CN1017622B - 茚满衍生物的制备方法 - Google Patents

茚满衍生物的制备方法

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Abstract

本发明涉及结构式为的茚满
衍生物或其药学上可接受的盐，它适用作血小板凝聚抑制剂，并可用于各种血栓形成或栓塞、冠状及脑动脉平滑肌颤搐、哮喘的治疗、改善和/或预防，本发明也涉及制备这种化合物的方法和包含作为活性成份的所述化合物的药物组成物。

Description

本发明涉及新颖茚满衍生物及其制备方法。
凝血噁烷A2（此后称作“Tx A2”）是一种广泛存在于各种动物器官（如肝、肾、肺、脑等）中的花生四烯酸代谢产物，我们知道，所述Tx A2表现出血小板凝聚活性，并导致各种各样血栓形成诸如末梢血管血栓形成、肺栓塞、冠状动脉血栓形成、心肌梗塞、瞬时局部缺血等。因此，有人建议具有Tx A2拮抗活性的4-（2-苯磺酰基-氨基乙基）苯氧乙酸可用于这些疾病的治疗（参照Thrombosis Rese-arch，35，379-395，1984）。
作为各种研究的结果，已发现与上述已知化合物相比表现出更强的Tx A2拮抗活性的新颖茚满衍生物。
因此，本发明的目的是提供新颖茚满衍生物和包含这种衍生物的药物的组成物。本发明的另一个目的是提供制备所述化合物的方法。本发明的又一个目的是提供可用于本发明茚满衍生物合成中的新颖中间体。由下列描述，本发明的这些和其他目的及其优点对于那些该领域熟知的人来说是显而易见的。
本发明涉及结构式为
的茚满衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是取代或未取代的苯基基团、萘基基团或含硫杂环基团，R2是羟甲基基团或式为
Figure 88107987_IMG11
的基团，其中R3为氢原子或低级烷基基团，R4为环烷基基团、低级烷氧基羰基苯基基团、羧基苯基基团、含氮杂环基团、低级烷基基团或具有选自低级烷氧基羰基基团、羧基基团、低级烷氧基羰基-苯基基团、羧基-苯基基团、低级烷氧基羰基-环烷基基团和羧基-环烷基基团的取代基的低级烷基基团。
所述茚满衍生物和其盐表现出强的Tx A2拮抗和/或血小板凝聚抑制活性，可用于各种血栓形成或栓塞、冠状和大脑血管平滑肌颤搐、哮喘等的治疗、改善和/或预防。
本发明的新颖茚满衍生物的例子是式（Ⅰ）的那些物质，其中R1为苯基基团;由选自低级烷基基团（例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基）、低级烷氧基基团（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基）、卤素原子（例如氟、氯或溴）、三氟甲基或硝基构成的组的一种物质取代的苯基基团;萘基基团;或含硫杂环基团（例如噻吩基等）;R2为羟基甲基基团或式为
Figure 88107987_IMG12
基团，其中R3为氢原子或低级烷基基团（例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基），R4为环烷基基团（例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基）、低级烷氧基羰基-苯基基团（例如甲氧基羰基苯基、乙氧基羰基苯基等）、羧基-苯基基团、含氮杂环基团（例如四唑基等）、低级烷基基团（例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基）、或具有选自低级烷氧基羰基基团（例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等）、羧基基团、低级烷氧基羰基-苯基基团（例如甲氧基羰基苯基、乙氧基羰基苯基等）、羧基苯基基团、低级烷氧基羰基-环烷基基团（例如甲氧基羰基环己基等）和羧基环烷基基团（例如羧基环己基基团等）的取代基的低级烷基基团（例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基）。
它们中，本发明化合物的较佳例子为式（Ⅰ）的那些物质，其中R1为苯基、（C1-C5）烷基-苯基、（C1-C5）烷氧基-苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、萘基或噻吩基，R2为羟甲基或式为
Figure 88107987_IMG13
的基团，其中R3为氢原子或（C1-C5）烷基，R4为（C3-C6）环烷基、（C2-C6）烷氧基羰基-苯基、羧基苯基、四唑基、（C1-C5）烷基或具有选自（C2-C6）烷氧基羰基、羧基、（C2-C6）烷氧基羰基-苯基、羧基苯基、（C2-C6）烷氧基羰基-（C3-C6）环烷基和羧基-（C3-C6）环烷基的取代基的（C1-C5）烷基。
本发明化合物的其他较佳例子为式（Ⅰ）的那些物质，其中R1为（C1-C5）烷基-苯基、（C1-C5）烷氧基-苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基或萘基，R3为羟甲基或式为 的基团，其中R3为氢原子或（C1-C5）烷基，R4为羧基苯基、四唑基、（C1-C5）烷基、（C2-C6）烷氧基羰基-（C1-C5）烷基或羧基-（C1-C5）烷基。
本发明化合物的更佳例子为式（Ⅰ）的那些化合物，其中R1为卤代苯基，R2为结构式为
Figure 88107987_IMG15
基团，其中R3为氢原子，R4为羧基苯基、（C2-C4）烷氧基羰基-（C1-C5）烷基或羧基-（C1-C5）烷基。
本发明化合物的更佳例子为结构式（Ⅰ）的那些化合物，其中R1为氯苯基，R2为结构式为
Figure 88107987_IMG16
基团，其中R3为氢原子，R4为羧基苯基或羧基-（C1-C3）烷基。
本发明化合物的最佳例子为式（Ⅰ）的那些化合物，其中R1为氯 苯基，R2为结构式为
Figure 88107987_IMG17
的基团，其中R3为氢原子，R4为羧基乙基或羧基丙基。
由于存在有一个或二个不对称碳原子，本发明的化合物（Ⅰ）可以以两种或四种旋光异构体形式存在，该发明包括这些旋光异构体和其混合物。
根据本发明，化合物（Ⅰ）或其盐可通过下述各种方法制备。
方法A
化合物（Ⅰ）可通过将结构式为
Figure 88107987_IMG18
