再蒸发。适宜该反应的酸特别是那些能够生成生理上可接受盐的酸。因此,可以用无机酸,如硫酸,硝酸,氢卤酸如盐酸或氢溴酸,磷酸如正磷酸,氨基磺酸,此外还有有机酸,特别是脂肪酸,脂环酸,芳香脂肪酸,芳香的或杂环单-或多碱基羧酸,磺酸或硫酸,如甲酸,乙酸,丙酸,戊酸,二乙基乙酸,丙二酸,琥珀酸,庚二酸,富马酸,马来酸,乳酸,酒石酸,苹果酸,柠檬酸,葡糖酸,抗坏血酸,烟酸,异烟酸,甲磺酸或乙磺酸,乙烷二磺酸,2-羟基乙烷磺酸,苯磺酸,对-甲苯磺酸,萘单-或二磺酸和月桂基磺酸。与生理上不可接受的酸形成的盐,如苦味酸盐可以用于式Ⅰ化合物的分离和/或纯化。
另一方面,可以用碱(例如氢氧化钠或钾或碳酸钠或钾)将式Ⅰ化合物转化为相应的金属盐,特别是碱金属或碱土金属盐,或转化为相应的铵盐。也可以用生理上可接受的有机碱,如乙醇胺。
根据本发明的式Ⅰ化合物由于其分子结构可以是手性的并且因此可以出现多种对映体形式。它们因此可以外消旋体或光学活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药理活性可能不同,可能期望使用对映异构体。在此情况下,最终产品或者甚至其它中间体可以通过本领域技术人员已知的化学或物理方法而被分离为对映异构体化合物,或甚至将其原样用于合成中。
对于外消旋胺,非对映异构体可以通过与光学活性拆分剂反应而从混合物中形成。适宜的拆分剂是,例如为光学活性酸,如R和S形式的酒石酸,二乙酰基酒石酸,二苯甲酰基酒石酸,苦杏仁酸,苹果酸,乳酸,适宜的N-保护氨基酸(如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性樟脑磺酸。也可以在光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸,纤维素三乙酸酯或其它碳水化合物衍生物或吸附在硅胶上的手性衍生异丁烯酸盐聚合物)的辅助下进行对映异构体的色谱拆分。所用的洗脱剂是水或醇溶剂混合物如,己烷/异丙醇/乙腈,如其比例为82∶15∶3。
本发明进一步涉及式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐在生产药物制剂中的用途,特别是用非-化学方法生产药物制剂。此时,它们可以与至少一种固体,液体和/或半-液体赋形剂或辅剂一起和,如果合适,与一种或多种其它活性化合物混合而被制备成适宜的剂量形式。
本发明进一步涉及包含至少一种式Ⅰ化合物和/或一种其生理上可接受盐的药物制剂。
这些制剂可以用作人用药物或兽药。可能的赋形剂是适宜肠内(如口服)或非肠道给药或局部应用且不与新化合物反应的有机或无机物质,例如,水,植物油,苄基醇,亚烷基二醇,聚乙二醇,甘油三乙酸酯,明胶,糖如乳糖或淀粉,硬脂酸镁,滑石粉,凡士林。片剂,药丸,包衣片,胶囊,粉剂,颗粒剂,糖浆,汁或滴剂,特别是,用于口服,栓剂用于直肠给药,溶液,优选油或水溶液,除悬浮液外,乳液或植入剂,用于非肠道给药,软膏,霜或粉剂可用于局部应用。新化合物也可以冻干并且所得冻干制剂可以用于,例如生产注射剂。所述制剂可以灭菌和/或包含辅剂如润滑剂,防腐剂,稳定剂和/或润湿剂,乳化剂,可影响渗透压的盐,缓冲物质,着色剂,调味剂和/或更进一步的活性化合物,如一种或多种维生素。
式Ⅰ化合物和其生理上可接受的盐可以用于治疗和预防血栓栓塞疾病如血栓形成,心肌梗死,动脉硬化,炎症,中风,心绞痛,血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
此时,通常本发明物质优选的给药剂量是每单位剂量在约1和500mg之间,特别是在5和100mg之间。日剂量优选在约0,02和10mg/kg体重之间。每个患者的具体剂量取决于多种因素,而且,例如根据所用具体化合物的效能,年龄,体重,健康状态,性别,饮食,时间和给药途径,排泄率,药物结合和所治疗的具体疾病的严重性。优选口服。
上文和下文中,所有温度均为℃。在下列实施例中,“常规处理”是指:如果需要,加水,如果需要,根据最终产品的组成将混合物的PH调节至2和10之间并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,分离萃取液,将有机相用硫酸钠干燥并蒸发,然后将残余物通过硅胶色谱和/或通过重结晶纯化。Rf值在硅胶上测;洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS):EI(电子轰击电离)M+
         FAB(快原子轰击电离)(M+H)+
实施例1
将140ml异丁酸和250ml发烟盐酸加入50.0g3,4-二氨基-2-氯吡啶中。将反应混合物加热回流7天。将其倾倒入冰水中,将生成的沉淀分离并得到2-异丙基-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“AB”),m.p.310-311℃(分解),EI177。
在母液中发现“AB”和4-氯-2-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶混合物。将0.877g“AB”和0.691g碳酸钾的30mlDMF溶液室温搅拌30分钟。在其中加入1.5g3-(7-溴-甲基萘-2-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑(m.p.149-150℃),然后将混合物搅拌16小时并用常规方法处理。进行硅胶色谱分离后,除了两个区域异构的二烷基化产品外,得到化合物2-异丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BB”),m.p.214-215℃EI399
下列可替换的方法也可得到“BB”(类似于Mederski等J.Med.Chem.1994,1632ff):
将3,4-二氨基-2-氯吡啶与异丁酸酐反应制备N-(4-氨基-2-氯-吡啶-3-基)异丁酰胺。接着与3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑反应得到4-氯-2-异丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和N-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-N-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]异丁酰胺的混合物。两个化合物反应得到“BB”。
将62mg叔丁醇钾加入0.2g“BB”的10mlDMF溶液中并将混合物搅拌30分钟。然后向其中加入0.140g3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑并将混合物再搅拌2小时。常规处理后,得到化合物2-异丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-[3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BCl”),m.p.108-109℃,EI571。
Figure A9981160100191
类似地,使“BB”与3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑,
3-(4-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑,
3-(2-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑,
苄基溴,
3-二甲基氨基羰基苄基溴,
3’-(N-叔丁基磺酰氨基)联苯基-3-基甲基溴反应得到下列化合物:
2-异丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC2”),m.p.201-202℃;
2-异丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-[4-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC3”),m.p.172-173℃;
2-异丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-[2-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC4”),m.p.149-150℃;
2-异丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-苄基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC5”),m.p.112-113℃;
2-异丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(3-二甲基氨基羰基苄基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC6”);
2-异丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-[3’-(N-叔丁基磺酰氨基)联苯基-3-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC7”),FAB 639。
实施例2
制备“BC1”的另一种方法
通过将3,4-二氨基-2-氯吡啶与异丁酸反应,然后与二(叔丁氧基)酸酐反应(类似于WO97/21437,pp.44-45),得到2-异丙基-3-叔丁氧基羰基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮和2-异丙基-1-叔丁氧基羰基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮混合物。
用类似于实施例1的方法将两个化合物的混合物与3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑反应得到下列两个化合物的混合物:
2-异丙基-3-叔丁氧基羰基-5-[3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮和
2-异丙基-1-叔丁氧羰基-5-[3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-1,5二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
用在二噁烷中的TFA和常规处理方法除去BOC保护基以后,将混合物用类似于实施例1的方法与3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑反应。常规处理后,得到区域异构体的混合物,用色谱法分离出其中的“BC1”。
实施例3
将0.2g“BC1”的20ml甲醇溶液用100mg阮内镍和一滴乙酸处理,并在室温处理8小时。过滤除去催化剂并除去溶剂,得到
2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,m.p.>300℃(分解),FAB 492。
类似地,从“BC2”,“BC3”,“BC4”,“BC5”,“BC6”,和“BC7”开始,得到下列化合物:
2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,m.p.>300℃,EI166;
2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(4-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,m.p.208-209℃(分解),FAB492;
2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(2-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,m.p.>300℃,FAB492;
2-异丙基-3-[7-脒基萘-2-基甲基)-5-苄基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,m.p.206-207℃(分解),FAB450;
2-异丙基-3-[7-脒基萘-2-基甲基]-5-(3-二甲基氨基羰基苄基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-异丙基-3-[7-脒基萘-2-基甲基]-5-[3’-(N-叔丁基磺酰氨基)联苯基-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“DF”)。
类似地,得到3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,m.p.>300℃,FAB450。
实施例4
类似于实施例1,通过使“AB”与3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑反应得到化合物2-异丙基-3-[3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“CA”)。
通过使“CA”与下列化合物反应
3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑,
3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑,
3-(4-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑,
3-(2-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑,
得到二烷基化咪唑并衍生物,通过与实施例3类似的氢化法将其转化为下列化合物:
2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(4-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(2-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
实施例5
通过用与实施例1类似的方法使3,4-二氨基-2-氯吡啶与下列羧酸反应:
丙酸,
环丙基羧酸,
随后将所得咪唑并衍生物用与实施例1和4类似的方法烷基化以及按实施例3类似的方法氢化,得到下列化合物:
2-乙基-3-(7-脒基蔡-2-基甲基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢味唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,m.p.145℃,FAB478;
2-乙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-乙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(4-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-乙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(2-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-乙基-3-(3-脒基苄基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-乙基-3-(3-脒基苄基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-乙基-3-(3-脒基苄基)-5-(4-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-乙基-3-(3-脒基苄基)-5-(2-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-环丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-环丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-环丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(4-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-环丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(2-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-环丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-环丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-环丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(4-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-环丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(2-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
类似地,得到下列化合物:
2-异丁基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,m.p.69-70℃,FAB506;
2-甲基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基苄基)-3,5二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,m.p.171-172℃,FAB464;
2-丁基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,m.p.190-191℃,FAB506。
实施例6
通过用与实施例1类似的方法使3,4-二氨基-2-氯-5-甲氧基羰基吡啶(m.p.181-184℃)与异丁酸反应,得到2-异丙基-3,5-二氢-7-羧基咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。将该羧酸用常规方法反应得到2-异丙基-3,5-二氢-7-甲氧基羰基咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,然后用与实施例1和4类似的方法烷基化和与实施例3类似的方法氢化。在该方法中,得到下列羧酸衍生物:
7-羧基-2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-羧基-2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-羧基-2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(4-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-羧基-2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(2-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-羧基-2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-羧基-2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-羧基-2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(4-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-羧基-2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(2-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
实施例7
通过用与实施例1类似的方法使3,4-二氨基-2-氯-5-溴吡啶(m.p.206-208℃)与异丁酸反应,得到2-异丙基-3,5-二氢-7-溴味唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。然后用与实施例1和4类似的方法烷基化并用与实施例3类似的方法氢化。在该方法中,得到下列化合物:
7-溴-2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-溴-2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-溴-2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(4-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-溴-2-异丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(2-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-溴-2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(3-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-溴-2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-溴-2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(4-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
7-溴-2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(2-脒基苄基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
实施例8
用常规方法(Ellefson等,J.Med.Chem.1976,19)使2-异丙基-3,5-二氢-7-溴咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与CuCN在DMF中反应,得到2-异丙基-3,5-二氢-7-氰基咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
然后将其水解并用与实施例1和4类似的方法烷基化以及与实施例3类似的方法氢化,在该方法中,得到实施例6所列的羧酸衍生物。
实施例9
与实施例1类似,通过使“AB”与3-(3-溴甲基联苯基-3’-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑反应,用常规方法处理并色谱分离得到化合物2-异丙基-3-[3’-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)联苯基-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“CD”)。
通过使“CD”与3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑,3-(3-溴甲基联苯基-3’-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑反应并随后氢化,得到下列化合物:
2-异丙基-3-[3’-脒基联苯基-3-基甲基]-5-(3-脒基苄基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮和
2-异丙基-3-[3’-脒基联苯基-3-基甲基]-5-(3’-脒基联苯基-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