的2-氨基茚满衍生物（其中R2为上面定义的或为其盐）与结构式为
的磺酸化合物（其中R1为上面定义的或为其活性衍生物）缩合而制得。
氨基茚满（Ⅱ）或其盐（例如无机酸盐或有机酸盐）和磺酸化合物（Ⅲ）或其活性衍生物的缩合反应可在酸接受体存在下或不存在的情况下进行。所述化合物（Ⅲ）的活性衍生物包括一些常规活性衍生物，例如相应的磺酰卤。酸接受体包括任何常规试剂，例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三烷基胺、吡啶等。反应最好在0-200℃下并在适当的溶剂（例如水、乙酸乙酯）中进行。
方法B
式（Ⅰ）的化合物，其中R2为羟甲基，即式（Ⅰ-a）的化合物
Figure 88107987_IMG19
（其中R1为上面所定义的）可通过将结构式为
Figure 88107987_IMG20
（其中R1为上面所定义的）的化合物还原而制得。
化合物（Ⅳ）的还原可通过用一种还原剂进行处理，还原剂包括例如甲硼烷1，4-氧硫杂环己烷复合物。该还原反应最好在0-50℃下在一种合适的溶剂（例如四氢呋喃）中进行。
方法C
式（Ⅰ）的化合物，其中R2为结构式为 的基团，即式（Ⅰ-b）的化合物
Figure 88107987_IMG22
（其中R1、R3和R4与上面定义的相同）可通过将式（Ⅳ）的化合物或其羧基基团处有活性的衍生物与结构式为R3-NH-R4（Ⅴ）的胺化合物（其中R3和R4与上面定义的相同或为其盐）缩合而制得。
化合物（Ⅳ）或其羧基基团处有活性的衍生物与胺化合物（Ⅴ）的缩合反应可通过任何常规方法进行。例如，游离羧酸（Ⅳ）和化合物（Ⅴ）的缩合反应可在脱水剂存在下进行，脱水剂包括例如羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺等。此外，化合物（Ⅳ）羧基基团处有活 性的衍生物与化合物（Ⅴ）的缩合反应可在酸接受体存在下或不存在的情况下进行。化合物（Ⅳ）羧基基团处的各种有活性的衍生物，包括例如酰基卤和活性酯，可被用于缩合反应。酸接受体包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三烷基胺、吡啶等。这些反应最好在0-50℃温度下在一种合适的溶剂（例如四氢呋喃、二氯甲烷）中进行。
方法D
式（Ⅰ）的化合物，其中R2为结构式为
Figure 88107987_IMG23
的一个基团，即结构式（Ⅰ-c）的化合物
Figure 88107987_IMG24
（其中R5为羧基-苯基基团或具有选自羧基基团、羧基苯基基团和羧基环烷基基团的取代基的低级烷基基团，R1和R3与上面定义的相同）可通过将式（Ⅰ-d）的化合物水解而制得，
Figure 88107987_IMG25
其中R6为低级烷氧基羧基-苯基基团或具有由低级烷氧羰基基团、低级烷氧基羧基-苯基基团和低级烷氧基羰基-环烷基基团中选取的取代基的低级烷基基团，R1和R3与上面定义的相同。
化合物（Ⅰ-d）的水解可通过常规方法进行，例如通过用碱性试剂或酸处理化合物。碱性试剂的例子为碱金属氢氧化物，酸的例子为无机酸。水解过程最好在0-30℃温度下在合适的溶剂（例如水，低 级醇）中进行。
方法A至D中所有上述反应在进行过程中不产生外消旋作用，因此，当将旋光性化合物用作起始原料时，所需的化合物（Ⅰ）可以以旋光活性的形式获得。
起始化合物（Ⅱ）（其中R2为羟甲基基团）可通过例如下列步骤制得：将2-（N-被护氨基）茚满与结构式为
（其中X为卤素原子，Z为低级烷基巯基基团或取代或未取代苯基巯基基团）的化合物的低级烷基酯缩合;从产物中去除取代巯基基团，从而得到低级烷基[2-（N-被护氨基）茚满-5-基]乙酸酯;由常规方法水解所得产物，经还原得到的12-N-被护氨基）茚满-5-基]乙酸;再由常规方法从产物中去除保护基。
另一方面，化合物（Ⅱ）（其中Rc为式为
Figure 88107987_IMG26
的基团）
可例如通过下列步骤制得：
（a）将2-（N-被护氨基）茚满与结构式为
（其中R3、R4、X和Z与上面定义式相同）的化合物缩合，从产物中去除取代的巯基基团，从而得到结构式为
Figure 88107987_IMG28
（其中R7为保护基，R3和R4与上面定义的相同）的化合物，或
（b）将[2-（N-被护氨基）茚满-5-基]乙酸或其活性衍生物和胺化合物（Ⅴ）缩合而得到化合物（Ⅷ），和
（c）由常规方法从化合物（Ⅷ）中去除保护基。
另外，起始化合物（Ⅳ）可通过例如下列步骤制得：从[2-（N-被护氨基）茚满-5-基]乙酸低级烷酯，除去保护基团，将产物与磺酸化合物（Ⅲ）或其活性衍生物缩合，再由常规方法将产物水解。
2-（N-被护氨基）茚满与化合物（Ⅵ）或（Ⅶ）的缩合反应可在冷却条件下在路易斯酸（例如氯化锡、氯化铝）存在下在合适的溶剂中进行。氨基保护基包括任何常规保护基，例如酰基基团诸如苄氧羰基、甲酰基、低级烷氧羰基基团。从所得缩合产物去除取代的巯基基团可通过在一种重金属（例如锌、铁）存在下在酸性条件下对其加热而进行，或通过在氢气氛中在催化剂诸如阮内镍的存在下在醇溶剂中加热而进行。另一方面，[2-（N-被护氨基）茚满-5-基]乙酸的还原、[2-（N-被护氨基）茚满-5-基]乙酸或其活性衍生物与胺化合物（Ⅴ）的缩合反应以及（2-氨基茚满-5-基）乙酸低级烷基酯和磺酸化合物（Ⅲ）或其活性衍生物的缩合反应可以与方法（A）至（D）的任一种方法中描述的相同的方式进行。
可将本发明的化合物（Ⅰ）以游离基或盐的形式用于药品用途。对于药品用途来说，所述化合物的盐最好是药学上可接受的盐，例如无机或有机酸盐，诸如碱金属盐（例如钠盐、钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐、镁盐）、重金属盐（例如锌盐）、铵盐、有机胺盐（例如三乙胺盐、吡啶盐、乙醇胺盐、碱性氨基酸盐）等。通过在合适的溶剂中用相应的无机或有机碱处理所述化合物（Ⅰ），可容易地制备这些盐。
化合物（Ⅰ）或其盐既可用口服也可以非肠道形式给药，它们也可以包含与适用于口服或非肠道用药的赋形剂混合的相同化合物的药 物制品形式使用。所述药物制品可呈固体状诸如片、胶囊和粉剂，或者呈液体状诸如溶液、悬浮液或乳浊液。而且，当以非肠道方式给药时，它可以注射方式使用。
如上所述，本发明的化合物（Ⅰ）或其盐显示出强的Tx A2拮抗活性，因此适用于作血小板凝聚抑制剂，它们也适用于各种血栓形成或栓塞诸如大脑血栓形成、冠状动脉血栓形成、肺血栓形成、肺栓塞、末梢血管栓塞、血栓性脉管炎等的治疗、改善和/或预防。而且，所述化合物（Ⅰ）或其盐适用于心肌局部缺血、不稳定心绞痛、冠状颤搐、蛛网膜下出血后的大脑血管颤搐、大脑出血、哮喘等的治疗、改善和/或预防。除此之外，尽管有些已知Tx A2拮抗物表现出良好的Tx A2拮抗活性，但同时也表现出瞬时Tx A2状活性，因此有副作用诸如血小板凝聚诱导活性、支气管缩窄活性、血管缩窄活性，当以本发明化合物口服或非肠道给药时，未显示出这种Tx A2状活性。
在整个说明书和权利要求中，术语“低级烷基”、“低级烷氧基”和“环烷基”应解释为分别指具有1至5个碳原子的烷基、具有1至5个碳原子的烷氧基和具有3至6个碳原子的环烷基。
本发明化合物药理学活性和制备方法通过下列实验、例子和对照例而得到阐述。
实验
对花生四烯酸诱导肺栓塞的抑制效应（在体内）
给禁食过夜的ddy雄小白鼠口服在羧甲基纤维素水溶液（20ml/kg）中的试验化合物，三小时后，将花生四烯酸（125mg/kg）注射入鼠的尾静脉中以诱发肺栓塞，将鼠的行动效能的恢复时间（分钟）与服用0.25%    CMC水溶液而不是试验化合物溶液的对照鼠组进行比较。根据与对照组相比需要用来将恢复时间缩短至少15%的剂量，以计算各个试验化合物对花生四烯酸诱发肺栓塞的抑制效果。结果见表1。
表1
试验化    对花生四烯酸肺栓塞的抑制效果（在体内）
合物号    （mg/kg）
本发明化合物
1    0.03
2    0.03
对照    30
＊）试验化合物的化学名称如下列
化合物号    化学名称
1：3-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]-
茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸钠
2：4-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]-
茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸钠
对照：4-（2-苯磺酰基氨基乙基）苯氧乙酸
（在Thrombosis    Research，35，
379-395，1984中揭示的化合物）
例1
（1）在冰冷却条件下，在四氢呋喃-二氯甲烷的混合溶剂中，在搅拌下混合（2-甲酰氨基茚满-5-基）乙酸（219mg）和羰基二咪唑（162mg），并在室温下将混合物搅拌1小时，将β-氨基丙酸甲酯氢氯化物（140mg）和三乙胺（100mg）加入反应混合物中，再在室温下将混合物搅拌2小时。反应后，将甲醇加至混合物中，并对溶剂进行减压蒸馏。将残留物分离和用硅胶柱色层分离（溶剂，氯仿-甲醇-19∶1）提纯，并然后从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，从而获得3-[（2-甲酰基氨基茚满-5-基）乙酰基氨基]-正丙酸甲酯（238mg），其熔点为 108-110℃。
（2）将上述产物（200mg）溶于5%甲醇-盐酸中，在室温下将混合物搅拌24小时。反应后，蒸馏去溶剂，将残留物从甲醇-二乙醚中重结晶，从而得到呈无色针状的3-[（2-氨基-茚满-5-基）乙酰基氨基]-正丙酸甲酯氢氯化物（152mg），其熔点为195-197℃。
（3）将上述产物的游离碱（138mg）、4-氯苯磺酰基氯（106mg）、碳酸钾（138mg）和乙酸乙酯（10ml）-水（5ml）的混合物在室温下搅拌1小时。反应后，取有机层，将其洗涤、干燥和然后蒸馏以去除溶剂。使残留物从乙酸乙酯-正己烷中再结晶，从而得到3-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯（200mg）。
熔点：147-150℃
质谱 MS（m/e）：450（M+）
红外    液体石蜡
IRν cm-1：3380，1715，1650
最大值
例2
（1）与例1-（1）中描述的方式相同，使（2-甲酰氨基茚满-5-基）乙酸（2.20g）和γ-氨基丁酸甲酯反应，得到4-[（2-甲酰氨基茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯（2.57g），其熔点为89-93℃。
（2）与例1-（2）中所描述的方式相同，对上述产物（187mg）处理，得到4-[（2-氨基茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯氢氯化物（165mg）。
熔点：200-201℃
（3）以与例1-（3）中描述的相同的方式，对上述产物（425mg）和4-氯苯基磺酰氯（276mg）进行处理，得到4-[[2-[（4-氯苯基）磺酰氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯（571mg）。
熔点：128-129℃（从乙酸乙酯-正己烷中重结晶）
质谱 MS（m/e）：464（M+）
红外 IRν液体石蜡 最大值cm-1：3360，3280，1735，1720，1650
例3
（1）与例1-（1）中描述的方式相同，使2-（苄氧基羰基氨基）茚满-5-乙酸和γ-氨基丁酸甲酯反应，得到4-[（2-苄氧基羰基氨基茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯。
熔点：128-130℃
（2）将上述产物（917mg）溶于四氢呋喃-水的混合物中，使其处于在室温和大气压下的在10%钯-碳存在下进行催化还原。两小时后，进一步加入催化剂（200mg），将混合物进一步反应1小时。在滤去催化剂之后，将滤液蒸馏，用甲醇-氯化氢处理残留物，从而得到产物的氢氯化物，使其从甲醇-异丙醇-异丙醚中重结晶，从而得到呈无色针状的4-[（2-氨基茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯氢氯化物（518mg），其熔点为200-201℃。
（3）以与例1-（3）中所描述的相同的方式，对上述产物进行处理，得到4-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯。