类似地,得到化合物2-异丙基-3-[4’-脒基联苯基-3-基甲基]-5-苄基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,m.p.>300℃,EI475。
实施例10
从“DF”开始,通过在TFA中用常规方法除去叔丁基,得到化合物
2-异丙基-3-[7-脒基萘-2-基甲基]-3-(3’-磺酰氨基联苯基-3-基甲基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
类似地,得到化合物
2-异丙基-5-(3-脒基苄基)-3-(3’-磺酰基氨基联苯基-3-基甲基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮和
2-异丙基-5-(4-脒基苄基)-3-(3’-磺酰基氨基联苯基-3-基甲基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
实施例11
通过使2-异丙基-3-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与3-氰基苯基硼酸在乙酸铜催化下在二氯甲烷中反应,得到2-异丙基-3-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-5-(3-氰基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。随后将其在乙醇中与NaHCO3反应然后与氯化羟基铵反应,得到2-异丙基-3-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)苄基]-5-(3-N-羟基脒基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
在用与实施例3类似的方法氢化后,得到2-异丙基-3-[3-脒基苄基]-5-(3-脒基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,FAB428。
类似地,得到下列化合物
2-异丙基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(3-羟基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-叔丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基卜5-(3-羟基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(3-氰基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-异丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(3-氰基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-异丙基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(4-氰基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-叔丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(4-氰基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(4-氰基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮,
2-异丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(4-氰基苯基)-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
通过与氯化羟基铵反应并随后氢化,得到二脒基化合物。
下列为药物制剂实施例:
实施例A:注射小瓶
将100g式Ⅰ活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升二次蒸馏水中的溶液用2N盐酸调节PH为6.5,无菌过滤,将其分装于注射小瓶中,在无菌条件下冷冻干燥并灭菌密封。每个注射小瓶含有5mg活性化合物。
实施例B:栓剂
将20g式Ⅰ活性化合物融合100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物倾倒入模板中并冷却。每个栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C:溶液
制备1g式Ⅰ活性化合物,9.38gNaH2PO4·2H2O,28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷铵(benzalkonium)在940ml二次蒸馏水中的溶液。调节PH为6.8,使其为1升并光照灭菌。该溶液用作滴眼液。
实施例D:软膏
将500mg式Ⅰ活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E:片剂
将1kg式Ⅰ活性化合物,4kg乳糖,1.2kg马铃薯淀粉,0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压制成片使每片含有10mg活性化合物。
实施例F:包衣片
类似于实施例E,压制成片然后将其用常规方法用蔗糖,马铃薯淀粉,滑石粉,黄芪胶和着色剂涂料包衣。
实施例G:胶囊
将2kg式Ⅰ活性化合物用常规方法分散于硬胶囊中,使每个胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H:安瓿
将1kg式Ⅰ活性化合物的60升二次蒸馏水溶液无菌过滤,分装于安瓿中,无菌条件下冷冻干燥并无菌密封。每个安瓿含有10mg活性化合物。

Claims (10)

1.式Ⅰ化合物及其盐:
Figure A9981160100021
其中
R是H,具有1-6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基,
R1是Ar,
R2是Ar’,
R3是H,R,R4,Hal,CN,COOH,COOA或CONH2
Ar,Ar’是苯基,萘基或联苯基,每种情况均分别被R4取代,
R4是未取代或被-COR,-COOR,OH单取代或被常规的氨基保护基取代的-C(=NH)-NH2,或-NH-C(=NH)-NH2,-C(=O)-N=C(NH2)2
Figure A9981160100022
A是具有1-4个碳原子的烷基,
Hal是F,Cl,Br或I,
m是1或2
n是0,1,2或3
p是0或1。
2.根据权利要求1的化合物及其盐:
a)5-(3-脒基苄基)-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-2-异丙基-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮;
b)3,5-二(7-脒基萘-2-基甲基)-2-异丙基-3,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
3.制备根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐的方法,其特征在于
a)通过用溶剂解或氢解剂处理使它们从一种其功能性衍生物中游离出来,通过
ⅰ)通过氢解或溶剂解从其噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物释出脒基,
ⅱ)通过用溶剂解或氢解剂处理而用氢置换常规的氨基保护基或使被常规保护基保护的氨基释出,
b)在式Ⅰ化合物中,将一个或多个R,R1,R2和/或R3基转化为一个或多个R,R1,R2和/或R3基,通过,例如
ⅰ)水解酯基为羧基,
ⅱ)还原硝基,
ⅲ)酰化氨基,
ⅳ)将氰基转化为脒基,
和/或
b)将式Ⅰ化合物的碱或酸转化为其一种盐。
4.制备药物制剂的方法,其特征在于将根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的一种盐与至少一种固体,液体或半-液体赋形剂或辅料一起制成适宜的剂量形式。