熔点：128-129℃（从乙酸乙酯-正己烷中重结晶）
MS（m/e）：464（M+）
例4
（1）在-3至-1℃下，向2-甲酰氨基茚满（3.22g）和3-[氯（苯硫基）乙酰基氨基]-正丙酸甲酯（6.04g）在二氯甲烷的溶液中滴加入氯化锡（15.6g）在二氯甲烷中的溶液，在室温下将混合物搅拌5小时。将反应混合物倾注入水中，并向其中加入氯仿。将有机层分离、洗涤和干燥以及随后减压浓缩。对残留物分离和通过硅胶柱色层分离（溶 剂，乙酸乙酯）提纯，从而获得3-[（2-甲酰氨基茚满-5-基）（苯硫基）乙酰基-氨基]-正丙酸甲酯（5.21g）为无色油状物。
IRν液体石蜡 最大值cm-1：3290，1735，1650
（2）向上述产物（3.1g）在乙酸中的溶液中加入锌粉（9.8g），在搅拌下将混合物回流加热2小时。冷却后，滤去锌粉，蒸馏去溶剂，将残留物溶于氯仿中。用饱和食盐水溶液洗涤所述溶液并将其干燥，然后蒸馏去溶剂。将残留物分离和通过硅胶柱色层分离（溶剂，氯仿∶甲醇＝19∶1）提纯，使其从乙酸乙酯-正己烷中重结晶而得到3-[（2-甲酰氨基茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯（1.54g），为无色晶体，熔点为108-110℃。
（3）向上述产物（2g）在甲醇中的溶液中加入5%盐酸-甲醇，使混合物在室温下反应24小时。从反应混合物中蒸馏去溶剂，使残留物从异丙醚-二乙醚中重结晶，从而得到3-[（2-氨基茚满-5-基]乙酰基氨基]正丙酸甲酯氢氯化物（1.52g），为无色针状。
熔点：195-197℃
（4）在搅拌下将上述产物（2.76g）的游离碱加入乙酸乙酯（200ml）和饱和碳酸氢钠水溶液（100ml）的混合物，往其中进一步加入4-氯苯基-磺酰基氯（2.11g），在室温下将混合物搅拌1.5小时。将乙酸乙酯层分离、干燥，然后减压蒸馏去溶剂。使残留物从乙酸乙酯-正己烷中结晶，从而获得3-[[（2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯（4.06g），为无色针状，其熔点为147-150℃。
例5
向4-[（苯硫基）乙酰基氨基]-正丁酸甲酯（6.42g）在二氯甲烷（20ml）的溶液中滴加入磺酰氯（3.42g）在二氯甲烷（10ml）中的溶液，所述滴加在氩气氛下及在冰冷却条件下进行10分钟。在相同温度下将 混合物搅拌1小时，蒸馏去溶剂，并将残留物溶于二氯甲烷（40ml）中。将2-甲酰氨基茚满（3.22g）加至溶液中，并在低于10℃下在15分钟内往其中加入氯化锡（11.5g）和硝基甲烷（2.73g）在二氯甲烷（20ml）中的溶液，在室温下将混合物搅拌8小时。反应后，将水（30ml）加入混合物，将混合物搅拌20分钟。将氯仿（30ml）加入至混合物中，用10%盐酸洗涤混合物并将其干燥。蒸馏去溶剂，将残留物溶于乙酸（50ml）中。在回流加热条件下，将锌粉（1.3g）加入溶液中，将混合物回流加热15分钟。冷却后，滤去锌粉，蒸馏去溶剂，将残留物溶于氯仿（100ml）中，用含碳酸钾（1g）的食盐水溶液洗涤溶液和将其干燥，然后蒸馏去溶剂。将乙酸乙酯（30ml）加至残留物中，用水萃取混合物。蒸馏去溶剂，将12.5%氯化氢-甲醇溶液（80ml）加至残留物，在室温下将混合物搅拌17.5小时。蒸馏去溶剂，将残留物溶于水（30ml）和甲苯（25ml）的混合物中。在溶液中加入碳酸钾（5.03g）和4-氯苯基磺酰基氯（3.39g）搅拌混合物。反应后，用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物萃取混合物，将萃取液用食盐水溶液洗涤并干燥。蒸馏去溶剂，使残留物由甲醇和乙醚的混合物中重结晶，从而得到4-[[（2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯（4.53g）。为无色粉末，熔点为128-129℃。
例6至23
与例1至例5的任一个例子中描述的方式相同，将相应的起始化合物进行处理，得到下列表2的化合物。
Figure 88107987_IMG29
Figure 88107987_IMG30
Figure 88107987_IMG31
Figure 88107987_IMG32
例24
（1）将（2-氨基茚满-5-基]乙酸甲酯氢氯化物（2.43g）、碳酸钾（5.52g）、水（60ml）、乙酸乙酯（60ml）和4-氯苯基磺酰氯（2.11g）的混合物在室温下搅拌1小时。从反应混合物中分离乙酸乙酯层，用食盐水溶液将其洗涤和干燥，并将其减压蒸馏而去除溶剂。使所得粗产物从乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶，从而得到[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基）茚满-5-基]乙酸甲酯（3.02g）。
熔点91-92℃
MS（m/e）：381（M++2），379（M+）
IRν液体石蜡 最大值cm-1：3260，1725
（2）向上述产物（3.0g）在甲醇（40ml）中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液（20ml），在室温下将混合物搅拌1小时，将其减压蒸馏而去除溶剂。将残留物溶于水中，并用10%盐酸将其调节至约为pH1，然后用乙酸乙酯萃取之。将萃取液干燥和减压蒸馏，以去除溶剂。使所得粗产物从乙酸乙酯和正己烷的混合物中再结晶，从而得到[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酸（2.82g），为无色结晶。
熔点：159-161℃
MS（m/e）：174（M+-191）
IRν液体石蜡 最大值cm-1：3280，1700
（3）混合上述产物（915mg）、亚硫酰氯（2ml）、四氢呋喃（20ml）和二氯甲烷（20ml），在搅拌下将混合物回流加热2小时。反应后，减压蒸馏去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷（10ml）中，在冰浴下，将该溶液滴加至3-氨基丙酸甲酯氢氯化物（523mg）、三乙胺（760mg）和二氯甲烷（10ml）的混合物中。在室温下将混合物搅拌3小时后，减压蒸馏反应混合物以去除溶剂。用乙酸乙酯萃取残留物，依次用10%盐酸、碳酸氢钠水溶液和食盐溶液将萃取液洗涤并干燥，然后将其减压蒸馏 以去除溶剂。所得粗产物从二氯甲烷和正己烷中重结晶，从而得到3-[[2-（4-氯苯基）磺酰基氨基）茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯（962mg）。
熔点：147-150℃
MS（m/e）：450（M+）
IRν液体石蜡 最大值cm-1：3380，1715，1650
例25至32
（1）与例24-（1）中描述的方式相同，处理相应的起始化合物，得到下列表3的化合物。
表3（续）
Figure 88107987_IMG34
＊1）由乙酸乙酯-正己烷中重结晶
＊2）由异丙醇-正己烷-异丙醚中重结晶
（2）与例24-（2）描述的方式相同，对段（1）获得的产物进行处理，得到下列表4的化合物。
Figure 88107987_IMG35
Figure 88107987_IMG36
＊1）与表3中相同
＊3）由二乙醚-正己烷重结晶
（3）与例24-（3）中描述的方式相同，对段（2）中获得的产物和用3-氨基丙酸甲酯（或4-氨基丁酸甲酯）进行处理，得到与例16至23中相同的化合物。
例33
将3-[[2-[（4-氯苯基）-磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯（720mg）、1N氢氧化钠水溶液（3ml）和甲醇（10ml）的混合物在室温下搅拌3小时，并随后减压蒸馏去溶剂。将残留物溶于水中，用10%盐酸液将溶液调节至pH1，并用乙酸乙酯萃取之。将萃取液用食盐水溶液洗涤、干燥和然后减压蒸馏，以去除溶剂。使所得粗产物从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到3-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸（656mg，产率94%），它是一种无色晶体。
熔点150-153℃
MS（m/e）：245（M+-191）
IRν液体石蜡 最大值cm-1：3320，3270，1700，1650
钠盐：熔点185-187℃
例34至46
以与例33所述相同的方式，对例2，6，7和14至23中获得的产物进行处理，从而得到下列表5的化合物。
Figure 88107987_IMG37
Figure 88107987_IMG38
Figure 88107987_IMG39
例47
以与例24和33所述相同的方式，将（2-氨基茚满-5-基）乙酸甲酯氢氧化物、4-氯苯基磺酰氯和N-甲基-甘氨酸酯氢氯化物进行处理，得到2-[N-[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基）乙酰基-N-甲基氨基]-乙酸。
MS（m/e）：436（M+）
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3500，3200，1720，1630
钠盐：熔点：204-205℃（dec）
例48
将[2-（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基）乙酸（987mg）、亚硫酰氯（2ml）、四氢呋喃（10ml）和二氯甲烷（10ml）的混合物回流加热2小时。反应后，减压蒸馏去溶剂。将残留物溶于四氢呋喃（8ml）中（该溶液在此后称作“溶液A”）。分别地，在冰冷和搅拌下，将溶液A及0.6N氢氧化钠水溶液5ml滴加至5-氨基戊酸（326mg）、二乙醚（5ml）、0.6N氢氧化钠水溶液（5ml）和乙醇（20ml）的混合物中，在室温下将混合物搅拌过夜。反应后，将二乙醚和水加至反应混合物中。将含水层分离，用10%盐酸酸化和用乙酸乙酯萃取。将萃取液用食盐水溶液洗涤、干燥和随后减压蒸馏以去除溶剂。用硅胶柱色层分离（溶剂，甲醇：氯仿），并进一步使其从乙酸乙酯和异丙醚重结晶，从而得到5-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰氨基]-正戊酸（661mg），它是一种无色固体。
熔点：156-157.5℃
MS（m/e）：464（M+）
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3320，3260，1690，1640
例49
以与例48所描述的相同的方式，对相应的起始化合物进行处理， 得到6-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基）乙酰基氨基]正己酸。
熔点：163-164℃
MS（m/e）：478（M+）
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3280，3170，1710，1620
例50
（1）将（-）-（2-氨基茚满-5-基）乙酸甲酯·（-）-二苯甲酰基-L-酒石酸盐（3.94g）加至碳酸钾（4.83g）、水（50ml）和乙酸乙酯（70ml）的混合物中，并往其中加入4-氯苯基磺酰基氯（1.49g）。在室温下将混合物搅拌1小时，将乙酸乙酯层从反应混合物中分离、用碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥和减压蒸馏以去除溶剂。使残留物从乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到（-）-[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基）乙酸甲酯（2.43g），它呈无色晶体状。
熔点：80-82℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3290，3260，1725
[α]20 D-4.52°（C＝1.017，CHCl3）
（2）在上述产物（1.14g）在甲醇（15ml）中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液（6ml），在室温下将混合物搅拌2小时并减压蒸馏以去除溶剂。将残留物用10%盐酸酸化和用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥和减压蒸馏以去除溶剂。使所得粗产物从乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，从而得到（-）-[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酸（0.94g）。