5.药物制剂,其特征在于其含有至少一种根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的一种盐。
6.作为药物活性化合物的根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐或溶剂化物。
7.用于治疗血栓形成,心肌梗死,动脉硬化,炎症,中风,心绞痛,血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行的根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐。
8.作为凝血因子Ⅹa抑制剂的根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受盐的药物。
9.根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐用于制备药物的用途。
10.根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐在制备用于治疗血栓形成,心肌梗死,动脉硬化,炎症,中风,心绞痛,血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行的药物中的用途。
CN99811601A 1998-10-01 1999-09-09 具有因子xa抑制作用的咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮衍生物 Pending CN1324358A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19845153.9 1998-10-01
DE19845153A DE19845153A1 (de) 1998-10-01 1998-10-01 Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1324358A true CN1324358A (zh) 2001-11-28

Family

ID=7883005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99811601A Pending CN1324358A (zh) 1998-10-01 1999-09-09 具有因子xa抑制作用的咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮衍生物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6492384B1 (zh)
EP (1) EP1117664A1 (zh)
JP (1) JP2002526542A (zh)
KR (1) KR20010074980A (zh)
CN (1) CN1324358A (zh)
AR (1) AR020688A1 (zh)
AU (1) AU752574B2 (zh)
BR (1) BR9914213A (zh)
CA (1) CA2346033A1 (zh)
DE (1) DE19845153A1 (zh)
HU (1) HUP0104164A3 (zh)
ID (1) ID29466A (zh)
MY (1) MY130736A (zh)
NO (1) NO20011638L (zh)
PL (1) PL346542A1 (zh)
SK (1) SK4282001A3 (zh)
WO (1) WO2000020416A1 (zh)
ZA (1) ZA200103498B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101374838B (zh) * 2006-01-16 2013-04-03 Msd欧斯股份有限公司 作为组织蛋白酶K和S抑制剂的6-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈衍生物

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858616B2 (en) 1998-12-23 2005-02-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
SI1140941T1 (en) 1998-12-23 2005-04-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
CN1439008A (zh) * 2000-06-23 2003-08-27 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为因子xa抑制剂的1-(杂芳环基-苯基)-稠合吡唑衍生物
AU2002310070A1 (en) 2001-05-22 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic inhibitors of factor xa
CA2473724A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Glsynthesis Inc. Purine and isosteric antibacterial compounds
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
US7135469B2 (en) * 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US7648998B2 (en) * 2003-12-22 2010-01-19 K.U. Leuven Research & Development Imidazo 4,5-c pyridine compounds and methods of antiviral treatment
US7381732B2 (en) 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
AU2005319167B2 (en) * 2004-12-21 2011-09-29 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-C]pyridine compound and method of antiviral treatment
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008005519A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Novel pyridazine compound and use thereof
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
CA2772907C (en) 2009-09-11 2018-01-09 Glsynthesis Inc. Selective antibacterials for clostridium difficile infections

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602521C (de) * 1934-09-10 Wilhelm Stoeckicht Dipl Ing Umlaufraederwechselgetriebe, insbesondere fuer Kraftfahrzeuge
DE546449C (de) * 1932-03-12 Mueller Paul Verbindung von Belagblechen
DE574846C (de) * 1933-04-21 Wilhelm Germann Schienenbefestigung unter Verwendung von Schienenfuehrungsleisten