熔点：154-155℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：1700
[α]20 D-8.01°（C＝0.512，甲醇）
（3）将上述产物（1.098g）、亚硫酰氯（2.4ml）、四氢呋喃（15ml） 和二氯甲烷（15ml）混合，在搅拌条件下将混合物回流加热3小时。反应后，减压蒸馏去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷（15ml）中，并在冰冷条件下将该溶液滴加入3-氨基丙酸甲酯氢氯化物（837mg）、三乙胺（1.00g）和二氯甲烷（30ml）的混合物中。在室温下将该混合物搅拌3小时后，减压蒸馏反应混合物以去除溶剂。将乙酸乙酯和水加至残留物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液依次用10%盐酸、食盐溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥和随后减压蒸馏以去除溶剂。使残留物从甲醇、己烷和异丙醚的混合物中重结晶，得到（-）-3-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯（1.138g）
熔点：110-113℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3390，3170，1725，1650
[α]20 D-8.52°（C＝0.563，甲醇）
（4）在室温下将上述产物（992mg）、1N氢氧化钠水溶液（4.4ml）和甲醇（8.8ml）的混合物搅拌2小时，将混合物用10%盐酸酸化和用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤、干燥和减压蒸馏以去除溶剂。使所得粗产物从乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，从而得到（-）-3-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸（821mg）。
熔点：141-142℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3320，3260，1695，1650
[α]20 D-8.45℃（C＝0.201，甲醇）
例51至53
（1）以与例50-（1）中所描述的相同的方式，对（1）-（2-氨基茚满-5-基）乙酸甲酯（1）-二苯甲酰基-D-酒石酸盐和4-氯苯基磺酰氯进行处理，得到（1）[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酸甲酯。
熔点：80-82℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3290，3260，1725
[α]20 D+4.76°（C＝1.049，CHCl3）
（2）以例50-（2）中描述的相同的方式，处理（1）-[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酸甲酯，从而得到（1）-[2-[（4-氯苯基）-磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酸。
熔点：154-155℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：1700
[α]20 D+9.16°（C＝0.513，甲醇）
（3）以例50-（3）中所描述的相同的方式，将（-）-或（1）-[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酸和3-氨基丙酸甲酯或4-氨基丁酸甲酯处理，从而得到下列化合物。
（ⅰ）（+）-3-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]正丙酸甲酯。
熔点：110-113℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3390，3170，1725，1650
[α]20 D+8.65°（C＝0.566，甲醇）
（ⅱ）（-）-4-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯。
熔点：129.5-130℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3300，1730，1640
[α]20 D-8.56°（C＝0.537，甲醇）
（ⅲ）（+）-4-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯。
熔点129.5-130℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3300，1730，1640
[α]20 D+8.47°（C＝0.531，甲醇）
（4）以与例50-（4）中所描述的相同的方式，对段（3）中获得的化合物进行处理，从而获得下列化合物。
（ⅰ）（+）-3-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸。
熔点：141-142℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3320，3260，1695，1650
[α]20 D+8.45°（C＝0.201，甲醇）
（ⅱ）（-）-4-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸
熔点：129.5-131℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3350，3290，1720
[α]20 D-9.30°（C＝0.473，四氢呋喃）
（ⅲ）（+）-4-[[2-[（4-氯苯基）磺酰基氨基]茚满-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸
熔点：129.5-131℃
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3350，3290，1720
[α]20 D+9.33°（C＝0.418，四氢呋喃）
例54
将[2-[（4-氯苯基）磺酰氨基]茚满-5-基]乙酸（600mg）溶于四氢呋喃（20ml）中，并往其中滴加入7.8M甲硼烷-1，4-氧硫杂环己烷复合物（1ml）。在室温下将混合物搅拌1小时，往其中加入甲醇以终止该反应，然后减压蒸馏去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，并将其用碳酸氢钠水溶液和食盐溶液洗涤、干燥和然后减压蒸馏以去除溶剂。通过硅胶柱色层分离（溶剂，氯仿）对残留物提纯，从而得到2-[2-[（4-氯苯基）磺酰氨基]茚满-5-基]乙醇（542mg），它是一种无 色晶体。
熔点：71-76℃
MS（m/e）：351（M+）
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3500，3150（宽峰）
对照例1
（1）在用冰冷却条件下，将2M乙酸-甲酸酐在四氢呋喃中的溶液加入至2-氨基茚满（19.95g）在四氢呋喃中的溶液，在室温下使混合物反应。再在反应混合物中加入水，然后蒸馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取残留物。溶剂蒸馏后，使残留物从乙酸乙酯-正己烷中重结晶而得到2-甲酰基氨基茚满（19.02g）。
在冷却条件下，向上述产物（3.22g）和氯（甲硫基）乙酸甲酯在二氯甲烷的溶液中滴加入氯化锡（Ⅳ）在二氯甲烷中的溶液，并在室温下使混合物反应，往其中加入水。用氯仿萃取混合物，从有机层蒸馏去溶剂，在残留物中加入乙酸和锌粉，回流加热混合物。在用过滤去除锌粉后，蒸馏去溶剂。用乙酸乙酯萃取残留物，并再蒸馏去溶剂，从而得到（2-甲酰基氨基茚满-5-基]乙酸甲酯（4.31g），为无色油状物。
IRν液体石蜡 最大值（cm-1）：3300，1730，1660
（2）向上述产物（2.33g）在甲醇的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，使混合物在室温下反应。将反应混合物用盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取之。蒸馏萃取液以去除溶剂，使残留物从乙酸乙酯中重结晶，从而得到（2-甲酰基氨基茚满-5-基]乙酸（1.50g）。
熔点：164-166℃
对照例2
与对照例1中所描述的相同的方式获得（2-苄氧基羰基氨基茚满-5-基]乙酸，不同之处在于用苄氧基羰基氯代替2M乙酸甲酸酐。
熔点：157.5-158.5℃
对照例3
（1）在用冰冷却下在苯基硫乙酸（8.14g）在二氯甲烷-四氢呋喃混合物中的溶液中，加入羰基二咪唑，并搅拌混合物，将β-氨基丙酸甲酯氢氯化物（6.98g）和三乙胺加入反应混合物中，使混合物反应。反应后，减压蒸馏去溶剂。用乙酸乙酯萃取残留物，蒸馏萃取液以去除溶剂，使残留物从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到3-[（苯硫基）乙酰基氨基]-正丙酸甲酯（10.95g）。
熔点：62-63℃
（2）将N-氯代琥珀酰亚胺（3.50g）加入到上述产物（6.35g）在二氯甲烷中的溶液中，使混合物反应。反应后，蒸馏去溶剂，在残留物中加入四氯化碳，并过滤混合物。将滤液浓缩，使残留物从正己烷中重结晶，从而得到3-[氯（苯硫基）乙酰基氨基]-正丙酸甲酯（7.12g）。
熔点：49-52℃
对照例4
（1）以与对照例3-（1）相同的方式对4-氨基丁酸甲酯进行处理，得到呈无色晶体的4[（苯硫基）乙酰基氨基]-正丁酸甲酯，熔点为38-40℃。
（2）以与对照例3-（2）相同的方式对上述产物进行处理，得到呈无色晶体的4-[氯（苯硫基）乙酰基氨基]-正丁酸甲酯，熔点为50-54℃。
对照例5
在用冰冷却条件下，向2-氨基茚满氢氯化物（10.40g）、碳酸钾（34.2g）、水（100ml）和乙酸乙酯（150ml）的混合物中滴加入乙酰氯（9.68g）。在0℃下将混合物搅拌1.5小时，将乙酸乙酯层分离、用食盐水溶液洗涤、干燥，然后减压蒸馏去溶剂，使残留物从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，从而得到2-乙酰基氨基茚满（9.5g），它是一种无色晶体，其熔点为126.5-127.5℃。
（2）在冰冷却条件下，将氯化锡（40.0g）在二氯甲烷（50ml）中的溶液滴加入上述产物（13.06g）、氯（甲硫基）乙酸乙酯（13.35g）和二氯甲烷（100ml）的混合物中，在0℃至室温下将混合物搅拌2小时，并将反应混合物倾注到冰上，然后用乙酸乙酯萃取之。将萃取液依次用10%盐酸、碳酸氢钠水溶液和食盐水溶液洗涤、干燥和然后减压蒸馏以去除溶剂。将残留物（24.3g），溶于乙酸（150ml）中，并往其中加入锌粉（100g），将混合物回流加热2小时。冷却后，对混合物过滤，对滤液进行减压浓缩，然后蒸馏去乙酸。将水和乙酸乙酯加至残留物中，将乙酸乙酯层分离、用碳酸氢钠水溶液和食盐水溶液洗涤、干燥和减压蒸馏以去除溶剂。使如此获得的粗晶体从二乙醚-正己烷中重结晶，得到呈无色晶体的（2-乙酰基-氨基茚满-5-基]乙酸乙酯（15.67g）。熔点为82-84℃。
（3）将上述产物（16.69g）和2N盐酸（100ml）的混合物回流加热18小时。反应后，减压蒸馏去溶剂。将甲醇（100ml）加至残留物中，并将混合物回流加热1小时。冷却后，减压蒸馏去溶剂，使如此获得的粗晶体从甲醇、异丙醇和异丙醚的混合物中重结晶，从而得到呈无色晶体的（2-氨基茚满-5-基]乙酸甲酯（15.14g）。
熔点：145-148℃
（4）将（2-氨基茚满-5-基]乙酸甲酯（10.89g）加入1N碳酸氢钠溶液（200ml）中，用氯仿萃取混合物，将萃取液干燥和减压蒸馏以 去除溶剂。将残留物溶于90%甲醇水溶液（300ml）中，往其中加入（-）-二苯甲酰基-L-酒石酸水合物（16.93g）在90%甲醇水溶液（200ml）中的溶液。将混合物放置2天，使所得粗晶体从90%甲醇水溶液中重结晶，从而得到（-）-（2-氨基茚满-5-基]乙酸甲酯·（-）-二苯甲酰基-L-酒石酸盐（4.17g）。
熔点：184-184.5℃
[α]-79.2°（C＝0.202，50%甲醇）
将上面获得的母液进行减压蒸留以去除溶剂，在残留物中加入水（200ml）和碳酸钾（11.75g）。用氯仿萃取混合物，将萃取液干燥和减压蒸馏以去除溶剂。将残留物溶于90%甲醇水溶液中，往其中加入（+）-二苯甲酰基-D-酒石酸水合物（10.60g）在90%甲醇水溶液中的溶液。保持混合物，使所得粗晶体从90%甲醇水溶液中重结晶，从而得到（+）-（2-氨基茚满-5-基]乙酸甲酯·（+）-二苯甲酰基-D-酒石酸盐（5.12g）。
熔点：184-184.5℃
[α]+79.51°（C＝0.205，50%甲醇）

Claims (11)

1、制备如下结构式的茚满衍生物或其药学上可接受的盐的方法，
其中R1为苯基，或被由低级烷基、低级烷氧基、卤原子、三氟甲基和硝基组成的组中选出的一个基团取代的苯基，萘基或噻吩基；R2为羟甲基或式
Figure 88107987_IMG3
的基团，其中R3为氢原子或低级烷基，R4为(C3-C6)环烷基、低级烷氧基羰基-苯基、羧基-苯基、四唑基、低级烷基或具有选自低级烷氧基-羰基、羧基、低级烷氧基羰基-苯基、羧基-苯基、低级烷氧基羰基-(C3-C6)环烷基和羧基-(C3-C6)环烷基的取代基的低级烷基，
该方法的特征在于包括下列步骤：
[Ⅰ]-(A)将结构式为：
Figure 88107987_IMG4
(其中R2与上面定义的相同)的2-氨基茚满衍生物或其盐和结构式为R1SO3H (Ⅲ)
(其中R1与上面定义的相同)的磺酸化合物或其活性衍生物缩合
[Ⅰ]-(B)将结构式为：
(其中R1与上面定义的相同)的化合物还原，从而得到结构式(Ⅰ-a)
Figure 88107987_IMG6
(其中R1与上面定义的相同)的化合物；或
[Ⅰ]-(C)将结构式(Ⅳ)的化合物或其活性衍生物和结构式为R3-NH-R4(Ⅴ)
(其中R3和R4与上面定义的相同)的胺化合物或其盐缩合，从而得到结构式(Ⅰ-b)为
Figure 88107987_IMG7
(其中R1、R3和R4与上面定义的相同)的化合物：
[Ⅰ]-(D)将式(Ⅰ-d)：
Figure 88107987_IMG8
的化合物水解，其中R6为低级烷氧基羰基-苯基或具有从低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基-苯基和低级烷氧基羰基-(C3-C6)环烷基中选取的取代基的低级烷基基团，R1和R3与上面定义的相同，从而得到结构式为(Ⅰ-c)的化合物
Figure 88107987_IMG9
其中R5为羧基-苯基或具有选自羧基、羧基-苯基和羧基(C3-C6)-环烷基的取代基的低级烷基；R1和R3与上面定义的相同；和
[Ⅱ]可选择地将上述步骤中获得的产物转变为其药学上可接受的盐。
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述化合物的R3为氢原子或（C1-C5）烷基，R4为（C3-C6）环烷基、（C2-C6）烷氧羰基苯基、羧基-苯基、四唑基、（C1-C5）烷基或具有选自（C2-C6）烷氧基羰基、羧基、（C2-C6）烷氧基羰基苯基、羧基-苯基、（C2-C6）烷氧基羰基-（C3-C6）环烷基和羧基-（C3-C6）环烷基的取代基的（C1-C5）烷基。
3、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述化合物的R1为苯基、（C1-C5）烷基-苯基、（C1-C5）烷氧基-苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、萘基或噻吩基。
4、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述化合物的R4为羧基-苯基、四唑基、（C1-C3）烷基、（C2-C4）烷氧基羧基（C1-C5）烷基或羧基-（C1-C5）烷基。
5、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述化合物的R1为（C1-C3）烷基-苯基、（C1-C3）烷氧基-苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基或萘基。
6、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述化合物的R1为甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、溴苯基、三氟苯基、硝基苯基或萘基。
7、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述化合物的R3为氢原子，R4为羧基苯基、（C2-C4）烷氧基羰基（C1-C5）烷基或羧基-（C1-C5）烷基。
8、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述化合物的R1为卤代苯基，R3为氢原子，R4为羧基苯基、（C2-C4）烷氧基羰基-（C1-C5）烷基或羧基-（C1-C5）烷基。
9、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述化合物的R1为氯苯基，R4为羧基苯基或羧基-（C1-C4）烷基。
10、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中茚满衍生物为3-〔〔2-（4-氯苯基）磺酰基氨基〕-茚满-5-基〕乙酰基氨基〕-正丙酸，或其药学上可接受的盐。
11、如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中茚满衍生物为4-〔〔2-（4-氯苯基）磺酰基氨基〕茚满-5-基〕乙酰基氨基〕-正丁酸，或其药学上可接受的盐。
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