DE595151C (de) * 1934-04-04 Buderus Eisenwerk Verfahren und Vorrichtung zum Regeln des Gewichts von in Schleudergussmaschinen herzustellenden Rohren
DE505893C (de) * 1926-08-07 1930-08-26 Medizinische Produkte Ag F Verfahren zur Herstellung von Eiweiss-Halogen-Schwefelverbindungen
DE564960C (de) * 1931-05-13 1932-11-24 Siemens Schuckertwerke Akt Ges Einrichtung zur Anpassung der Drehzahlregelung, insbesondere von Dampfturbinen, an veraenderte Betriebsverhaeltnisse
DE628556C (de) * 1932-12-07 1936-04-08 Wolf Johannes Mueller Dr Verfahren zur Herstellung von insbesondere hochkonzentrierten Wasserglasloesungen
DE702013C (de) * 1933-07-17 1941-01-29 Union Oil Co Verfahren zur Abscheidung von Paraffin aus paraffinhaltigen OElen
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5798364A (en) * 1992-03-26 1998-08-25 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Imidazopyridines
DE4140519A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Merck Patent Gmbh Benzofurane
DE4211474A1 (de) * 1992-04-06 1993-10-07 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4305602A1 (de) 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4236026A1 (de) 1992-10-24 1994-04-28 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4318813A1 (de) 1993-06-07 1994-12-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4432860A1 (de) 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
NZ333696A (en) * 1996-07-08 2000-06-23 Du Pont Pharm Co Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof as inhibitors of trypsin like protease enzymes like thrombin and Xa factor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101374838B (zh) * 2006-01-16 2013-04-03 Msd欧斯股份有限公司 作为组织蛋白酶K和S抑制剂的6-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
AR020688A1 (es) 2002-05-22
NO20011638D0 (no) 2001-03-30
HUP0104164A3 (en) 2002-08-28
NO20011638L (no) 2001-03-30
EP1117664A1 (de) 2001-07-25
SK4282001A3 (en) 2002-10-08
DE19845153A1 (de) 2000-04-06
ID29466A (id) 2001-08-30
CA2346033A1 (en) 2000-04-13
AU5861899A (en) 2000-04-26
HUP0104164A2 (hu) 2002-04-29
JP2002526542A (ja) 2002-08-20
BR9914213A (pt) 2001-06-26
US6492384B1 (en) 2002-12-10
AU752574B2 (en) 2002-09-26
WO2000020416A1 (de) 2000-04-13
MY130736A (en) 2007-07-31
KR20010074980A (ko) 2001-08-09
PL346542A1 (en) 2002-02-11
ZA200103498B (en) 2002-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1324358A (zh) 具有因子xa抑制作用的咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮衍生物
CN1215060C (zh) 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用
CN1041087C (zh) 芳基乙酰胺及其制备方法和应用
CN101035759A (zh) N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形
CN1374953A (zh) 含氮的6-员芳香环化合物
CN1045781A (zh) N-(3-羟基-4-哌啶基)(二氢苯并呋喃,二氢-2h-苯并吡喃或二氢苯并二英)甲酰胺衍生物
CN1106811A (zh) 哌啶和哌嗪衍生物
CN1336919A (zh) 具有pde-iv抑制活性的苯基菲啶类化合物
CN1809346A (zh) 作为凝血因子xa和viia的抑制剂用于治疗形成血栓的1-[(4-乙炔基苯基) ]-2-[(苯基)]-吡咯烷-1,2-二酰胺衍生物
CN1244578C (zh) 取代的苯并呋喃-2-甲酰胺衍生物
CN1032361C (zh) 咪唑并哒嗪化合物的制备方法
CN87103504A (zh) 杂环羧酰胺
CN1771249A (zh) 作为凝血因子Xa抑制剂用于治疗血栓形成的1-N-苯基-2-N-苯基吡咯烷-1,2-二甲酰胺衍生物
CN85107017A (zh) 制备三环二氢哒嗪酮类化合物和含有该化合物的药物组合物的方法
CN1074904A (zh) 苯并呋喃基-和噻吩基甲硫基-链烷羧酸衍生物
CN1017622B (zh) 茚满衍生物的制备方法
CN1050122C (zh) 苯并咪唑类,含有这些化合物的药物 组合物和它们的制备方法
CN1328549A (zh) 取代苯并[de]异喹啉-1,3-二酮类化合物
CN1153766C (zh) 新的硝酮化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN87107226A (zh) 内酰胺衍生物及其制备
CN1034725A (zh) 药用化合物
CN1342148A (zh) 用作因子Xa抑制剂的吡唑-3-酮衍生物
CN1582148A (zh) 作为凝血因子Xa抑制剂用于治疗血栓栓塞性疾病和肿瘤的苯氧基-N-′4-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基!-戊酰胺衍生物及其它化合物
CN1538845A (zh) 作为Xa因子抑制剂的苯基衍生物
CN1860097A (zh) 酰胺型甲酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication